JPH02138118A - シクロペンテノン類を活性成分とする骨形成促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は５−アルキリデン−４−置換−２−シクロベン
テノンを活性成分とする骨形成促進剤に関する。

［従来の技術］ 通常の健常人の骨の代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨
芽細胞による骨形成がバランスよく繰り返されることに
よって成立しているといわれており、この骨吸収と骨形
成のバランスがくずれた場合、骨粗顆症や骨軟化症とい
った病態になるものと考えられている。このような骨疾
患の治療剤としては、活性型ビタミン製剤、カルシトニ
ン製剤。

ジホスホン酸製剤、エストロゲン製剤、カルシウム製剤
などが使用されるが、これらの製剤の多くは骨吸収を抑
制する作用などが報告されているものの、骨形成を促進
する作用を明確に示したものはない。さらにこれらの製
剤はその効果が確実ではないため、より効果が確実と考
えられる骨芽細胞による骨形成を促進させる作用をもつ
薬剤の開発が強く望まれている。

一方、本発明における５−アルキリデン−４−置換−２
−シクロベンテノン類はプロスタグランジン類に属する
化合物であり、その生物活性として抗腫瘍活性、抗ウィ
ルス活性が知られている。

一方、ｉ原らは日本生化学会（１９８８年要旨集ｐ７６
７）でプロスタグランジンＤ２にヒト骨芽細胞の石灰化
促進作用があることを見出した。これはプロスタグラン
ジンＤ２が分解した１２△−プロスタグランジンＪ２が
作用したものと示唆された。

しかし本発明における５−アルキリデン−４−置換−２
−シクロベンテノン類すなわち、△７−プロスタグラン
ジンＡ型化合物や１２−ヒドロキシ−△７−プロスタグ
ランジンＡ型化合物についての骨形成促進作用について
は全く知られていない。

［発明の目的］ 本発明者らは従来骨形成促進剤として知られる薬剤とは
異なり、真に骨形成促進作用を有する薬剤を見出すべく
鋭意研究した結果本発明に到達したものである。

［発明の構成および効果］ すなわち本発明では、下記式［Ｉ］ シクロベンテノン類を活性成分とする骨形成促進剤が提
供される。さらに詳しくは下記式［Ｉ−ａ１で表わされ
る５−アルキリデン−４−置換−２−で表わされる５−
アルキリデン−４＝置換−２−シクロベンテノン類を活
性成分とする骨形成促進剤が提供される。

上記式［Ｉ−ａ］で表わされる５−アルキリデン４−置
換−２−シクロベンテノン類において、Ｒｃは置換又は
非置換の炭素数１〜４のアルキル基を表わす。アルキル
基としてはメチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル。

ｔ−ブチル等を挙げることができるが、好ましくはプロ
ピル基、ブチル基である。

上記式［Ｉ−ａｌにおいてＲｄは置換又は非置換の炭素
数１〜８のアルキル基を表わす。アルキル基としてはＲ
Ｃで挙げたものの他にヘキシル基。

ヘプチル基、オクチル基などを挙げることができるが、
好ましくはブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基である。

上記式［Ｉ−ａｌのＲＣ上には一〇〇ＯＲ’（ここでＲ
）は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は１当量の
カチオンを表わす。）あるいは−ＯＲ２（ここでＲ２は
水素原子、又は炭素数１〜４のアシル基を表わす。）が
置換していてもよく、Ｒ１の炭素数１〜５のアルキル基
としては上記ＲＣで挙げたものが挙げられる。１当間の
カチオンとしては、例えばＮＨ４”、テトラメチルアン
モニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアンモニ
ウム。

トリメチルアンモニウム、ベンジルアンモニウム。

フェネチルアンモニウム、モルホリニウムカチオン、モ
ノエタノールアンモニウム、ピペラジニウムカチオンな
どのアンモニウムカチオン：　Ｈａ”Ｌｉ”　、　Ｋ＋
などのアルカリ金属カチオン；１／２Ｃａ２　＋　、　
１／２　Ｍｇ２　”　、　１／２　Ｚｎ２　”　、　１
／３　Ａ３”　。

１／３　Ａ３＋などの２価もしくは３価の金属カチオン
などが挙げられる。

Ｒ２の炭素数１〜４のアシル基としては、アセチル基、
プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基などが
挙げられる。Ｒｃ上の置換基としては好ましいものとし
ては水酸基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカ
ルボニル基がある。

