ES2211902T3

ES2211902T3 - Inhibidores de la pde iv para tratamiento de la esclerosis multiple.

Info

Publication number: ES2211902T3
Application number: ES95915983T
Authority: ES
Inventors: H. Daniel Perez; Helmut Wachtel; Peter-Andreas Loschmann; Hermann Graf; Joel Hedgpeth; Ralph Schmiechen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-04-21
Filing date: 1995-04-21
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2015-04-21
Also published as: WO1995028926A1; DK0758233T3; DE69532238T2; CA2188269A1; EP0758233A1; PT758233E; EP0758233B1; AU699085B2; AU2266295A; ATE255413T1; DE69532238D1

Abstract

METODO PARA PREVENIR O MEJORAR LA RECURRENCIA EPISODICA DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE, QUE INCLUYE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE FOSFODIESTERASA DEL TIPO IV, P.E. ROLIPRAM, MEJORANDOSE LA SEVERIDAD DE LA RECURRENCIA EPISODICA O BIEN ALARGANDOSE EL PERIODO DE TIEMPO ENTRE CADA EPISODIO. TAMBIEN SE HACE REFERENCIA A UN COMPUESTO FARMACEUTICO PARA TRATAR LA ESCLEROSIS MULTIPLE A PARTIR DE LA COMBINACION DE UN INHIBIDOR PDE IV Y UN MEDICAMENTO ANTIINFLAMATORIO O INMUNOMODULADOR EN UN VEHICULO ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE.

Description

Inhibidores de la PDE IV para tratamiento de la esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades desmielinantes son afecciones graves del cerebro y la médula espinal, que implican la destrucción de la vaina de mielina que rodea las fibras nerviosas. Como resultado de la desmielinación, se manifiestan diversos síntomas neurológicos, que incluyen deterioro motor, pérdida visual, y cambios sensoriales. La esclerosis múltiple (MS) es la más común de las enfermedades desmielinantes. Se trata de una enfermedad caracterizada por episodios de trastorno focal de los nervios ópticos, la médula espinal, y el cerebro. Es una enfermedad discapacitante crónica grave con desmielinación característica en el CNS desencadenada por probables mecanismos autoinmunes en una población genéticamente susceptible. Típicamente, produce episodios recurrentes de disfunción neurológica, seguidos por remisión (relapsante-remitente), pero puede ser también crónica. Aunque la MS es una enfermedad bien estudiada, su causa precisa sigue siendo desconocida. Una explicación es que un factor ambiental que actúa en muchos casos en la infancia activa una población específica de células T (con el potencial de atacar los antígenos asociados a la mielina tales como MBP, MAP, MOP u otros) que está controlada normalmente por células supresoras. En muchos casos de MS, el estrés inespecífico da como resultado exacerbaciones de la enfermedad con apertura de la BBB, edema, inmigración y activación de células T y macrófagos y destrucción subsiguiente de la mielina asociada a la oligodendroglía seguida por intentos fallidos de remielinación y finalmente una cicatriz en la glía (forma relapsante-remitente de la MS). Estas exacerbaciones que pueden ser visualizadas por MRI están asociadas, dependiendo de la localización, con discapacidades funcionales graves; adicionalmente, con un número creciente de relapsos, la enfermedad (y el antígeno que es atacado) se hace más generalizada y progresa con intervalos menos claros (forma progresiva de la MS, secundaria o primaria) y discapacidad creciente y persistente que causa (en esta población en su mayoría joven) deterioro de la calidad de vida con pérdida de empleo y vida independiente (con hospitalización y finalmente muerte).

Hasta fecha reciente, los tratamientos han sido empíricos y no totalmente satisfactorios. Véase Cecil's Textbook of Medicine (Wingaarden, 1993). Las terapias inmunosupresoras inespecíficas clásicas (con inclusión de corticosteroides) y fármacos citostáticos como regla no han logrado alterar esta secuencia de sucesos y la progresión de la enfermedad - debido posiblemente a que los mismos son deficientemente tolerados en estos pacientes y debido también a que inhiben asimismo los mecanismos inmunosupresores endógenos. Para una revisión de los tratamientos, v.g., véase Principles of Neurology, Quinta Edición, (Adams et al., 1993). Recientemente, se ha demostrado que la terapia inmunomoduladora inespecífica con interferón-\beta-1b prolonga los intervalos libres de enfermedad en los pacientes con MS relapsante/remitente inicial; sin embargo, en la gran mayoría de estos pacientes, no pueden evitarse por completo las exacerbaciones, y además el efecto sobre la discapacidad durante los tres primeros años de terapia es todavía pequeño. La terapia con corticosteroides alivia algunos síntomas agudos de estas exacerbaciones (probablemente por reducir el edema) pero no afecta a la prognosis a largo plazo. Sin embargo, es de la máxima importancia suprimir todas las exacerbaciones con su activación, extensión y multiplicación de los mecanismos autoinmunes que hacen la enfermedad incontrolable y discapacitante. Persiste la necesidad de fármacos adicionales que tengan efecto sobre la gravedad y progresión de la enfermedad.

Sumario de la invención

Los avances recientes en las tecnologías clínicas, bioquímicas y de formación de imágenes permiten a los clínicos predecir y diagnosticar tales exacerbaciones en una etapa muy precoz, y por consiguiente, se ha hecho posible ahora combinar diferentes estrategias terapéuticas para alcanzar un efecto terapéutico máximo. Las terapias inmunomoduladoras con mecanismos inespecíficos, v.g., con interferón-\beta-1b (o fármacos inmunomoduladores específicos tales como copolímero I, así como la inducción de la tolerancia a los antígenos de la MS) que no actuarán nunca al 100% dado que precisan ser administrados antes del comienzo de la enfermedad, pero pueden reducir en un grado claro y significativo el número de exacerbaciones clínicas y, aún mas, de lesiones en el cerebro. Afortunadamente, para el objetivo de llevar la actividad de la enfermedad a una detención completa, las nuevas técnicas de diagnóstico que se están desarrollando tienen el potencial de detectar el inicio verdaderamente precoz de una exacerbación (v.g., aumentos en \gamma-interferones, TNF-\alpha, número incrementado de células T específicas activadas en la sangre, nueva MRI específica y otras técnicas de formación de imágenes, así como la observación clínica). Por consiguiente, son necesarios fármacos potentes y eficientes que actúen no exactamente sobre algunos síntomas de la exacerbación, pero que sean capaces de prevenirlos por completo e inhibir de este modo la progresión de la enfermedad. Sin embargo, asimismo las nuevas estrategias terapéuticas que están enfocadas, v.g., a la activación de las células T periféricas, la adhesión endotelial, la apertura de la barrera hematoencefálica y la activación de la interacción células T-macrófagos/microglía con deterioro subsiguiente de los oligodendrocitos y desmielinación afectan de hecho a los mecanismos de defensa no precisamente en la condición autoinmune sino que, durante el uso crónico, deterioran también los mecanismos vitales de defensa contra los agentes nocivos exógenos (v.g., infecciones bacterianas, parasitarias o víricas) así como contra los agentes nocivos y efectos endógenos (v.g., la tumorigénesis).

