CN1192684A - 前列腺烷衍生物及其与抗生素结合在治疗细菌感染中的用途 - Google Patents
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Abstract
这里描述了通式(Ⅰ和Ⅰa)前列腺烷衍生物,以及当R1为氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐,在细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗中,以及前列腺烷衍生物与抗生素的结合使用,其中X1是－CH2－CH2,反－CH=CH－或－C≡C－,X2是有1—6个碳原子的直链或支链饱和烃链,X3是－O－或－CH2－,X4是－CH2－或－(CH2)3－,X5是氢原子或－C≡C－R2－,R1是氢原子,有1—6个碳原子的烷基,有5或6个碳原子的环烷基,或苯基,R2是有1—6个碳原子的直链或支链,饱和或不饱和烃链,R3是氢原子,有1—4个碳原子的酰基,或苄基,R4是氢原子或甲基;－O－R3－为α－或β－构型。
Description
本发明涉及前列腺烷衍生物在治疗细菌引起的脑膜炎的药物制备中的应用，还涉及前列腺烷衍生物与抗生素的结合使用。
尽管在抗菌治疗方面已经有很大进步，但细菌脑膜炎造成的死亡率仍然很高(M.N.SCHWARTZ(1984)，“细菌脑膜炎：出现情况最多的脑膜炎(Bacterial meningitis：more involved than just the meningitis)”。N.Engl.J.Med.，311：912-914)。
肺炎球菌是最常见的成人脑膜炎的病因，并且使25-30％患者死亡。临床观察结果表明，颅内压(ICP)增加，脑水肿的形成和脑血管炎决定了脑膜炎的致命过程(H.-W.PFISTER(1989)：“成人复杂的化脓性脑膜炎：血管炎和颅内压增加引起的持续高死亡率(Complicated purulentmeningitis of the adult：persisting high mortality caused byvasculitis and increased intracranial pressure)”，Nervenarzt，60：249-254)。细菌脑膜炎的炎性变化是细胞因子如TNF介导的。科研在患有肺炎脑膜炎的人体中测到TNF。(K.J.TRACEY(1994)，“肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosiss factor-alpha)”：于：细胞因子手册(The cytokinehandbook)A.THOMSON，eds.Academic Press London，pp.289-304；及T.P.LEIST等人(1988)，“患细菌而非病毒脑膜炎期间脑脊髓液中的肿瘤坏死因子α(Tumor necrosiss factor alpha in cerebrospinal fluid duringbacterial，but not viral，meningitis)”。对鼠模型传染和患者的评估(Evaluation in murine model infections and in patients)。《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》，167(5)：1743-1748)。脑池内TNF增加之后造成CSF脑脊液淋巴细胞增多和脑水肿(K.SAUKKOMEN等人(1990)，“细胞因子在产生炎症和在实验性革兰阳性脑膜炎中使组织损坏中的作用(Therole of cytokines in the generation of inflammation and tissue damagein experimental gram positive meningitis)”。《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》，171(2)：439-448)。
EP0011591描述了前列腺烷衍生物及其制备方法。这些前列腺烷衍生物是从前列环素(PGI2)衍生的化合物。它们含有一个替代前列环素中9-醚-氧原子的亚甲基。前列腺烷衍生物被用于治疗多种疾病，其对于心血管和血栓聚集的抑制作用尤为重要。
前列腺烷衍生物作为药物的用途是从EP0011591知道的。该申请描述了用其降低末梢，动脉和冠状血管阻力，抑制血小板聚集，破坏血小板血栓，保护心肌细胞(cytoprotection)，以及在不减少心脏输出(能力)和冠状动脉血流供应的同时降低全身血压；治疗中风，预防和治疗冠心病，冠状动脉血栓形成，心肌梗塞形成，动脉末梢疾病，动脉硬化和血栓形成，治疗休克，抑制支气管狭窄，抑制胃酸分泌和保护胃粘膜细胞和肠粘膜细胞；抗过敏性质，肺血管阻力和肺部血压，促进肾血流动，用其代替肝素或作为辅剂用于血滤(haemofiltration)透析，血浆储藏，特别是血小板储藏，抑制劳动产生的疼痛，治疗妊娠毒血症，抗增生作用和增加脑血管流动。
