DE19530884A1 - Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen - Google Patents

Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prostan-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis sowie die Kombination von Prostanderivaten mit Antibiotika.
Trotz großer Fortschritte in der antimikrobiellen Therapie ist die Mortalität bei der bakteriellen Meningitis hoch (M.N. SCHWARTZ (1984) Bacterial meningitis: more involved than just the meningitis. N. Engl. J. Med., 311: 912-914).
Pneumokokken sind die ethiologisch am häufigsten vorkommenden Erreger der Meningitis beim Erwachsenen und führen in 25%-30% der Fälle zum Tode. Klinische Beobachtungen lassen vermuten, daß eine Zunahme des intrakranialen Drucks (ICP) die Bildung von Gehirnödemen und eine cerebrale Vasculitis den tödlichen Verlauf der Meningitis bestimmen (H.-W. PFISTER (1989): Compicated purulent meningitis of the adult: persiting high mortality caused by vasculitis and increased intracranial pressure, Nervenarzt, 60: 249-254). Die entzündlichen Veränderungen in der bakteriellen Meningitis werden dabei durch Zytokine wie TNF vermittelt. TNF kann im Menschen mit Pneumokokken-Meningits nachgewiesen werden. (K. J. TRACEY (1994) Tumor necrosis factor-alpha. In: The cytokine handbook A. THOMSON, eds. Academic Press London, pp. 289-304, weiterhin: T.P. LEIST et al. (1988) Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med., 167 (5): 1743-1748). Dabei tritt nach dem intracisternalen Anstieg von TNF eine CSF-Pleocytose und ein Gehirnödem auf (K. SAUKKOMEN et al. (1990) The role of cytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram positive meningits. J. Exp. Med. 171 (2): 439-448). Dies deutet auf eine Leukozyten-Transmigation und ein Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke hin.
In der EP 0 011 591 werden Prostan-Derivate und deren Herstellung beschrieben. Bei diesen Prostan-Derivaten handelt es sich um Verbindungen, die vom Prostacyclin (PGI₂) abgeleitet sind. Sie enthalten eine Methylengruppe an Stelle des 9-Ether-Sauerstoff-Atoms im Prostacyclin. Prostan-Derivate werden zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt, wobei die cardiovaskuläre und thromboaggregationshemmende Wirkung klar im Vordergrund steht.
Die Verwendung von Prostan-Derivaten als Medikament ist aus der EP 0 011 591 bekannt. In dieser Anmeldung wird die Senkung des peripheren, arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magenschleimhaut und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren, vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, antiproliferative Wirkung und die Erhöhung der cerebralen Durchblutung beschrieben.
In der EP 0 055 208, der EP 0 099 538 und der EP 0 119 949 werden Carbacyclin-De­ rivate beschrieben, die ähnliche Indikationen wie die zuvor erwähnten Prostan-Derivate besitzen.
Weitere Prostan-Derivate sind in der EP 0 084 856 beschrieben, die für die Verwendung bei der Inhibierung der Thrombozyten-Aggregation, Senkung des systemischen Blutdrucks oder der Behandlung von Magengeschwüren vorgeschlagen wurden, wobei insbesondere Beraprost erwähnt wird.
Die Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von Immunantworten wird in verschiedenen Publikationen beschrieben. So wird die Behandlung von antiallergischen Eigenschaften u. a. in der EP 0 011 591 erwähnt.
In der EP 0 055 208 wird unter anderem die antiallergische Wirkung von Carbacyclin-Derivaten beschrieben.
In der Publikation von H.J. GRUNDMANN et al. ((1992) J. Infect. Dis. 165: 1-5) wird die Verwendung von einem Prostan-Derivat, nämlich Iloprost, bei der Behandlung von septischem Schock ausführlich dargelegt.
In der DE 41 04 607 wird die Therapie von AIDS und Diabetes mit Hilfe von Prostan-Derivaten erwähnt.
