CZ41498A3

CZ41498A3 - Použití prostanových derivátů a kombinace těchto látek s antibiotiky pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí

Info

Publication number: CZ41498A3
Application number: CZ98414A
Authority: CZ
Inventors: Peter Scholz; Jörg Weber; Klemens Angstwurm
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-08-11
Filing date: 1996-08-06
Publication date: 1998-09-16
Also published as: PT852497E; NO980568L; ZA966775B; HUP9802450A2; NO980568D0; HUP9802450A3; EP0852497A1; SK15698A3; SK284195B6; PL184840B1; BR9609932A; DK0852497T3; CN1192684A; DE69621939T2; PL324884A1; TR199800128T1; CZ291534B6; AU6871196A; US6040336A; RU2201232C2

Description

Vynález se týká použití prostanových derivátů pro přípravu léčiv pro léčení bakteriálně vyvolané meningitídy a rovněž se týká kombinace prostanových derivátů s antibiotiky a použití této kombinace pro přípravu léčiv k léčení bakteriálně vyvolané meningitídy.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky v tomto oboru, i přes velké pokroky antimikrobiální terapie v posledních letech je úmrtnost v důsledku bakteriální meningitídy stále vysoká (viz. publikace M.N. Schwartz (1984), Bacterial meningitis: more involved than just the , meningitis; N. Engl. J. Med., 311:912-914).

Pneumokok představuje etiologicky nejčastější příčinu meningitídy u dospělých pacientů, přičemž výsledkem je ve 25 % až 30 % případů smrt. Při provádění klinických pozorování bylo zjištěno, že zvýšení intrakraniálního tlaku (ICP), tvorba mozkových edémů a cerebrální vaskulitida determinuje fatální průběh meningitídy (viz. publikace : H.W. Pfister (1989): Complicated purulent meningitis of the aduLt: persisting high mortality caused by vasculitis and increased intracranial pressure, Nervenarzt, 60: 249-254). Zánětové změny při bakteriální meningitidě j sou zprostředkovány cytokiny, jako je například TNF. Tento TNF byl zjištěn u lidí s pneumokokovou meningitidou (viz. publikace K.J. Tracey (1994) Tumor necrosis factor-alpha:

• ·

The cytokine handbook A. Thompson, vydavatel Academie Press London, str. 289-304, a rovněž : T.P. Leist a kol. (1988) Tumor neerosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med., 167 (5): 1743-1748) . CSF pleocytoza a cerebrální edem se vyskytují po intracisternálním zvýšení v TNF (K. Saukkomen a kol.

(1990) , The role of cytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram positive meningitis, J. Exp. Med. 171 (2): 439-448. Tyto skutečnosti naznačuj í na transmigraci leukocytů a rozrušení hematoencefalitické bariery.

ÍV evropské zveřejněné patentové přihlášce č.

011 591 se popisují prostanové deriváty a postupy jejich i; přípravy. Tyto prostanové deriváty jsou sloučeniny, které jsou odvozeny od prostacyklinu (PGI2)· Tyto sloučeniny obsahují methylenovou skupinu místo kyslíkového atomu

9-etheru v prostacyklinu. Tyto prostanové deriváty se používají pro léčení různých nemocí, přičemž je zejména důležitý jejich kardiovaskulární a inhibující účinek na krevní sraženiny.

Použití prostanových derivátů jako léčiv je z dosavadního stavu techniky známo z evropské zveřejněné patentové přihlášky č. EP 0 011 591. V této patentové přihlášce se popisuje snižování periferální, arteriální a koronární vaskulárni rezistence, inhibování srážení trombocytů a rozrušování sražených destiček, myokardiální cytoprotekce a s tím souvisící snižování systemického krevního tlaku bez současného snižování minutového objemu srdečního a koronárního přívodu krve, dále léčení mrtvice, profylaxe a léčení koronárních srdečních onemocnění, • ·

