JPH11510809A

JPH11510809A - バクテリア感染の治療における抗生物質とのプロスタン誘導体及びそれらの組合せの使用

Info

Publication number: JPH11510809A
Application number: JP9508906A
Authority: JP
Inventors: ショルツ，ペーター; ベーバー，ヨルク; アングストビュルム，クレメンス
Original assignee: シェリングアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1995-08-11
Filing date: 1996-08-06
Publication date: 1999-09-21
Also published as: CZ291534B6; ZA966775B; DK0852497T3; US6040336A; PT852497E; EP0852497B1; WO1997006806A1; IL122826A0; PL324884A1; NO980568L; HUP9802450A3; UA54397C2; HK1015707A1; PL184840B1; TR199800128T1; MX9801118A; CN1192684A; SK284195B6; NO980568D0; CZ41498A3

Abstract

(57)【要約】バクテリアにより誘導される髄膜炎の任意的アジュバント治療における、一般式（Ｉ及びＩａ）：（式中、Ｘ¹は−CH₂−CH₂−、トランス−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−基であり、Ｘ²は１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖であり、Ｘ³は−Ｏ−又は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−又は−(CH₂)₃−基であり、Ｘ⁵は水素原子又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₂基であり、Ｒ¹は水素原子、１〜６炭素原子を有するアルキル基、５もしくは６炭素原子を有するシクロアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ²は１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり、Ｒ³は水素原子、１〜４炭素原子を有するアシル基又はベンジル基であり、そしてＲ⁴は水素原子又はメチル基であり；ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα−又はβ−配置である）のプロスタン誘導体並びにＲ¹が水素原子を表す場合にそれらの生理的に許容される塩基との塩の使用、並びにその抗生物質とのプロスタン誘導体の組合せが記載される。

Description

【発明の詳細な説明】バクテリア感染の治療における抗生物質とのプロスタン誘導体及びそれらの組合せの使用本発明は、バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療のための薬剤の調製におけるブロスタン誘導体の使用に、そして抗生物質とのブロスタン誘導体の組合せにも関する。抗菌治療の大きな発展にかかわらず、バクテリアの髄膜炎の場合の死亡率は高い(M．N．SCHWARTZ（1984）Bacterial meningitis：more involved than just t he meningitis．N．Engl．J．Med.，311 ；912〜914)。肺炎球菌は大人において病因として最も頻繁な場合であり、25％〜30％の場合に死亡する。臨床的な観察は、頭蓋内の圧力(ICP)の増加、脳水腫の形成及び大脳の脈管炎が髄膜炎の致命的な過程を決めることを示唆する(H．W．PFISTER（19 89）：Complicated purulent meningitis of the adult：persisting high mort ality caused by vasculitis and increased intracranial pressure，Nervenar zt，60： 249〜254)。バクテリアの髄膜炎における炎症の変化は、 TNFのようなサイトカインによって媒介される。 TNFは、肺炎球菌の髄膜炎でヒトにおいて検出することができる（K．J．TRACEY（1994）Tumor necrosis factor-alpha : Th e cytokine handbook A．THOMSON，eds．Academic Press London，pp.289〜304 、及び T．P．LEISTら（1988）Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial，but not viral，meningitis．Evaluation in murine model infections and in patients．J．Exp．Med.，167（5）: 1743〜1748）。 