CN111263750A - 前列腺素衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为医药有用的新型前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐的新型制造方法、及其中间体。根据本发明,能够提供包含由下式3所示的化合物转化为式1所示的化合物的转化工序的新型前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐的制造方法。(式中的各符号的定义如说明书中记载。)
Description
技术领域
本发明涉及在前列腺素类的ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物、其药学上可接受的盐、或它们的环糊精包接化合物、特别是在前列腺素类的2位具有双键且在ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物的新型制造方法、及其中间体。
背景技术
天然的前列腺素(以下将前列腺素记作“PG”。)类为在生物体内合成的一组生理活性物质,作为具有各种生理活性的局部激素调节生物体各组织的细胞功能。特别是作为天然PG类的一种的PGE1类例如具有血管舒张作用、血管生成作用、血小板聚集抑制作用、上皮再生促进作用等,在上述那样的疾病的药物治疗中用作抗血小板药、末梢血流障碍的改善剂等。PGE类也有可能进一步应用于其它适应症,但是,由于天然PGE类在化学上、代谢上极不稳定,因此深入开展了更稳定且效果高、副作用少的PGE衍生物的开发研究。
关于在PG的2位具有双键的PG衍生物、其制造法,在下述的专利文献1~5、及非专利文献1或2中被报告。另外,关于在PG的ω链具有炔基的PG衍生物、其制造法,在下述的专利文献6及7中被报告。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开昭50-71649号公报
专利文献2:日本特开昭50-116452号公报
专利文献3:日本特开昭52-85151号公报
专利文献4:日本特开昭53-149954号公报
专利文献5:日本特开昭55-100360号公报
专利文献6:日本特开昭51-131860号公报
专利文献7:日本特开昭54-12352号公报
非专利文献
非专利文献1:Ann.Acad.N.Y.Sci.,1971,vol.180,p.181.
非专利文献2:Prostaglandins,1974,vol.8,p.341.
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供作为血流障碍的治疗剂有用的新型前列腺素衍生物的新型制造方法等。
用于解决问题的方案
本发明人等为了合成新型前列腺素衍生物,并揭示其物性、生理活性而进行了研究。其结果,发现作为抗血小板药、血流改善剂有用的下述式2所示的化合物或其药学上可接受的盐的收率良好的制造方法。另外,在下述式2所示的化合物或其药学上可接受的盐的制造中,发现了作为中间体有用的下述式3所示的新型化合物及下述式4所示的新型化合物,从而完成了本发明。
即,本发明如以下所述。
[1]式3所示的化合物。
其中,式3中,R表示碳数2~3的烷基、具有取代基的碳数2~3的烷基、碳数3~5的环烷基或具有取代基的碳数3~5的环烷基;
R3表示羟基的保护基;
以波浪线键合的甲基表示属于α-构型、β-构型、或α-构型和β-构型的混合构型的甲基;
Z表示碳数1~4的烷基或具有取代基的碳数1~4的烷基。
[2]一种式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制造方法,其中,对式3所示的化合物的羟基进行保护,接着通过去除R3和CO2Z基的水解反应而转化为上述式1所示的化合物。
其中,式1中,R表示碳数2~3的烷基、具有取代基的碳数2~3的烷基、碳数3~5的环烷基或具有取代基的碳数3~5的环烷基;
R1及R2各自独立地表示羟基的保护基;
以波浪线键合的甲基表示属于α-构型、β-构型、或α-构型和β-构型的混合构型的甲基。
其中,式3中,R3表示与R1及R2不同的羟基的保护基;
Z表示碳数1~4的烷基或具有取代基的碳数1~4的烷基;R及以波浪线键合的甲基表示与上述相同的含义。