Un aspecto de la presente invención es hacer posible la combinación de terapias con mecanismos diferentes para alcanzar una eficacia máxima que mejore la tolerabilidad de la terapia (dado que se ha demostrado que los efectos del interferón-\beta-1b en la MS son dependientes de la dosis, podría esperarse que dosis más altas alcanzaran una eficacia mayor e incluso 100%, pero los efectos secundarios cada vez más severos impiden este tipo de tratamiento), y finalmente, estas nuevas combinaciones de terapias de mantenimiento y anti-exacerbación dan como resultado un riesgo claramente reducido de los efectos secundarios que pueden ser causados por la dosis elevada y el uso a largo plazo de estos fármacos en monoterapia. De hecho, cuando se combina la terapia básica de mantenimiento con el uso de estas nuevas estrategias solamente en caso necesario (v.g., durante o inmediatamente antes de una exacerbación) se registran menos efectos secundarios tanto de las líneas terapéuticas complementarias como sinérgicas y estas formas de terapia pueden combinarse para alcanzar un resultado clínico óptimo. Asimismo, en este nuevo concepto de terapia de las exacerbaciones a corto plazo, pueden combinarse diferentes fármacos para prevenir el deterioro y la progresión de la enfermedad adicionales. Así pues, la inhibición de la síntesis de cito- y quimioquinas citotóxicas puede combinarse con fármacos que inhiban su liberación, y ambos factores pueden mejorar en eficacia mediante, v.g., la inhibición simultánea del tráfico a través de la barrera hematoencefálica, o con otros fármacos que inhiban - o incluso inviertan - el deterioro tisular final (v.g., factores de crecimiento de los nervios, calcipotrioles, inhibidores de la calpaína, etc.).

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Si bien muchos compuestos pueden atacar u otro de estos mecanismos de la MS y presentan, como regla general, riesgos y efectos secundarios típicos asociados con cualquier mecanismo específico, los estudios experimentales realizados por los autores de la presente invención han demostrado, sorprendentemente, que los inhibidores de la fosfodiesterasa IV, tales como Rolipram, son sumamente efectivos sobre las células de la MS humana, así como, en diferentes modelos animales de la enfermedad (v.g., EAE, EAN en especies diferentes); adicionalmente, en diferentes condiciones humanas, su seguridad y eficacia sobre diferentes parámetros biológicos ha sido ya observada. Con estos mecanismos combinados es obvio que pueden utilizarse dosis bajas que pueden utilizarse en monoterapia, o incluso más todavía en combinación con otras terapias de mantenimiento, para prevenir los relapsos o reducir o tratar las exacerbaciones de la MS con efectos secundarios mucho menores (en contraste con otras terapias).

Adicionalmente, para dosificaciones iguales o inferiores (y excepcionalmente incluso mayores) estos fármacos pueden combinarse con otros compuestos como se describe en 1-9 para alcanzar efectos terapéuticos aditivos y sinérgicos con objeto de conseguir una eficacia máxima (y con ello la inhibición de la progresión como se ha descrito previamente) con un mínimo de efectos secundarios.

Un aspecto de la presente invención se refiere por tanto a un método de tratamiento o prevención de la MS que comprende administrar una cantidad eficaz de una combinación de un inhibidor de la fosfodiesterasa de Tipo IV (inhibidor de la PDE IV) de acuerdo con las reivindicaciones y un fármaco anti-inflamatorio o inmunomodulador para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la MS.

Los inhibidores de las fosfodiesterasas PDE adecuados para uso en esta invención se definen en las reivindicaciones. Inhibidores de la cicloadenosina-3',5'-monofosfato (cAMP) PDE Tipo IV (PDE IV) acuerdo con la clasificación moderna (J.A. Beavo y D.A. Reifsnyder, Trends Pharmacol. Sci. 11; 150-155, 1990) incluyen, pero sin carácter limitante, compuestos descritos en los documentos U.S. 4.193.629, WO 92/02220; U.S. 4.186.129; EP 247 725; U.S. 5.064.854; N.A. Saccamono et al., J. Med. Chem. 34, 291-298, 1991; F.J. Vinick et al., J. Med. Chem. 34, 86-89, 1991; J.A. Lowe et al., J. Med. Chem. 34, 624-628, 1991; 4-[3-butoxi-4-metoxifenil)metil]-2-imidazolidinonas (RO20-1724); y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los inhibidores preferidos de la PDE IV son compuestos racémicos y ópticamente activos de fórmula I

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en la cual

R^{1} es C_{1-6}-alquilo, un anillo heterocíclico, o OR^{5}; y

R^{5} es C_{1-6}-alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo, C_{2-6}-alquenilo, C_{3-7}-alquinilo, C_{3-7}-cicloalquil-C_{1-2}-alquilo, arilo, ar-alquilo, un anillo heterocíclico o C_{1-6}-alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, hidroxi, carboxi, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}-alcoxicarbonilo, o un grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo;

R^{2} es C_{1-4}-alquilo, C_{2-4}-alquenilo, o C_{2-4}-alquinilo;

R^{3} es un átomo de hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, arilo, aralquilo, o arilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos metilo o C_{1-6}-alcanoílo;

R^{4} es un átomo de hidrógeno o C_{1-6}-alquilo;

Y es un enlace directo o un grupo CH_{2};

X es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}, NH, o un átomo de oxígeno; y

sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos preferidos de fórmula I son aquéllos en los cuales

R_{2} es metilo;

R_{3} es un átomo de hidrógeno o C_{1-6}-alcanoílo;

R^{1} es OR_{5}; R_{5} es C_{1-6}-alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo, o 3-tetrahidrofuranilo;

R^{4} es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo; y

X es un grupo CH_{2} u oxígeno.

Compuestos especialmente preferidos de fórmula I son aquéllos en los cuales R^{3} es hidrógeno.

Como ejemplo específico se puede citar la 4-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (Rolipram).

El término "alquilo" tal como se utiliza en esta memoria, incluye radicales alquilo lineales o ramificados, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2-metil-butilo, 2,2-dimetilpropilo y hexilo.

Por el término "alquenilo" tal como se utiliza en esta memoria, deben considerarse incluidos, pero sin carácter limitante, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-propinilo o 3-metil-2-propenilo.

Por el término "cicloalquilo" o "cicloalquil-alquilo" tal como se utiliza en esta memoria, deben considerarse incluidos grupos de 3-7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Por el término "arilo" o "aralquilo" tal como se utiliza en esta memoria, debe entenderse un anillo aromático o sistemas de anillos de 6-10 átomos de carbono, preferiblemente monocíclicos, tales como fenilo, bencilo, fenetilo o naftilo.