CSFプレオサイトーシス及び脳水腫は T NFの槽内の増加の後におこる(K．SAUKKOMENら（1990）The role of cytokines i n the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram positive meningitis．J．Exp．Med．171（2）：439〜448)。これは、白血球の移行及び血液脳関門の破壊を指す。 EP 0 011 591は、プロスタン誘導体及びそれらの調製を記載する。これらのプロスタン誘導体はプロスタサイクリン（PGI₂）から誘導される化合物である。それらは、プロスタサイクリン中の９−エーテル−酸素原子のかわりにメチレン基を含む。プロスタン誘導体は、種々の病気の治療に用いられ、心臓血管及び凝塊 −凝集−阻害作用が特に重要である。薬剤としてのプロスタン誘導体の使用がEP 0 011 591から知られている。その出願は、同時に心拍出量及び冠状動静脈血液供給量を減少させることのない、末梢の、動脈の及び冠状動静脈の耐性の低下、血小板凝集の阻害及び血小板血栓の破壊、心筋細胞保護並びにそれらと一緒の全身の血圧の低下；発作の治療、冠状動静脈心臓病、冠状動静脈血栓症、心臓梗塞形成、末梢動脈病、動脈硬化症及び血栓症の予防及び治療、ショックの治療、気管支収縮の阻害、胃酸分泌の阻害並びに胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護；抗アレルギー特性、肺の脈管耐性及び肺の血圧の低下、腎臓の血流の促進、血液ろ過透析におけるヘパリンのかわりのもしくはアジュバントとしての使用、血液の血漿保存液、特に血液の血小板保存液の貯蔵、分娩の陣痛の阻害、妊娠中毒の治療、抗増殖作用及び脳の血流の増加を記載する。 EP 0 055 208，EP 0 099 538及び EP 0 119 949 は、上述のプロスタン誘導体のそれに似た適用を有するカルバサイクリン誘導体を記載する。 EP 0 084 856は、更に、血小板凝集を阻害すること、全身の血圧を低下させること、又は胃潰瘍の治療において特別に言及されるベラプロストと共に用いることが提案されているプロスタン誘導体を記載する。免疫応答の治療におけるプロスタン誘導体の使用は種々の出版物に記載されている。例えば抗アレルギー特性の治療がとりわけEP 0 011 591に言及される。 EP 0 055 208は、とりわけ、カルバサイクリン誘導体の抗アレルギー作用を記載する。 H．J．GRUNDMANNら（(1992)J．Infect．Dis． 165 ：1〜5）による出版物は、敗血症性ショックの治療におけるプロスタン誘導体、即ちイロプロストの使用を詳細に記載する。 DE 41 04 607は、プロスタン誘導体によるAIDS及び糖尿病の治療に言及する。 K．SLIWAら((1991)Infection and Immunity，59：3846〜3848)による出版物は、イロプロストでの大脳マラリアの治療に関する。本発明の目的は、更なる適用のためのプロスタン誘導体の使用に、そしてプロスタン誘導体を抗生物質と組み合わせることにも関する。驚くことに、一般式Ｉ及びＩａ（式中、Ｘ¹は−CH₂−CH₂−、トランス−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−基であり、Ｘ²は１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖であり、Ｘ³は−Ｏ−又は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH2₂−又は−(CH₂)₃−基であり、Ｘ⁵は水素原子又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²基であり、Ｒ¹は水素原子、１〜６炭素原子を有するアルキル基、５もしくは６炭素原子を有するシクロアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ²は１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり、Ｒ³は水素原子、１〜４炭素原子を有するアシル基又はベンジル基であり、そしてＲ⁴は水素原子又はメチル基であり；ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα又はβ−配置である）のプロスタン誘導体、及びＲ¹が水素原子を表す場合その生理的に許容される塩基との塩を、バクテリアにより誘導された髄膜炎の任意的なアジュバント治療のために（薬剤の調製のために）用いることができることを見い出した。