[3]一种式2所示的化合物或其药学上可接受的盐的制造方法,其中,将上述[2]所述的式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的羟基氧化,然后去除R1和R2。
其中,式2中,R及以波浪线键合的甲基表示与[2]相同的含义。
[4]根据上述[2]所述的制造方法,其中,将式4所示的化合物的羰基还原,然后去除R4,从而制造上述式3所示的化合物。
其中,式4中,R3、R、以波浪线键合的甲基及Z表示与[2]相同的含义;R4表示与R3不同的羟基的保护基。
[5]根据上述[4]所述的制造方法,其中,将式5所示的化合物的羟基氧化而转化为相应的醛,然后与式6所示的化合物反应,从而制造上述式4所示的化合物。
其中,式5中,R3、R4及Z表示与[4]相同的含义。
其中,式6中,R’表示碳数1~4的烷基,R及以波浪线键合的甲基表示与[4]相同的含义。
[6]根据上述[5]所述的制造方法,其中,通过将式7所示的化合物芳基硒化而转化为式8所示的化合物,然后通过在对羟基进行保护后去除R5,从而转化为式9所示的化合物,然后,使芳基硒基发生氧化脱离而导入双键,从而制造上述式5所示的化合物。
其中,式7中,R4及Z表示与[5]相同的含义;
R5表示与R3及R4不同的羟基的保护基。
其中,式8中、R4、R5及Z表示与上述相同的含义;
Ar表示芳基或具有取代基的芳基。
其中,式9中,R3表示与[5]相同的含义;
R4、Ar及Z表示与上述相同的含义。
[7]式4所示的化合物。
其中,式4中,R表示碳数2~3的烷基、具有取代基的碳数2~3的烷基、碳数3~5的环烷基或具有取代基的碳数3~5的环烷基;
R3表示羟基的保护基;
R4表示与R3不同的羟基的保护基;
以波浪线键合的甲基表示属于α-构型、β-构型、或α-构型和β-构型的混合构型的甲基;
Z表示碳数1~4的烷基或具有取代基的碳数1~4的烷基。
[8]一种式3所示的化合物的制造方法,其中,将式4所示的化合物的羰基还原,然后去除R4。
其中,式3中,R表示碳数2~3的烷基、具有取代基的碳数2~3的烷基、碳数3~5的环烷基或具有取代基的碳数3~5的环烷基;
R3表示羟基的保护基;
以波浪线键合的甲基表示属于α-构型、β-构型、或α-构型和β-构型的混合构型的甲基;
Z表示碳数1~4的烷基或具有取代基的碳数1~4的烷基。
其中,式4中,R3、R、以波浪线键合的甲基及Z表示与上述相同的含义;
R4表示与R3不同的羟基的保护基。
[9]一种式4所示的化合物的制造方法,其中,将式5所示的化合物的羟基氧化而转化为相应的醛,然后与式6所示的化合物反应。
其中,式5中,R3表示羟基的保护基;
R4表示与R3不同的羟基的保护基;
Z表示碳数1~4的烷基或具有取代基的碳数1~4的烷基。
其中,式6中,R’表示碳数1~4的烷基,R表示碳数2~3的烷基、具有取代基的碳数2~3的烷基、碳数3~5的环烷基或具有取代基的碳数3~5的环烷基、以波浪线键合的甲基表示属于α-构型、β-构型、或α-构型和β-构型的混合构型的甲基。
其中,式4中,R3、R4、R、以波浪线键合的甲基及Z表示与上述相同的含义。
[10]一种式2所示的化合物或其药学上可接受的盐的制造方法,其中,通过将式7所示的化合物芳基硒化而转化为式8所示的化合物,
通过在对式8所示的化合物的羟基进行保护后去除R5而转化为式9所示的化合物,
通过使式9所示的化合物的芳基硒基发生氧化脱离而导入双键,从而转化为式5所示的化合物,
将式5所示的化合物的羟基氧化而转化为相应的醛后,与式6所示的化合物反应而转化为式4所示的化合物,
将式4所示的化合物的羰基还原后去除R4,从而转化为式3所示的化合物,
对式3的化合物的羟基进行保护,接着通过R3的去除及CO2Z基的水解反应而转化为式1所示的化合物或其药学上可接受的盐,并且,将式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的羟基氧化后去除R1及R2,由此转化为上述式2所示的化合物或其药学上可接受的盐。
其中,式2中,R表示碳数2~3的烷基、具有取代基的碳数2~3的烷基、碳数3~5的环烷基或具有取代基的碳数3~5的环烷基;
以波浪线键合的甲基表示属于α-构型、β-构型、或α-构型和β-构型的混合构型的甲基。
其中,式7中,Z表示碳数1~4的烷基或具有取代基的碳数1~4的烷基;
R4表示羟基的保护基;
R5表示与R3及R4不同的羟基的保护基。
其中,式8中、R4、R5及Z表示与上述相同的含义;
Ar表示芳基或具有取代基的芳基。