Por la expresión "anillo heterocíclico" tal como se utiliza en esta memoria, debe entenderse un anillo saturado de 5 a 6 miembros que tiene un solo átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, tal como, pero sin carácter limitante, 2- y 3-tetrahidropiranilo, 2- y 3-tetrahidrofuranilo, pirrolidino, 2- y 3-pirrolidinilo, piperidinino, 2-, 3-y 4-piperidilo y los anillos correspondientes de N-alquil-pirrolidilo y piperidilo, en los cuales el alquilo es de 1-4 átomos de carbono. Están abarcados también dentro del alcance de esta invención anillos heterocíclicos que tienen más de un heteroátomo tales como morfolino, piperazino o N-alquil-piperazino.

Por el término "halo" tal como se utiliza en esta memoria, deben entenderse todos los halógenos, es decir, cloro, fluoro, bromo y yodo.

La preparación de los compuestos de fórmula I puede realizarse por el procedimiento reseñado en las patentes mencionadas anteriormente o por las patentes U.S. Núms. 4.153.713; 4.186.129; y 5.298.628; WO 86/02268; o EP 0 247 725. El rolipram es 4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidinona. Véase, v.g., Merck Index, edición 11ª, pp. 1312-1313. El rolipram y compuestos afines pueden prepararse, v.g., de acuerdo con la Patente U.S. No. 4.193.926.

Los fármacos anti-inflamatorios e inmunomoduladores adecuados para uso en esta invención incluyen, pero sin carácter limitante, los siguientes:

1.: derivados de interferón, v.g., betaserón, \beta-interferón, y muteínas de \beta-interferón;

2.: derivados de prostano, v.g., compuestos descritos en PCT/DE93/0013, v.g., iloprost, cicaprost;

3.: glucocorticoides, v.g., cortisol, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona;

4.: inmunosupresores, v.g., ciclosporina A, FK-506, metoxsaleno, talidomida, sulfasalazina, azatioprina, metotrexato;

5.: inhibidores de las lipoxigenasas, v.g., zileutona, MK-886, WY-50295, SC-45662, SC-41661A, BI-L-357;

6.: antagonistas de los leucotrienos, v.g., los compuestos descritos en los documentos DE 4009117; la Solicitud de Patente Alemana P 42 42 390.2; WO 9201675; SC-41930; SC-50605; SC-51146; LY 255283 (D.K. Herron et al., FASEB J; 2: Abstr. 4729; 1988); LY 223982 (D.M. Gapinski et al., J. Med. Chem. 33: 2798-2813, 1990); U-75302 y análogos, v.g., descritos por J. Morris et al., Tetrahedron Lett. 29: 143-146, 1988, C.E. Burgos et al., Tetrahedron Lett. 30: 5081-5084; 1989; B.M. Taylor et al., Prostaglandins 42: 211-224, 1991; compuestos descritos en el documento U.S. 5.019.573; ONO-LB-457 y análogos, v.g., descritos por K. Kishikawa et al., Adv. Prostagl. Thrombox. Leukotriene Res. 21: 407-410, 1990; M. Konno et al., Adv. Prostagl. Thrombox. Leukotriene Res. 21: 411-414, 1990; WF-11605 y análogos, v.g., descritos en U.S. 4.963.583; compuestos descritos en WO 9118601, WO 9118879; WO 9118880, y WO 9118883;

7.: sustancias antiinflamatorias, v.g., NPC 16570, NPC 17923 descrito por L. Noronha-Blab. et al., Gastroenterology 102 (Suppl.): A 672, 1992; NPC 15669 y análogos descritos por R.N. Burch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 355-359, 1991; S. Pou et al., Biochem. Pharmacol. 45: 2123-2127, 1993;

8.: derivados peptídicos, v.g., ACTH y análogos; receptores solubles de TNF; anticuerpos de TNF; receptores solubles de interleuquinas, otras citoquinas, proteínas de las células T; anticuerpos contra receptores de interleuquinas, otras citoquinas, proteínas de las células T;

9.: calcipotrioles y sus análogos como activadores de las síntesis de diferentes factores de crecimiento de los nervios, o estos factores de crecimiento propiamente dichos o pequeños péptidos de los mismos que estimulan el crecimiento de los oligodendrocitos (o previenen su apoptosis o destrucción) y aumentan la remielinación.

Los datos que poseen los autores de la invención demuestran que en sus efectos sobre las células de la MS humana así como en diferentes modelos animales de enfermedades desmielinantes (v.g., diferentes modelos de EAE) varios de estos nuevos fármacos pueden combinarse con éxito para alcanzar una mejor protección con menos efectos secundarios.

Por "fármacos inmunomoduladores", se entienden, v.g., agentes que actúan sobre el sistema inmune, directa o indirectamente, v.g., por estimulación o supresión de una actividad celular de una célula en el sistema inmune, v.g., células T, células B, macrófagos, u otras células APC, o por actuar sobre componentes exteriores al sistema inmune que, a su vez, estimulan, suprimen, o modulan el sistema inmune, v.g., hormonas, agonistas o antagonistas de receptores, y neurotransmisores; los inmunomoduladores pueden ser, v.g., inmunosupresores o inmunoestimulantes.

Por "fármacos anti-inflamatorios", se entienden, v.g., agentes que tratan las respuestas inflamatorias, v.g., una reacción tisular frente a la lesión, v.g., agentes que tratan los sistemas inmune, vascular o linfático.

Una vez más, en esta nueva estrategia terapéutica combinada, existen también muchos pasos en los cuales la cascada supuesta de la MS puede estar asociada con fármacos actuales o futuros (véase el protocolo simplificado) después de las causas específicas o inespecíficas iniciales, que incluyen el deterioro de los efectos de las células T supresoras sobre las células T autoinmunes específicas de la mielina.

La presente invención se refiere también al uso de una cantidad eficaz de compuestos de fórmula I o II exclusivamente, preferiblemente Rolipram, un inhibidor de las fosfodiesterasas de Tipo IV para la fabricación de un medicamento para tratamiento o prevención de la MS.

La invención, en un aspecto, se refiere al uso en la fabricación de un medicamento de racematos y 4-(polialcoxi-
fenil)-2-pirrolidonas ópticamente activas de fórmula II que son útiles en la prevención o el tratamiento de la esclerosis múltiple:

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en la cual R'_{1} y R'_{2} son cada uno iguales o diferentes y son hidrocarburos de hasta 18 átomos de carbono, al menos uno de los cuales es distinto de metilo, un anillo heterocíclico, o alquilo de 1-5 átomos de carbono que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo o un grupo amino; R' es un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo o acilo; y X' es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Estos compuestos y los métodos de fabricación de los mismos se describen, v.g., en la Patente U.S. No. 4.193.926 y WO 92/02220.

