RU2201232C2 - Лекарственное средство для лечения бактериально вызванного менингита - Google Patents
Лекарственное средство для лечения бактериально вызванного менингита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201232C2 RU2201232C2 RU98103870/14A RU98103870A RU2201232C2 RU 2201232 C2 RU2201232 C2 RU 2201232C2 RU 98103870/14 A RU98103870/14 A RU 98103870/14A RU 98103870 A RU98103870 A RU 98103870A RU 2201232 C2 RU2201232 C2 RU 2201232C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- carbon atoms
- salts
- treatment
- Prior art date
Links
- 0 CCCN[C@](**)*(C)=C(*)CCC(C)=CCC Chemical compound CCCN[C@](**)*(C)=C(*)CCC(C)=CCC 0.000 description 4
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к применению производных простана для лечения бактериально вызванного менингита. Изобретение представляет собой средство для лечения бактериально вызванного менингита, которое является производным простана. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения. 7 з.п.ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к применению производных простана для получения лекарственных средств для лечения менингита, вызываемого бактериями, а также к комбинации простана с антибиотиками.
Несмотря на большие успехи антимикробной терапии, смертность от бактериального менингита остается высокой (M.N.Schwartz (1984)). Бактериальные менингиты больше поражают, чем просто менингиты (N. Engl. J. Med., 311: 912-914).
Пневмококки этиологически наиболее часто вызывают менингит у взрослых и приводят к смерти в 25-30% случаев. Клинические наблюдения полагают, что увеличение внутричерепного давления (ВЧД), образование церебральных отеков и церебрального васкулита определяют фатальное течение менингита (H.-W. Pfister (1989)). Осложненный гнойный менингит взрослых остается определяющим высокую смертность, вызываемую васкулитом и высоким внутричерепным давлением (Nervenarzt, 60: 249-254). Воспалительные изменения в бактериальном менингите происходят с участием цитокинов, таких как фактор некроза опухолей (ФНО). ФНО может быть обнаружен у людей с пневмококковым менингитом (K.J. Tracey (1994)). Альфа-фактор некроза опухолей: В: Справочник по цитокинам (The cytokine handbook A.Thomson, eds. Academic Press London, pp. 289-304, и также T. P. Leist и др. (1988). Альфа-фактор некроза опухолей в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при бактериальном, но не вирусном, менингите. Оценка в модельной инфекции на мышах и у больных (J. Exp. Med., 167(5): 1743-1748). ЦСЖ плеоцитоз и церебральный отек происходят после интрацистернального увеличения ФНО (K. Saukkomen и др. (1990)). Роль цитокинов в возбуждении воспалительных состояний и повреждений ткани в экспериментальном грам-положительном менингите (J. Exp. Med. 171(2): 439-448). Это указывает на трансмиграцию лейкоцитов и распад барьера кровь/мозг.
ЕР 0011591 описывает производные простана и их получение. Эти производные простана являются производными простациклина (ПГ12). Они содержат метиленовую группу вместо эфирного атома кислорода в положении 9 в простациклине. Производные простана используют при лечении различных заболеваний, причем особенно важным является сердечнососудистое действие и ингибирование агрегации тромбоцитов.
Применение производных простана в качестве лекарственных средств известно из ЕР 0011591. Эта заявка описывает снижение периферического, артериального и коронарного сосудистого сопротивления, ингибирование агрегации тромбоцитов и распад тромбов тромбоцитов, защиту клеток миокарда и вместе с тем снижение системного давления крови без одновременного уменьшения минутного сердечного выброса и коронарной подачи крови: лечение удара, профилактику и лечение коронарных сердечных заболеваний, коронарного тромбоза, инфаркта сердца, периферических артериальных заболеваний, атеросклероза и тромбоза, лечение шока, ингибирование бронхостеноза, ингибирование секреции желудочной кислоты и защиту клеток слизистой мембраны желудка и слизистой мембраны кишечника; антиаллергические свойства, снижение сопротивления сосудов легких и давления крови в легких, промотирование почечного потока крови, использование вместо гепарина или в качестве вспомогательного вещества в гемофильтрационном диализе, сохранение запаса плазмы крови, особенно запасов тромбоцитов крови, облегчение родовых схваток, лечение токсемии беременности, ингибирование разрастания клеток и увеличение мозгового потока крови.
