PL184840B1 - Stosowanie pochodnych prostanu dla wytwarzania leków do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych - Google Patents

Stosowanie pochodnych prostanu dla wytwarzania leków do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Info

Publication number
PL184840B1
PL184840B1 PL96324884A PL32488496A PL184840B1 PL 184840 B1 PL184840 B1 PL 184840B1 PL 96324884 A PL96324884 A PL 96324884A PL 32488496 A PL32488496 A PL 32488496A PL 184840 B1 PL184840 B1 PL 184840B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
methyl
carbon atoms
hydrogen
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PL96324884A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324884A1 (en
Inventor
Peter Scholz
Jörg Weber
Klemens Angstwurm
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL324884A1 publication Critical patent/PL324884A1/xx
Publication of PL184840B1 publication Critical patent/PL184840B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1 . Stosowanie pochodnych prostanu o ogólnym wzorze 1 i 1 a W zór I Wzór Ia w którym X 1 oznacza grupe -CH2-CH2-, trans -CH=CH- lub -C=C-, X2 oznacza liniowy lub rozgaleziony nasycony lancuch weglowodorowy o 1-6 atomach wegla, X3 oznacza grupe -O- lub -CH2 -, X4 oznacza grupe -CH2- lub -(CH2)3-, X5 oznacza atom wodoru lub grupe -C=C-R2, R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5 lub 6 atomach wegla albo grupe fenylowa, R2 oznacza liniowy lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony lancuch weglowodorowy o 1-6 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, rodnik acylowy o 1-4 atomach wegla lub rodnik benzylowy, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym grupa -O-R3 zajmuje polozenie- a lub - ß , oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, gdy R1 stanowi atom wodoru, dla wytwarzania leków do le- czenia bakteryjnie wywolanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest stosowanie pochodnych prostanu dla wytwarzania leków do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Mimo wielkiego postępu w przeciwmikrobowej terapii występuje wysoka śmiertelność w przypadku bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (M.N. SCHWARTZ (1984) Bacterial meningitis: moer involved than just the meningitis. N. Engl. J. Med., 311: 912-914).
Pneumokoki są etiologicznie najczęściej występującym zarazkiem zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dorosłych i prowadzą w 25-35% przypadków do śmierci. Obserwacje kliniczne pozwalają przypuszczać, że wzrost śródczaszkowego ciśnienia (ICP), tworzenie obrzęków mózgu i zapalenie naczyń mózgowych wyznaczają śmiertelny przebieg zapalenia opon
184 840 mózgowo-rdzeniowych (H.-W. PFISTER (1989): Complicated purulent meningitis of the adult: persiting high mortality caused by vasculitis and increased intracranial pressure, Nervenarzt, 60: 249-254). Przy tym w zapalnych zmianach w bakteryjnym zapaleniu opon mózgowordzeniowych pośredniczą cytokiny, takie jak czynniki nekrotyczne guzów (TNF). TNF można wykryć u ludzi z pneumokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (K. J. TRACEY (1994) Tumor nekrosis faktor - alpha. W: The cytokine handbook A. THOMSON, eds. Academic Press London, strony 289-304, dalej: T. P. LEIST i współpracownicy (1988) Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med. 167 (5): 1743-1748). Po wewnątrzzbiornikowym wzroście TNF występuje przy tym CSF-pleocytoza i obrzęk mózgu (K. SAUKKOMEN i współpracownicy (1990) The role of cytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram positive meningitis. J. Exp. Med. 171 (2): 439-448). Wskazuje to na transmigrację leukocytów i przełamanie bariery krew-mózg.
W opisie EP 0 011 591 omawia się pochodne prostanu i ich wytwarzanie. W przypadku tych pochodnych prostanu chodzi o związki, które wywodzą się z prostacykliny (PGI2). Zawierają one grupę metylanową zamiast 9-eterowego atomu tlenu w prostacyklinie. Pochodne prostanu stosuje się do leczenia różnych chorób, przy czym działanie sercowo-naczyniowe i hamujące tromboagregację stoją na pierwszym planie.