Un compuesto preferido de acuerdo con la presente invención es Rolipram. El Rolipram es 4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidinona. Véase, v.g., Merck Index, edición 11ª, páginas 1312-1313. El mismo está disponible comercialmente de Schering AG, Berlín, Alemania, o puede prepararse, v.g., de acuerdo con la Patente de Bélgica nº. 826.923 o la Patente U.S. nº. 4.193.926. El mismo es útil convencionalmente como antidepresivo, v.g., U. Schwabe et al., Mol. Pharmacol. 12, 900 (1976); H. Wachtel, Neuropharmacol. 22, 267 (1983); H. Wachtel y H. Schneider, Neuropharmacol. 25, 1119 (1986); W. Krause y G. Kühne, Xenobiotica 18, 561 (1988). La evaluación clínica de Rolipram para la depresión se consigna en E. Zeller et al., Pharmacopsychiatry 17, 188 (1984). Una prueba clínica comparativa con amitriptilina, q.v. en depresiones severas se consigna en F. Eckmann et al., Curr. Ther. Res. 43, 291 (1988). Se sabe que Rolipram, compuestos afines al mismo y Pentoxifilina son inhibidores del TNF [D2 = Acta Neurologica Scandinavica, 1993, vol. 88(2), p. 97-99; D3 = Eur. J. Pharmacol., 1993, vol. 230 (1), p. 9-14; y D4 = WO-A-9219594]. Los derivados de Rolipram pueden ser utilizados también de acuerdo con la invención, es decir compuestos que están relacionados estructuralmente con Rolipram, y son eficaces en la prevención y/o el tratamiento de la MS, v.g., los de la fórmula I.

La presente invención se refiere también en general al uso en la fabricación de un medicamento de un inhibidor de las fosfodiesterasas de Tipo IV, preferiblemente un compuesto de fórmula I, especialmente Rolipram, en la esclerosis múltiple (MS), para prevención, y/o mejora de la gravedad, los síntomas, y/o la periodicidad de la recurrencia de la enfermedad, v.g., el alargamiento del periodo de tiempo entre episodios en los cuales los síntomas aparecen bruscamente y/o la supresión de la respuesta inmune o autoinmune progresiva asociada con la enfermedad.

Así pues, la invención pone a disposición la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de este tipo, v.g., uno de acuerdo con la fórmula I o II, preferiblemente Rolipram, a un paciente para prevenir o tratar la MS. La cantidad de dicho compuesto, v.g., Rolipram, administrada es una cantidad que es eficaz, por ejemplo, para prevenir o mejorar los síntomas de la enfermedad o la recurrencia de la enfermedad, o para afectar al curso último de la enfermedad, v.g. bloquear la respuesta inflamatoria en el cerebro, la aparición de lesiones inflamatorias, la muerte de células neuronales o de la neuroglía, y/o la desmielinación y los síntomas asociados típicamente con la patogénesis de la enfermedad.

La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la fórmula I o II, preferiblemente un inhibidor de las fosfodiesterasas de Tipo IV, preferiblemente Rolipram, o combinaciones de fármacos como se han descrito anteriormente, que son útiles en la prevención o el tratamiento de la esclerosis múltiple. De acuerdo con el uso, puede administrarse un compuesto de fórmula I o II o combinaciones de fármacos, v.g., en una sola dosis, en dosis múltiples, v.g., por inyección a través de la piel o por medios de liberación prolongada tales como una bomba osmótica implantada.

De acuerdo con la presente invención, puede administrarse una composición farmacéutica de las fórmulas I y II, o combinaciones como las descritas anteriormente, que comprenden una cantidad eficaz de cada compuesto descrito, a pacientes que padecen esclerosis múltiple, v.g., variantes de la esclerosis múltiple tales como Neuromielitis Óptica (enfermedad de Devic), Esclerosis Difusa, Esclerosis Transitoria, Encefalomielitis Aguda Diseminada, y Neuritis Óptica.

Síntomas de la MS que se evitan, mejoran o tratan incluyen: debilidad y/o entumecimiento en uno o más miembros; hormigueo de las extremidades y sensaciones semejantes a una cinta apretada alrededor del tronco o los miembros; arrastre o control deficiente de una o ambas piernas hasta la parepesis espástica o atáxica; reflejos tendinales hiperactivos; desaparición de los reflejos abdominales; signo de Lhermitte; neuritis retrobulbar u óptica; inestabilidad al caminar; síntomas del tallo cerebral (diplopia, vértigo, vómitos); trastornos de la micción; hemiplejia; neuralgia del trigémino; otros síndromes dolorosos; nistagmo y ataxia; ataxia de tipo cerebelar; triada de Charcot; diplopia; oftalmoplejia bilateral internuclear; mioquimia o parálisis de los músculos faciales; sordera; tinnitus; alucinaciones auditivas inmaduras (debidas a conexiones de implicación coclear); vértigo y vómitos (conexiones vestibulares); anestesia facial transitoria o de la neuralgia del trigémino; disfunción de la vejiga; euforia; depresión; demencia; sensación dolorosa sorda en la parte baja de la espalda; dolores agudos, quemantes y deficientemente localizados en un miembro o en ambas piernas y dolores de cintura; ataques bruscos de déficit neurológico; disartria y ataxia; dolor paroxístico y disestesia en un miembro; luces destellantes; picor paroxístico; y/o ataques tónicos, que presentan la forma de espasmo de flexión (distónico) de la mano, la muñeca, y el codo con extensión del miembro inferior. Un paciente que sufra MS puede presentar uno o más de estos síntomas u otras manifestaciones clínicas asociadas típicamente con la MS, y una o más de ellas pueden mejorarse por la administración de los compuestos de acuerdo con la presente invención.

La administración de inhibidores de las fosfodiesterasas de Tipo IV tales como Rolipram, o combinaciones de acuerdo con las reivindicaciones, puede bloquear o reducir también el deterioro fisiológico y patogénico asociado con la MS, v.g., respuesta inflamatoria en el cerebro y otras regiones del sistema nervioso, ruptura o fallo de la barrera hematoencefálica, aparición de lesiones en el cerebro, destrucción tisular, desmielinación, respuesta inflamatoria autoinmune, respuesta inflamatoria aguda o crónica, muerte neuronal, y/o muerte de la neuroglía.

Los agentes activos de esta invención son útiles para tratar los diferentes tipos de la MS, con inclusión del curso multifocal relapsante y remitente en el CNS; el curso multifocal progresivo en el CNS; el curso relapsante y remitente de un solo punto; y otras variantes de la esclerosis múltiple. Véase, v.g., Cecil's Textbook of Medicine, editado por James B. Wyngaarden, 1988.