EP0055208，EP0099538和EP0119949描述了与上述前列腺烷衍生物有类似性质的carbacyclin衍生物。
EP0084856还描述了已经用于抑制血小板聚集，降低全身血压或用于治疗胃溃疡目的的其它前列腺烷衍生物，尤其提到用heraprost。
前列腺烷衍生物在治疗免疫反应方面的用途已在多种刊物上发表，例如，在EP0011591中尤其阐述了抗过较性治疗。
EP0055208特别阐述了carbacyclin衍生物的抗敏作用。
H.J.GRUNDMANN等人在“传染病杂志(J.Infect.Dis)”，165：1-5(1992)上发表的文章详细描述了前列腺烷衍生物，即伊洛前列素在治疗败血性休克方面的用途。
DE4104607提到用前列腺烷衍生物治疗AIDS和糖尿病。
K.SLIWA等人在“感染和免疫(Infection and Immunity)”，59：3846-3848(1991)上发表文章谈到用伊洛前列素治疗脑型疟疾。
本发明的目的是进一步指出前列腺烷衍生物的用途，而且还提供将前列腺烷衍生物与抗生素结合使用。
我们惊喜地发现，通式I和Ia的前列腺烷衍生物，以及当R1代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐，可用于(药物制备)细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗中，
其中X1是-CH2-CH2，反-CH＝CH-或-C≡C-，X2是有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，X3是-O-或-CH2-，X4是-CH2-或-(CH2)3-，X5是氢原子或-C≡C-R2，R1是氢原子，有1-6个碳原子的烷基，有5或6个碳原子的环烷基，或苯基，R2是有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烃链，R3是氢原子，有1-4个碳原子的酰基，或苄基，R4是氢原子或甲基，-O-R3-为α-或β-构型。
优选将其中X1是反-CH＝CH-，X2是有2-4个碳原子的直链或支链饱和烃链，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氢原子，有1-3个碳原子的烷基，或苯基，R2是有1-3个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烃链，R3是氢原子，有2个碳原子的酰基，及R4是氢原子；-O-R3-为α-或β-构型。本发明上述通式I前列腺烷衍生物，以及当R1代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐，用于(药物制备)细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗。
特别优选将其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亚乙基，其中甲基键连到亚乙基的第一个碳原子上，亚乙基的第一碳原子面对基团R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氢原子或甲基，R2是甲基或乙基，R3是氢原子或甲酰基，及R4是氢原子；-O-R3-为α-或β-构型。本发明上述通式I前列腺烷衍生物，以及当R1代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐，用于(药物制备)细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗。
特别优选将其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亚乙基，其中甲基键连到亚乙基的第一个碳原子上，亚乙基的第一碳原子面对基团R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氢原子，R2是甲基，R3是氢原子，及R4是氢原子；-O-R3-为α-或β-构型。本发明上述通式I前列腺烷衍生物，及其与生理上可接受的碱形成的盐，用于细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗。
这种化合物被称为“伊洛前列素”，系统命名为5-(E)-(1S，5S，6R)-7-羟基-6[(E)-(3S，4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]双环[3.3.0]辛烯-3-亚基(ylidene)-戊酸。这是本发明最优选的化合物。