其中,式9中,R4、Ar及Z表示与上述相同的含义;
R3表示与R4不同的羟基的保护基。
其中,式5中,R3、R4及Z表示与上述相同的含义。
其中,式6中,R’表示碳数1~4的烷基,R及以波浪线键合的甲基表示与上述相同的含义。
其中,式4中,R、R3、R4、以波浪线键合的甲基及Z表示与上述相同的含义。
其中,式3中,R、R3、以波浪线键合的甲基及Z表示与上述相同的含义。
其中,式1中,R1及R2各自独立地表示羟基的保护基;
R、以波浪线键合的甲基表示与上述相同的含义。
[11]根据上述[1]所述的化合物,其中,式3中,以波浪线键合的甲基为与上述[1]相同的含义,R为乙基或环丙基,R3为乙酰基,且Z为甲基。
[12]根据上述[7]所述的化合物,其中,式4中,以波浪线键合的甲基为与上述[7]相同的含义,R为乙基或环丙基,R3为乙酰基,R4为2-四氢吡喃基,且Z为甲基。
[13]根据上述[2]所述的制造方法,其中,式1中的以波浪线键合的甲基为与上述[2]相同的含义,R为乙基或环丙基,且R1及R2为2-四氢吡喃基,并且式3中的以波浪线键合的甲基为与上述[2]相同的含义,R为与式1中的R相同的含义,R3为乙酰基,且Z为甲基。
发明的效果
根据本发明的制造方法,能够经由容易处理的化合物,以简便的操作效率良好地制造作为血流障碍的治疗剂有用的新型前列腺素衍生物。另外,本发明能够提供在该制造方法中有用的新型中间体。
具体实施方式
以下详细说明本发明的实施方式。
[术语的定义]
本说明书中的术语的含义如以下所述。
使用“~”表示的数值范围表示分别包括“~”的前后所记载的数值作为最小值及最大值的范围。
用化学式表示的化合物在“化合物”后标注化学式的编号。例如,式1所示的化合物记为“化合物(1)”。
“碳数2~3的烷基”是指碳数2~3的、直链状或支链状的烷基,可例示出乙基、丙基、异丙基。
“碳数1~4的烷基”是指碳数1~4的、直链状或支链状的烷基,可例示出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
“碳数1~8的烷基”是指碳数1~8的、直链状或支链状的烷基,可例示出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
“碳数3~5的环烷基”是指碳数3~5的环烷基,可例示出环丙基、环丁基、环戊基。
“取代基”为公知的取代基,是指从不参与本发明的制造方法中的反应的基团中选择的基团。
“具有取代基的碳数2~3的烷基”、“具有取代基的碳数1~4的烷基”是指,上述烷基的1个以上氢原子被取代基取代而成的基团。作为该取代基,从不参与本发明的制造方法中的反应的基团中选择,可列举出卤素原子、碳数1~8的烷氧基、芳基。
“具有取代基的碳数3~5的环烷基”是指不包括取代基的碳数的、构成环的碳数为3~5的环烷基。作为具有取代基的碳数3~5的环烷基的例子,可列举出2-甲基环丙基、1-甲基环戊基。
“卤素原子”是指碘原子、溴原子、氯原子或氟原子
“碳数1~8的烷氧基”是指在碳数1~8的烷基的键合末端键合有氧原子的基团,可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、叔丁氧基、己氧基。
“芳基”是指碳数6~18的芳香族烃基,可例示出苯基、萘基、蒽基,优选苯基。
“具有取代基的芳基”是指上述芳基的氢原子的1个以上被取代基取代而成的基团。作为该取代基,从不参与本发明的制造方法中的反应的基团中选择,可例示出卤素原子、碳数1~8的烷基、碳数1~8的烷氧基、碳数1~3的亚烷基二氧基(例如,亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等。)。作为具有取代基的芳基,可例示出2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基。