Die Publikation K. SLIWA et al. ((1991) Infection and Immunity, 59: 3846-3848), befaßt sich mit der Behandlung von cerebraler Malaria mit Iloprost.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Prostanderivate bei einer weiteren Indikation einzusetzen, sowie Prostan-Derivaten mit Antibiotika zu kombinieren.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Prostan-Derivate der allgemeinen Formeln I und Ia
worin
X¹ eine -CH₂-CH₂-; trans -CH=CH- oder -C≡C-Gruppe ist,
X² eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
X³ eine -O- oder -CH₂-Gruppe ist,
X⁴ eine -CH₂- oder -(CH₂)₃-Gruppe ist,
X⁵ ein Wasserstoffatom oder eine -C≡C-R² Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
R² eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
R³ ein Wasserstoffatom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest ist und
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, (zur Herstellung eines Medikaments) zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis verwendet werden können.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der zuvor genannten Prostan-Derivate der allgemeinen Formel I, worin
X¹ eine trans -CH=CH-Gruppe ist,
X² eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
X³ eine -CH₂-Gruppe ist,
X⁴ eine -CH₂-Gruppe ist,
X⁵ eine -C≡C-R² Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
R² eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R³ ein Wasserstoffatom, ein Acylrest mit 2 Kohlenstoffatomen ist und
R⁴ ein Wasserstoffatom ist;
wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, (zur Herstellung eines Medikaments) zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der zuvor genannten Prostan-Derivate der allgemeinen Formel I, worin
X¹ eine trans -CH=CH-Gruppe ist,
X² eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoffatom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoffatom der Ethylengruppe zu dem Rest R¹ weist,
X³ eine -CH₂-Gruppe ist,
X⁴ ein -CH₂-Gruppe ist,
X⁵ eine -C≡C-R² Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe ist und
R⁴ ein Wasserstoffatom ist,
wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, (zur Herstellung eines Medikaments) zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
Insbesondere bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung eines zuvor genannten Prostan-Derivates der allgemeinen Formel I, worin
X¹ eine trans -CH=CH-Gruppe ist,
X² eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoffatom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoffatom der Ethylengruppe zu dem Rest R¹ weist,
X³ eine -CH₂-Gruppe ist,
X⁴ eine -CH₂- Gruppe ist,
X⁵ eine -C≡C-R² Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom ist,
R² eine Methylgruppe ist,
R³ ein Wasserstoffatom ist und
R⁴ ein Wasserstoffatom ist,
wobei die -OH-Gruppe α- öder β-ständig ist,
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, (zur Herstellung eines Medikaments) zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
Diese Substanz besitzt den Namen "Iloprost" und trägt die systematische Bezeichnung 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-Hydroxy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen--6- inyl]bicyclo[3.3.0]octen-3-yliden Pentansäure. Sie ist die am meisten bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Unter einer linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, wobei die Methylgruppe mit dem ersten oder zweiten Kohlenstoffatom des Ethylen, gerechnet von dem Rest R¹, verbunden ist; Butylen, Methylpropylen, Ethylethylen, Dimethylethylen, wobei die Methylgruppen oder Ethylgruppen beliebig mit der Alkylenkette verbunden ist; Pentyl, Methylbutylen, Dimethylpropylen, Ethylpropylen, Methylethylethylen, wobei die Methylgruppen oder Ethylgruppen beliebig mit der Alkylenkette verbunden ist; Hexylen, Methylpentylen, Dimethylbutylen, Methylethylpropylen, wobei die Methylgruppe oder Ethylgruppe beliebig mit der Alkylenkette verbunden ist.
Die Alkylgruppen R¹ umfaßt gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobuthyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl.
Die Cycloalkylgruppe R¹ kann im Ring 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Alkylgruppe R² kann aus einer linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bestehen. Vorzugsweise seien genannt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Buthyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Petenyl- oder Hexenyl-Gruppen.
Die Acylgruppe R³ kann aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehen, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylgucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)methylamin usw. Die β-Cyclodextrinclathrat-Bildung erfolgt wie in der EP 0 259 468 beschrieben. Alle in dieser Patentanmeldung genannten Inhalte sind durch Referenznahme Teil der vorliegenden Anmeldung.
