CZ291534B6 - Použití prostanových derivátů a kombinace těchto látek s antibiotiky pro léčení bakteriálních infekcí - Google Patents
Použití prostanových derivátů a kombinace těchto látek s antibiotiky pro léčení bakteriálních infekcí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291534B6 CZ291534B6 CZ1998414A CZ41498A CZ291534B6 CZ 291534 B6 CZ291534 B6 CZ 291534B6 CZ 1998414 A CZ1998414 A CZ 1998414A CZ 41498 A CZ41498 A CZ 41498A CZ 291534 B6 CZ291534 B6 CZ 291534B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- prostane derivatives
- carbon atoms
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
P°edm tem °eÜen je pou it prostanov²ch deriv t obecn ho vzorce I a Ia a sol t chto slou enin s fyziologicky p°ijateln²mi b zemi, ve kter²ch R.sup.1.n. p°edstavuje atom vod ku, pro p° pravu l iva pro l en bakteri ln vyvolan meningitidy. D le je p°edm tem °eÜen kombinace t chto prostanov²ch deriv t s antibiotiky.\
Description
Oblast vynálezu
Vynález se týká použití prostanových derivátů pro přípravu léčiv pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy a rovněž se týká kombinace prostanových derivátů s antibiotiky a použití této kombinace pro přípravu léčiv k léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky v tomto oboru, i přes velké pokroky antimikrobiální terapie v posledních letech je úmrtnost v důsledku bakteriální meningitidy stále vysoká (viz publikace M.N. Schwartz (1984), Bacterial meningitis: more involved than just the meningitis; N.Engl. J. Med., 311:912-914).
Pneumokok představuje etiologicky nejčastější příčinu meningitidy u dospělých pacientů, přičemž výsledkem je ve 25 % až 30 % případů smrt. Při provádění klinických pozorování bylo zjištěno, že zvýšení intrakraniálního tlaku (ICP), tvorba mozkových edémů a cerebrální vaskulitida determinuje fatální průběh meningitidy (viz publikace: H.W. Pfister (1989): Complicated purulent meningitis of the adult: persisting high mortality caused by vasculitis and increased intracranial pressure, Nervenarzt, 60: 249-254). Zánětové změny při bakteriální meningitidě jsou zprostředkovány cytokiny, jako je například TNF. Tento TNF byl zjištěn u lidí s pneumokokovou meningitidou (viz publikace K. J. Tracey (1994) Tumor necrosis factor-alpha: The cytokine handbook A. Thompson, vydavatel Academie Press London, str. 289-304, a rovněž: T.P. Leist a kol. (1988) Tumor necrosis factor alpha in cerebro spinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med., 167 (5): 17431748). CSF pleocytóza a cerebrální edém se vyskytují po intracistemálním zvýšení v TNF (K. Saukkomen a kol. (1990), The role of cytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram positive meningitis, J. Exp. Med. 171 (2): 439-448. Tyto skutečnosti naznačuj i na transmigraci leukocytů a rozrušení hematoencefalitické bariéry.
V evropské zveřejněné patentové přihlášce EP 0 011 591 se popisují prostanové deriváty a postupy jejich přípravy. Tyto prostanové deriváty jsou sloučeniny, které jsou odvozeny od prostacyklinu (PGI2). Tyto sloučeniny obsahují methylenovou skupinu místo kyslíkového atomu 9-etheru v prostacyklinu. Tyto prostanové deriváty se používají pro léčení různých nemocí, přičemž je zejména důležitý jejich kardiovaskulární a inhibující účinek na krevní sraženiny.