“羟基的保护基”是指,不会因本发明的制造方法中的各反应而发生脱保护、且通过其它化学方法(例如,有机合成化学中通常使用的氢解、水解、电解、光解之类的化学方法)发生脱保护而成为羟基(-OH)的保护基。该保护基从通常作为羟基的保护基而公知或周知的保护基中选择。例如,根据“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Greene等,John Wiley&Sons,inc.,2007),可例示出本领域技术人员公知的、具体而言、具有酰基、三有机甲硅烷基、烷氧基烷基、环状醚结构的1价基团。作为酰基,优选乙酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、特戊酰基。作为三有机甲硅烷基,优选在硅原子上键合有3个烷基、芳基、芳烷基或烷氧基的基团。例如,更优选叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、或三异丙基甲硅烷基。作为烷氧基烷基,优选甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基。作为具有环状醚结构的1价基团,优选四氢吡喃基、四氢呋喃基。特别优选乙酰基、苯甲酰基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。
该羟基的保护基可以通过常法容易地脱保护。具体而言,例如可以通过“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Greene等,John Wiley&Sons,inc.,2007)中记载的方法进行脱保护。
将被保护的羟基脱保护有时表述为例如从OR4“去除R4”。此时的去除R4后的基团成为羟基(-OH)。
“药学上可接受的盐”可列举出无毒的源自无机碱的盐或无毒的源自有机碱的盐,优选无毒的源自无机碱的盐。
作为源自无机碱的盐的例,除了可列举出钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐之外,还可列举出锂盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐,优选钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铵盐,更优选钠盐及钾盐。
作为源自有机碱的盐的例子,可列举出伯胺、仲胺、叔胺、它们的取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺等有机胺、碱性氨基酸、及碱性离子交换树脂的盐。作为有机胺及碱性氨基酸的例子,可列举出异丙胺、二乙胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、乙二胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、吗啉、N-乙基-吗啉、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、甜菜碱、咖啡因、胆碱、葡萄糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、甲基葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱。
[本发明的制造路线]
以下的方案1中示出本发明的制造路线的概要。以下,关于本发明的实施方式,对方案1的工序逐个进行详细说明,但本发明的实施方式中,可以彼此独立地实施各工序,另外,也可以连续实施一部分或全部工序。连续实施多个工序的情况下,可以在使每个工序的反应停止后再进行下一个工序,也可以不使反应停止地进行下一个工序。另外,可以在工序结束后进行纯化,然后进行下一个工序,也可以不进行纯化地进行下一个工序。任意选择实施或不实施这些工序即可。另外,多个工序的反应可以在相同反应容器中进行,也可以在不同反应容器中进行。
[方案1]
R表示碳数2~3的烷基、具有取代基的碳数2~3的烷基、碳数3~5的环烷基或具有取代基的碳数3~5的环烷基。
R’表示碳数1~4的烷基。
R1及R2各自独立地表示羟基的保护基。
R3表示与R1及R2不同的羟基的保护基。
R4表示与R3不同的羟基的保护基。
R5表示与R3及R4不同的羟基的保护基。
Ar表示芳基或具有取代基的芳基。
以波浪线键合的甲基表示属于α-构型、β-构型、或α-构型和β-构型的混合构型的甲基。
Z表示碳数1~4的烷基或具有取代基的碳数1~4的烷基。
[化合物(7)→化合物(8)的制造工序(工序1)]
可以使化合物(7)芳基硒化而制造化合物(8)。以下,将使化合物(7)芳基硒化而转化为化合物(8)的工序称为工序1。