好ましくは、一般式Ｉ（Ｘ¹がトランス−CH＝CH−基であり、Ｘ²が２〜４炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖であり、Ｘ³が−CH₂−基であり、Ｘ⁴が−CH₂−基であり、Ｘ⁵が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²基であり、Ｒ¹が水素原子、１〜３炭素原子を有するアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ²が、１〜３炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、Ｒ³が水素原子又は２の炭素原子を有するアシル基であり、そしてＲ⁴が水素原子であり；ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα又はβ−配置である）の上述のプロスタン誘導体又はＲ¹が水素原子を表す場合その生理的に許容される塩基との塩の、バクテリアにより誘導される髄膜炎の任意的アジュバント治療のための（薬剤の調製における）本発明による使用である。特に好ましくは、一般式Ｉ（式中、Ｘ¹はトランス−CH＝CH−基であり、Ｘ²はメチルエチレン基（ここでそのメチル基はエチレン基の第１炭素原子に結合し、そのエチレン基の第１炭素原子は基Ｒ¹に面する）であり、Ｘ³は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−基であり、Ｘ⁵は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²基であり、Ｒ¹は水素原子又はメチル基であり、Ｒ²はメチル基又はエチル基であり、Ｒ³は水素原子又はホルミル基であり、そしてＲ⁴は水素原子であり、ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα−又はβ−配置である）の上述のプロスタン誘導体及びＲ¹が水素原子を表す場合にその生理的に許容される塩基との塩の、バクテリアにより誘導された髄膜炎の任意的アジュバント治療のための（薬剤の調製における）本発明による使用である。特に好ましくは、一般式Ｉ（式中、Ｘ¹はトランス−CH＝CH−基であり、Ｘ²はメチルエチレン基（ここでそのメチル基はエチレン基の第１炭素原子そしてそのエチレン基の第１炭素原子は基Ｒ¹に面する）であり、Ｘ³は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−基であり、Ｘ⁵は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²基であり、Ｒ¹は水素原子であり、Ｒ²はメチル基であり、Ｒ³は水素原子であり、そしてＲ⁴は水素原子であり、ここで−OH基はα−又はβ−配置である）の上述のプロスタン誘導体及びその生理的に許容される塩基との塩の、バクテリアにより誘導される髄膜炎の任意的アジュバント治療のための（薬剤の調製における）本発明による使用である。その化合物は、“イロプロスト(iloprost)”という名前を有し、５−（Ｅ）− （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６〔（Ｅ） −（３Ｓ，４RS）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクタン−６−ニニル〕ビシクロ（３．３．０）オクテン−３−ニリデン−ペンタン酸という系統名を有する。それが本発明の最も好ましい化合物である。１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖は、例えばメチレン、エチレン、プロピレンもしくはイソプロピレン（ここでそのメチル基を基Ｒ¹ から数えてエチレンの第１又は第２炭素原子に結合する）；ブチレン、メチルプロピレン、エチルエチレンもしくはジメチルエチレン（ここでそのメチル基又はエチル基はアルキレン鎖上のいずれかの点に結合する）；ペンチル、メチルブチレン、ジメチルプロピレン、エチルプロピレンもしくはメチルエチル一エチレン（ここでそのメチル基又はエチル基はアルキレン鎖上のいずれかの点に結合する）；ヘキシレン、メチルペンチレン、ジメチルブチレンもしくはメチルエチルプロピレン（ここでメチル基又はエチル基はアルキレン鎖上のいずれかの点に結合する）であると理解される。アルキル基Ｒ¹には、１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを含む。シクロアルキル基Ｒ¹は、その環内に５又は６の炭素原子を含み得る。アルキル基Ｒ²は、１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素鎖からなり得る。特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ブテニル、イソブテニル、プロペニル、ペンテニル及びヘキセニル基であり得る。アシル基Ｒ³は、１〜４炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリルからなり得る。その遊離酸と塩を形成するのに適しているのは、無機及び有機塩基、例えば生理的に許容される塩の形成について当業者に周知であるものである。例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等であり得る。β−シクロデキストリン包接化合物形成は、EP 0 259 468に記載されるように行われる。特許出願に言及される全ての対象物に本願に引用により含まれる。驚くことに、プロスタン誘導体は、バクテリアが抗生物質での治療により破壊された後のバクテリアの構成物の結果として発生するバクテリアの髄膜炎における脳炎の治療に適している。