Stosowanie pochodnych prostanu jako leku jest znane z opisu EP 0 011 591. W zgłoszeniu tym omawia się obniżenie obwodowego, tętniczego i wieńcowego oporu naczyniowego, inhibitowanie agregacji trombocytów i rozpuszczanie zakrzepów z płytek krwi, ochronę komórkową mięśnia sercowego i tym samym obniżenie układowego ciśnienia tętniczego krwi bez równoczesnego obniżania objętości skurczowej i wieńcowego przepływu krwi, leczenie udaru mózgu, profilaktykę i terapię wieńcowych schorzeń serca, zakrzepiny naczyń wieńcowych, zawału serca, obwodowych schorzeń tętniczych, stwardnienia tętnic i zakrzepicy, terapię wstrząsu, inhibitowanie zwężenia oskrzeli, inhibitowanie wydzielania kwasu żołądkowego i komórkową ochronę błony śluzowej żołądka i błony śluzowej jelita, właściwości przeciwuczuleniowe, obniżenie płucnego oporu naczyniowego i płucnego ciśnienia tętniczego krwi, wspomaganie przepływu krwi w nerkach, stosowanie zamiast heparyny lub jako adjuwanta w przypadku dializy hemofiltracji, konserwowanie przechowywanego osocza krwi, zwłaszcza przechowywanych płytek krwi, inhibitowanie bólów porodowych, leczenie zatrucia ciążowego, działanie przeciwrozrostowe i podwyższenie mózgowego przepływu krwi.
W opisach EP 0 055 208, eP 0 099 538 i EP 0 119 949 omawia się pochodne karbacykliny, wykazujące podobne wskazania, jak poprzednio wspomniane pochodne prostanu.
W opisie EP 0 084 856 omówiono dalsze pochodne prostanu, które proponowano dla stosowania w przypadku inhibitowania agregacji trombocytów, obniżenia układowego ciśnienia tętniczego krwi lub leczenia wrzodów żołądka, przy czym w szczególności wspomina się Beraprost, tj. kwas 2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroksy-1-(3-hydroksy-4-metylo-1-okten-6-ynylo)-1 H-cyklopenta(b)btuizofuraiK)-5-butanowy.
Stosowanie pochodnych prostanu do leczenia odpowiedzi odpornościowych opisuje się w różnych publikacjach. I tak leczenie właściwości przeciwuczuleniowych wspomina się m.in. w opisie EP 0 011 591.
W opisie EP 0 055 208 omawia się między innymi przeciwuczuleniowe działanie pochodnych karbacykliny.
W publikacji H.J. GRUNDMANN'A i współpracowników ((1992) J. Infect. Dis. 165: 1-5) szczegółowo przedstawia się stosowanie pochodnej prostanu, mianowicie Iloprost'u, w przypadku leczenia wstrząsu posoczniczego.
W opisie DE 41 04 607 omawia się terapię AIDS i cukrzycy za pomocą pochodnych prostanu.
Publikacja autorów: K. ŚLIWA i współpracownicy ((1991) Infection and Immunity, 59: 3846-3848) zajmuje się leczeniem zimnicy mózgowej za pomocą Iloprost'u.
Zadaniem wynalazku jest zastosowanie pochodnych prostanu w innych wskazaniach, oraz połączenie pochodnych prostanu z antybiotykami.
184 840
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne prostanu o ogólnym wzorze I i Ia
w którym
X1 oznacza grupę -CH2-CH2-, trans -CH=CH- lub -C=C-,
X2 oznacza liniowy lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o 1-6 atomach węgla,
X3 oznacza grupę -O- lub -CH2-,
X4 oznacza grupę -CH2 - lub -(CH2)3-,
X5 oznacza atom wodoru lub grupę -C=C-R2,
R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5 lub 6 atomach węgla albo grupę fenylową, r2 oznacza liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch węglowodorowy o 1-6 atomach węgla,
R3 oznacza atom wodoru, rodnik acylowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik benzylowy, a r4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, przy czym grupa -O-R3 zajmuje położenie -α lub -β, oraz ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, gdy R1 stanowi atom wodoru, można stosować dla wytwarzania leku do ewentualnie dodatkowego leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Korzystnym jest zgodne z wynalazkiem stosowanie poprzednio wspomnianych pochodnych prostanu o ogólnym wzorze I, w którym
X1 oznacza grupę trans -CH=CH-,
X2 oznacza liniowy lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o 2-4 atomach węgla,
X3 oznacza grupę -CH2-,
X4 oznacza grupę -CH2-,
X5 oznacza grupę -C=C-R2,
R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo grupę fenylową,