化合物(7)中,R4及R5为互不相同的羟基的保护基,优选的是,R4为能通过添加酸而去除的基团,R5为能通过氟化物离子而去除的基团。其中,作为R4,更优选甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等烷氧基烷基;2-四氢吡喃基、四氢呋喃基等具有环状醚结构的1价基团,作为R5,更优选叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等三有机甲硅烷基。
Z为碳数1~4的烷基或具有取代基的碳数1~4的烷基,优选为甲基或乙基。
最优选R4为2-四氢吡喃基(以下称为“THP”。)、R5为叔丁基二甲基甲硅烷基(以下称为“TBS”。)、Z为甲基的化合物(7)。
化合物(7)通过公知的方法(例如,日本特开昭52-27753号公报中记载的方法。)或依据其的方法而制造时,可以在进行反应后的后处理之后,用作工序1的起始化合物,也可以进一步纯化而使其高纯度化来使用。化合物(7)有可能受水、空气、热等的影响而分解的情况下,优选不进行纯化工序地用于工序1的反应。
化合物(8)中,R4、R5及Z为与上述相同的含义。
Ar为芳基或具有取代基的芳基、更优选为芳基、或具有卤素原子、碳数1~8的烷基、碳数1~8的烷氧基或者碳数1~3的亚烷基二氧基的芳基,更优选为苯基或具有卤素原子、碳数1~8的烷基或者碳数1~8的烷氧基的苯基(例如,2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基等。)、进一步优选为苯基。
作为工序1的芳基硒化时使用的硒化剂,没有特别限定,例如二苯基二硒(PhSeSePh)、苯基卤化硒(PhSeX,X=Br、Cl、I)等由于能够容易地获取市售品(例如Sigma-Aldrich公司制等。),因此可以适宜地使用。
硒化剂的用量相对于化合物(7)1摩尔优选为1.0~5.0摩尔、更优选为1.2~4.0摩尔、进一步优选为1.5~3.5摩尔。
工序1中,为了首先在化合物(7)的酯基的α位生成烯醇阴离子,在碱的存在下进行反应。作为碱,可例示出正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钾盐等碱金属盐等。作为碱,优选正丁基锂或二异丙基氨基锂、更优选为二异丙基氨基锂。
碱的用量相对于化合物(7)1摩尔优选为1.0~8.0摩尔、更优选为1.5~6.0摩尔、进一步优选为2.0~4.0摩尔。
工序1的反应在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。作为该溶剂,例如可列举出二乙醚、四氢呋喃(以下称为“THF”。)、二噁烷等醚;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物;己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用醚、更优选使用二乙醚或THF、进一步优选使用THF。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(7)的质量优选为2~100倍量、更优选为10~40倍量。
工序1中的反应温度优选的是,将下限设为-80℃左右、将上限设为溶剂的沸点并适当调节,从反应速度和反应效率的观点出发,例如优选在-78~0℃的低温下生成烯醇阴离子,在添加硒化剂后,保持在-78℃附近进行反应。作为生成烯醇阴离子的温度,更优选为-78~-40℃、进一步优选为-78℃。反应时间根据底物、溶剂的量、种类、及反应温度等适当设定,从反应速度和反应效率的观点出发,优选5分钟~24小时、更优选10分钟~6小时、进一步优选30分钟~2小时。关于反应气氛,可以在根据使用的碱的种类等适当选择的气氛下进行,为了防止化合物(7)的烯醇阴离子的分解,优选氮气或者氩气等非活性气体气氛下。
通过化合物(7)的芳基硒化生成的反应粗产物可以直接用于后续的反应,也可以为了去除反应粗产物中所含的副产物而从反应粗产物中将化合物(8)分离/纯化。作为分离/纯化方法,可以采用属于本领域技术人员公知或周知的方法的溶剂提取、蒸馏、升华、析晶、硅胶柱色谱、制备薄层色谱、制备液相色谱、溶剂清洗等方法。
[化合物(8)→化合物(9)的制造工序(工序2)]
对化合物(8)的羟基进行保护后去除R5,由此制造化合物(9)。以下,将通过在对化合物(8)的羟基进行保护后去除R5,从而转化为化合物(9)的工序称为工序2。
化合物(8)中,R4、R5、Z及Ar为与上述相同的含义。
最优选R4为THP、R5为TBS、Z为甲基、且Ar为苯基的化合物(8)。