従来、グルココルチコイド（デキサメタゾン）との組合せにおける抗生物質（例えばペニシリン）は、治療のために用いられていた（E．TUOMANEN（1993）Bakterielle Meningitis und die Blut-Hirm-Schranke, Spektrum der Wissenschaft，4：86〜90）。本発明は、バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療における好ましい化合物シカプロスト（cicaprost）、エプタロプロスト（eptaloprost）、シプロステン (ciprosten)及び／又はベラプロスト（beraprost）並びにそれらの塩の使用にも関する。イロプロスト（iloprost）を含むそれらの化合物は、それら構造を引用して表１に列記される。本発明は、生理的に許容される薬理的賦形剤及び担体と一緒のプロスタン誘導体の本発明による使用にも関する。これらの物質は、 Remington's Pharmaceutical Science 15th ed．(Mack Publishing Company，Ea ston Pennsylvania(1989))に記載される。本発明により用いることができるいくつかのプロスタン誘導体のための調製方法は、EP 0 011 591又はEP 0 084 854に詳細に記載される。しかしながら、ここに言及されない一般式Ｉ及びＩａの化合物は調製の方法の点で異ならない。それらの調製は当業者の一般的知識内にある。本発明は、（ｉ）プロスタン誘導体の、（ii）抗生物質との組合せにも関する。この場合、そのブロスタン誘導体及び抗生物質は、同じ又は異なるモードの投与により、同時又は異なる時間に投与され得る。投与のモードは、特に、経腸的、好ましくは経口的、最も好ましくは非経口的である。坐剤、錠剤、カプセル、ドロップ、注入溶液及び懸濁液が投与のための適切な形態である。（ｉ）プロスタン誘導体及び（ii）抗生物質の組合せが治療剤として好ましい。この場合、プロスタン誘導体及び抗生物質は、同じ又は異なるモードの投与により、同時又は異なる時間に投与され得る。特に好ましいのは、バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療における（ｉ）プロスタン誘導体及び（ii）抗生物質の組合せの使用である。この場合、プロスタン誘導体及び抗生物質は、同じ又は異なる投与のモードにより、同時又は異なる時間に投与され得る。 en FALBE and Manfred REGITZ（eds.）(第９版、Stuttgart 1989,ISBN ３−13 −734609−６，ページ 206〜208)に詳細に記載される。ここに記載される抗生物質は、一般式Ｉ及びＩａのプロスタン誘導体と組み合わせて用いることができる。本研究において、局所的大脳血流（rCBF）、頭蓋内圧力(ICP)、脳水腫形成及び脳液中の細胞の数(CSF)の変化は、ラットにおいて肺炎双球菌誘導性の髄膜炎の早期に測定される。脳炎及び血液脳関門についてのこれらのパラメータは、ラットにおいて肺炎双球菌の槽内注入後に増加する。それらは、本発明によるプロスタン誘導体の存在下で削減され得る。本発明により用いることができるプロスタン誘導体は、体重１kg当り及び分当り１〜500ngの濃度での上述のテストで作用を示す。上述の生体内テストシステムは、抗生物質の溶菌から生ずる炎症反応の増加を刺激し、それゆえアジュバントストラテジー治療の実験テストに極めて適している(H．W．PFISTERら（1992）Antioxidants attenuate microvascular change in the early phase of experimental pneumococcal meningitis in rat．Stroke ，23(12): 1798〜1804)。一般式Ｉ及びＩａの化合物は、バクテリアにより誘導される髄膜炎の任意的アジュバント治療に適する。一般式Ｉ又はＩａの及び抗生物質の組合せが好ましい。治療剤としての一般式Ｉ又はＩａの化合物及び抗生物質の組合せが有利である。バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療における一般式Ｉ又はＩａの化合物の及び抗生物質の組合せの使用も好ましい。その治療作用のために、適切な投与量は種々であり、例えば用いられる一般式Ｉ及びＩａの化合物、宿主、投与のモード並びに治療されるべき病状のタイプ及び激しさによる。しかしながら一般に、動物における満足のいく結果は、体重１ kg当り１〜30μｇの１日の投与量であると予想される。より大型の動物、例えばヒトにおいては、推奨される投与量は 0.1〜３mgの一般式Ｉ及びＩａのプロスタン誘導体である。好ましい値は１日当り 0.3〜１mgであり、投与は一般に、４日まで続けられる。プロスタン誘導体の１日の投与量は、１日当り２〜４部の投与量で有利に投与され得る。抗生物質がそれと共に投与され得る。いずれかの通例の経路、特に経腸的、好ましくは経口的、最も好ましくは非経口的による全身治療の場合に、一般式Ｉ及びＩａのプロスタン誘導体が投与され得る。