R2 oznacza liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch węglowodorowy o 1-6 atomach węgla, r3 oznacza atom wodoru, rodnik acylowy o 2 atomach węgla, a r4 oznacza atom wodoru, przy czym grupa -O-R3 zajmuje położenie -α lub -β, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, gdy R1 stanowi atom wodoru, dla wytwarzania leku do ewentualnie dodatkowego leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Szczególnie korzystnym jest zgodne z wynalazkiem stosowanie poprzednio omówionych pochodnych prostanu o ogólnym wzorze I, w którym
X1 oznacza grupę trans -CH=CH-,
184 840
X oznacza grupę metyloetylenową, przy czym grupa metylowa jest związana z pierwszym atomem węgla grupy etylenowej a pierwszy atom węgla grupy etylenowej wskazuje na rodnik R1,
X3 oznacza grupę -CH2-,
X4 oznacza grupę -CH2-,
X5 oznacza grupę -C=C-R2,
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, r2 oznacza grupę metylową lub grupę etylową R3 oznacza atom wodoru lub grupę formylową, a R4 oznacza atom wodoru, przy czym grupa -O-R3 zajmuje położenie -α lub -β, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, gdy Ri stanowi atom wodoru, dla wytwarzania leku do ewentualnie dodatkowego leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Nadzwyczaj korzystnym jest zgodne z wynalazkiem stosowanie poprzednio omówionych pochodnych prostanu o ogólnym wzorze I, w którym
Xi oznacza grupę trans -CH=CH-,
X2 oznacza grupę metyloetylenową, przy czym grupa metylowa jest związana z pierwszym atomem węgla grupy etylenowej a pierwszy atom węgla grupy etylenowej wskazuje na rodnik Ri, x3 oznacza grupę -CH2-,
X4 oznacza grupę -CH2-,
X5 oznacza grupę -C=C-R2,
Ri oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę metylową, r3 oznacza atom wodoru, i R4 oznacza atom wodoru, przy czym grupa -OH zajmuje położenie -α lub -β, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, gdy Ri stanowi atom wodoru, dla wytwarzania leku do ewentualnie dodatkowego leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Ta substancja ma nazwę „Iloprost” i systematyczną nazwę chemiczną: kwas 5-(E)-(IS,5S,6R)-7-hydroksy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroksy-4-metylookten-I-ylo-6]bicyklo[3.3.0]okten-3-ylidenowalerianowy. Jest on najbardziej korzystnym związkiem niniejszego wynalazku.
W korzystnej postaci stosowania według wynalazku kompozycja zawiera klatrat β-cyklodekstryny.
W stosowaniu pochodnych prostanu według wynalazku korzystnymi do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych tym są kwas [2-[heksahydro-5-hydroksy-4-(3-hydroksy-4-metylo-I,6-nonadiynylo)-2(IH)-pentalenylideno]-etoksy]-[3a,S-[2E, 3aa ,4a(3R*,4R*),5e, 6aa] ]-octowy (Cicaprost), kwas 4-[2-[heksahydro-5-hydroksy-4-(3-hydroksy-4-metylo-1,6-nonadiynyk))-2(1łl)-pentalenylideno]-etoksy]-|3a,S-|2E,3aa.4ex (3R*,4R*), 5β, 6aa]]-butanowy (Eptaloprost), kwas 5-[heksahydro-5-hydroksy-I-(3-hydroksy-I-okte-nyio)-3a-metylo-2-(1H)-pentale^:^^:^«^a^io]^[3a,S-[2z,3aa,5e,6a-(lE,3R*),6aa]]-waierianowy (Ciprosten) i/lub kwas 2,3,3ą8b-tetri0hydro-2-hydroksy-1-(3-hydroksy~4-metylo-1-okten-6-ynylo)-1H-cyklopenta(b)benzofurano-5-butanowy (Beraprost) i ich sole.
Pod określeniem liniowego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego rozumie się przykładowo metylen, etylen, propylen, izopropylen, przy czym grupa metylowa jest związana z pierwszym lub drugim atomem węgla etylenu, licząc od rodnika Ri; butylen, metylopropylen, etyloetylen, dwumetyloetylen, przy czym grupy metylowe lub grupy etylowe są dowolnie związane z łańcuchem alkilenowym; pentyl, metylobutylen, dwumetylopropylen, etylopropylen, metyloetyloetylen, przy czym grupy metylowe lub grupy etylowe są dowolnie związane z łańcuchem alkilenowym; heksylen, metylopentylen, dwumetylobutylen, metyloetylopropylen, przy czym grupa metylowa lub grupa etylowa jest dowolnie związana z łańcuchem alkilenowym.
184 840
Grupy alkilowe R1 obejmują proste lub rozgałęzione grupy alkilowe o 1-6 atomach węgla, takie przykładowo jak metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl, III-rz.-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl.
Grupa cykloalkilowa R1 może w pierścieniu zawierać 5 lub 6 atomów węgla.
Grupa alkilowa R2 może składać się z liniowego lub rozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego łańcucha węglowodorowego o 1-6 atomach węgla. Do korzystnych zaliczają się grupy metylowe, etylowe, propylowe, butylowe, izobutylowe, III-rz.-butylowe, pentylowe, heksylowe, butenylowe, izobutenylowe, propenylowe, pentenylowe lub heksenylowe.