ЕР 0055208, ЕР 0099538, ЕР 0119949 описывают производные карбациклина, которые имеют показания, близкие к показаниям вышеупомянутых производных простана.
ЕР 0084856 описывает другие производные простана, которые были предложены для использования в ингибировании агрегации тромбоцитов, в понижении системного давления крови или в лечении язвы желудка, причем специально упоминался берапрост.
Применение производных простана в лечении иммунных ответов описывают в различных публикациях. Например, лечение антиаллергических свойств упоминается в ЕР 0011591, среди прочего.
ЕР 0055208 описывает, среди прочего, антиаллергическое действие производных карбациклина.
Публикация H. J. Grundmann и др. (1992) J. Infect. Dis. 165: 1-5 описывает подробно использование производного простана, который называют илопрост, в лечении септического шока.
DE 4104607 упоминает о лечении СПИДа и диабетов с помощью производных простана.
Публикация К. Sliwa (1991) Infection and Immunity, 59: 3846-3848 относится к лечению церебральной малярии илопростом.
Задачей настоящего изобретения является применение производных простана для дальнейших показаний и также создание комбинации производных простана и антибиотиков.
Найдено, что производные простана общих формул I и Iа
в которых
х1 есть -CH2CH2-, транс-СН=СН- или -C≡C-группа,
х2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода,
х3 есть -О- или -СН2-группа,
х4 есть -(СН2)2- или -(СН2)3-группа,
х5 есть атом водорода или группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильная группа,
R2 есть нормальная, или разветвленная насыщенная, или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода,
R3 есть атом водорода, или ацильная группа с 1-4 атомами углерода, или бензильная группа, и
R4 есть атом водорода или метильная группа;
причем группа -О-R3 находится в α- или β-конфигурации,
и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода, могут быть использованы для получения лекарственных средств для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
в которых
х1 есть -CH2CH2-, транс-СН=СН- или -C≡C-группа,
х2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода,
х3 есть -О- или -СН2-группа,
х4 есть -(СН2)2- или -(СН2)3-группа,
х5 есть атом водорода или группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильная группа,
R2 есть нормальная, или разветвленная насыщенная, или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода,
R3 есть атом водорода, или ацильная группа с 1-4 атомами углерода, или бензильная группа, и
R4 есть атом водорода или метильная группа;
причем группа -О-R3 находится в α- или β-конфигурации,
и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода, могут быть использованы для получения лекарственных средств для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
Предпочтение отдают применению согласно изобретению вышеуказанных производных простана общей формулы I, в которой
х1 есть транс-СН=СН-группа,
х2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 2-4 атомами углерода,
х3 есть -СН2-группа,
х4 есть -СН2-группа,
х5 есть группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенильная группа,
R2 есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-3 атомами углерода,
R3 есть атом водорода или ацильная группа с 2 атомами углерода, и
R4 есть атом водорода;
причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации,
и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода (для получения лекарственных средств) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
х1 есть транс-СН=СН-группа,
х2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 2-4 атомами углерода,
х3 есть -СН2-группа,
х4 есть -СН2-группа,
х5 есть группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенильная группа,
R2 есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-3 атомами углерода,
R3 есть атом водорода или ацильная группа с 2 атомами углерода, и
R4 есть атом водорода;
причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации,
и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода (для получения лекарственных средств) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
Особенно предпочтительно применение согласно изобретению вышеуказанных производных простана общей формулы I, в которой
х1 есть транс-СН=СН-группа,
х2 есть группа метилэтиленовая группа, причем метильная группа связана с первым атомом углерода этиленовой группы и первый атом углерода этиленовой группы обращен к радикалу R1,
х3 есть -СН2-группа,
х4 есть -СН2-группа,
х5 есть группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода или метильная группа,
R2 есть метильная или этильная группа,
R3 есть атом водорода или формильная группа, и
R4 есть атом водорода;
причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации,
и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода (для получения лекарственных средств) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
х1 есть транс-СН=СН-группа,
х2 есть группа метилэтиленовая группа, причем метильная группа связана с первым атомом углерода этиленовой группы и первый атом углерода этиленовой группы обращен к радикалу R1,
х3 есть -СН2-группа,
х4 есть -СН2-группа,
х5 есть группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода или метильная группа,
R2 есть метильная или этильная группа,
R3 есть атом водорода или формильная группа, и
R4 есть атом водорода;
причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации,
и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода (для получения лекарственных средств) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
Особенно предпочтительны производные простана общей формулы I, где
х1 есть транс-СН=СН-группа,
х2 есть метилэтиленовая группа, метильная группа связана с первым атомом углерода этиловой группы и первый атом углерода этиленовой группы, обращенной к R1,
х3 есть -СН2-группа,
х4 есть -СН2-группа,
х5 есть -C≡CR2, группа,
R1 есть атом водорода,
R2 есть метильная группа,
R3 есть водород,
R4 есть водород.