koronární trombózy, infarktu myokardu, periferálních arteríálních onemocnění, arteriosklerózy a trombózy, dále léčení šoku, inhíbování broncho-konstrikce, inhibování sekrece žaludečních kyselin a cytoprotekce žaludeční mukózní membrány a intestinální mukózní membrány, dále anti-alergické účinky, snižování pulmonální, vaskulární resistence a pulmonálního krevního tlaku, promotování renálního krevního průtoku, použití jako náhrada heparinu nebo jako adjuvans při hemofiltrační dialýze, skladování zásob krevní plazmy, zejména zásob krevních destiček, inhibování porodních bolestí, léčení těhotenské toxémie, anti-proliferační účinek a zvýšení cerebrálního průtoku krve.

V evropských patentech EP 0 055 208, EP 0 099 538 a EP 0 119 949 se popisují karbacyklinové deriváty, které mají podobné indikace jako výše uvedené prostanové deriváty.

V evropském patentu EP 0 084 856 se popisují další prostanové deriváty, které byly navrženy pro použití pro inhibování agregace thrombocytů, pro snižování systemického krevního tlaku nebo pro léčení žaludečních vředů, přičemž se zde zejména přikládá speciální význam látce označované jako beraprost.

Použití prostanových derivátů pro léčení imunitní odezvy se popisuje v různých publikacích. Například je možno uvést, že-léčeníalergických stavů je zmiňováno kromě jiných materiálů rovněž v evropském patentu EP 0 011 591.

V evropském patentu EP 0 055 208 se popisují, kromě jiného, rovněž anti-alergické vlastnosti karbacyklinových derivátů.

Dále je možno uvést, že v publikaci H.J. Grundmann a kol. (1992) J. Infect. Dis. 165:1-5 se popisuje detailně použití prostanových derivátů, zejména je zmiňován iloprost, pro léčení septického šoku.

V německém patentu 41 04 607 se uvádí ve stručnosti možnost léčení AIDS a diabetes za pomoci prostanových derivátů.

V publikaci K. Sliwa a kol. (1991) Infection and Immunity, 59:3846-3848 se popisuje léčení cerebrální malárie za použití látky označované iloprost.

Podstata vynálezu

Cílem předmětného vynálezu je nalézt použití prostanových derivátů pro další indikace, a rovněž nalézt kombinace prostanových derivátů s antibiotiky.

Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že prostanové deriváty dále uvedených obecných vzorců I a Ia :

(I) • φ

ve kterých :

χΐ znamená skupinu -CH2-CH₂-, trans -CH=CH- nebo -OCskupinu,

X znamená lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

X znamená -O- nebo skupinu -CI^-, znamená skupinu -CH2- nebo -((^2)3-, 5 7

X znamená atom vodíku nebo skupinu -OC-R , představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R znamená atom vodíku, acylóvóu skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž skupina -0-R - je v a- nebo β-konfiguraci, a rovněž soli těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R¹ představuje atom vodíku, je možno použít (pro přípravu léčiv) pro případné adjuvans-léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se používá výše uvedených prostanových derivátů obecného vzorce I, ve kterém :

χΐ znamená trans -CH=CH- skupinu,

X znamená lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku,

X znamená skupinu -CH2-, χ4 znamená skupinu -CH2- ,

2

X znamená skupinu -C=C-R ,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku, a r4 znamená atom vodíku, v 3 přičemž skupina -0-R - je v a- nebo β-konfiguraci, a rovněž solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R^ představuje atom vodíku, (pro přípravu léčiv) pro případné adjuvans-léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

Podle zejména výhodného provedení podle předmětného vynálezu se používá výše uvedených prostanových derivátů obecného vzorce I, ve kterém :