Los efectos de la administración de Rolipram y otros inhibidores de las fosfodiesterasas de Tipo IV, y combinaciones del mismo con otros fármacos incluyen, v.g., prevención de la enfermedad, mejora de los síntomas de la enfermedad, reducción de la tasa anual de exacerbación (es decir, reducción del número de episodios en un año), ralentización de la progresión de la enfermedad, o reducción de la aparición de lesiones cerebrales (v.g., tales como se identifican mediante exploración por MRI). La recurrencia episódica de las enfermedades mencionadas tales como la MS puede mejorarse, v.g., por disminución de la gravedad de los síntomas (tales como los síntomas arriba descritos) asociados v.g. con el episodio de MS, o por alargamiento del periodo de tiempo entre la aparición de episodios, v.g., durante días, semanas, meses o años, en los cuales lo episodios pueden caracterizarse por la aparición brusca y exacerbación de los síntomas de la enfermedad, o prevención o ralentización de la aparición de lesiones cerebrales e inflamatorias; véase, v.g., Adams, R.D., Principles of Neurology, 1993, página 777, para una descripción de una lesión neurológica inflamatoria.

Por "inhibidor de las fosfodiesterasas de Tipo IV", "inhibidor de las fosfodiesterasas específicas de Tipo IV", y expresiones similares se entiende un inhibidor selectivo, es decir, específico de este tipo, en el cual el compuesto se fija a o inhibe preferentemente la fosfodiesterasa de Tipo IV cuando se compara con tipos conocidos de fosfodiesterasas, v.g., I, II, III, v.g., por el cual el compuesto tiene un valor CI_{50} inferior (más potente) para la fosfodiesterasa de Tipo IV, tal como en el caso en que la CI_{50} es, v.g., 2 veces, 5 veces, 10 veces, 50 veces, o más potente, para la fosfodiesterasa de Tipo IV en comparación con otro tipo conocido de fosfodiesterasa, v.g., I, II o III. Dicha selectividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención para una fosfodiesterasa de Tipo IV puede ser conferida también por otros medios, tales como el modo en el cual se suministra la misma a su diana, v.g., el compuesto puede asociarse con un agente que lo direcciona a un tejido o tipo de células específico que tienen la fosfodiesterasa de Tipo IV; la manera en la cual interacciona el mismo con el metabolismo y/o la fisiología del hospedante; o la síntesis de profármacos inhibidores de las PDE en las cuales la activación del inhibidor de la PDE se realiza por enzimas presentes en las células o tejidos deseados, pero está ausente en otros.

La inhibición específica de una fosfodiesterasa de Tipo IV puede medirse convencionalmente, v.g., de acuerdo con los métodos descritos en Reeves et al., Biochem. J., 241: 535-541, 1977; por ensayo de macrófagos, como se describe, v.g., en Schade et al., Europ. J. Pharmacol., 230: 9-14, 1993; o en el documento WO 93/19068. Para una revisión de la actividad de las fosfodiesterasas y del modo de determinarla, véase, v.g., Nicholson et al., Trends Pharmacol. Sci., 12: 19-27 (1991).

La actividad de esta invención de los inhibidores de la fosfodiesterasa de Tipo IV tales como Rolipram puede detectarse, por ejemplo, en animales que padecen la Encefalomielitis Experimental Alérgica (EAE), una enfermedad experimental iniciada en los linfocitos T del CNS. La misma puede producirse, v.g., en roedores, cobayos, conejos, y primates, mediante, v.g., inmunización de los animales con mielina, v.g., procedente de un cerebro humano, y/o administración de corticosteroides durante un periodo de tiempo largo. La misma puede producirse también inyectando a un animal con linfocitos T obtenidos de un animal que padece EAE.

En particular, la actividad puede detectarse en Callithrix jacchus (tití común) que se ha inmunizado con mielina, v.g., procedente de un cerebro humano. El Callithrix jacchus desarrolla la EAE con histopatología y síntomas neurológicos esencialmente similares a los que se presentan en ciertas etapas de la enfermedad humana, MS.

La presente invención pone a disposición el tratamiento de la MS con una combinación de un inhibidor de la PDE IV de acuerdo con las reivindicaciones con un derivado de interferón, un derivado de prostano, un glucocorticoide, un inmunosupresor, un inhibidor de las lipoxigenasas, un antagonista de los leucotrienos, una sustancia antiinflamatoria, un derivado peptídico o un calcipotriol o análogo de los mismos.

Una combinación preferida está constituida por un inhibidor de la PDE IV de acuerdo con la reivindicaciones y un derivado de interferón, un derivado de prostano o un antagonista de los leucotrienos, v.g., betaserón (interferón \beta-1b), iloprost, cicaprost,o ácido 5-[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hidroxi-6,6-trimetileno-9-fenil-1, 3-nonadieno-8-inil)-ciclohexilideno]-pentanoico o sus ésteres.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se preparan convencionalmente, comprendiendo sustancias que se utilizan habitualmente en las técnicas farmacéuticas, v.g., véase Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18ª, Mack Publishing Company (1990), con inclusión de excipientes, vehículos, adyuvantes y tampones. Las composiciones pueden administrarse, v.g., por vía parenteral, enteral, oral, intramuscular, tópica, subcutánea, intravenosa, por aerosol, intratecal, directamente en el fluido cerebroespinal del CNS, o preferiblemente por liberación prolongada utilizando, v.g., una bomba miniosmótica implantada (v.g., la bomba ALZET fabricada por ALZA Corporation, P.O. Box 10950, Palo Alto, CA 94303), u otras vías útiles para conseguir el efecto deseado.

Excipientes convencionales incluyen sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para aplicación parenteral, enteral o tópica que no reaccionan perjudicialmente con los agentes. Adyuvantes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceites de perfumes, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos con pentaeritritol, hidroxi-metilcelulosa, polivinil-pirrolidona, ciclodextrinas, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse, y en caso deseado, mezclarse con estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, sustancias colorantes, saborizantes y/o aromáticas, etc., que no reaccionan desfavorablemente con los compuestos activos.

Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas soluciones inyectables estériles, preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, con inclusión de supositorios. Las ampollas son unidades de dosificación convenientes.

Para aplicación enteral, son particularmente adecuadas tabletas, grageas, supositorios o cápsulas que tienen talco y/o un vehículo o ligante constituido por carbohidratos. El vehículo puede ser lactosa, almidón de maíz, almidón de patata o una combinación de los mismos. Cuando se emplea un vehículo edulcorado puede utilizarse un jarabe o elixir.

Las composiciones pueden formularse también en una solución acuosa, opcionalmente con adición de aditivos habituales en composiciones galénicas, por ejemplo, tampones; electrólitos tales como cloruro de sodio; antioxidantes tales como ácido ascórbico; adyuvantes, v.g. metil-celulosa, lactosa y manitol y/o agentes tensioactivos, v.g., lecitinas y Tweens y/o sustancias aromáticas para aporte de sabor, v.g., aceites esenciales.