Použití prostanových derivátů jako léčiv je z dosavadního stavu techniky známo z evropské zveřejněné patentové přihlášky EP 0 011 591. V této patentové přihlášce se popisuje snižování periferální, arteriální a koronární vaskulámí rezistence, inhibování srážení trombocytů a rozrušování sražených destiček, myokardiální cytoprotekce a stím souvisící snižování systemického krevního tlaku bez současného snižování minutového objemu srdečního a koronárního přívodu krve, dále léčení mrtvice, profylaxe a léčení koronárních srdečních onemocnění, koronární trombózy, infarktu myokardu, periferálních arteriálních onemocnění, arteriosklerózy a trombózy, dále léčení šoku, inhibování bronchokonstrikce, inhibovány sekrece žaludečních kyselin a cytoprotekce žaludeční mukózní membrány a intestinální mukózní membrány, dále antialergické účinky, snižování pulmonáiní, vaskulámí rezistence a pulmonálního krevního tlaku, promotování renálního krevního průtoku, použití jako náhrada heparinu nebo jako adjuvans při hemofiltrační dialýze, skladování zásob krevní plazmy, zejména zásob krevních destiček, inhibování porodních bolestí, léčení těhotenské toxémie, antiproliferační účinek a zvýšení cerebrálního průtoku krve.
CL 291534 B6
V evropských patentech EP 0 055 208, EP 0 099 538 a EP 0 119 949 se popisují karbacyklinové deriváty, které mají podobné indikace jako výše uvedené prostanové deriváty.
V evropském patentu EP 0 084 856 se popisují další prostanové deriváty, které byly navrženy pro použití pro inhibování agregace trombocytů, pro snižování systemického krevního tlaku nebo pro léčení žaludečních vředů, přičemž se zde zejména přikládá speciální význam látce označované jako beraprost.
Použití prostanových derivátů pro léčení imunitní odezvy se popisuje v různých publikacích. Například je možno uvést, že léčení alergických stavů je zmiňováno kromě jiných materiálů rovněž v evropském patentu EP 0 011 591.
V evropském patentu EP 0 055 208 se popisují, kromě jiného, rovněž anti-alergické vlastnosti karbacyklinových derivátů.
Dále je možno uvést, že v publikaci H.J. Grundmann a kol. (1992) J. Infect. Dis. 165:1-5 se popisuje detailně použiti prostanových derivátů, zejména je zmiňován iloprost, pro. léčení septického šoku.
V německém patentu DE 41 04 607 se uvádí ve stručnosti možnost léčeni AIDS a diabetes za pomoci prostanových derivátů.
V publikaci K. Sliwa a kol. (1991) Infection and Immunity, 59:3846-3848 se popisuje léčení cerebrální malárie za použití látky označované iloprost.
Podstata vynálezu
Cílem předmětného vynálezu je nalézt použití prostanových derivátů pro další indikace, a rovněž· nalézt kombinace prostanových derivátů s antibiotiky.
Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že prostanové deriváty dále uvedených obecných vzorců 1 a la:
xt (I)
OH o—R3
- 2 CZ 291534 B6
ve kterých:
X1 znamená skupinu -CH2-CH2- trans -CH=CH- nebo -C=C-skupinu,
X2 znamená lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
X3 znamená -O- nebo skupinu -CH2X4 znamená skupinu -CH2- nebo -(CH2)3-,
X3 znamená atom vodíku nebo skupinu -OC-R2,
R1 představuje atom vodíku, alky lovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R2 znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž skupina -O-R3- je v a- nebo β-konfiguraci, a rovněž soli těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R1 představuje atom vodíku, je možno použít (pro přípravu léčiv) pro případné adjuvans-Iéčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se používá výše uvedených prostanových derivátů obecného vzorce I, ve kterém:
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku,
X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2-,
X5 znamená skupinu -C=C-R2,
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R2 znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená, atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku, a
R4 znamená atom vodíku, přičemž skupina -O-R3-je v a- nebo β-konfiguraci, a rovněž solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R1 představuje atom vodíku, (pro přípravu léčiv) pro případné adjuvans-léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
Podle zejména výhodného provedení podle předmětného vynálezu se používá výše uvedených prostánových derivátů obecného vzorce I, ve kterém:
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená methylethylenovou skupinu, kde methylová skupina je navázána na první uhlíkový atom ethylenové skupiny a tento první uhlíkový atom ethylenové skupiny je orientován na zbytek R1,
X3 znamená, skupinu -CH^,
X4 znamená skupinu -CHr-,
X5 znamená skupinu -C=C-R2,
R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, a
R4 znamená atom vodíku, přičemž skupina -O-R3-je v a- nebo β-konfiguraci, a rovněž solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R1 představuje atom vodíku, (pro přípravu léčiv) pro případné adjuvans-léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
Podle zejména výhodného provedení podle předmětného vynálezu se používá výše uvedených prostánových derivátů obecného vzorce I, ve kterém:
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
- 4 CZ 291534 B6
X2 znamená methylethylenovou skupinu, kde methylováskupina je navázána na první uhlíkový atom ethylenové skupiny a tento první uhlíkový atom ethylenové skupiny je orientován na zbytek R1,
X3 znamená skupinu -CH:-,
X4 znamená skupinu -CH:-,
X’ znamená skupinu -C=C-R2,
R1 představuje atom vodíku,
R2 znamená methylovou skupinu.