х1 есть транс-СН=СН-группа,
х2 есть метилэтиленовая группа, метильная группа связана с первым атомом углерода этиловой группы и первый атом углерода этиленовой группы, обращенной к R1,
х3 есть -СН2-группа,
х4 есть -СН2-группа,
х5 есть -C≡CR2, группа,
R1 есть атом водорода,
R2 есть метильная группа,
R3 есть водород,
R4 есть водород.
ОН-группа находится в α- или β-конфигурации, и ее соли с физиологически приемлемыми основаниями (для получения лекарственного средства) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
Это соединение имеет название "илопрост" и систематическое название 5-(Е) (1S, 5S, 6R)-7-гидрокси-6[(Е)-(3S, 4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил] бицикло[3,3,0] октен-3-илиденпентановая кислота. Оно является наиболее предпочтительным соединением настоящего изобретения.
Нормальной или разветвленной насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепью с 1-6 атомами углерода является, например, метилен, этилен, пропилен или изопропилен, причем метильная группа связана с первым или вторым атомом углерода, считая от радикала R1; бутилен, метилпропилен, этилэтилен или диметилэтилен, причем метильные или этильные группы связаны с любой точкой цепи алкилена; пентил, метилбутилен, диметилпропилен, этилпропилен или метилэтилэтилэтилен, причем метильные или этильные группы связаны с любой точкой цепи алкилена; гексилен, метилпентилен, диметилбутилен или метилэтилпропилен, причем метильные или этильные группы связаны с любой точкой цепи алкилена.
Алкильная группа R1 включает нормальные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил и гексил.
Циклоалкильная группа R1 может содержать 5-6 атомов углерода в кольце.
Алкильная группа R2 включает нормальные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные углеводородные цепи с 1-6 атомами углерода. Специально могут быть упомянуты метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил и гексил, бутенил, пентенил и гексенил.
Ацильная группа R3 может включать нормальную или разветвленную ацильную группу с 1-4 атомами углерода, такие как, например, ацетил, пропионил, бутирил или изобутирил.
Подходящими для образования соли со свободными кислотами являются неорганические и органические основания, такие, которые известны специалистам в данной области техники как применимые для образования физиологически инертных солей. В качестве примера могут быть указаны гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия и калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция, аммиак, амины, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, трис(гидроксиметил)метиламин и др. Образование клатрата β-циклодекстрина проводят как описано в ЕР 0259468. Все объекты изобретения, указанные в этой Патентной Заявке, входят в объект настоящей Заявки.
Удивительно, но производные простана пригодны для лечения энцефалита в бактериальном менингите, который является результатом бактериальных компонентов после разрушения бактерий антибиотиками. До настоящего времени для лечения использовали антибиотики (например, пенициллины) в комбинации с глюкокортикоидами (дексаметазоном) (E. Tuomanen (1993) Bakterielle Meningitis und die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, 4: 86-90).
Настоящее изобретение также относится к применению предпочтительных соединений цикапроста, эпталопроста, ципростена и/или берапроста и их солям в лечении бактериально вызываемого менингита. Соединения, включающие илопрост, перечислены в таблице 1 со ссылками на их строение.
Настоящее изобретение также относится к применению согласно изобретению производных простана вместе с физиологически приемлемыми фармакологическими наполнителями и носителями. Такие вещества описаны в Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1989).
Способы получения ряда производных простана, которые могут быть использованы согласно изобретению, подробно описаны в ЕР 0011591 или ЕР 0084856. Соединения, которые там определенно не указаны, не отличаются, однако, с точки зрения способа их получения. Их получение находится в пределах общих знаний специалиста в данной области техники.