上記式［Ｉ−ａｌのＲｄ上ニハ−ＯＲ３（こコテＲ３は
水素原子又は炭素数１〜４のアシル基又はフェニル基を
表わす。）が置換していてもよい。炭素数１〜４のアシ
ル基としては上記Ｒ２で示したものが挙げられる。Ｒｄ
上の置換基として好ましいものとして水酸基、アセチル
基、フェノキシ基などがある。

かかる５−アルキリデン−４−置換−２−シクロベンテ
ノン類としては １．５−［（旦）−４，７−ジヒトロキシー（２旦）ペ
ンテニリデン］−４−（４−フェノキシブチル）−４−
ヒドロキシ−２−シクロベンテノン ２、　５−　［（Ｚ）−４，７−シヒドロキシー（２旦
）ペンテニリデン］−４−（４−）■ツキジブチル）−
４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン ３．５−［（旦）−４，７−ジアセドキシー（２旦）ペ
ンテニリデン］−４−（４−フェノキシブチル）−４−
ヒドロキシ−２−シクロベンテノン ４．４−ヒドロキシ−４−オクチル−５−［（旦）６−
メドキシカルボニルへキシリデン］−２シクロベンテノ
ン ５．４−ヒドロキシ−４−オクチル−５−［（旦）６−
カルボキシへキシリデン］−２−シクロベンテノン ６．４−ヒドロキシ−４−オクチル−５−［（旦）＝６
−カＪレボキシへキシリデンコー２−シクロベンテノン ７、Δ７−プロスタグランジンＡ１メチルエステル ８、△７−プロスタグランジン△１ ９．４−オクチル−５−［（旦）−６−カルボキシへキ
シリデンコー２−シクロベンテノン１０、５−　（４，
５，６−トリヒドロキシ−２−へキセニリデン）−４−
（４−フェノキシブチル）４−ヒドロキシ−２−シクロ
ベンテノン１１、５−　（４，５，８−トリアセトキシ
−２−へキセニリデン）−４−（４−フェノキシブチル
）４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノンなどが挙げら
れる。

かかる化合物は、本発明者らが別途に提案した方法、例
えば特開昭５９−６５０６８号、特開昭６２−９６４３
８号公報記載の方法などに従って合成することができる
。

かくして得られる上記式［工１あるいは［Ｉ−ａｌで示
される化合物は従来抗腫瘍活性あるいは抗ウィルス活性
を示した化合物であり、その他の生物活性は無いとされ
てきた。ところが本化合物はヒト骨芽細胞のアルカリフ
ォスファターゼ活性を高め、さらには骨芽細胞中のカル
シウムやリンの含有量を高める作用を有する。従って本
化合物は骨形成促進剤として有用な化合物であり、骨粗
髭症。

骨軟化症等の治療もしくは予防に有効である。

本発明における化合物は患者に対し、経口、皮下、筋肉
内、静注、動性、座薬等の投与方法により投薬される。

経口投与のためには、固型製剤あるいは、液体製剤とす
ることができる。製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、液剤、懸濁液あるいはカプセル剤などがあ
る。錠剤を調整する際には常法に従ってラクトース、ス
ターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいは
ケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、リン酸カルシウム、あるいはポリビニ
ルピロリドンなどの結合剤ニアルギン酸ナトリウム、重
ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン醒モノグリ
セライドなどの崩壊剤；グリセリン等の湿潤剤；カオリ
ン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、顆状ホウ酸
などの潤滑剤等の添加剤が用いられて製剤化される。

丸剤、散剤又は顆粒剤についても上記と同様添加剤を用
いて常法に従って製剤化される。

液剤および懸濁剤などの液体製剤も常法に従って製剤化
される。担体としては例えばトリカプリリン、トリアセ
チン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロール
エステル類；水；エタノール等のアルコール類；流動パ
ラフィン、ココナツツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコ
シ油等の油性基剤が用いられる。

上記した散剤、顆粒剤、液体製剤等はゼラチン等のカプ
セルで包むこともできる。

本明細書における薬学的に許容しうる担体には、その仙
通常必要により用いられる補助剤、芳香剤。

安定剤、あるいは防腐剤を含む。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤
、懸濁剤、又は乳化剤として与えられる。

非水性の溶液又は懸濁剤は、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植
物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油脂肪酸エステ
ルのような注射しうる有機エステル類を薬学的に許容し
うる担体とする。このような製剤はまた、防腐剤、湿潤
剤、乳化剤９分散剤、安定剤のような補助剤を含むこと
ができる。

これらの溶液剤、懸濁剤および乳化剤は、例えばバクテ
リア保留フィルターをとおす）濾過、殺菌剤の配合、あ
るいは照射等の処理を適宜性なうことによって無菌化で
きる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水
又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる
。