R3 znamená atom vodíku, a
R4 znamená atom vodíku, přičemž skupina -OH je v a- nebo β-konfiguraci, a rovněž solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R1 představuje atom vodíku, (pro přípravu léčiv) pro případné adjuvans-léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
Sloučenina, která je označována názvem „iloprost“ má následující systematický nomenklaturní název: 5-(E)-( 1 S,5S,6R)-7-hydroxy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4—methyl-l-okten-6-ynyl]bicyklo[3,3,0]okten-3-yliden-pentanová kyselina. Tato sloučenina představuje nejvýhodnější sloučeninu podle předmětného vynálezu.
Výše uvedeným termínem lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku se míní například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo izopropylenová skupina, přičemž methylenová skupina je navázána na první nebo druhý uhlíkový atom ethylenové skupiny, počítáno od skupiny R1, butylenová skupina, methylpropylenová skupina, ethylethylenová skupina nebo dimethylethylenová skupina, přičemž methylové skupiny nebo ethylové skupiny jsou navázány v libovolném místě uvedeného alkylenového řetězce, dále pentylová skupina, methylbutylenová skupina, dimethylpropylenová skupina, ethylpropylenová skupina nebo methylethylethylenová skupina, přičemž methylové skupiny nebo ethylové skupiny jsou navázány v libovolném místě alkylenového řetězce, dále hexylenová skupina, methylpentylenová skupina, dimethylbutylenová skupina nebo methylethylpropylenová skupina, ve kterých methylová skupina nebo ethylová skupina jsou navázány v libovolném místě alkylenového řetězce.
Mezi alkylové skupiny substituentu R1 je možno zařadit alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc.-butylová skupina, pentylová skupina, neopentylová skupina a hexylová skupina.
Výše uvedená cykloalkylová skupina substituentu R1 může obsahovat 5 nebo 6 atomů uhlíku v kruhu.
Uvedená alkylová skupina substituentu R2 může zahrnovat lineární nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové řetězce obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Zejména je třeba v této souvislosti uvést, že speciální význam mají methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc.-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, butenylová skupina, izobutenylová skupina, propenylová skupina, pentenylová skupina a hexenylová skupina.
- 5 CZ 291534 B6
Do významu termínu acylová skupina v případě substituentu R3 je možno zahrnout acylové skupiny s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a izobutyrylová skupina.
Při přípravu solí s volnými kyselinami jsou vhodné anorganické a organické bázické látky, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé a které se obvykle používají pro přípravu fyziologicky přijatelných solí. V tomto směru je možno uvést například hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako je například ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris(hydroxymethyl)methylamin, atd. Přípravu β-cyklodextrinklatrátu je možno provést stejným způsobem jako je uvedeno ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 0 259 468. Všechny aspekty a subjekty ochrany v této patentové přihlášce jsou míněny jako referenční pro předmětný vynález.
Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že prostanové deriváty jsou vhodné pro léčení encefalitidy při bakteriální meningitidě, která nastane v důsledku působení bakteriálních komponent po rozpadu bakterií, ke kterému dochází při léčení za použití antibiotik. Až dosud byla pro tato léčení používána antibiotika (jako jsou například peniciliny) v kombinaci s glukokortikoidy (například dexamethason), viz. například publikace: E. Tuomanen (1993) Bakterielle Meningitis und die Slut-Him-Schranke, Spektrum děs Wissenschafit, 4: 86-90.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití výhodných sloučenin, které jsou označovány jako cicaprost, eptaloprost, ciprosten a/nebo beraprost a jejich solí pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy. Tyto sloučeniny, včetně látky iloprost, jsou uvedeny v následující tabulce č. I s odkazy na jejich strukturu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití prostanových derivátů společně s fyziologicky přijatelnými farmakologickými excipienty a nosičovými látkami. Tyto látky jsou uváděny v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1989).