Изобретение относится также к комбинации (i) производных простана с (ii)антибиотиками. В этом случае производные простана и антибиотики могут быть введены одновременно или в разное время посредством одинаковых или разных видов введения. Видами введения являются особенно интеральный, предпочтительно пероральный, наиболее предпочтительно парентеральный. Суппозитории, таблетки, капсулы, капли, инъекционные растворы и суспензии также являются подходящими формами введения.
Комбинация (i) производных простана с (ii) антибиотиками является предпочтительной в качестве терапевтического средства. В этом случае производные простана и антибиотики могут быть введены одновременно или в разное время посредством одинаковых или разных видов введения.
Особенно предпочтительно применение комбинации (i) производных простана с (ii) антибиотиками при лечении бактериально вызываемого менингита. В этом случае производные простана и антибиотики могут быть введены одновременно или в разное время посредством одинаковых или разных видов введения.
Антибиотики, их действие и использование описаны подробно в 
Chemie-Lexikon, J. Falbe and M. Regitz (eds.), ninth edition, Stuttgart 1989, ISBN 3-13-734609-6, pages 206-208. Антибиотики, описанные там, могут быть использованы в комбинации с производными простана общих формул I и Iа.
В настоящем исследовании изменения в региональном церебральном кровоснабжении, внутричерепном давлении (ВЧД), образовании отека мозга и в числе клеток в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) измеряли во время ранней фазы вызванного пневмококками менингита у крыс. Эти параметры для энцефалита и разрушения барьера кровь/мозг увеличивались после интрацистернальной инъекции превмококков крысам. Они могут быть снижены в присутствии производных простана согласно изобретению.
Производные простана, которые могут быть использованы согласно изобретению, оказывают действие в вышеприведенном тесте при концентрации от 1 до 500 нг на кг веса тела в минуту.
Приведенная выше система теста in vivo моделирует повышенную воспалительную реакцию, возникающую от бактериолиза антибиотиками и, следовательно, хорошо подходит для экспериментального тестирования дополнительной стратегии терапии (H.W.Pfister и др. (1992)). Антиоксиданты снижают изменения микрососудов на ранней стадии экспериментального превмококкового менингита у крыс (Stroke, 23 (12): 1798-1804).
Соединения общих формул I и Ia пригодны для возможной дополнительной терапии бактериально вызванного менингита. Комбинация соединений общих формул I или Iа и антибиотиков является предпочтительной. Комбинация соединений общих формул I или Iа и антибиотиков в качестве терапевтического средства имеет преимущества. Также предпочтительным является комбинация соединений общих формул I и Iа и антибиотиков в лечении бактериально вызванного менингита.
Для такого терапевтического действия подходящая доза изменяется и зависит, например, от используемого соединения общей формулы I и Iа, от хозяина, вида введения и типа и серьезности состояний, которые подлежат лечению. Обычно, однако, удовлетворительные результаты для животных ожидают при дневной дозе от 1 до 30 мкг/кг веса тела. Для больших млекопитающих, например людей, рекомендованная доза составляет от 0,1 до 3 мг производных простана общих формул I и Iа. Предпочтительными дозами являются от 0,3 до 1 мг в день, причем введение обычно длится до 4 дней. Дневная доза производных простана может быть введена преимущественно за 2-4 дозы в день. Антибиотик может быть введен вместе с ними.
Производные простана общих формул I и Iа могут быть введены в случае системного лечения любым обычным путем, особенно через тонкий кишечник, предпочтительно перорально, наиболее предпочтительно парентерально. Суппозитории, таблетки, капсулы, капли, инъекционные растворы или суспензии также являются подходящими формами введения.
Производное простана - илопрост - является особенно предпочтительным соединением. Его вводят, например большим млекопитающим, например людям, вышеуказанным способом. Дозы в этом случае в 2 раза меньше указанных выше. Инфузионный раствор в форме препарата долговременной инфузии в обычном водном растворителе, например физиологическом солевом растворе, являются предпочтительной формой введения для системного лечения. В этом случае вводят от 0,1 до 100 нг/кг/мин, предпочтительно от 1 до 10 нг/кг/мин.