化合物(9)中,R4、Z及Ar为与上述相同的含义。
R3为与R4及R5不同的羟基的保护基,更优选R3为能在碱性条件下去除的基团。作为R3,更优选酰基。作为酰基,优选乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、特戊酰基、苯甲酰基,更优选乙酰基。
工序2中的对羟基进行保护的工序可以通过“Protective Groups in OrganicSynthesis)(T.W.Greene等,John Wiley&Sons,inc.,2007)”等中记载的方法而容易地进行。
具体而言,例如R3为酰基的情况下,可以通过酰卤或相应的酸酐与羟基的反应而用酰基保护羟基。该反应可以根据需要在碱的存在下进行。
作为羟基的酰化剂(保护化剂),没有特别限定,例如可以适宜地使用乙酸酐、乙酰氯、特戊酰氯、苯甲酰氯等酰化剂。由于反应条件温和,因此使用乙酸酐。
酰化剂的用量相对于化合物(8)1摩尔优选为1.0~5.0摩尔、更优选为1.0~4.0摩尔、进一步优选为1.2~3.0摩尔。另外,也可以使用过量的酰化剂作为反应剂兼溶剂。使用酰化剂作为反应剂兼溶剂时的碱的用量相对于化合物(8)1摩尔优选为3.0~30摩尔、更优选为4.0~20摩尔、进一步优选为5.0~15摩尔。
保护该羟基的工序在无溶剂或溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如可列举出二乙醚、THF、二噁烷等醚;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物;己烷、庚烷、辛烷、环己烷、石油醚等脂肪族烃化合物;氯仿、二氯甲烷等卤化烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用芳香族烃化合物、醚或卤化烃化合物,进一步优选使用二乙醚、苯、氯仿、石油醚等。
作为该反应中使用的碱,没有特别限定,例如可列举出三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基砒啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱;碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱。上述碱可以使用1种,也可以组合使用2种以上。其中,优选使用吡啶、4-二甲基氨基吡啶。
碱的用量相对于化合物(8)1摩尔优选为0.05~10摩尔、更优选为1.0~5.0摩尔、进一步优选为1.2~2.0摩尔。另外,也可以使用过量的碱作为反应剂兼溶剂。使用过量的碱作为反应剂兼溶剂时的碱的用量相对于化合物(8)1摩尔优选为3~50摩尔、更优选为4~40摩尔、进一步优选为5~30摩尔。
反应温度、反应时间等反应条件根据使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-30~150℃、优选为-20~120℃。反应时间为30分钟~20小时。
工序2中的R5的去除可以在R3及R4不会被去除的反应条件下通过与上述同样的脱保护方法容易地进行。
具体而言,例如R5为三有机甲硅烷基时,通过与后述脱保护剂的反应而能够容易地去除R5。
作为脱保护剂,只要是产生氟离子的化合物就没有特别限定,R5为三有机甲硅烷基(例如TBS)的情况下,例如可以适宜使用四丁基氟化铵。
脱保护剂的用量相对于化合物(8)1摩尔优选为1.0~5.0摩尔、更优选为1.1~3.0摩尔、进一步优选为1.2~2.0摩尔。
该反应在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如,可列举出二乙醚、THF、二噁烷等醚;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物;己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用醚、更优选使用THF。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(8)的质量优选为2~100倍量、更优选为5~40倍量。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-30~150℃、优选为-20~120℃。反应时间为30分钟~100小时。