Postup přípravy celé řady prostanových derivátů, které je možno použít podle předmětného vynálezu je popisován detailně ve zveřejněných evropských patentových přihláškách EP 0 011 591 a EP 0 084 856. Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I a Ia, které zde nejsou výslovně zmiňovány se samozřejmě nijak neodlišuji pokud se Týče metody jejich přípravy. Jejich postup přípravy je možno provést obdobným způsobem, což spadá do rozsahu znalostí běžného odborníka pracujícího v daném oboru.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží kombinace (i) prostanových derivátů s (ii) antibiotiky. V tomto případě je možno tyto prostanové deriváty a antibiotika podávat ve stejný časový okamžik nebo v různých časových okamžicích a použít stejného nebo odlišného způsobu podávání. Mezi tyto způsoby podávání patří zejména enterální aplikace, zejména perorální podávání, přičemž nejčastěji se používá parenterálního podávání. Vhodnými formami pro podávání jsou čípky, tablety, kapsle, kapky, roztoky pro injekce a suspenze.
Kombinace (i) prostanových derivátů a (ii) antibiotik představují výhodnou variantu terapeutického činidla podle vynálezu. V tomto případě je možno tyto prostanové deriváty a antibiotika podávat současně nebo v různých časových okamžicích, přičemž se použije stejného nebo odlišného způsobu podávání.
Zejména je výhodné použití kombinace (i) prostanových derivátů a (ii) antibiotik pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy. V tomto případě je možno tyto prostanové deriváty a antibiotika podávat ve stejném časovém okamžiku nebo v různých časových okamžicích, přičemž se použije stejného nebo odlišného způsobu podávání.
- 6 CZ 291534 B6
Antibiotika, jejich účinky a používání je popsáno detailněji v publikaci Rompp Chemie-Lexikon,
Jiirgen Falbe a Manfred Regitz (vyd.), deváté vydání, Stuttgart 1989, ISBN 3-13-734609-6, str.
206 až 208. Antibiotika zde popisovaná je možno použít v kombinaci s prostanovými deriváty výše uvedených obecných vzorců I a Ia.
Při provádění testů podle předmětného vynálezu byly sledovány změny pokud se týče regionálního cerebrálního průtoku krve (rCBF), intrakraniálního tlaku (ICP), tvorby cerebrálního edému a počtu buněk v cerebrální tekutině (CSF), což bylo prováděno během počáteční fáze pneumokoky vyvolané meningitidy u krys. Tyto parametry v případě encefalitidy a destrukce hematoencefalitické bariéry byly po intracistemální injekci pneumokoků u krys zvýšeny. Uvedené parametry je možno v případě použití prostanových derivátů podle předmětného vynálezu snížit.
Uvedené prostanové deriváty, které je možno použít podle předmětného vynálezu projevují uvedený účinek při výše uvedených testech při koncentracích pohybujících se v rozmezí od 1 do 500 ng na kilogram tělesné hmotnosti za minutu.
Výše uvedený in vivo testovací systém simuluje zvýšenou zánětovou reakci, ke které dochází při antiobiotické bakteriolýze, a tento test je tudíž zvláště vhodný pro experimentální testování terapeutických postupů, při kterých se používá adjuvans-strategie (viz. publikace H.W. Pfíster a kol. (1992) Antioxidants attenuate microvascular changes in the early phase of experimental pneumococcal meningitis in rats, Stroke, 23 (12): 1798-1804).
Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I a Ia jsou vhodné pro případné adjuvans-léčení bakteriálně vyvolané meningitidy. Ve výhodném provedení se použije kombinace sloučenin výše uvedených obecných vzorců í a Ia a antibiotik. Výhodná je kombinace sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I nebo Ia a antibiotik jako terapeutických činidel. Rovněž spadá do výhodného provedení podle vynálezu použití kombinace sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I nebo Ia a antibiotik pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
Pokud se týče terapeutického použití, potom se použité vhodné dávky mění v širokém rozsahu, přičemž záleží na různých faktorech, například na použité sloučenině výše uvedeného obecného vzorce I a Ia, na hostiteli, na způsobu podávání a na typu a intenzitě stavu, který má být léčen. Ovšem všeobecně je možno uvést, že uspokojivých výsledků v případě aplikace na zvířata se dosáhne v případě použití dávek pohybujících se v rozmezí od 1 do 30 pg/kilogram tělesné hmotnosti. V případě větších savců, jako jsou například lidé, se doporučovaná dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 do 3 miligramů prostanových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I a Ia. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá dávka pohybující se v rozmezí od 0,3 miligramů do 1 miligramů za den, přičemž aplikace trvá po dobu až 4 dní. Denní dávka prostanových derivátů může být podávána ve výhodném provedení ve formě výhodně dvou až čtyř dílů této dávky za den. Antibiotikum je možno podávat současně s těmito dávkami.
Výše uvedené prostanové deriváty obecného vzorce I a Ia mohou být podávány v případě systemického léčení libovolným běžně používaným způsobem, zejména se používá errterální aplikace, výhodně perorální podávání, nejvýhodněji parenterální podávání. Vhodnými formami pro podávání jsou čípky, tablety, kapsle, kapky, roztoky pro injekce nebo suspenze.
Prostanový derivát, který je označován jako iloprost, patří k zejména výhodným sloučeninám v tomto směru. Tato látka se podává, například v případě větších savců, jako jsou například lidé, výše uvedeným způsobem. Použité dávky jsou v tomto případě menší než dávky uvedené výše, obvykle zmenšeny faktorem 2. Výhodnou formou aplikování jsou v případě systemického léčení infuzní roztoky ve formě dlouhodobě působících infuzních přípravků v běžných vodných rozpouštědlech, například ve fyziologickém slaném roztoku. V tomto případě je aplikovaná dávka v rozmezí od 0,1 ng/kilogram/minutu až do 100 ng/kilogram/minutu, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 1 ng/kilogram/minutu do 10 ng/kilogram/minutu.
- 7 CL 291534 B6
Rovněž je možno podle předmětného vynálezu použít terapeutických prostředků, které obsahují prostanové deriváty výše uvedeného obecného Vzorce I nebo la společně s přinejmenším jednou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, aditivem nebo ředidlem, přičemž všechny z nich jsou fyziologicky přijatelné. Tyto prostředky je možno připravit běžně známými způsoby.
Farmakologicky přijatelné a vhodné excipienty a nosičové látky jsou například popisovány v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980). Rovněž je možno použití cyklodextrinklatrátů, které jsou popisovány v evropské patentové přihlášce EP 0 259 468.
Příklady provedení vynálezu
Použití prostanových derivátů a kombinace těchto látek s antibiotiky pro léčení bakteriálních 15 infekcí bude v dalším blíže popsáno s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad
Podle tohoto příkladu byla meningitida vyvolána u anestetizovaných vzrostlých samečků krys druhu Vistar (o hmotnosti v rozmezí 250 až 350 gramů) aplikováním intracistemální injekce 75 μΙ obsahující ekvivalentní množství 1 χ 107 cfu (jednotek tvořících kolonie) komponent pneumokokových buněčných stěn. V případě kontrolních zvířat bylo aplikováno 75 μΐ fyziologického slaného roztoku, který byl aplikován do cisterna magna (viz. publikace T.P. Leist (1988) 25. Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not vtral, meningitis.
Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med. 167 (5): 1743-1748). Ve třetí skupině byl kromě intracistemální injekce pneumokoků aplikován iloprost i.v. v dávce 1 pg/hodinu/kilogram.
Regionální cerebrální průtok krve a intrakraniální tlak byl stanoven 2, 4 a 6 hodin po aplikování intrakraniální injekce pneumokoků, přičemž použitá technická metoda je popsána přesně v následujících publikacích: H.W. Pfister a kol. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922, a rovněž H.W. Pfister a kol., (1992) Stroke, 23 (12): 1798-1804.