Также могут быть использованы терапевтические композиции, которые содержат производное простана общих формул I или Iа вместе с по меньше мере одним фармацевтическим носителем, добавкой или разбавителем, которые все физиологически приемлемы. Такие композиции могут быть получены способом, известным по существу. Фармакологически приемлемые и подходящие наполнители и носители описаны, например, в Remingtons Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980). Возможно также использование клатратов циклодекстрина, которые описаны в ЕР 0259468.
Пример
Менингит индуцировали в анестезированных взрослых самцах крыс Вистар (от 250 до 350 г) интрацистернальной инъекцией 75 мкл, содержащей эквивалент 1•107 сое (единиц, образующих колонии) компонентов клеточных стенок пневмококков. Контрольным животным инъецировали в полость магна 75 мкл физиологического солевого раствора (T.P.Leist (1988)). Фактор некроза опухолей альфа в цереброспинальную жидкость при бактериальном, но не вирусном, менингите. Оценка инфекции в модели на мышах и больных (J.Exp. Med. 167(5): 1743-1748). В третьей группе, в дополнение к интрацистернальной инъекции пневмококков, вводили внутривенно илопрост в дозе 1 мкг/ч/кг.
Менингит индуцировали в анестезированных взрослых самцах крыс Вистар (от 250 до 350 г) интрацистернальной инъекцией 75 мкл, содержащей эквивалент 1•107 сое (единиц, образующих колонии) компонентов клеточных стенок пневмококков. Контрольным животным инъецировали в полость магна 75 мкл физиологического солевого раствора (T.P.Leist (1988)). Фактор некроза опухолей альфа в цереброспинальную жидкость при бактериальном, но не вирусном, менингите. Оценка инфекции в модели на мышах и больных (J.Exp. Med. 167(5): 1743-1748). В третьей группе, в дополнение к интрацистернальной инъекции пневмококков, вводили внутривенно илопрост в дозе 1 мкг/ч/кг.
Региональный церебральный кровоток и внутричерепное давление определяли через 2, 4 и 6 часов после внутричерепной инъекции пневмококков, а техника метода точно описана в следующих публикациях: H.-W.Pfister et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922, а также H.-W.Pfister et al. (1992) Stroke, 23(12): 1798-1804.
Процентное содержание церебральной жидкости и число клеток на мкл ЦСЖ измеряли через 6 часов после инъекции пневмококков, как описано в H.-W. Pfister et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922.
Как можно видеть из таблиц 1-4, использованные производные простана согласно изобретению значительно снижают вызванное пневмококками увеличение церебрального кровопотока, внутричерепное давление крови, процентную часть церебральной жидкости и число клеток на мкл ЦСЖ. Данные рассматривают значительную разницу с помощью теста Студента-Ньюмана-Кейлса (статистический план: SPSS для MS версии Вииндоус 6.1.; однонаправленно, дисперсионный анализ, уровень значимости 0,05).
Claims (8)
1. Лекарственное средство для лечения бактериально вызванного менингита, являющееся производным простана общих формул I и Iа
и
в которых Х1 есть -СН2СН2-, транс -СН= СН- или -C≡C-группа;
Х2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода;
X3 есть -О- или -СН2-группа;
X4 есть -(СН2)2- или -(СН2)3-группа;
Х5 есть атом водорода или группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильная группа;
R2 есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода;
R3 есть атом водорода или ацильный радикал с 1-4 атомами углерода или бензильный радикал;
R4 есть атом водорода или метильная группа,
причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода.
и
в которых Х1 есть -СН2СН2-, транс -СН= СН- или -C≡C-группа;
Х2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода;
X3 есть -О- или -СН2-группа;
X4 есть -(СН2)2- или -(СН2)3-группа;
Х5 есть атом водорода или группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильная группа;
R2 есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода;
R3 есть атом водорода или ацильный радикал с 1-4 атомами углерода или бензильный радикал;
R4 есть атом водорода или метильная группа,
причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода.
2. Средство по п. 1, которое дополнительно содержит клатрат β-циклодекстрин.
3. Средство для лечения бактериально вызванного менингита по любому одному из предшествующих пунктов, в которой X1 есть транс-СН= СН-группа, X2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 2-4 атомами углерода, X3 есть -СН2-группа, X4 есть -СН2-группа, X5 есть группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенильная группа, R2 есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-3 атомами углерода, R3 есть атом водорода или ацильный радикал с 2 атомами углерода, R4 есть атом водорода; причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода.