Grupa acylowa R3 może składać się z prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy acylowej o 1-4 atomach węgla, takiej przykładowo jak acetyl, propionyl, butyryl lub izobutyryl.
Do tworzenia soli z tymi wolnymi kwasami odpowiednie są zasady nieorganiczne lub organiczne, takie jakie znane są specjaliście do tworzenia fizjologicznie dopuszczalnych soli. Przykładowo należałoby wspomnieć: wodorotlenki litowcowe, takie jak wodorotlenek sodowy i potasowy, wodorotlenki wapniowcowe, takie jak wodorotlenek wapniowy, amoniak, aminy, takie jak etanoloamina, dwuetanoloamina, trójetanoloamina, N-metyloglukamina, morfolina, trój-(hydroksymetylo)-metyloamina. Tworzenie klatratu β-cyklodekstrynowego następuje tak, jak podano w opisie EP 0 259 468. Wszystkie w tym zgłoszeniu patentowym zawarte treści są dzięki odsyłaczom częścią niniejszego zgłoszenia.
Nieoczekiwanie pochodne prostanu nadają się do leczenia zapalenia mózgu w przypadku bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które powstaje przez składniki bakteryjne po stłumieniu bakterii wskutek terapii antybiotykowej. Dotychczas w celu terapii stosowano antybiotyki (np. penicylinę) połączone z glukokortykoidami (deksametason) (E. TUOMANEN (1993) Bakterielle Meningitis und die Blut - Hirn - Schranke, Spektrom der Wissenschaft, 4: 86-90).
Nadto niniejszy wynalazek obejmuje stosowanie korzystnych substancji o nazwie Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten i/lub Beraprost i ich soli do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Substancje te włącznie z substancją o nazwie Iloprost są odnośnie swej struktury wyszczególnione w tabeli 1.
Niniejszy wynalazek ponadto dotyczy zgodnego z wynalazkiem stosowania pochodnych prostanu wraz z farmakologicznymi substancjami pomocniczymi i substancjami nośnikowymi, które są dopuszczalne fizjologicznie. Takie substancje są opisane w publikacji Remington^ Pharmaceutical Science, 15“ ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1989). .
Sposoby wytwarzania kilku, ze zgodnie z wynalazkiem nadających się do stosowania pochodnych prostanu są szczegółowo omówione w opisach EP 0 011 591 lub EP 0 084 856. Tamże nie wspomniane szczegółowo substancje o ogólnych wzorach I i Ia jednak odnośnie sposobu wytwarzania nie różnią się. Specjalista może je wytwarzać w ramach wiedzy ogólnej.
Sposoby aplikowania są zwłaszcza dojelitowe, korzystnie doustne, najkorzystniej pozajelitowe. Odpowiednimi postaciami podawania są czopki, tabletki, kapsułki, kropelki, roztwory do wstrzykiwań lub zawiesiny.
Korzystnym jest też stosowanie kompozycji pochodnych prostanu i antybiotyków. Można przy tym pochodne prostanu i antybiotyki podawać równocześnie lub czasowo przesunięte za pomocą takiego samego lub różnego sposobu aplikowania.
Szczególnie korzystnym jest stosowanie wspomnianej kompozycji do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Można przy tym pochodne prostanu i antybiotyki podawać równocześnie lub czasowo przesunięte, za pomocą takiego samego lub różnego sposobu aplikowania.
Antybiotyki, ich działanie i zastosowanie są szczegółowo opisane w publikacji Rompp Chemie-Lexikon, Jurgen FALBE i Manfred REGITZ (eds), dziewiąte wydanie, Stuttgart 1989, ISBN 3-13-734609-6, strony 206-208. Tamże wyszczególnione antybiotyki można stosować w połączeniu z pochodnymi prostanu o ogólnych wzorach I i Ia.
W niniejszym badaniu mierzono zmiany regionalnego mózgowego krwawienia (rCBF), ciśnienia śródczaszkowego (ICP), tworzenia obrzęku mózgu i liczby komórek w płynie mózgowym (CSF) podczas wczesnej fazy wywołanego pneumokokami zapalenia opon mózgo8
184 840 wo-rdzeniowych u szczurów. Parametry te dla zapalenia mózgu i przełamania bariery mózg krew są podwyższone po dozbiornikowym wstrzyknięciu pneumokoków szczurom. Parametry te można zmniejszyć w obecności zgodnych z wynalazkiem pochodnych prostanu.
Zgodnie z wynalazkiem dające się stosować pochodne prostanu wykazują działanie w poprzednio omówionym teście przy stężeniach 1-500 ng na 1 kg wagi ciała i na 1 minutę.