Las cantidades de los inhibidores de la fosfodiesterasa de Tipo IV y combinaciones de fármacos pueden determinarse rutinariamente sobre la base de la información proporcionada en esta memoria, v.g., utilizando el modelo EAE. Sin embargo, cualquier cantidad que sea eficaz en el tratamiento de la MS puede administrarse para mejorar o tratar la enfermedad. Las dosis se determinan convencionalmente, véase, v.g., Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18ª, Mack Publishing Company (1990). La composición puede administrarse en una sola unidad de dosificación o en dosificaciones múltiples administradas, v.g., dos, tres, o cuatro veces al día, o por medio de una bomba osmótica, que suministra el o los fármacos continuamente. Un inhibidor de la fosfodiesterasa de Tipo IV puede administrarse al mismo tiempo que el fármaco anti-inflamatorio, inmunorregulador, etc., en una unidad de dosificación simple o separada, o bien pueden administrarse los fármacos en momentos diferentes o, v.g., sucesivamente.

La dosis exacta de cualquier componente o combinación a administrar es determinada por el médico que tiene a su cargo el tratamiento y depende, v.g., de la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, condición, y la respuesta del paciente.

Generalmente, los inhibidores de la PDE IV deben administrarse solos en cantidades de aproximadamente 0,005-2 mg/kg/día, preferiblemente 0,1-0,7 mg/kg/día o 0,5 mg/kg/día, más preferiblemente 0,005-0,1 mg/kg/día y el inmuno-modulador o anti-inflamatorio, etc., se administra solo en cantidades de, v.g., aproximadamente 0,01 \mug/kg/día para una prostaciclina o hasta aproximadamente 10 mg/kg/día para un esteroide. De acuerdo con la presente invención, el último puede administrarse en dosis inferiores a las que podrían esperarse para efectos simplemente aditivos, v.g., aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 0,01 mg/kg/día para un inhibidor de la PDE IV y aproximadamente 0,001 \mug/kg/día hasta aproximadamente 1 mg/kg/día para un fármaco inmunomodulador o anti-inflamatorio.

Dado que la presente invención se refiere al tratamiento de la MS con una combinación de ingredientes activos en la cual dichos ingredientes se pueden administrar por separado, la invención se refiere también a una combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de estuche. La forma de estuche es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran en formas de dosificación diferentes (es decir, oral y parenteral) o se administran a intervalos de dosificación diferentes.

Sin mayor detalle, se cree que el experto en la técnica puede, haciendo uso de la descripción que antecede, utilizar la presente invención en su más plena extensión. Las realizaciones específicas preferidas que siguen deben interpretarse, por consiguiente, como meramente ilustrativas y no limitantes del resto de la exposición en modo alguno, cualquiera que sea el mismo.

En lo que antecede y en los ejemplos que siguen, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius sin corregir; y, a no ser que se indique otra cosa, todas las partes y porcentajes se expresan en peso.

Breve descripción de los dibujos

Diversos otros objetos, características, y ventajas concomitantes de la presente invención se apreciarán más plenamente a medida que la misma llegue a comprenderse mejor cuando se considera en asociación con los dibujos adjuntos, en los cuales caracteres de referencia idénticos designan las mismas o similares partes a todo lo largo de las diversas vistas, y en los cuales:

La Figura 1 muestra la prevención de la Encefalomielitis Alérgica Experimental (EAE) por Rolipram en un tití. A, B, y C recibieron Rolipram (10 mg/kg en DMSO; D y E recibieron un volumen equivalente de DMSO. Los titís inmunizados con homogeneizado de médula espinal humana recibieron Rolipram o placebo cinco días después de la inmunización.

La Figura 2 muestra el tratamiento con Rolipram de un tití que padecía EAE.

Ejemplos Ejemplo 1

El Rolipram fue producido por Schering AG (Berlín), y está constituido por los racematos (+) y (-) de 4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidinona. El mismo se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) a 20 mg/ml.

Se preparó homogeneizado de sustancia blanca de cerebro humano a partir de material de autopsias en adyuvante completo de Freund (CFA) que contenía M. tuberculosis (cepa H37 Ra).

Se obtuvo la vacuna de Bordetella pertussis del Departamento de Salud Pública de Massachusetts, Biological Laboratories, Boston, Massachusetts.

Se obtuvo Zofrán de la Farmacia del Centro Médico de la Universidad de California.

Los titís se adquirieron del Centro de Investigación Regional de Primates de Nueva Inglaterra y se mantuvieron y cuidaron de acuerdo con las directrices del Comité para el Cuidado y Uso Interno de Animales de la Universidad de California, San Francisco.

Se inmunizaron los animales con el homogeneizado de sustancia blanca de cerebro humano (200 mg) en CFA que contenía 3 mg/ml de M. tuberculosis muertos (cepa H37 Ra) por inyección intradérmica (0,6 ml) en cuatro puntos de la axila dorsal y la región inguinal. El día de la inmunización, y de nuevo 2 días más tarde, se infundieron 10 x 10^{10} gérmenes inactivados de Bordetella pertussis (vacuna de Bordetella pertussis) por vía intravenosa en 10 ml de solución salina.

El día 5, después de la inmunización, se inyectaron los animales por vía subcutánea en el dorso del cuello con DMSO (placebo) o con DMSO que contenía Rolipram para dar una dosis de 10 mg/kg. El tratamiento con DMSO o DMSO con Rolipram fue precedido 20 minutos por una inyección de 0,3-0,6 mg/kg de Zofrán por vía intramuscular (Hidrocloruro de Odansetrón, Glaxo) para prevenir la salivación, el vómito, el acicalamiento excesivo, y las torsiones de cabeza. Dichos tratamientos se repitieron cada 48 horas a lo largo del estudio.

Se observaron diariamente los animales y se sometieron a un sistema de puntuación normalizado para registrar la gravedad de los síntomas clínicos:

0.	Normal
1.	Letargo, anorexia, pérdida de peso
2.	Ataxia, temblor
3.	Ceguera, paraplejia o hemiplejia
4.	Quadraparesis o quadriplejia
5.	Moribundo

En diversos momentos, los animales se anestesiaron y se sometieron a MRI.

Experimento 1

Prevención de la EAE por tratamiento con Rolipram

Se inmunizaron titís con homogeneizado de médula espinal como se ha descrito. El día 5, después de la inmunización, tres titís recibieron Rolipram (10 mg/kg) en DMSO. Véase la Figura 1, A, B y C. Dos titís recibieron un volumen equivalente de DMSO después del mismo intervalo. Véase la Figura 1, D y E. El tratamiento se repitió cada 48 horas.

Los animales tratados con DMSO (placebo) desarrollaron síntomas clínicos consistentes con la EAE 15 días después de la inmunización; véase la Figura 1, D y E. Ninguno de los animales tratados con Rolipram desarrolló síntomas durante el intervalo de observación de 8 semanas; véase la Figura 1, A, B y C.