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенильная группа, R2 есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-3 атомами углерода, R3 есть атом водорода или ацильный радикал с 2 атомами углерода, R4 есть атом водорода; причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода.
4. Средство для лечения бактериально вызванного менингита согласно п. 3, в которой, X1 есть транс-СН= СН-группа, X2 есть метилэтиленовая группа, метильная группа которой связана с первым атомом углерода этиленовой группы и первый атом углерода этиленовой группы обращен к радикалу R1, X3 есть -СН2-группа, X4 есть -СН2-группа, X5 есть группа -C≡CR2, R1 есть атом водорода или метильная группа, R2 есть метильная группа или этильная группа, R3 есть атом водорода или формильная группа, R4 есть атом водорода; причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода.
5. Средство для лечения бактериально вызванного менингита согласно п. 4, в которой X1 есть транс-СН= СН-группа, X2 есть метилэтиленовая группа, метильная группа которого связана с первым атомом углерода этиленовой группы и первый атом углерода этиленовой группы обращен к радикалу R1, X3 есть -СН2-группа, X4 есть -СН2-группа, X5 есть группа H-C≡CR2, R1 есть атом водорода, R2 есть метильная группа, R3 есть атом водорода, R4 есть атом водорода; причем группа -O-Н находится в α- или β-конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями.
6. Средство по п. 1, отличающееся тем, что производное простана является цикапростом, эпталопростом, ципростеном и/или берапростом и их солями для лечения бактериально вызванного менингита.
7. Средство по крайней мере по одному из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит физиологически приемлемые фармакологические наполнители и носители.
8. Средство по п. 1 в качестве терапевтического агента.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19530884.0 | 1995-08-11 | ||
| DE19530884A DE19530884C2 (de) | 1995-08-11 | 1995-08-11 | Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98103870A RU98103870A (ru) | 2000-01-10 |
| RU2201232C2 true RU2201232C2 (ru) | 2003-03-27 |
Family
ID=7770106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98103870/14A RU2201232C2 (ru) | 1995-08-11 | 1996-08-06 | Лекарственное средство для лечения бактериально вызванного менингита |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6040336A (ru) |
| EP (1) | EP0852497B1 (ru) |
| JP (1) | JPH11510809A (ru) |
| CN (1) | CN1080562C (ru) |
| AT (1) | ATE219368T1 (ru) |
| AU (1) | AU702706B2 (ru) |
| BR (1) | BR9609932A (ru) |
| CA (1) | CA2228036A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ291534B6 (ru) |
| DE (2) | DE19530884C2 (ru) |
| DK (1) | DK0852497T3 (ru) |
| ES (1) | ES2181907T3 (ru) |
| HU (1) | HUP9802450A3 (ru) |
| IL (1) | IL122826A (ru) |
| MX (1) | MX9801118A (ru) |
| NO (1) | NO316424B1 (ru) |
| PL (1) | PL184840B1 (ru) |
| PT (1) | PT852497E (ru) |
| RU (1) | RU2201232C2 (ru) |
| SK (1) | SK284195B6 (ru) |
| TR (1) | TR199800128T1 (ru) |
| UA (1) | UA54397C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997006806A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA966775B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6663967B1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-16 | Bryant Rubber Corporation | Moldable silicone elastomers having selective primerless adhesion |
| HU227157B1 (en) * | 2001-07-30 | 2010-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Production of beraprost ester by selective oxidation |
| JP5271272B2 (ja) | 2006-11-16 | 2013-08-21 | ジェンムス ファーマ インコーポレイティド | Ａ型インフルエンザウィルス感染の治療のための薬剤としてのｅｐ２およびｅｐ４作動薬 |
| EP2803365A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-11-19 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Use of clonazepam in combination with antibiotic in the treatment of bacterially induced meningitis |
| WO2021163400A1 (en) | 2020-02-12 | 2021-08-19 | Cytoagents, Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infections |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5093325A (en) * | 1989-09-29 | 1992-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Combination preparation having antithrombotic action |
| RU2024258C1 (ru) * | 1988-01-20 | 1994-12-15 | Центр по химии лекарственных средств | Антибактериальное средство |
| RU2033791C1 (ru) * | 1990-03-20 | 1995-04-30 | Гематологический научный центр РАМН | Средство, обладающее антиагрегационной активностью |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US447802A (en) * | 1891-03-10 | Irvest williams | ||