坐剤、錠剤、カプセル、ドロップ、注入溶液又は懸濁液が投与のために適した形態である。プロスタン誘導体イロプロストが特に好ましい化合物である。例えばより大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、上述の様式で投与される。その投与量は、その場合、２倍、上述の投与量より少い。通常の水性溶媒、例えば生理食塩水中の長期注入調製物の形態における注入溶液が全身治療のための好ましい投与の形態である。この場合、0.1ng／kg／分〜 100ng／kg／分、好ましくは１〜10ng／kg ／分が投与される。それら全てが生理的に許容される少くとも１の医薬担体、添加物又は希釈剤と一緒に一般式Ｉ又はＩａのプロスタン誘導体を含む治療組成物も用いることができる。これら組成物は、それ自体周知である方法で調製することができる。薬理的に許容される適した賦形剤及び担体は、例えばRemington's Pharmaceutical S cience，第15版、Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania（1980）に記載される。ヨーロッパ特許明細書EP 0 259 468に記載されるシクロデキストリン包接化合物の使用も可能である。実施例髄膜炎を、肺炎球菌の細胞壁構成物の１×10⁷cfu（コロニー形成単位）の等量を含む75μｌの槽内注入により、麻酔した大人の雄のWistarラット(250〜350 ｇ )に導入する。対照動物において、75μｌの生理食塩水を大槽に注入する（T．P ．LEIST（1988）Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial， but not viral，meningitis．Evaluation in murine model infections and in patients．J．Exp．Med．167(5):1743〜1748）。第３のグループにおいて、肺炎球菌の槽内注入に加えて、１μｇ／ｈ／kgの投与量でイロプロストを i．v.投与する。肺炎球菌の槽内注入後２，４及び６時間に局所的な脳の血流及び槽内圧力を測定する。その技術的手順は、次の出版物（H．-W．PFISTERら(1990)J．Cerebral Blood Flow and Metabolism，10：914〜922 及びH．-W．PFISTERら（1992）Stro ke，23（12）：1798〜1804）に記載される。脳液の成分割合及び CSFのμｌ当りの細胞の数を、H．-W．PFISTERら((1990)J ．Cerebral Blood Flow and Metabolism，10：914〜922)に記載されるように、肺炎球菌の注入後６時間に測定する。表１〜４から見ることができるように、本発明により用いられるプロスタン誘導体は、脳の血流、槽内血圧、脳液の割合及び CSFのμｌ当りの細胞の数における肺炎球菌で誘導される増加を大きく減少させる。そのデータを、Student-Newm an-Keulテスト(Statistic package : SPSS for MS Windows Release 6．1；Onew ay，Analysis of Variance，Significance level 0.05)により、有意差についてテストする。凡例： LDF＝Laser/Doppler/Flow（局所的脳血液流） ICP＝頭蓋内圧力 PCW＝肺炎球菌細胞壁構成物 aa）対照：NaCl i．c． bb）PCW : PCW i．c．肺炎球菌１×10⁷CFU等量−非処理髄膜炎 cc）イロプロストi．v． : PCW i．c．及びイロプロスト１μｇ／ｈ／kg連続i ．v.投与通常の範囲内の最終的呼気CO₂の血液ガス平均圧；麻酔：ペントバルビタール 100mg／kg。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年８月５日【補正内容】請求の範囲１．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療のための薬剤の調製のための、一般式Ｉ及びＩａ：（式中、Ｘ¹は−CH₂−CH₂−、トランス−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−基であり、Ｘ²は１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖であり、Ｘ³は−Ｏ−又は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−又は−(CH₂)₃、−基であり、Ｘ⁵は水素原子又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₂基であり、Ｒ¹は水素原子、１〜６炭素原子を有するアルキル基、５もしくは６炭素原子を有するシクロアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ²は１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり、Ｒ³は水素原子、１〜４炭素原子を有するアシル基又はベンジル基であり、そしてＲ⁴は水素原子又はメチル基であり；ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα−又はβ−配置である）のプロスタン誘導体並びにＲ¹が水素原子を表す場合にそれらの生理的に許容される塩基との塩の使用。