また本発明化合物は、α、β又はγ−サイクロデキスト
リンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接化
合物を形成せしめて使用することもできる。またリボ化
の形態にした注射剤でもよい。

本発明化合物の有効投与間は年令、１生別、患者の状態
により異なるが一般には１０２〜１０５　μｇ／Ｋ（］
／ｄａＶ　、好ましくは５ｘ１０２〜１０４　ｕｇ／Ｋ
（］／ｄａｙ程度に投与するのがよい。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ 人骨芽細胞（ＳＡ）ｌ−１，１２ＰＤＬ）を１０％牛脂
児血清を含むα−ＭＥＭで培養し、増殖が定常状態にな
ってから、２ｍ）ｌα−グリセロリン酸塩存在下で一定
ｍ度の化合物を加え、２５日間処理した。細胞層をＨａ
ｎｋ’Ｓ液で洗浄後アルカリホスファターゼ活性を００
４１０の吸収で測定した。次に５％過塩素酸液でカルシ
ウムおよびリンを抽出し、定量した。

ＤＮＡは９０℃の５％過塩素酸で抽出し重さを定量シタ
。コノ評価は腰原ら、　　（Ｂ＋ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　
ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　Ｖｏｌ、１４５Ｎｏ、２．
１９８７．　ｐ６５１）の方法に従った。結果を表１に
示す。

カルシウム（Ｃａｂ、リン（Ｐ）の沖す実施例２ ソフトカプセルの製造 １１１１ｇの５−　［（Ｅ）−４，７−ジヒドロキシ（
２旦・）−ベンテニリデン］−４−（４−フェノキシブ
チル）−４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノンを６０
（＋のココナツ油にとかし、ソフトピラチンカプセル製
造機械によりソフトカプセルを製造した。

上記操作により１個につき１μＱの５−［（Ｅ）４．７
−ジヒドロキシ＝（２旦）−ペンテニリデン］−４−（
４−フェノキシブチル）−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ベンテノンを含有したラフ１〜カプセルが得られた。

実施例３ 散剤の製造 散剤は下記の比率により製造された。

活性成分　　　　　　　　　　　１０μＱラクトース　
　　　　　　　　１００ｍ（］コーンスターチ　　　　
　　　　１００ｍｇヒドロキシプロピルセルロース　　
１０ｍｇ２１　ｏ＋ｎｇ 活性成分、ラクトースおよびコーンスターチを混合し、
次いでヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加えた
。この混合物を乾燥し散剤を得た。

本実施例における活性成分はく４尺）−５−［（旦）−
６−メドキシカルポニルへキシリデン］４−ヒドロキシ
ー４−オクチル−２−シクロベンテノンを用いた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 〔ここで、Ｒａは置換又は非置換の炭素数２〜６のアル
   キル基又はアルケニル基を表わし；Ｒｂは置換又は非置
   換の炭素数２〜１０のアルキル基又はアルケニル基を表
   わす。Ｘは水素原子又は水酸基を表わす。表示■は二重
   結合の結合状態がＥ又はＺいずれかを表わす。〕で表わ
   される５−アルキリデン−４−置換−２−シクロペンテ
   ノン類を活性成分とする骨形成促進剤。 ２、５−アルキリデン−４−置換−２−シクロペンテノ
   ン類が下記式［ I −ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I −ａ］ 〔式中、Ｒｃは置換又は非置換の炭素数１〜４のアルキ
   ル基であり；Ｒｄは置換又は非置換の炭素数１〜８のア
   ルキル基を表わす。表示■は単結合又は二重結合を表わ
   し；表示■、Ｘは上記定義に同じである。〕 で表わされる請求項１記載の骨形成促進剤。 ３、上記式［ I −ａ］において、Ｒｃが置換基として
   −ＣＯＯＲ＾１（ここでＲ＾１は水素原子、炭素数１〜
   ５のアルキル基又は１当量のカチオンを表わす。）、あ
   るいは−ＯＲ＾２（ここでＲ＾２は水素原子、又は炭素
   数１〜４のアシル基を表わす。）を有していてもよい請
   求項２記載の骨形成促進剤。 ４、上記式［ I −ａ］において、Ｒｄが置換基として
   −ＯＲ＾３（ここでＲ＾３は水素原子、又は炭素数１〜
   ４のアシル基又はフェニル基を表わす。）を有していて
   もよい請求項２あるいは３のいずれか１項記載の骨形成
   促進剤。