有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃可理解为，例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基或异亚丙基，其中亚甲基部分连到亚乙基第一或第二个(从R1算起)碳原子上；亚丁基，甲基亚丙基，乙基亚乙基或二甲基亚乙基，其中甲基或乙基部分连到亚烷基链的任一点上；戊基，甲基亚丁基，二甲基亚丙基，乙基亚丙基或甲基乙基-亚乙基，其中甲基或乙基部分连到亚烷基链的任一点上；亚己基，甲基亚戊基，二甲基亚丁基或甲基乙基亚丙基，其中甲基或乙基部分连到亚烷基链的任一点上。
烷基R1包括有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。
环烷基R1可以是5或6员环。
烷基R2可由有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烃构成。尤其值得一提的烃有甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，丁烯基，异丁烯基，丙烯基，戊烯基和己烯基。
酰基R3可由有1-4个碳原子的直链或支链酰基构成，例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基。
适合与游离酸形成盐的碱有无机碱或有机碱，如与本领域技术人员已知的碱反应形成生理上可接受的盐。可以列举的碱有：碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，氨，胺，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺，吗啉，三(羟甲基)甲胺等。形成β-环糊精笼形物是按照EP0259468所述进行的，在该专利申请中涉及的所有发明主题均在本申请中引作参考。
令人惊喜的是，前列腺烷衍生物适用于治疗属于细菌脑膜炎的大脑炎，这种脑膜炎是用抗生素治疗将细菌摧毁之后细菌部分产生的结果。因此，抗生素(如青霉素)与糖皮质激素(地塞米松)结合被用于这种治疗(E.TUPMANEN(1993)，Bakterielle Meningitis und die Blut-Him-Schranke，Spektrum der Wissenschaft。4：86-90)。
本发明还涉及优选化合物西卡前列素，依他前列素，西前列烯和/或贝雷普罗及其盐在治疗细菌引起的脑膜炎方面的用途。包括伊洛前列素的这些化合物及其结构列于表I。
本发明还涉及将本发明前列腺烷衍生物与生理上可接受的药物赋形剂和载体一起使用。这些物质在Remington Pharmaceutical Science，15thed.，Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania(1989)中已有描述。
本发明所用的多种前列腺烷衍生物制备方法在EP0011591或EP0084856有详细描述。但是，上面没有提到的通式I和Ia化合物并不采用不同的制备方法，它们的制备方法属于本领域技术人员一般的知识范围。
本发明还涉及(i)前列腺烷衍生物与(ii)抗生素的结合使用。在这种情况下，前列腺烷衍生物和抗生素可同时或不同时，以相同或不同的方式给药。具体的给药方式有肠内给药，优选口服给药，最优选非肠道给药。栓剂，片剂，胶囊剂，滴剂，注射溶液和悬浮液都是合适的给药形式。
优选将(i)前列腺烷衍生物与(ii)抗生素结合作为治疗剂使用。在这种情况下，前列腺烷衍生物和抗生素可同时或不同时，以相同或不同的方式给药。
特别优选将(i)前列腺烷衍生物和(ii)抗生素结合用于治疗细菌引起的脑膜炎。在这种情况下，前列腺烷衍生物和抗生素可同时或不同时，以相同或不同的方式给药。
在Rompp Chemie-Lexikon，Jurgen FALBE and Manfred REGITZ(eds.)，ninth edition，Stuttgart 1989，ISBN 3-13-734609-6，pp.206-208中详细描述了抗生素作用和用法。其中所述抗生素可与通式I和Ia前列腺烷衍生物结合使用。
最来的研究表明，在鼠的肺炎球菌引起的脑膜炎的早期阶段可测到脑区血流(rCBF)，颅内压(ICP)，脑内水肿形成和脑内流体(CSF)中细胞数量的变化。这些表示大脑炎和血/脑屏障破坏性的参量在给鼠脑池内注射肺炎球菌之后有所增加，本发明前列腺烷衍生物的存在可使它们减少。
以每kg体重和每分钟1-500ng的浓度使用本发明前列腺烷衍生物可以在上述试验中获得预期的效果。
上述体内试验系统刺激抗生素溶菌作用产生的感染反应增加，因此该系统更适用于辅助方式治疗的实验性试验(H.W.PFISTER等人(1992)，“抗氧化剂对减弱鼠实验性脑膜炎早期微血管变化的作用(Antioxidantsattenuate microvascular changes in the early phase of experimentalpneumococcal meningitis in rats)”。Stroke，23(12)：1798-1804)。