２．一化合物がβ−シクロデキストリン包接化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。３．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療のための薬剤の調製のための、Ｘ¹はトランス−CH＝CH−基であり、Ｘ²は２〜４炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖であり、Ｘ³は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−基であり、Ｘ⁵は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²−基であり、Ｒ¹は水素原子、１〜３炭素原子を有するアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ²は１〜３炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、Ｒ³は水素原子又は２炭素原子を有するアシル基であり、そしてＲ⁴は水素原子であり；ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα−又はβ−配置である一般式Ｉのプロスタン誘導体並びにＲ¹が水素原子を表す場合にそれらの生理的に許容される塩基との塩の先の請求項のいずれか一に記載の使用。４．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療のための薬剤の調製のための、Ｘ¹はトランス−CH＝CH−基であり、Ｘ²はメチルエチレン基（ここでそのメチル基はそのエチレン基の第１炭素原子に結合し、そして該エチレン基の第１炭素原子は基Ｒ¹に面する）であり、Ｘ³は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−基であり、Ｘ⁵は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²基であり、Ｒ¹は水素原子又はメチル基であり、Ｒ²はメチル基又はエチル基であり、Ｒ³は水素原子又はホルミル基であり、そしてＲ⁴は水素原子であり、ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα−又はβ−配置である一般式Ｉのプロスタン誘導体並びにＲ¹が水素原子を表す場合にそれらの生理的に許容される塩基との塩の請求項３に記載の使用。５．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療のための薬剤の調製のための、Ｘ¹はトランス−CH＝CH−基であり、Ｘ²はメチルエチレン基（ここで、そのメチル基はそのエチレン基の第１炭素原子に結合し、そして該エチレン基の第１炭素原子は基Ｒ¹に面する）であり、Ｘ³は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−基であり、Ｘ⁵は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²基であり、Ｒ¹は水素原子であり、Ｒ²はメチル基であり、Ｒ³は水素原子であり、そしてＲ⁴は水素原子であり、ここで−OH基はα−又はβ−配置である一般式Ｉのプロスタン誘導体及びその生理的に許容される塩基との塩の請求項４に記載の使用。６．前記プロスタン誘導体がシカプロスト、エプタロプロスト、シプロステン及び／又はベラプロスト並びにそれらの塩であることを特徴とする請求項１に記載のバクテリアにより誘導される髄膜炎の治療のための薬剤の調製のためのプロスタン誘導体の使用。７．生理的に許容される薬理的賦形剤及び担体と一緒の先の請求項のいずれか一に記載のプロスタン誘導体の使用。８．（ｉ）先の請求項のいずれか一に記載のプロスタン誘導体の、（ii）抗生物質との組合せ。９．（ｉ）先の請求項のいずれか一に記載のプロスタン誘導体の、（ii）抗生物質との治療剤としての組合せ。 10．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療のための薬剤の調製のための請求項８又は９に記載の（ｉ）プロスタン誘導体及び（ii）抗生物質の組合せの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アングストビュルム，クレメンスドイツ連邦共和国，デー−10439 ベルリン，ビヒャーシュトラーセ 33 【要約の続き】生物質とのプロスタン誘導体の組合せが記載される。

Claims