Procentuální obsah cerebrální kapaliny a počet buněk na jíl v CSF byl změřen 6 hodin po aplikované injekci pneuraokoků, jak je to popisováno v publikaci H.W. Pfister a kol. (1990)
J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922.
Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 4, přičemž z těchto výsledků je 40 patrné, že prostanové deriváty použité podle vynálezu snižují významně pneumokoky vyvolaný nárůst cerebrálního průtoku krve, intrakraniální krevní tlak, procentuální podíl cerebrální kapaliny a počet buněk na μΐ u CSF. Tyto hodnoty byly korigovány na významné odchylky, přičemž bylo použito Studen-Newman-Kaulsova testu (statistický soubor: SPSS pro MS Vindows, verze 6.1, Oneway, Analysis of Variance, significance level 0.05).
Tabulka 1
| Skupina/ parametr | LDF 0 hodina | LDF 2 hodiny | LDF 4 hodiny | LDF 6 hodin |
| 1. Kontrolní n = 8 | 100 | 102±5 | 108±9 | 114±11 |
| 2. PCW n = 8 | 100 | 150±30 | 208±40 | 252±48 |
| 3. Iloprost i. v. n = 5 | 100 | 113±3 | 130±17 | 147±19 |
- 8 CZ 291534 B6
Tabulka 2
| Skupina/ parametr | LDF 0 hodina | LDF 2 hodiny | LDF 4 hodiny | LDF 6 hodin |
| 1. Kontrolní n = 8 | 3,2±1,7 | 3,9±1,5 | 3,9±1,6 | 3,6±1,4 |
| 2. PCW n = 8 | 3,9±1,5 | 6,3±2,2 | 8,9±3,6 | 10,9±3,6 |
| 3. Iloprost i. v. n = 4 | 3,2±1,3 | 4,2±1,8 | 4,2±1,2 | 4,6±1,1 |
| Tabulka 3 | ||||
| Skupina/ parametr | buňky/μΐ CSF 0 hodina | buňky/μΐ CSF 6 hodin | ||
| 1. Kontrolní n - 8 | 4±3 | 6±6 | ||
| 2. PCW n = 7/6 | 5±3 | 2287 ±978 | ||
| 3. Iloprost i. v. n = 5 | 4±3 | 518 ±190 | ||
| Tabulka 4 | ||||
| Skupina/ parametr | Cerebrální tekutina v % | |||
| 1. Kontrolní n = 8 | 78,50 ±0,55 | |||
| 2. PCW. n = 8 | 79,89 ±0,51 | |||
| 3. Iloprost i. v. n = 5 | 78,55 ±0,15 |
Vysvětlivky:
LDF = Laser/Doppler/Flow (regionální cerebrální průtok krve),
ICP = intrakraniální tlak,
PCW = pneumokokové komponenty buněčných stěn, (aa) Kontrolní: NaCI i.c.
(bb) PCW: PCW i.c. ekvivalent 1 x 107 CFU Střep, pneum. - neošetřená meningitida. (cc) Iloprost i.v.: PCW i.c. a iloprost kontinuálně i.v. 1 pg/hodinu/kilogram.
Krevní plyny, střední tlak konečného expiračního CO2 v normálních mezích;
Anestézie: pentabarbital 100 mg/kg.
- 9 CZ 291534 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Použití prostanových derivátů obecného vzorce I a la: (I) (Ia)y kde:
X1 znamená skupinu -CH2-CH2-, trans -CH=CH- nebo -C=C-skupinu,
X2 znamená lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
X3 znamená -O- nebo skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CHr- nebo -(CltyhX5 znamená atom vodíku nebo skupinu -OC-R2,
- 10 CZ 291534 B6
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R2 znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž skupina -O-R3-je v a- nebo β-konfiguraci, a solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R1 představuje atom vodíku, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