Wyżej omówiony układ testowy symuluje zapalną reakcję wzmożoną przez antybiotyczną bakteriolizę i stąd też nadaje się bardzo do eksperymentalnego przebadania adjuwantnych terapii strategicznych (H.W. PFISTER i współpracownicy (1992) Antioxidants attenuate microvascular changes in the early phase of experimental pneumococcal meningitis in rats. Stroke, 23 (12): 1798-1804).
Związki o ogólnych wzorach I i Ia są odpowiednie do ewentualnie dodatkowego leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Dla tego działania terapeutycznego odpowiednia dawka jest różna i zależy przykładowo od stosowanego związku o ogólnych wzorach I i Ia, od gospodarza, od sposobu podawania i od rodzaju i stopnia ciężkości leczonego stanu. Na ogół jednak u zwierząt należy oczekiwać zadowalających rezultatów przy dziennych dawkach 1-30 pg/kg wagi ciała. U większych ssaków, przykładowo u ludzi, zalecana dawka wynosi 0,1-3 mg pochodnej prostanu o ogólnych wzorach I i Ia. Korzystnymi są wartości 0,3-1 mg na 1 dzień, przy czym aplikowanie z reguły rozciąga się aż na 4 dni. Dzienną dawkę pochodnych prostanu można celowo podawać w 2-4 dawkach cząstkowych dziennie. Można przy tym wspólnie podawać antybiotyk.
Pochodne prostanu o ogólnych wzorach I i Ia można w przypadku leczenia układowego podawać na każdej drodze, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, najkorzystniej pozajelitowo. Czopki, tabletki, kapsułki, kropelki, roztwory do wstrzykiwań lub zawiesiny są odpowiednimi postaciami aplikacyjnymi.
Pochodna prostanu o nazwie Iloprost jest szczególnie korzystną substancją. Przykładowo u większych ssaków, np. ludzi, aplikuje się ją sposobem poprzednio omówionym. Dawki te są przy tym o czynnik 2 mniejsze niż poprzednio podawane. Roztwór infuzyjny jako wlew długotrwały w zwykłych rozpuszczalnikach wodnych, np. w fizjologicznym roztworze chlorku sodowego, jest korzystną postacią aplikacyjną dla leczenia układowego. Aplikuje się przy tym 0,1-100 ng/kg/min, korzystnie 1-10 ng/kg/min.
Nadającymi się do stosowania są zestawy terapeutyczne, które pochodną prostanu o ogólnych wzorach I lub Ia zawierają razem z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem, dodatkiem lub rozcieńczalnikiem, z których wszystkie są dopuszczalne fizjologicznie. Takie zestawy można sporządzać w sobie znany sposób. Farmakologicznie dopuszczalne i odpowiednie substancje pomocnicze i dodatkowe są opisane np. w publikacji Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980). Możliwe jest również stosowanie klatratów cyklodekstrynowych, które są wyszczególnione w europejskim opisie patentowym EP 0 259 468.
Przykład wykonania
U znieczulonych dorosłych męskich osobników szczura Wistar (250-350 g) wywołuje się zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych przez dozbiornikowe wstrzyknięcie 75 pl z równoważnikiem 1xl07cfu (colony forming units = jednostek tworzących kolonię) składników ściany komórkowej pneumokoków. U zwierząt sprawdzianowych wstrzykuje się w zbiornik móżdżkowo-rdzeniowy 75 pl fizjologicznego roztworu chlorku sodowego (T.P. LEIST (1988) Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med. 167 (5): 1743-1748). Trzeciej grupie dodatkowo do dozbiornikowego wstrzyknięcia pneumokoków dożylnie aplikuje się Iloprost w dawce 1 pg/h/kg.
Regionalne mózgowe krwawienie i ciśnienie śródczaszkowe określa się po upływie 2, 4 i 6 godzin od doczaszkowego wstrzyknięcia pneumokoków, a techniczna realizacja jest dokładnie opisana w następujących publikacjach: H.-W. PFISTER i współpracownicy (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922, nadto H.-W. PFISTER i współpracownicy (1992) Stroke, 23 (12): 1798-1804.
184 840
Procentową zawartość płynu mózgowo-rdzeniowego i liczbę komórek na 1 pl CSF mierzy się po upływie 6 godzin od wstrzyknięcia pneumokoków, tak jak to opisano przez H.-W. PFISTER'A i współpracowników (1990) w J. Cerebral Blood Flow ans Metabolism, 10: 914-922.