El análisis de Formación de Imagen por Resonancia Magnética (MRI) demostró que los dos animales con síntomas de EAE desarrollaron una o más lesiones en el cerebro que "mejoraban" con Magnevist (gadolinio, DTPA), lo que indicaba una respuesta edematosa activa consistente con las lesiones inflamatorias vasculares observadas en la EAE o la MS (Alvord, etc.). Ninguno de los animales tratados con Rolipran desarrolló lesiones detectables durante el intervalo de observación de 8 semanas.

Evolución de la EAE después de la retirada de Rolipram

El día 60, después de la inmunización, los animales tratados se retiraron del tratamiento y se observaron en cuanto a signos de EAE. Dos titís comenzaron a presentar signos clínicos de EAE el día 17, después de la retirada de Rolipram.

Experimento 2

Tratamiento de la EAE activa con Rolipram

En el experimento previo, se demostró claramente que Rolipram podía prevenir la EAE. Es interesante determinar si Rolipram puede afectar también a la EAE activa. En este experimento, se inmunizó un tití como se ha descrito previamente, se dejó que desarrollara síntomas de EAE crónica y se trató subsiguientemente con Rolipram. El animal se trató con dosis escaladas de Rolipram en DMSO administradas como se describe en el experimento previos. Los síntomas físicos se observaron como se describe y se realizó el análisis MRI en momentos anteriores y posteriores al tratamiento (Figura 2).

El animal exhibió una mejora acusada el día 10 después de iniciarse el tratamiento. El animal demostró mejora en la MRI el día 14 después de la inhibición del tratamiento con Rolipram y, a partir de dicho momento, la condición se estabilizó con mejoras más lentas.

Los resultados del experimento 1 indican que el tratamiento con Rolipram bloqueaba los signos neurológicos de la EAE. Los resultados de la MRI indican que la respuesta inflamatoria se bloqueaba y no se producía desmielinación. Los animales de control sin tratar desarrollaron signos claros de EAE y lesiones inflamatorias como se indicaba por el análisis MRI. El hecho de que los animales tratados desarrollaron EAE cuando se retiraron del tratamiento demostraba que la respuesta inmune al homogeneizado de cerebro se había producido suficientemente para iniciar la enfermedad; sin embargo, algún paso subsiguiente en la patogénesis se había bloqueado.

Los resultados del Experimento 2 indican que el tratamiento con Rolipram puede inhibir la enfermedad activa.

Ejemplo 2

Para evaluar la capacidad de Rolipram solo o en diversas combinaciones como se ha descrito para modificar procesos autoinmunes, los autores de la invención investigaron su influencia sobre la producción de TNF in vitro por líneas de células T específicas de MBP procedentes de pacientes y ratas Lewis con MS. MBP es un antígeno candidato principal en la MS, y la inmunidad mediada por las células T es de importancia crucial en su patogénesis. Análogamente a la EAE, las células T específicas de MBP en humanos son a menudo citotóxicas, de tipo Th1 secretantes de interferón (IFN)-gamma y TNF/LT, y reconocen epítopes que son también encefalitogénicos en la EAE.

El Rolipram inhibía selectivamente la producción de TNF por las líneas de células T humanas específicas para MBP (TCL) de una manera dependiente de la dosis aisladamente y en combinación.

Se encontraron resultados similares utilizando una TCL de rata (L1402) encefalitogénica CD4+ específica de MBP. La producción de TNF-LT (linfotoxina) medida en un bioensayo de citotoxicidad era inhibida en un intervalo de dosis comparable a las líneas humanas. Además, la inhibición era estereoespecífica, siendo el enantiómero (-) 55 veces más eficaz que el enantiómero (+). Los valores EC_{50} de (-)-Rolipram, (+)-Rolipram, y (-)-Rolipram administrados solos eran 20 nM, 280 nM, y 1100 nM respectivamente. Las investigaciones previas habían demostrado que la inhibición de la PDE de cAMP por Rolipram es estereoespecífica. Datos de fijación in vitro e in vivo en tejido de prosencéfalo de ratón y rata con ^{3}H-Rolipram demostraron para las enantiómeros (-) una afinidad 15-30 veces mayor que la de los enantiómeros (+). En línea con estos descubrimientos, los datos reunidos por los autores de la presente invención sugieren fuertemente que Rolipram inhibe la producción de TNF/LT en células T autorreactivas humanas y de rata por un mecanismo intracelular dependiente de la PDE de cAMP.

TNF y LT pueden ser producidos ambos por las células T auto activas. Se ha informado que las células CD4+ son la fuente principal de TNF en la insulitis autoinmune de ratones NOD. El bioensayo de citoquinas para la detección de TNF/LT empleado en esta memoria es sensible a TNF y LT, pero es 200 veces más sensible para el primero.

Los resultados de los presentes descubrimientos in vivo realizados por los autores de la invención incitaron a los mismos a realizar experimentos de tratamiento en EAE después de inmunización activa (aEAE) y transferencia de células adoptivas (tEAE) en ratas Lewis. Cuando se administró Rolipram desde el día 7 al día 23 en aEAE como monoterapia o en diversas combinaciones, se evitó por completo la aparición de síntomas neurológicos. En la EAE clínicamente manifiesta, el tratamiento se inició dentro de 6 horas de la aparición de los síntomas. En el grupo tratado, la enfermedad progresaba de hecho sólo moderadamente, mientras que los controles desarrollaron EAE severa. Ninguno de los animales tratados con Rolipram desarrolló el grado 4 (paraplejia), mientras que 4 a 7 animales en el grupo de control tratado con vehículo alcanzaron este nivel de deterioro en un experimento típico. En la tEAE se observaron efectos similares. El tratamiento profiláctico dio como resultado sólo síntomas menores con una puntuación máxima media (MMN) de 0,3 \pm 0,11 (n = 5) en el grupo tratado, en comparación con 2,5 \pm 0,25 (n = 5) en los controles (p < 0,01). El tratamiento después del comienzo de los síntomas condujo también a una reducción acusada en la severidad máxima (grupo tratado): MMS 0,7 \pm 0,10, n = 5; controles emparejados tratados con vehículo 2,45 \pm 0,56, n = 5, p= 0,01).

Con objeto de distinguir ulteriormente entre un efecto profiláctico a largo plazo o un efecto supresor temporal, los animales recibieron el fármaco desde el día de la inmunización activa hasta el día 11. Con este régimen, la aEAE en los animales tratados se retardó durante 3,5 días, pero la severidad y duración de la enfermedad eran por lo demás similares en comparación con los controles. Esto indica que la supresión de EAE y la producción presumible de TNF/LT es temporal, y la deleción de las células T autorreactivas por Rolipram como, v.g., en el caso de la ciclofosfamida, es por consiguiente improbable.