通式I和Ia化合物适用于细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗。优选通式I或Ia化合物与抗生素结合使用。通式I或Ia化合物与抗生素作为治疗剂结合使用更好。还优选用通式I或Ia化合物与抗生素的结合物治疗细菌引起的脑膜炎。
为了治疗目的，剂量可以适当变化，并且，例如，取决于所用的通式I和Ia化合物，宿主，给药方式和所要治疗的疾病的类型和严重程度。然而总之，要获得对动物满意的效果，日剂量应为1-30μg/kg体重。对于较大的哺乳动物，例如对人，推荐使用通式I和Ia前列腺烷衍生物的剂量为0.1-3mg。优选值为每天0.3-1mg，通常给药至少持续4天。前列腺烷衍生物的日剂量最好每天分成2-4次给药。可以配合抗生素一起给药。
在系统治疗情况下，可以采用任何常规途径，尤其是肠内，优选口服，最优选非肠道，进行通式I和Ia前列腺烷衍生物给药。栓剂，片剂，胶囊剂，滴剂，注射溶液或悬浮液都是合适的给药形式。
前列腺烷衍生物伊洛前列素是特别优选的化合物。对于较大的哺乳动物，例如人类，可以采用上述给药方式。所用剂量小于两倍上述剂量。用常规水性溶剂制成的长期灌注制剂形式的灌注溶液，例如，生理盐水溶液，是优选的全身治疗给药形式。在这种情况下，给药剂量为0.1-100ng/kg/min，优选1-10ng/kg/min。
也可以使用含有通式I或Ia前列腺烷衍生物和至少一种生理上可接受的药物载体，添加剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可用目前已知的方法制备。药物学可接受的和合适的赋形剂和载体在，例如，Remington’sPharmaceutical Science，15th ed.Mack Publishing Company，EastonPennsylvania(1980)中有所描述。还可以使用在欧洲专利申请EP0259468中描述的环糊精笼形物。
实施例
给麻醉的成年雄性Wister鼠(250-350g)脑池内注射75μL含有1×107cfu(表示菌群的单位)当量肺炎球菌细胞壁的物质使其患上脑膜炎。对于对照组动物在magna池中注射75μL生理盐水溶液(T.P.LEIST(1988)，“患细菌而非病毒脑膜炎期间脑脊髓液中的肿瘤坏死因子α(Tumornecrosiss factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial，butnot viral，meningitis)”。对鼠模型传染和患者的评估(Evaluation inmurine model infections and in patients)。《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》，167(5)：1743-1748)。在第三组，除了脑池内注射肺炎球菌之外，还以1μg/h/kg的剂量静脉内注射伊洛前列素。
脑池内注射肺炎球菌2，4和6小时后测定脑区血流和脑池内压，所用方法在下列文献中有详细描述：(H.-W.PFISTER等人(1990)，《脑血流和新陈代谢杂志(J.Cerebral Blood Flow and Metabolism)》，10：914-922，和，H.-W.PFISTER等人(1992)，《中风(Stroke)》，23(12)：1798-1804)。
注射肺炎球菌6小时后测量脑流体的百分比和每μL CSF中细胞的数量，所用方法如H.-W.PFISTER等人(1990)，《脑血流和新陈代谢杂志(J.Cerebral Blood Flow and Metabolism)》，10：914-922，中所述。
正如表1-4中所看到的，使用本发明前列腺烷衍生物将明显减少由于引入肺炎球菌而造成脑血流，脑池内血压，脑流体的百分比和每μL CSF中细胞数量的增加。该研究数据(结果)与Student-Newman-Keuls试验(统计包：(基于)MS Windows Release 6.1的SPSS(软件包)；Oneway，Analysisof Vaiance，显著水平(significance level)0.05)有显著差别。
表I
组/参数 LDF0h LDF2h LDF4h LDF6h
1对照组n＝8 100 102±5 108±9 114±11
2.PCW n＝8 100 150±30 208±40 252±48
3.Iloprost i.v.n＝5 100 113±3 130±17 147±19
表2
组/参数 ICP0h ICP2h ICP4h ICP6h
1.对照组n＝8 3.2±1.7 3.9±1.5 3.9±1.6 3.6±1.4
2.PCW n＝8 3.9±1.5 6.3±2.2 8.9±3.5 10.9±3.6