Jak wynika z tabel 1-4, pochodne prostanu w zgodnym z wynalazkiem stosowaniu wyraźnie zmniejszają spowodowane pneumokokami podwyższenie krwotoku mózgowego, wyraźnie zmniejszają śródczaszkowe ciśnienie krwi, procentowy udział płynu mózgowo-rdzeniowego i ilość komórek na 1 μΐ CSF. Dane te stwierdzające wyraźną różnicę otrzymano za pomocą testu Studenta-Newmann'a-Keuls'a (pakiet statystyczny: SPSS dla MS Windows Release 6.1; Oneway, Analysis of Variance, Significance Level 0.05).
Tabela 1
Grupa/parametr LDF 0h LDF 2h LDF 4h LDF 6h
1. Sprawdzian n=8 100 102 ±5 108 ±9 114 ± 11
2. PCW n=8 100 150 ±30 208 ±40 252 ±48
3. Iloprost dożylnie n=5 100 113 ±3 130 ± 17 147 ± 19
Tabela 2
Grupa/parametr ICP 0h ICP 2h ICP 4h ICP 6h
1. Sprawdzian n=8 3,2 ±1,7 3,9 ±1,5 3,9 ± 1,6 3,6 ± 1,4
2 PCW n=8 3,9 ±1,5 6,3 ± 2,2 8,9 ±3,5 10,9 ±3,6
3 Iloprost dożylnie n=4 3,2 ± 1,3 4,2 ±1,8 4,2 ±1,2 4,6 ±1,1
Tabela 3
Grupa/parametr komórki^l CSF 0h komórki^l CSF 6h
1. Sprawdzian n=8 4 ±3 6 ± 6
2. PCW n=7/6 5 ±4 2287 ±978
3. Iloprost dożylnie n=5 4 ± 3 518 ±190
Tabela 4
Grupa/parametr płyn mózgowo-rdzeniowy w %
1. Sprawdzian n=8 78,50 ±0,55
2. PCW n=8 79,89 ±0,51
3. Iloprost dożylnie n=5 78,55 ±0,15
LDF = Laser-Doppler-Flow (regionalne krwawienie mózgowe)
ICP = ciśnienie śródczaszkowe
PCW = pneumococcal cell wall components (składniki ściany komórkowej pneumokoków) aa) Sprawdzian: NaCl śródczaszkowo.
bb) PCW: PCW śródczaszkowo równoważnik 1xl07 CFU Strept.Pneum. - nieleczone zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych cc) Iloprost dożylnie. PCW śródczaszkowo i Iloprost nieprzerwanie dożylnie 1 μg/h/kg.
Gazy krwi, średnie ciśnienie maksymalnego wydechowego CO2 w zakresie normy,
Narkoza· pentobarbital 100 mg/kg
184 840
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Stosowanie pochodnych prostanu o ogólnym wzorze I i la w którym
    X1 oznacza grupę -CH2-CH2trans -CH=CH- lub -C=C-,
    X2 oznacza liniowy lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o 1-6 atomach węgla,
    X oznacza grupę -O- lub -CH2-,
    X4 oznacza grupę -CH2 - lub -(CH2 )3-,
    X5 oznacza atom wodoru lub grupę -OC-IU,
    R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o I-6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5 lub 6 atomach węgla albo grupę fenylową, r2 oznacza liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch węglowodorowy o I-6 atomach węgla,
    R oznacza atom wodoru, rodnik acylowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik benzylowy, a r4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, przy czym grupa -O-R3 zajmuje położenie-α lub -β, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, gdy R1 stanowi atom wodoru, dla wytwarzania leków do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
  2. 2. Stosowanie pochodnych prostanu według zastrz. I, w którym kompozycja zawiera klatrat β-cyklodekstrynowy.
  3. 3. Stosowanie pochodnych prostanu o ogólnym wzorze I, według zastrz. 1, w którym
    Xi oznacza grupę trans -CH=CH-,
    X2 oznacza liniowy lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o 2-4 atomach węgla,
    X oznacza grupę -CH2-,
    X4 oznacza grupę -CH2-,
    X5 oznacza grupę -C=C-R2,
    Ri oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo grupę fenylową. r2 oznacza liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch węglowodorowy o 1-6 atomach węgla,
    R3 oznacza atom wodoru, rodnik acylowy o 2 atomach węgla, a r4 oznacza atom wodoru,
    184 840 przy czym grupa -O-R3 zajmuje położenie -α lub -β, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, gdy R1 stanowi atom wodoru.