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| US4665088A (en) * | 1984-11-14 | 1987-05-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | (E-Z)-4,5,9-trithiadodeca-1,6,11-triene 9-oxides |
| NO870627L (no) * | 1986-02-18 | 1987-08-19 | Syntex Inc | Infeksjonshindrende injiserbart preparat. |
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| CA2188269A1 (en) * | 1994-04-21 | 1995-11-02 | Schering Aktiengesellschaft | Pde iv inhibitors for treating multiple sclerosis |
-
1995
- 1995-08-11 DE DE19530884A patent/DE19530884C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-08 UA UA98031234A patent/UA54397C2/ru unknown
- 1996-08-06 WO PCT/EP1996/003481 patent/WO1997006806A1/en not_active Ceased
- 1996-08-06 SK SK156-98A patent/SK284195B6/sk unknown
- 1996-08-06 JP JP9508906A patent/JPH11510809A/ja not_active Ceased
- 1996-08-06 BR BR9609932A patent/BR9609932A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-06 IL IL12282696A patent/IL122826A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 CA CA002228036A patent/CA2228036A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-06 CN CN96196210A patent/CN1080562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-06 ES ES96929216T patent/ES2181907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 RU RU98103870/14A patent/RU2201232C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 PL PL96324884A patent/PL184840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 US US09/011,457 patent/US6040336A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-06 HU HU9802450A patent/HUP9802450A3/hu unknown
- 1996-08-06 EP EP96929216A patent/EP0852497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 PT PT96929216T patent/PT852497E/pt unknown
- 1996-08-06 DE DE69621939T patent/DE69621939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 DK DK96929216T patent/DK0852497T3/da active
- 1996-08-06 AU AU68711/96A patent/AU702706B2/en not_active Ceased
- 1996-08-06 TR TR1998/00128T patent/TR199800128T1/xx unknown
- 1996-08-06 AT AT96929216T patent/ATE219368T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 CZ CZ1998414A patent/CZ291534B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-08 ZA ZA9606775A patent/ZA966775B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-10 MX MX9801118A patent/MX9801118A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 NO NO19980568A patent/NO316424B1/no unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2024258C1 (ru) * | 1988-01-20 | 1994-12-15 | Центр по химии лекарственных средств | Антибактериальное средство |
| US5093325A (en) * | 1989-09-29 | 1992-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Combination preparation having antithrombotic action |
| RU2033791C1 (ru) * | 1990-03-20 | 1995-04-30 | Гематологический научный центр РАМН | Средство, обладающее антиагрегационной активностью |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100886598B1 (ko) | 15-케토-프로스타글란딘을 가지는, 약물-유발 변비 치료용조성물 | |
| US5663203A (en) | Agents containing prostacyclin derivatives for topical application | |
| KR101164838B1 (ko) | 복부 불쾌감 치료용 프로스타글랜딘의 유도체 | |
| DE3448257C2 (en) | Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the kidney | |
| RU2201232C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения бактериально вызванного менингита | |
| AT396687B (de) | Cyclodextrinclathrate von 5-cyanoprostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CA2104024A1 (en) | Prostacyclin and carbacylin derivatives as agents for treatment of febrile diseases | |
| KR20170003712A (ko) | 위장 장애 치료를 위한 프로스타글란딘 유도체 | |
| US5654339A (en) | Use of prostane derivatives of formulate I and II for treatment of chronic polyarthritis | |
| EP0410652B1 (en) | Use of 15-keto-prostanoic acid derivatives in the manufacture of a medicament for improvement of excretion of potassium ion | |
| HK1015707B (en) | Use of prostane derivatives and the combination thereof with antibiotics in the treatment of bacterial infections | |
| US5126372A (en) | Excretion of nonprotein nitrogen into the intestine by prostanoic acid derivatives | |
| RU2179023C2 (ru) | Средство для лечения хронического полиартрита | |
| DE3448256C2 (en) | Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas | |
| EP0410646A2 (en) | Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050807 |