χΐ znamená trans -CH=CH- skupinu,

X znamená methylethylenovou skupinu, kde methylová skupina je navázána na první uhlíkový atom ethylenové skupiny a tento první uhlíkový atom ethylenové skupiny je

orientován na zbytek R^,

X znamena skupinu -CH2-,

X^ znamená skupinu -CH2- ,

X znamená skupinu -C=C-R,

R^ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, a

R^ znamená atom vodíku, přičemž skupina -0-R - je v a- nebo β-konfiguraci, a rovněž solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R^ představuje atom vodíku, (pro přípravu léčiv) pro případné adjuvans-léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

χΐ znamená trans -CH=CH- skupinu,

X znamena methylethylenovou skupinu, kde methylová skupina je navázána na první uhlíkový atom ethylenové skupiny a tento první uhlíkový atom ethylenové skupiny je orientován na zbytek rV,

X znamená skupinu -CH2-, χ4 znamená skupinu -CH2- ,

7

X znamená skupinu -C=C-R ,

R1 představuje atom vodíku,

R znamená methylovou skupinu, __ _

R znamena atom vodíku, a

R^ znamená atom vodíku, přičemž skupina -OH je v a- nebo β-konfiguraci, a rovněž solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R^ představuje atom vodíku, (pro přípravu léčiv) pro případné adjuvans-léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

Sloučenina, která je označována názvem iloprost má následuj ící systematický nomenklaturní název :

5- (E) -(1S,5S,6R)-7-hydroxy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4methyl-l-okten-6-ynyl ] bicyklo[ 3,3,0] okten-3-ylidenpentanová kyselina. Tato sloučenina představuje nejvýhodnější sloučeninu podle předmětného vynálezu.

Výše uvedeným termínem lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku se míní například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo isopropylenová skupina, přičemž methylenová skupina je navázána na první nebo druhý uhlíkový atom ethylenové skupiny, počítáno od skupiny , butylenová skupina, methylpropylenová skupina, ethylethylenová skupina nebo dimethylethylenová skupina, přičemž methylové skupiny nebo ethylové skupiny jsou navázány v libovolném místě uvedeného alkylenového řetězce, dále pentylová skupina, methylbutylenová skupina, dimethylpropylenová skupina, ethylpr opy lenová skupina nebo methylethyl-ethylenová skupina, přičemž methylové skupiny nebo ethylové skupiny jsou navázány v libovolném místě alkylenového řetězce, dále hexylenová skupina, methylpentylenová skupina, dimethylbutylenová skupina nebo methylethylpropýlěnová skupina, ve kterých methylová skupina nebo ethylová skupina jsou navázány v libovolném místě alkylenového řetězce.

Mezi alkylové skupiny substituentu je možno zařadit alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina,

pentylová skupina, neopentylová skupina a hexylová skupina.

Výše uvedená cykloalkylové skupina substituentu může obsahovat 5 nebo 6 atomů uhlíku v kruhu.

Uvedená alkylová skupina substituentů R může zahrnovat lineární nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové řetězce obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Zejména je třeba v této souvislosti uvést, že speciální význam mají methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, butenylová skupina, isobutenylová skupina, propenylová skupina, pentenylová skupina a hexenylová skupina.

Do významu termínu acylová skupina v případě o

substituentu R je možno zahrnout acylové skupiny s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a isobutyrylová skupina.

Při přípravu soli s volnými kyselinami j sou vhodné anorganické a organické bazické látky, které jsou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé a které se obvykle používají pro přípravu fyziologicky přijatelných solí. V tomto směru je možno uvést například hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako je například ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris(hydroxymethyl)methylamin, atd. Přípravu β-cyklodextrinklatrátu je možno provést stejným způsobem jako je uvedeno ve zveřejněné evropské

patentové přihlášce EP 0 259 468. Všechny aspekty a subjekty ochrany v této patentové přihlášce jsou míněny jako referenční pro předmětný vynález.

Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že prostanové deriváty jsou vhodné pro léčení encefalitidy při bakteriální meningitidě, která nastane v důsledku působení bakteriálních komponent po rozpadu bakterií, ke kterému dochází při léčení za použití antibiotik. Až dosud byla pro tato léčení používána antibiotika (jako jsou například peniciliny) v kombinaci s glukokortikoidy (například dexamethason) , viz. například publikace : E. Tuomanen (1993) Bakterielle Meningitis und die Blut - Hirn - Schranke, Spektrum des Wi s senschaft, 4: 86-90.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití výhodných sloučenin, které jsou označovány jako cicaprost, eptaloprost, ciprosten a/nebo beraprost a jejich solí pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy. Tyto sloučeniny, včetně látky iloprost, jsou uvedeny v následující tabulce č. I s odkazy na j ej ich strukturu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití prostanových derivátů společně s fyziologicky přijatelnými farmakologickými excipienty a nosičovými látkami. Tyto látky jsou uváděny v publikaci Remington’s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pěnnsylvania ~~ (1989).

Postup přípravy celé řady prostanových derivátů, které je možno použít podle předmětného vynálezu je popisován detailně ve zveřejněných evropských patentových přihláškách • ·

EP O 011 591 a EP O 084 856. Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I a Ia, které zde nejsou výslovně zmiňovány se samozřejmě nijak neodlišují pokud se týče metody jejich přípravy. Jejich postup přípravy je možno provést obdobným způsobem, což spadá do rozsahu znalostí běžného odborníka pracujícího v daném oboru.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží kombinace (i) prostanových derivátů s (ií) antibiotiky. V tomto případě je možno tyto prostanové deriváty í< a antibiotika podávat ve stejný časový okamžik nebo

Ív různých časových okamžicích a použít stejného nebo odlišného způsobu podávání. Mezi tyto způsoby podávání patří zejména enterální aplikace, zejména perorální podávání, přičemž nejčastěji se používá parenterálního podávání. Vhodnými formami pro podávání jsou čípky, tablety, kapsle, kapky, roztoky pro inj ekce a suspenze.

Kombinace (i) prostanových derivátů a (ii) antibiotik představuj i výhodnou variantu therapeutického činidla podle vynálezu. V tomto případě je možno tyto prostanové deriváty a antibiotika podávat současně nebo v různých časových okamžicích, přičemž se použije stejného nebo odlišného způsobu podávání.

Zejména je výhodné použití kombinace (i) prostanových derivátů a (ii) antibiotik pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy. V tomto případě je možno tyto prostanové deriváty a antibiotika podávat ve stejném časovém okamžiku nebo v různých časových okamžicích, přičemž se použije stejného nebo odlišného způsobu podávání.

Antibiotika, jejich účinky a používání je popsáno • · ·♦ ·· ·· *r ·· ·· · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99

9999 9999999

9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 9999 99 99 detailněji v publikaci Rompp Chemie-Lexikon, Jiirgen Falbe a Manfred Regitz (vyd.), deváté vydání, Stuttgart 1989, ISBN 3-13-734609-6, str. 206 až 208. Antibiotika zde popisovaná je možno použít v kombinaci s prostanovými deriváty výše uvedených obecných vzorců I a Ia.

Při provádění testů podle předmětného vynálezu byly sledovány změny pokud se týče regionálního cerebrálního průtoku krve (rCBF), intrakraniálního tlaku (ICP), tvorby cerebrálního edému a počtu buněk v cerebrální tekutině (CSF), což bylo prováděno během počáteční fáze ; pneumokoky-vyvolané meningitidy u krys. Tyto parametry i;

/ v případě encefalitidy a destrukce hematoencefalitické i bariery byly po intracisternální injekci pneumokoků u krys zvýšeny. Uvedené parametry je možno v případě použití prostanových derivátů podle předmětného vynálezu snížit.

Uvedené prostanové deriváty, které je možno použít podle předmětného vynálezu projevují uvedený účinek při výše uvedených testech při koncentracích pohybuj ících se v rozmezí od 1 do 500 ng na kilogram tělesné hmotnosti za minutu.