  4. 4. Stosowanie pochodnych prostanu o ogólnym wzorze I, według zastrz. 3, w którym
    X1 oznacza grupę trans -CH=CH-,
    X2 oznacza grupę metyloetylenową przy czym grupa metylowa jest związana z pierwszym atomem węgla grupy etylenowej a pierwszy atom węgla grupy etylenowej wskazuje na rodnik R1,
    X3 oznacza grupę -CH2-,
    X4 oznacza grupę -CH2
    X5 oznacza grupę -C=C-R2, r1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, r2 oznacza grupę metylową lub grupę etylową,
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę formylową, a r4 oznacza atom wodoru, przy czym grupa -O-R zajmuje położenie -α lub -β, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, gdy R1 stanowi atom wodoru.
  5. 5. Stosowanie pochodnych prostanu o ogólnym wzorze I, według zastrz. 4, w którym
    X1 oznacza grupę trans -CH=CH-,
    X2 oznacza grupę metyloetylenową, przy czym grupa metylowa jest związana z pierwszym atomem węgla grupy etylenowej a pierwszy atom węgla grupy etylenowej wskazuje na rodnik R1
    X3 oznacza grupę -CH2-,
    X4 oznacza grupę -CH2-,
    X5 oznacza grupę -C=C-R2,
    R1 oznacza atom wodoru,
    R oznacza grupę metylową, r3 oznacza atom wodoru, i r4 oznacza atom wodoru, przy czym grupa -OH zajmuje położenie -α, lub -β, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, gdy R1 stanowi atom wodoru.
  6. 6. Stosowanie pochodnych prostanu według zastrz. 1, w którym pochodnymi prostanu są kwas [2-[heksahydro-5-hydroksy-4-(3-hydroksy-4-metylo-1,6-nonadiynylo)-2(1H)-pentalenylideno]-etoksy]-[3a,S-[2E,3aa ,4a(3R*,4R*),5e,6aa ]]-octowy, kwas 4-[2-[heksahydro-5-hydroksy-4-(3-hydroksy-4-metylo-1,6-nonadiynylo)-2(1H)-pentalenylideno]-etoksy]-[3a,S-[2E,3aa, 4α(3R*,4R*),5e,6aa]]-butanowy, kwas 5-[heksahydro-5-hydroksy-6-(3-hydroksy-1-oktenylo)-3a-metylo-2-(1H)-pentalenylideno]-[3a,S-[2Z,3aa ,5β,6α(1Ε^*),6Ηα ]]-walerianowy i/lub kwas 2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroksy-1 -(3-hydroksy-4-metylo- 1-okten-6-ytylo)-1 H-cy4dop<mta(b)benzofurano-5-butanowy i ich sole.
  7. 7. Stosowanie pochodnych prostanu według zastrz. 1, wraz z farmakologicznymi substancjami pomocniczymi i substancjami nośnikowymi, które są fizjologicznie dopuszczalne.
PL96324884A 1995-08-11 1996-08-06 Stosowanie pochodnych prostanu dla wytwarzania leków do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych PL184840B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19530884A DE19530884C2 (de) 1995-08-11 1995-08-11 Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis
PCT/EP1996/003481 WO1997006806A1 (en) 1995-08-11 1996-08-06 Use of prostane derivatives and the combination thereof with antibiotics in the treatment of bacterial infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324884A1 PL324884A1 (en) 1998-06-22
PL184840B1 true PL184840B1 (pl) 2002-12-31

Family

ID=7770106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324884A PL184840B1 (pl) 1995-08-11 1996-08-06 Stosowanie pochodnych prostanu dla wytwarzania leków do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6040336A (pl)
EP (1) EP0852497B1 (pl)
JP (1) JPH11510809A (pl)
CN (1) CN1080562C (pl)
AT (1) ATE219368T1 (pl)
AU (1) AU702706B2 (pl)
BR (1) BR9609932A (pl)
CA (1) CA2228036A1 (pl)
CZ (1) CZ291534B6 (pl)
DE (2) DE19530884C2 (pl)
DK (1) DK0852497T3 (pl)
ES (1) ES2181907T3 (pl)
HU (1) HUP9802450A3 (pl)
IL (1) IL122826A (pl)
MX (1) MX9801118A (pl)
NO (1) NO316424B1 (pl)
PL (1) PL184840B1 (pl)
PT (1) PT852497E (pl)
RU (1) RU2201232C2 (pl)
SK (1) SK284195B6 (pl)
TR (1) TR199800128T1 (pl)
UA (1) UA54397C2 (pl)
WO (1) WO1997006806A1 (pl)
ZA (1) ZA966775B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6663967B1 (en) * 2000-11-17 2003-12-16 Bryant Rubber Corporation Moldable silicone elastomers having selective primerless adhesion
HU227157B1 (en) * 2001-07-30 2010-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Production of beraprost ester by selective oxidation
JP5271272B2 (ja) 2006-11-16 2013-08-21 ジェンムス ファーマ インコーポレイティド Ａ型インフルエンザウィルス感染の治療のための薬剤としてのｅｐ２およびｅｐ４作動薬
EP2803365A1 (en) 2013-05-14 2014-11-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Use of clonazepam in combination with antibiotic in the treatment of bacterially induced meningitis
WO2021163400A1 (en) 2020-02-12 2021-08-19 Cytoagents, Inc. Compositions and methods for treating coronavirus infections

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US447802A (en) * 1891-03-10 Irvest williams
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58124778A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
US4665088A (en) * 1984-11-14 1987-05-12 The Research Foundation Of State University Of New York (E-Z)-4,5,9-trithiadodeca-1,6,11-triene 9-oxides
NO870627L (no) * 1986-02-18 1987-08-19 Syntex Inc Infeksjonshindrende injiserbart preparat.