Überraschenderweise eignen sich Prostan-Derivate zur Behandlung der Encephalitis bei der bakteriellen Meningitis, die durch bakterielle Bestandteile nach einer Abtötung der Bakterien durch eine Antibiotika-Therapie entsteht. Bisher wurde zur Therapie Antibiotika (zum Beispiel Penizilline) kombiniert mit Glucocorticoiden (Dexamethason) verwendet (E. TUOMANEN (1993) Bakterielle Meningitis und die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, 4: 86-90).
Weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung der bevorzugten Substanzen Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten und/oder Beraprost und deren Salze zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis. Die Substanzen einschließlich Iloprost sind in der Tabelle 1 bezüglich ihrer Struktur aufgeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die erfindungsgemäße Verwendung von Prostan-Derivaten zusammen mit pharmakologischen Hilfsstoffen und Trägerstoffen, die physiologisch verträglich sind. Solche Substanzen sind in Remingtons′s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1989) beschrieben.
Die Herstellungsverfahren für einige der erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-De­ rivate sind ausführlich in der EP 0 011 591 oder EP 0 084 856 beschrieben. Die nicht ausdrücklich dort erwähnten Substanzen der allgemeinen Formeln I und Ia unterscheiden sich jedoch nicht im Bezug auf das Herstellungsverfahren. Sie sind vom Fachmann im Rahmen des Allgemeinwissens herstellbar.
Die Erfindung umfaßt weiterhin eine Kombination von (i) Prostan-Derivaten mit (ii) Antibiotika. Dabei können die Prostanderivate und die Antibiotika zeitgleich oder zeitlich versetzt mittels gleicher oder unterschiedlicher Applikationsarten verabreicht werden. Applikationsarten sind insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Bevorzugt ist eine Kombination von (i) Prostan-Derivaten und (ii) Antibiotika als Therapeutikum. Dabei können die Prostanderivate und die Antibiotika zeitgleich oder zeitlich versetzt mittels gleicher oder unterschiedlicher Applikationsarten verabreicht werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Kombination von (i) Prostan-De­ rivaten und (ii) Antibiotika zur Behandlung einer bakteriell induzierten Meningitis. Dabei können die Prostanderivate und die Antibiotika zeitgleich oder zeitlich versetzt mittels gleicher oder unterschiedlicher Applikationsarten verabreicht werden.
Antibiotika, deren Wirkung und Verwendung, sind ausführlich in Römpp Chemie-Lexi­ kon, Jürgen FALBE und Manfred REGITZ (eds), neunte Auflage, Stuttgart 1989, ISBN 3-13-734609-6, Seiten 206 bis 208 beschrieben. Die dort aufgeführten Antibiotika können mit den Prostan-Derivaten der allgemeinen Formeln I und Ia in Kombination verwendet werden.
In der vorliegenden Studie werden Veränderungen des regionalen cerebralen Blutflusses (rCBF), des intrakranialen Drucks (ICP), der Gehirnödem-Bildung und der Zellzahl in der cerebralen Flüssigkeit (CSF) während der frühen Phase der Pneumokokken-induzierten Meningitis in der Ratte gemessen. Diese Parameter für Encephalitis und Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke sind nach intracisternaler Injektion von Pneumokokken in die Ratte erhöht. Sie können in Anwesenheit von den erfindungsgemäßen Prostan-Derivaten reduziert werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-Derivate zeigen die Wirkung in dem zuvor genannten Test bei Konzentrationen von 1 bis 500 ng pro kg Körpergewicht und pro Minute.