【特許請求の範囲】１．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療における、一般式Ｉ及びＩａ：（式中、Ｘ¹は−CH₂−CH₂−、トランス−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−基であり、Ｘ²は１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖であり、Ｘ³は−Ｏ−又は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−又は−(CH₂)₃−基であり、Ｘ⁵は水素原子又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₂基であり、Ｒ¹は水素原子、１〜６炭素原子を有するアルキル基、５もしくは６炭素原子を有するシクロアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ²は１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり、Ｒ³は水素原子、１〜４炭素原子を有するアシル基又はベンジル基であり、そしてＲ⁴は水素原子又はメチル基であり；ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα−又はβ−配置である）のプロスタン誘導体並びにＲ¹が水素原子を表す場合にそれらの生理的に許容される塩基との塩の使用。２．一化合物がβ−シクロデキストリン包接化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。３．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療における、Ｘ¹はトランス−CH＝CH−基であり、Ｘ²は２〜４炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖であり、Ｘ³は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−基であり、Ｘ⁵は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²−基であり、Ｒ¹は水素原子、１〜３炭素原子を有するアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ²は１〜３炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、Ｒ³は水素原子又は２炭素原子を有するアシル基であり、Ｒ⁴は水素原子であり；ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα−又はβ−配置である一般式Ｉのプロスタン誘導体並びにＲ¹が水素原子を表す場合にそれらの生理的に許容される塩基との塩の先の請求項のいずれかに記載の使用。４．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療における、Ｘ¹はトランス−CH＝CH−基であり、Ｘ²はメチルエチレン基（ここでそのメチル基はそのエチレン基の第１炭素原子に結合し、そして該エチレン基の第１炭素原子は基Ｒ¹に面する）であり、Ｘ³は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−基であり、Ｘ⁵は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²基であり、Ｒ¹は水素原子又はメチル基であり、Ｒ²はメチル基又はエチル基であり、Ｒ³は水素原子又はホルミル基であり、そしてＲ⁴は水素原子であり、ここで−Ｏ−Ｒ³−基はα−又はβ−配置である一般式Ｉのプロスタン誘導体並びにＲ¹が水素原子を表す場合にそれらの生理的に許容される塩基との塩の請求項３に記載の使用。５．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療における、Ｘ¹はトランス−CH＝CH−基であり、Ｘ²はメチルエチレン基（ここで、そのメチル基はそのエチレン基の第１炭素原子に結合し、そして該エチレン基の第１炭素原子は基Ｒ¹に面する）であり、Ｘ³は−CH₂−基であり、Ｘ⁴は−CH₂−基であり、Ｘ⁵は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ²基であり、Ｒ¹は水素原子であり、Ｒ²はメチル基であり、Ｒ³は水素原子であり、そしてＲ⁴は水素原子であり、ここで−OH基はα−又はβ−配置である一般式Ｉのプロスタン誘導体及びそれらの生理的に許容される塩基との塩の請求項４に記載の使用。６．前記プロスタン誘導体がシカプロスト、エプタロプロスト、シプロステン及び／又はベラプロスト並びにそれらの塩であることを特徴とする請求項１に記載のバクテリアにより誘導される髄膜炎の治療におけるプロスタン誘導体の使用。７．生理的に許容される薬理的賦形剤及び担体と一緒の先の請求項のいずれか一に記載のプロスタン誘導体の使用。８．（ｉ）先の請求項のいずれか一に記載のプロスタン誘導体の、（ii）抗生物質との組合せ。９．（ｉ）先の請求項のいずれか一に記載のプロスタン誘導体の、（ii）抗生物質との治療剤としての組合せ。 10．バクテリアにより誘導される髄膜炎の治療における請求項８又は９に記載の（ｉ）プロスタン誘導体及び（ii）抗生物質の組合せの使用。