Výše uvedený in vivo testovací systém simuluje zvýšenou zánětovou reakci, ke které dochází při antiobiotické bakteriolýze, a tento test je tudíž zvláště vhodný pro experimentální testování terapeutických postupů, \ při kterých se používá adjuvans-strategie (viz. publikace

H.W. Pfister a kol. (1992) Antioxidants attenuate microvascular changes in the early phase of experimental pneumococcal meningitis in rats, Stroke, 23 (12): 1798-1804).

Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I a Ia jsou vhodné pro případné adjuvans-léčení bakteriálně vyvolané meningitidy. Ve výhodném provedení se použije kombinace sloučenin výše uvedených obecných vzorců I a Ia a antibiotik. Výhodná je kombinace sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I nebo Ia a antibiotik jako terapeutických činidel. Rovněž spadá do výhodného provedení podle vynálezu použití kombinace sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I nebo Ia a antibiotik pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

Pokud se týče terapeutického použití, potom se použité vhodné dávky mění v širokém rozsahu, přičemž záleží na různých faktorech, například na použité sloučenině výše uvedeného obecného vzorce I a Ia, na hostiteli, na způsobu podávání a na typu a intenzitě stavu, který má být léčen. Ovšem všeobecně je možno uvést, že uspokojivých výsledků v případě aplikace na zvířata se dosáhne v případě použití dávek pohybujících se v rozmezí od 1 do 30 gg/kilogram tělesné hmotnosti. V případě větších savců, jako jsou například lidé, se doporučovaná dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 do 3 miligramů prostanových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I a Ia. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá dávka pohybující se v rozmezí od 0,3 miligramu do 1 miligramu za den, přičemž aplikace trvá po dobu až 4 dní. Denní dávka prostanových derivátů může být podávána ve výhodném provedení ve formě výhodně dvou až čtyř dílů této dávky-za den. Antibiotikum je možno podávat současně s těmito dávkami.

Výše uvedené prostanové deriváty obecného vzorce I a Ia mohou být podávány v případě systemického léčení libovolným běžně používaným způsobem, zejména se používá • 9 eirterální aplikace, výhodně perorální podávání, nejvýhodněji parenterální podávání. Vhodnými formami pro podávání jsou čípky, tablety, kapsle, kapky, roztoky pro injekce nebo suspenze.

Prostanový derivát, který j e označován patří k zejména výhodným sloučeninám v tomto látka se podává, například v případě větších jsou například lidé, výše uvedeným způsobem, jsou v tomto případě menší než dávky uvedené jako iloprost, směru. Tato savců, j ako Použité dávky výše, obvykle zmenšeny faktorem 2. Výhodnou formou aplikování jsou v případě systemického léčení infuzní roztoky ve formě dlouhodobě působících infuzních přípravků v běžných vodných rozpouštědlech, například ve fyziologickém slaném roztoku. V tomto případě je aplikovaná dávka v rozmezí od 0,1 ng/kilogram/minutu až do 100 ng/kilogram/minutu, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 1 ng/kilogram/minutu do 10 ng/kilogram/minutu.

Rovněž je možno podle předmětného vynálezu použít terapeutických prostředků, které obsahují prostanové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I nebo Ia společně s přinejmenším jednou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, aditivem nebo ředidlem, přičemž všechny z nich jsou fyziologicky přijatelné. Tyto prostředky je možno připravit běžně známými způsoby. Farmakologicky přijatelné a vhodné excipienty a nosičové látky jsou například popisovány v publikaci Remington’s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980). Rovněž je možno použití cyklodextrinklatrátů, které jsou popisovány v evropské patentové přihlášce EP 0 259 468.

Příklady provedení vynálezu

Použití prostanových derivátů a kombinace těchto látek s antibiotiky pro léčení bakteriálních infekcí bude v dalším blíže popsáno v pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

í .