Das oben genannte in vivo Testsystem simuliert die durch antibiotische Bakteriolyse verstärkte Entzündungsreaktion und eignet sich daher gut zur experimentellen Überprüfung adjuvanter Strategietherapien (H.W. PFISTER et al. (1992) Antioxidants attenuate microvascular changes in the early phase of experimental pneumococcal meningitis in rats. Stroke, 23 (12): 1798-1804).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sind zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis geeignet. Bevorzugt ist eine Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Ia und Antibiotika. Vorteilhaft ist eine Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Ia und Antibiotika als Therapeutikum. Bevorzugt ist weiterhin eine Verwendung einer Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia und Antibiotika zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
Für diese therapeutische Wirkung ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formeln I und Ia, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab. Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten bei täglichen Dosen von 1 bis 30 kg/kg Körpergewicht. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise Menschen, beträgt eine empfohlene Dosis 0,1 bis 3 mg der Prostan-Derivate der allgemeinen Formeln I und Ia. Bevorzugt sind Werte von 0,3 bis 1 mg pro Tag, wobei sich die Verabreichung in der Regel auf bis zu 4 Tage erstreckt. Die tägliche Dosis der Prostan-Derivate kann zweckmäßigerweise in 2 bis 4 Teildosen pro Tag verabreicht werden. Dabei kann ein Antibiotikum mit verabreicht werden.
Die Prostan-Derivate der allgemeinen Formeln I und Ia können bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Das Prostan-Derivat Iloprost ist die besonders bevorzugte Substanz. Sie wird beispielsweise bei größeren Säugetieren, zum Beispiel Menschen, in der zuvor dargestellten Art verabreicht. Die Dosen sind dabei um den Faktor 2 kleiner, als zuvor angegeben wurde. Die Infusionslösung als Dauerinfusion in üblichen wäßrigen Lösungsmitteln, zum Beispiel physiologischer Kochsalzlösung ist die für die systemische Behandlung bevorzugte Verabreichungsform. Dabei werden 0,1 ng/kg/min. bis 100 ng/kg/min. verabreicht, bevorzugt 1 bis 10 ng/kg/min.
Verwendbar sind therapeutische Zusammensetzungen, die ein Prostan-Derivat der allgemeinen Formeln I oder Ia zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger, Zusatzstoff oder Verdünnungsmittel enthalten, die alle physiologisch verträglich sind. Solche Zusammensetzungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Pharmakologisch verträgliche und geeignete Hilfs- und Trägerstoffe sind zum Beispiel in Remington′s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben. Ebenso ist die Verwendung von Cyclodextrin-Clathraten, die in der europäischen Patentschrift EP 0 259 468 aufgeführt sind, möglich.
Ausführungsbeispiel
In anästhesierten adulten männlichen Wistar-Ratten (250 bis 350 g) wird Meningitis induziert durch intracisternale Injektion von 75 µl mit dem Äquivalent von 1×10⁷ cfu (colony forming units = Kolonie bildende Einheiten) Pneumokokken-Zell­ wandbestandteilen. In den Kontrolltieren wird 75 µl physiologische Kochsalzlösung in die Cisterna magna injiziert (T.P. LEIST (1988) Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med. 167 (5): 1743-1748). In der dritten Gruppe wird zusätzlich zu der intracisternalen Pneumokokken-In­ jektion Iloprost i.v. in einer Dosis von 1 µg/h/kg verabreicht.
Der regionale cerebrale Blutfluß und der intracraniale Druck werden zu den Zeitpunkten 2,4 und 6 Stunden nach intracranialer Injektion von Pneumokokken bestimmt und wird von der technischen Durchführung genau beschrieben in den folgenden Publikationen: H.-W. PFISTER et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922, weiterhin H.-W. PFISTER et al. (1992) Stroke, 23 (12): 1798-1804.
Der prozentuale Gehalt an Gehirnwasser und die Zellzahl pro µl CSF werden 6 Stunden nach Pneumokokken-Injektion gemessen, so wie es beschrieben ist in H.-W. PFISTER et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922.