Se realizó el análisis histológico sobre animales seleccionados con aEAE. En los animales tratados profilácticamente había solamente lesiones celulares moderadas y en pequeño número. En contraste, dos o tres animales que se trataron después del comienzo de los síntomas clínicos exhibían infiltrados celulares similares a los existentes en los controles. Las investigaciones previas han demostrado que los infiltrados inflamatorios en el sistema nervioso central no están correlacionados necesariamente con el grado de déficit neurológico. En un estudio sobre la EAE, inducida por células T específicas de la glicoproteína de los oligodendrocitos de mielina (MOG), la ausencia de signos neurológicos se adscribió a una disminución de los macrófagos e inflamación parenquimatosa, mientras que la inflamación perivascular y la síntesis de TNF, IFN-gamma, e interleuquina-6 estaba notablemente presente. En el sistema de los autores de la presente invención, sin embargo, el comienzo oportuno de la parálisis y la aparición morfológicamente similar de infiltrados en algunos de los animales tratados argumenta contra dicho fenómeno. Los autores de la presente invención proponen que, durante el tratamiento con Rolipram de la EAE clínicamente manifiesta, la supresión de la producción local de TNF además de sus otros efectos es crucial con indiferencia de la discrepancia entre las puntuaciones histológicas y clínicas. Utilizando hibridación in situ, se ha demostrado recientemente que el presente de las células que expresan TNF en el CNS está bien correlacionado con los signos clínicos en la EAE. Utilizando este método debería ser posible identificar los tipos de células sensibles a Rolipram en las lesiones de EAE y MS - células inflamatorias, células gliales, o ambas.

En contraste, se espera que el Rolipram, por sus muchos efectos, sea de gran utilidad terapéutica en pacientes de MS y de otras enfermedades, especialmente en combinaciones apropiadas, como se demuestra por estos y otros experimentos y como se indica por las consideraciones ya expuestas.

Los ejemplos que anteceden pueden repetirse con éxito similar empleando las sustancias reaccionantes y/o las condiciones de operación de esta invención descritas genérica o específicamente en sustitución de las utilizadas en los ejemplos precedentes.

A partir de la descripción que antecede, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin desviarse de la descripción de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones como se define por las reivindicaciones.

Claims

1. El uso de un inhibidor de la PDE IV de acuerdo con la fórmula I

4

en la cual

R^{1} es C_{1-6}-alquilo, un anillo heterocíclico, o OR^{5}; y

R^{5} es C_{1-6}-alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo, C_{2-6}-alquenilo, C_{3-7}-alquinilo, C_{3-7}-cicloalquil-C_{1-2}-alquilo, arilo, araquilo, un anillo heterocíclico o C_{1-6}-alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, hidroxi, carboxi, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}-alcoxicarbonilo, o un grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo;

R^{2} es C_{1-4}-alquilo, C_{2-4}-alquenilo, o C_{2-4}-alquinilo;

R^{4} es un átomo de hidrógeno o C_{1-6}-alquilo;

Y es un enlace directo o un grupo CH_{2};

X es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}, NH, o un átomo de oxígeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables y un fármaco anti-infla-matorio o inmunomodulador para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la esclerosis múltiple.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{2} es metilo; R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}-alcanoílo; R^{1} es OR^{5}; R^{5} es C_{1-6}-alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o 3-tetrahidrofuranilo; R^{4} es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo; y X es un grupo CH_{2} u oxígeno.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{3} es hidrógeno.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicho compuesto es 4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidinona.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23 en el cual el derivado de interferón es interferón-\beta.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual el interferón-\beta es interferón-\beta-1b.

7. El uso de un inhibidor de la PDE IV de acuerdo con la fórmula II

5

en la cual:

R'_{1} y R'_{2} son cada uno iguales o diferentes y son alquilo C_{1-18}, al menos uno de los cuales es distinto de metilo, un anillo heterocíclico, o alquilo C_{1-5} que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo o un grupo amino; R' es un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo o acilo; y X' es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la esclerosis múltiple.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual dicho compuesto es 4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidinona.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual uno de R'_{1} y R'_{2} es metilo, y el otro es C_{3-7}-cicloalquilo.

10. El uso de un inhibidor de la PDE IV de acuerdo con la fórmula I

6

en la cual:

R^{1} es C_{1-6}-alquilo, un anillo heterocíclico, o OR^{5}; y

R^{2} es C_{1-4}-alquilo, C_{2-4}-alquenilo, o C_{2-4}-alquinilo;

R^{4} es un átomo de hidrógeno o C_{1-6}-alquilo;

Y es un enlace directo o un grupo CH_{2};

X es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}, NH, o un átomo de oxígeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la esclerosis múltiple.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual R^{2} es metilo; R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}-alcanoílo; R^{1} es OR^{5}; R^{5} es C_{1-6}-alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o 3-tetrahidrofuranilo; R^{4} es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo; y X es un grupo CH_{2} u oxígeno.

12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el cual se mejora el tiempo transcurrido entre la severidad de los síntomas de recurrencias episódicas de la esclerosis múltiple.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el cual se previene o se trata una lesión inflamatoria asociada con dicha esclerosis múltiple.

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el cual se ralentiza la aparición de una lesión inflamatoria asociada con dicha esclerosis múltiple.

15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el cual la esclerosis múltiple es neuromielitis óptica, esclerosis difusa, esclerosis transitoria, encefalomielitis diseminada aguda o neuritis óptica.

16. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la PDE IV de acuerdo con la fórmula I

7

R^{1} es C_{1-6}-alquilo, un anillo heterocíclico, o OR^{5}; y

R^{2} es C_{1-4}-alquilo, C_{2-4}-alquenilo, o C_{2-4}-alquinilo;

R^{4} es un átomo de hidrógeno o C_{1-6}-alquilo;

Y es un enlace directo o un grupo CH_{2};

X es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}, NH, o un átomo de oxígeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables y un derivado de interferón.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la cual R^{2} es metilo; R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}-alcanoílo; R^{1} es OR^{5}; R^{5} es C_{1-6}-alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o 3-tetrahidrofuranilo; R^{4} es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo; y X es un grupo CH_{2} u oxígeno.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la cual dicho compuesto es 4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidinona.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en la cual el derivado de interferón es interferón-\beta.

20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la cual el interferón-\beta es interferón-\beta-1b.

21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el cual la esclerosis múltiple es el proceso multifocal recurrente y remitente del CNS, el proceso multifocal progresivo del CNS o el proceso recurrente y remitente de un solo punto.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el fármaco anti-inflamatorio o inmunomodulador se selecciona del grupo constituido por un derivado de interferón, un derivado de prostano, un glucocorticoide, un inmunosupresor, un inhibidor de las lipoxigenasas, un antagonista de los leucotrienos, una sustancia anti-inflamatoria, un derivado peptídico de un fármaco o un calcipotriol o análogo del mismo.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 22, en el cual el fármaco es un derivado de interferón.