ť·

Příklad

Podle tohoto příkladu byla meningitida vyvolána u anestetizovaných vzrostlých samečků krys druhu Vistar (o hmotnosti v rozmezí 250 až 350 gramů) aplikováním intracisternální injekce 75 μΐ obsahujících ekvivalentní množství 1 x 10 cfu (jednotek tvořících kolonie) komponent pneumokokových buněčných stěn. V případě kontrolních zvířat bylo aplikováno 75 μΐ fyziologického slaného roztoku, který byl aplikován do cisterna magna (viz. publikace T.P. Leist (1988) Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med. 167 (5): 1743-1748). Ve třetí skupině byla kromě intracisternální injekce pneumokoků aplikován iloprost i.v. v dávce 1 pg/hodinu/kilogram.

Regionální cerebrální průtok krve a intrakraniální tlak byl stanoven 2, 4 a 6 hodin po aplikování intrakraniální injekci pneumokoků, přičemž použitá technická metoda je popsána přesně v následujících publikacích : H.W. Pfister a kol. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922, a rovněž H. W. Pfister a kol., (1992) Stroke, 23 (12): 1798-1804.

• · · · · ·	9 9	··
•	•	•	V ·	9	•	• 9
4	•	• ·	9 4 9	9 9	•	9	•
• ···	* • · ·	• •	9 9 9 9 99 9	9 ·	•	9 9 ·	•

Procentuální obsah cerebrální kapaliny a počet buněk na μΐ v CSF byl změřen 6 hodin po aplikované injekci pneumokoků, jak je to popisováno v publikaci H.W. Pfister a kol. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922.

Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 4, přičemž z těchto výsledků je patrné, že prostanové deriváty použité podle vynálezu snižuj i významně t. ' pneumokoky vyvolaný nárůst cerebrálního průtoku krve, | intrakraniální krevní tlak, procentuální podíl cerebrální

K kapaliny a počet buněk na μΐ u CSF. Tyto hodnoty byly | korigovány na významné odchylky, přičemž bylo použito i* Studen-Newman-Kaulsova testu (statistický soubor : SPSS pro p MS Vindows, verze 6.1, Oneway, Analysis of Variance, significance level 0.05).

• · » ·

TABULKA 1

Skupina/ parametr	LDF 0 hodina	LDF 2 hodiny	LDF 4 hodiny	LDF 6 hodin
1	. Kontrolní n = 8	100	102±5	108±9	114±11
2	. PCV n = 8	100	150±30	208±40	252±48
3	. Iloprost i . v. n = 5	100	113±3	130±17	147±19
T	A B U L K A	2
Skupina/ parametr	LDF 0 hodina	LDF 2 hodiny	LDF 4 hodiny	LDF 6 hodin
1	. Kontrolní n = 8	3,2±1,7	3,9±1,5	3.,9±1,6	3,6±1,4
2	. PCV n = 8	3,9±1,5	6,3±2,2	8,9±3,6	10,9±3,6
3.	Iloprost i . v . n = 4	3,2±1,3	4,2±1,8	4,2±1,2	4,6±1,1

TABULKA 3

Skupina/ parametr buňky/μΐ CSF

O hodina buňky/μΐ CSF hodin

1. Kontrolní

n = 8	4
2.	PCV
	n = 7/6	5
3.	Iloprost
	i . v. n = 5	4

± 3 518 ± 190

± 3	6 ±	6
± 3	2287	± 978

TABULKA 4

Skupina/ parametr

Cerebrální tekutina v %

1.	Kontrolní n = 8	78,50 ± 0,55
2.	PCV
	n = 8	79,89	±	0,51
3.	Iloprost
	i . v. n = 5	78,55	±	0,15

Vysvětlivky :

LDF = Laser/Doppler/Flow (regionální cerebrální průtok krve)

ICP = intrakraniální tlak

PCV = pneumokokové komponenty buněčných stěn jk

(aa) Kontrolní : NaCl i.c.

(bb) PCV : PCV i.c. ekvivalent 1 x 10^ CFU Střep, pneum.

- neošetřená meningitida.