3.Iloprosti.v.n＝4 3.2±1.3 4.2±1.8 4.2±1.2 4.6±1.1
表3
组/参数 细胞/μl CSF0h 细胞/μl CSF6h
1.对照组n＝8 4±3 6±6
2.PCW n＝7/6 5±3 2287±978
3.Iloprost i.v.n＝5 4±3 518±190
表4
组/参数 脑流体 ％
1.对照组n＝8 78.50±0.55
2.PCW n＝8 79.89±0.51
3.Iloprost i.v.n＝5 78.55±0.15注释：LDF＝激光/多普勒/流(脑区血流)ICP＝脑池内压PCW＝肺炎球菌细胞壁部分aa)对照组：NaCl i.c.(i.c.：脑池内注射)bb)PCW：脑池内注射PCW，当量1×107CFU Strept.pneum.-未处理的脑膜炎cc)伊洛前列素i.v.(i.v.：静脉内注射)：PCW i.c.和连续静脉内注射伊洛前列素，1μg/h/kg血气(Blood gases)，正常范围内最后呼出的CO2的平均压力；麻醉剂：戊巴比妥，100mg/kg。
Claims (10)
1.通式I和Ia的前列腺烷衍生物以及当R1代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐在制备用于治疗细菌引起的脑膜炎的药物中的用途，
其中X1是-CH2-CH2-，反-CH＝CH-或-C≡C-，X2是有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，X3是-O-或-CH2-，X4是-CH2-或-(CH2)3-，X5是氢原子或-C≡C-R2-，R1是氢原子，有1-6个碳原子的烷基，有5或6个碳原子的环烷基，或苯基，R2是有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烃链，R3是氢原子，有1-4个碳原子的酰基，或苄基，R4是氢原子或甲基；-O-R3-为α-或β-构型。
2.根据权利要求1的前列腺烷衍生物的用途，其中一种组合物中含有β-环糊精笼形物。
3.根据上述任一权利要求中的通式I前列腺烷衍生物以及当R1代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐在制备用于治疗细菌引起的脑膜炎的药物中的用途，其中X1是反-CH＝CH-，X2是有2-4个碳原子的直链或支链饱和烃链，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氢原子，有1-3个碳原子的烷基，或苯基，R2是有1-3个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烃链，R3是氢原子，有2个碳原子的酰基，及R4是氢原子；-O-R3-为α-或β-构型。
4.根据权利要求3中的通式I前列腺烷衍生物以及当R1代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐在制备用于治疗细菌引起的脑膜炎的药物中的用途，其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亚乙基，其中甲基键连到亚乙基的第一个碳原子上，亚乙基的第一碳原子面对基团R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氢原子或甲基，R2是甲基或乙基，R3是氢原子或甲酰基，及R4是氢原子；-O-R3-为α-或β-构型。
5.根据权利要求4中的通式I前列腺烷衍生物以及该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐在制备用于治疗细菌引起的脑膜炎的药物中的用途，其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亚乙基，其中甲基键连到亚乙基的第一个碳原子上，亚乙基的第一碳原子面对基团R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氢原子，R2是甲基，R3是氢原子，及R4是氢原子；-O-R3-为α-或β-构型。
6.根据权利要求1中的前列腺烷衍生物在制备用于治疗细菌引起的脑膜炎的药物中的用途，其特征在于这些前列腺烷衍生物是西卡前列素，依他前列素，西前列烯和/或贝雷普罗以及它们的盐。
7.根据上述至少一个权利要求中的前列腺烷衍生物的用途，与生理上可接受的药物赋形剂和载体一起使用。
8.上述任一权利要求中的(i)前列腺烷衍生物与(ii)抗生素的结合使用。
9.上述任一权利要求中的(i)前列腺烷衍生物与(ii)抗生素作为治疗剂结合使用。
10.权利要求8和9的(i)前列腺烷衍生物与(ii)抗生素的结合形式在制备用于治疗细菌引起的脑膜炎的药物中的用途。
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