RU2024258C1 (ru) * 1988-01-20 1994-12-15 Центр по химии лекарственных средств Антибактериальное средство
DE3933027A1 (de) * 1989-09-29 1991-04-11 Schering Ag Kombinationspraeparat mit antithrombotischer wirkung
RU2033791C1 (ru) * 1990-03-20 1995-04-30 Гематологический научный центр РАМН Средство, обладающее антиагрегационной активностью
DE4104607A1 (de) * 1991-02-12 1992-08-13 Schering Ag Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen
CA2188269A1 (en) * 1994-04-21 1995-11-02 Schering Aktiengesellschaft Pde iv inhibitors for treating multiple sclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
PL324884A1 (en) 1998-06-22
RU2201232C2 (ru) 2003-03-27
IL122826A0 (en) 1998-08-16
MX9801118A (es) 1998-10-31
HUP9802450A2 (hu) 1999-02-01
NO980568D0 (no) 1998-02-10
BR9609932A (pt) 1999-06-08
HK1015707A1 (en) 1999-10-22
EP0852497B1 (en) 2002-06-19
US6040336A (en) 2000-03-21
WO1997006806A1 (en) 1997-02-27
AU702706B2 (en) 1999-03-04
EP0852497A1 (en) 1998-07-15
SK15698A3 (en) 1998-06-03
DK0852497T3 (da) 2002-08-12
DE69621939T2 (de) 2003-01-09
IL122826A (en) 2001-11-25
SK284195B6 (sk) 2004-10-05
HUP9802450A3 (en) 1999-08-30
DE19530884A1 (de) 1997-02-20
NO980568L (no) 1998-02-10
DE69621939D1 (de) 2002-07-25
PT852497E (pt) 2002-10-31
AU6871196A (en) 1997-03-12
ES2181907T3 (es) 2003-03-01
DE19530884C2 (de) 1997-07-31
CN1080562C (zh) 2002-03-13
CN1192684A (zh) 1998-09-09
NO316424B1 (no) 2004-01-26
CA2228036A1 (en) 1997-02-27
TR199800128T1 (xx) 1998-04-21
CZ291534B6 (cs) 2003-03-12
UA54397C2 (uk) 2003-03-17
ATE219368T1 (de) 2002-07-15
JPH11510809A (ja) 1999-09-21
CZ41498A3 (cs) 1998-09-16
ZA966775B (en) 1997-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3701870B2 (ja) 末梢血管疾患治療のための９−デオキシ−２’，９−α−メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノール−３，７−（１’，３’−インターフェニ
HU207220B (en) Process for producing pharmaceutical composition for diminishing enhanced pressure of the pulmonary circulation
DE3448257C2 (en) Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the kidney
PL184840B1 (pl) Stosowanie pochodnych prostanu dla wytwarzania leków do leczenia bakteryjnie wywołanego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
DE4135193C1 (pl)
AU660449B2 (en) Prostacycline and carbacycline derivatives as agents for treating feverish complaints
DE3740838A1 (de) Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
CA2061907C (en) Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination
EP0590972A1 (en) Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination
KR20170003712A (ko) 위장 장애 치료를 위한 프로스타글란딘 유도체
EP0410652B1 (en) Use of 15-keto-prostanoic acid derivatives in the manufacture of a medicament for improvement of excretion of potassium ion
JPWO1999018968A1 (ja) 門脈圧亢進抑制剤
CA2152403C (en) Use of prostane derivatives of formulae i and ii for the production of a medicament for the treatment of chronic polyarthritis
US5126372A (en) Excretion of nonprotein nitrogen into the intestine by prostanoic acid derivatives
HK1015707B (en) Use of prostane derivatives and the combination thereof with antibiotics in the treatment of bacterial infections
AU626829B2 (en) Method of preventing or reducing platelet loss during extracorporeal circulation using a thromboxane A2 receptor antagonist
EP0410646A2 (en) Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050806