(cc) Iloprost i.v. : PCV i.c. a iloprost kontinuálně i.v. 1 gg/hodinu/kilogram

Krevní plyny, střední tlak konečného expiračního CO2 v normálních mezích;

Anestézie : pentabarbital 100 mg/kg.

Claims

1. Použití prostanových derivátů obecného vzorce c—

II o o—R¹ (I)

0—R³ (la) ve kterých :

χΐ znamená skupinu -CH2-CH2-, trans -CH=CH- nebo -C=Cskupinu,

X znamená -0- nebo skupinu -CH2-,

X⁴ znamená skupinu -CH2- nebo -(Cř^)^-, '5 2

X znamená atom vodíku nebo skupinu -C=C-R , ί , R·*· představuje atom vodíku, alkylovou skupinu * obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu

Í obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku,

Ě7' a _y ^; ' ----- . ’

R znamená atom vodíku, acylovou skupinu obsahující

1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a

R⁴ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž skupina -0-R - je v a- nebo β-konfiguraci, a solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R⁴ představuje atom vodíku, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

2. Použití prostanových derivátů podle nároku 1, podle kterého jedna kompozice obsahuje β-cyklodextrinklatrát.

3. Použití prostanových derivátů obecného vzorce I podle některého z předchozích nároků, ~ _ve kterých :

• -1

X znamená trans -CH=CH- skupinu,

X znamená skupinu -CH2-,

X⁴ znamená skupinu , < 2

X znamená skupinu -OC-R ,

R^X představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku, a , $ R⁴ znamená atom vodíku,

- přičemž skupina -0-R - je v a- nebo β-konf íguraci, | a solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých představuje atom vodíku, pro přípravu léčiva fc pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

4. Použití prostanových derivátů obecného vzorce í

1 I podle nároku 3, ve kterých :

χΐ znamená trans -CH=CH- skupinu,

X znamená methylethylenovou skupinu, kde methylová skupina je navázána na první uhlíkový atom ethylenové skupiny a tento první uhlíkový atom ethylenové skupiny je orientován na zbytek R^, a

X znamená skupinu -Cl^-,

X⁴ znamená skupinu -Cl^- ,

5 2

X znamená skupinu -C=C-R ,

Rl představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, a

R⁴ znamená atom vodíku, přičemž skupina -0-R - je v a- nebo β-konfiguraci, a solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých R¹ představuje atom vodíku, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

4 44 • 9 • · ·· • • • • · 9 4 44 • 4 • · • · • · · · • • • • • • 4 • • • ·· · • · · • · ·· · » • · • ·

5. Použití prostanových derivátů obecného vzorce

I podle nároku 4, ve kterých :

znamená trans -CH=CH- skupinu,

X znamená methylethylenovou skupinu, kde methylová skupina je navázána na první uhlíkový atom ethylenové skupiny a tento první uhlíkový atom ethylenové skupiny je orientován na zbytek ,

X znamená skupinu -CF^-, χ4 znamená skupinu -CH2- ,

5 2

X znamená skupinu -C=C-R , r! představuje atom vodíku, o

R znamená methylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, a r4 znamená atom vodíku, přičemž skupina -OH je v a- nebo β-konfiguraci, a solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými bázemi, ve kterých r! představuje atom vodíku, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

6. Použití prostanových derivátů podle nároku 1, podle kterého j sou těmito prostanovými deriváty cicaprost, eptaloprost, ciprosten a/nebo beraprost a jejich soli, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.

7. Použití prostanových derivátů podle přinejmenším jednoho z předchozích nároků společně s fyziologicky přijatelnými farmakologickými excipienty a nosičovými látkami.

8. Kombinace (i) prostanových derivátů podle některého z předchozích nároků s (ii) antibiotiky.

9. Kombinace (i) prostanových derivátů podle některého z předchozích nároků s (ií) antibiotiky jako terapeutické činidlo.

10. Použití kombinace (i) prostanových derivátů a (ii) antibiotik podle nároků 8 nebo 9 pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálně vyvolané meningitidy.