2. Použití prostanových derivátů podle nároku 1, kde jedna kompozice obsahuje β-cyklodextrinklatrát.
3. Použití podle některého z předchozích nároků prostanových derivátů obecného vzorce I: kde:
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku,
X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2-,
X5 znamená skupinu -C^C-R2,
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R2 znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku a
R4 znamená atom vodíku, přičemž skupina -O-R3-je v a- nebo β-konfiguraci, a solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R1 představuje atom vodíku, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
4. Použití prostanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 3, kde:
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
- 11 CZ 291534 B6
X2 znamená methylethylenovou skupinu, kde methylová skupina je navázána na první uhlíkový atom ethylenové skupiny a tento první uhlíkový atom ethylenové skupiny je orientován na zbytek R1,
X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2-,
10 X5 znamená skupinu -C^C-R2,
R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu a
R4 znamená atom vodíku,
20 přičemž skupina -O-R3--je v a- nebo β-konfiguraci, a solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R1 představuje atom vodíku, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
5. Použití prostanových derivátů obecného vzorce 1 podle nároku 4, kde:
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená methylethylenovou skupinu, kde methylová skupina je navázána na první uhlíkový atom ethylenové skupiny a tento první uhlíkový atom ethylenové skupiny je orientován na zbytek R1,
35 X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2X5 znamená skupinu -C^C-R2,
R1 představuje atom vodíku,
R2 znamená methylovou skupinu,
45 R3 znamená atom vodíku a
R4 znamená atom vodíku, přičemž skupina -OH je v a- nebo β-konfiguraci, a solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R1 představuje atom vodíku, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
- 12 CZ 291534 B6
6. Použití prostanových derivátů podle nároku 1, kde jsou těmito prostanovými deriváty cicaprost, eptaloprost, ciprosten a/nebo beraprost a jejich soli, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
7. Použití prostanových derivátů podle přinejmenším jednoho z předchozích nároků společně s fyziologicky přijatelnými farmakologickými excipienty a nosičovými látkami.
8. Kombinace (i) prostanových derivátů podle některého z předchozích nároků s (ii) antibiotiky.
9. Kombinace (i) prostanových derivátů podle některého z předchozích nároků s (ii) antibiotiky jako terapeutické činidlo.
10. Použití kombinace (i) prostanových derivátů a (ii) antibiotik podle nároků 8 nebo 9 pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19530884A DE19530884C2 (de) | 1995-08-11 | 1995-08-11 | Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ41498A3 CZ41498A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ291534B6 true CZ291534B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=7770106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998414A CZ291534B6 (cs) | 1995-08-11 | 1996-08-06 | Použití prostanových derivátů a kombinace těchto látek s antibiotiky pro léčení bakteriálních infekcí |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6040336A (cs) |
| EP (1) | EP0852497B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11510809A (cs) |
| CN (1) | CN1080562C (cs) |
| AT (1) | ATE219368T1 (cs) |
| AU (1) | AU702706B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609932A (cs) |
| CA (1) | CA2228036A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291534B6 (cs) |
| DE (2) | DE19530884C2 (cs) |
| DK (1) | DK0852497T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181907T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802450A3 (cs) |
| IL (1) | IL122826A (cs) |
| MX (1) | MX9801118A (cs) |
| NO (1) | NO316424B1 (cs) |
| PL (1) | PL184840B1 (cs) |
| PT (1) | PT852497E (cs) |
| RU (1) | RU2201232C2 (cs) |
| SK (1) | SK284195B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800128T1 (cs) |
| UA (1) | UA54397C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997006806A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966775B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6663967B1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-16 | Bryant Rubber Corporation | Moldable silicone elastomers having selective primerless adhesion |
| HU227157B1 (en) * | 2001-07-30 | 2010-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Production of beraprost ester by selective oxidation |
| US8183286B2 (en) * | 2006-11-16 | 2012-05-22 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| EP2803365A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-11-19 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Use of clonazepam in combination with antibiotic in the treatment of bacterially induced meningitis |