Wie aus den Tabellen 1-4 zu ersehen ist, reduzieren die Prostan-Derivate in der erfindungsgemäßen Verwendung die durch Pneumokokken verursachte Erhöhung des cerebralen Blutflusses, den intracranialen Blutdruck, den prozentualen Anteil des Gehirnwassers und die Anzahl der Zellen pro µl CSF signifikant. Die Daten werden auf signifikante Unterschiede mit Hilfe des Student-Newman-Keuls-Tests untersucht (Statistk-Paket: SPSS for MS Windows Release 6.1; Oneway, Analysis of Variance, Significance Level 0.05).
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Legende:
LDF = Laser-Doppler-Flow (regionaler cerebraler Blutfluß)
ICP = intracranialer Druck
PCW = pneumococcal cell wall components (Pneumokokken-Zellwand-Komponenten)
aa) Kontrolle: NaCl i.c.
bb) PCW: PCW i.c. Äquivalent von 1×10⁷ CFU Strept. Pneum.-unbehandelte Meningitis
cc) Iloprost i.v.: PCW i.c. und Iloprost kontinuierlich i.v. 1 µg/h/kg
Blutgase, Mitteldruck endexpiratorischer CO₂ im Normbereich;
Narkose: Pentobarbital 100 mg/kg.

Claims (10)

1. Verwendung von Prostan-Derivaten der allgemeinen Formeln I und Ia worin
X¹ eine -CH₂-CH₂- trans -CH=CH- oder -C≡C-Gruppe ist,
X² eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
X³ eine -O- oder -CH₂-Gruppe ist,
X⁴ eine -CH₂- oder -(CH₂)₃-Gruppe ist,
X⁵ ein Wasserstoffatom oder eine -C≡C-R₂ Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
R² eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
R³ ein Wasserstoffatom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest ist und
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist;
wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
2. Verwendung von Prostan-Derivaten gemäß Anspruch 1, das in einer Zusammensetzung β-Cyclodextrinclathrat enthält.
3. Verwendung von Prostan-Derivaten der allgemeinen Formel I, nach einem der vorherigen Ansprüche, worin
X¹ eine trans -CH=CH-Gruppe ist,
X² eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
X³ eine -CH₂-Gruppe ist,
X⁴ eine -CH₂-Gruppe ist,
X⁵ eine -C≡C-R² Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
R² eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R³ ein Wasserstoffatom, ein Acylrest mit 2 Kohlenstoffatomen ist und
R⁴ ein Wasserstoffatom ist;
wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
4. Verwendung von Prostan-Derivaten der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 3, worin
X¹ eine trans -CH=CH-Gruppe ist,
X² eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoffatom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoffatom der Ethylengruppe zu dem Rest R¹ weist,
X³ eine -CH₂-Gruppe ist,
X⁴ ein -CH₂-Gruppe ist,
X⁵ eine -C≡C-R² Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe ist und
R⁴ ein Wasserstoffatom ist,
wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
5. Verwendung eines Prostan-Derivates der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 4, worin
X¹ eine trans -CH=CH-Gruppe ist,
X² eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoffatom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoffatom der Ethylengruppe zu dem Rest R¹ weist,
X³ ein -CH₂-Gruppe ist,
X⁴ eine -CH₂- Gruppe ist,
X⁵ eine -C≡C-R² Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom ist,
R² eine Methylgruppe ist,
R³ ein Wasserstoffatom ist und
R⁴ ein Wasserstoffatom ist,
wobei die -OH-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
6. Verwendung von Prostan-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Prostan-Derivate Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten und/oder Beraprost und deren Salze sind, zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
7. Verwendung von Prostan-Derivaten nach wenigstens einem der vorherigen Ansprüche, zusammen mit pharmakologischen Hilfsstoffen und Trägerstoffen, die physiologisch verträglich sind.
8. Kombination von (i) Prostan-Derivaten gemäß einem der vorherigen Ansprüche mit (ii) Antibiotika.
9. Kombination von (i) Prostan-Derivaten gemäß einem der vorherigen Ansprüche mit (ii) Antibiotika, als Therapeutikum.
10. Verwendung einer Kombination von (i) Prostan-Derivaten und (ii) Antibiotika, gemäß den Ansprüchen 8 und 9, zur Behandlung einer bakteriell induzierten Meningitis.
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