| WO2021163400A1 (en) | 2020-02-12 | 2021-08-19 | Cytoagents, Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infections |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US447802A (en) * | 1891-03-10 | Irvest williams | ||
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| US4665088A (en) * | 1984-11-14 | 1987-05-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | (E-Z)-4,5,9-trithiadodeca-1,6,11-triene 9-oxides |
| AU595287B2 (en) * | 1986-02-18 | 1990-03-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-infective injectable formulations |
| RU2024258C1 (ru) * | 1988-01-20 | 1994-12-15 | Центр по химии лекарственных средств | Антибактериальное средство |
| DE3933027A1 (de) * | 1989-09-29 | 1991-04-11 | Schering Ag | Kombinationspraeparat mit antithrombotischer wirkung |
| RU2033791C1 (ru) * | 1990-03-20 | 1995-04-30 | Гематологический научный центр РАМН | Средство, обладающее антиагрегационной активностью |
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| EP0758233B1 (en) * | 1994-04-21 | 2003-12-03 | Schering Aktiengesellschaft | Pde iv inhibitors for treating multiple sclerosis |
-
1995
- 1995-08-11 DE DE19530884A patent/DE19530884C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-08 UA UA98031234A patent/UA54397C2/uk unknown
- 1996-08-06 CN CN96196210A patent/CN1080562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-06 BR BR9609932A patent/BR9609932A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-06 US US09/011,457 patent/US6040336A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-06 IL IL12282696A patent/IL122826A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 SK SK156-98A patent/SK284195B6/sk unknown
- 1996-08-06 CA CA002228036A patent/CA2228036A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-06 TR TR1998/00128T patent/TR199800128T1/xx unknown
- 1996-08-06 AT AT96929216T patent/ATE219368T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 JP JP9508906A patent/JPH11510809A/ja not_active Ceased
- 1996-08-06 PT PT96929216T patent/PT852497E/pt unknown
- 1996-08-06 WO PCT/EP1996/003481 patent/WO1997006806A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-06 RU RU98103870/14A patent/RU2201232C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 EP EP96929216A patent/EP0852497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 CZ CZ1998414A patent/CZ291534B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 HU HU9802450A patent/HUP9802450A3/hu unknown
- 1996-08-06 DK DK96929216T patent/DK0852497T3/da active
- 1996-08-06 ES ES96929216T patent/ES2181907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 PL PL96324884A patent/PL184840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 AU AU68711/96A patent/AU702706B2/en not_active Ceased
- 1996-08-06 DE DE69621939T patent/DE69621939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 ZA ZA9606775A patent/ZA966775B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-10 NO NO19980568A patent/NO316424B1/no unknown
- 1998-02-10 MX MX9801118A patent/MX9801118A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1333363C (en) | Angiogenesis inhibitor comprising fumagillin | |
| JP3701870B2 (ja) | 末梢血管疾患治療のための９−デオキシ−２’，９−α−メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノール−３，７−（１’，３’−インターフェニ | |
| US5135919A (en) | Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis | |
| US4499085A (en) | Method of anoxia treatment using prostaglandin analogues | |
| JP2002504110A (ja) | Ｘａ因子の直接または間接的選択阻害剤の、単独および／または抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせた動脈血栓塞栓症における治療および予防への組成および使用 | |
| DE68905241T2 (de) | Tracheobronchodilatator. | |
| HU207220B (en) | Process for producing pharmaceutical composition for diminishing enhanced pressure of the pulmonary circulation | |
| EP0191792B1 (de) | Prostacyclin-derivate mit zytoprotektiver wirkung an der niere | |
| JP3040463B2 (ja) | 抗血栓症作用を有する組合せ調剤 | |
| CZ291534B6 (cs) | Použití prostanových derivátů a kombinace těchto látek s antibiotiky pro léčení bakteriálních infekcí | |
| DE4135193C1 (cs) | ||
| AT396687B (de) | Cyclodextrinclathrate von 5-cyanoprostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US5405846A (en) | Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination | |
| CA2061907C (en) | Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination | |
| CA2042936C (en) | Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination for ophthalmic use | |
| US4647590A (en) | Pharmaceutical compositions and their use in the treatment of glaucoma | |
| EP0737185B1 (en) | 7-[carboxyalkyl or alkenyl]-6-[alkyl or alkenyl] 3-oxo-2,4-dioxobicyclo-[3.2.1] octane and derivatives thereof | |
| EP0469782A2 (en) | Treatment of cataract with prostacyclin compounds | |
| WO1997017974A1 (fr) | Depresseur oculaire | |
| HK1015707B (en) | Use of prostane derivatives and the combination thereof with antibiotics in the treatment of bacterial infections | |
| US5234954A (en) | Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds | |
| JPH02160721A (ja) | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する膵炎治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050806 |