化合物(8)的羟基的保护及R5的去除所获得的反应粗产物可以直接用于后续的反应,但优选为了去除反应粗产物中所含的副产物而从反应粗产物中将化合物(9)分离/纯化。作为分离/纯化方法,可以采用上述工序1中记载的方法。
[化合物(9)→化合物(5)的制造工序(工序3)]
通过使化合物(9)的芳基硒基发生氧化脱离而导入双键,从而能够制造化合物(5)。以下,将通过使化合物(9)的芳基硒基发生氧化脱离而导入双键,从而转化为化合物(5)的工序称为工序3。
化合物(9)中,R3、R4、Z及Ar为与上述相同的含义。
最优选R3为乙酰基、R4为THP、Z为甲基、且Ar为苯基的化合物(9)。
化合物(5)中,R3、R4及Z为与上述相同的含义。
最优选R3为乙酰基、R4为THP、且Z为甲基的化合物(5)。
工序3中的使芳基硒基发生氧化脱离而导入双键的工序可以通过自身公知的方法(例如,“实验化学讲座17有机化合物的合成V氧化反应”p.207-209(丸善)中记载的方法。)、或依据其的方法而容易地进行。
具体而言,例如通过在碱存在下使化合物(9)与氧化剂反应,从而能够制造化合物(5)。
作为该反应中使用的氧化剂,没有特别限定,例如可列举出过氧化氢溶液、臭氧、间氯过苯甲酸。其中,优选过氧化氢溶液或间氯过苯甲酸、更优选过氧化氢溶液(例如,30%过氧化氢溶液)。
氧化剂的用量相对于化合物(9)1摩尔优选为1.0~10摩尔、更优选为1.0~6.0摩尔、进一步优选为2.0~5.0摩尔。
作为该反应中使用的碱,没有特别限定,例如可列举出三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基砒啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱;碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱等。在使用过氧化氢溶液作为氧化剂的情况下,优选使用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶,更优选碳酸氢钠或吡啶。
碱的用量相对于化合物(9)1摩尔优选为1.0~5.0摩尔、更优选为1.1~4.0摩尔、进一步优选为1.2~3.5摩尔。
工序3的反应在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如,可列举出二乙醚、THF、二噁烷等醚;乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等酯;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物;己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃化合物;氯仿、二氯甲烷等卤化烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用醚及酯的混合溶剂或卤化烃化合物,更优选使用THF及乙酸乙酯的混合溶剂或二氯甲烷。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(9)的质量优选为2~100倍量、更优选为10~40倍量。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-30~150℃、更优选为-10~40℃。另外,反应时间为30分钟~100小时。
[化合物(5)→化合物(4)的制造工序(工序4)]
在使化合物(5)的羟基氧化而转化为相应的醛后,通过与化合物(6)的Horner-Wadsworth-Emmons反应,能够制造化合物(4)。以下,将在使化合物(5)的羟基氧化而转化为相应的醛后与化合物(6)反应而转化为化合物(4)的工序称为工序4。
化合物(5)中,R3、R4及Z为与上述相同的含义。
最优选R3为乙酰基、R4为THP、且Z为甲基的化合物(5)。
化合物(6)中,R表示碳数2~3的烷基、具有取代基的碳数2~3的烷基、碳数3~5的环烷基或具有取代基的碳数3~5的环烷基、R’表示碳数1~4的烷基,以波浪线键合的甲基表示属于α-构型、β-构型、或α-构型和β-构型的混合构型的甲基。
最优选R为乙基或环丙基、R’为甲基的化合物(6)。
化合物(4)中,R、R3、R4、以波浪线键合的甲基及Z为与上述相同的含义。
最优选R为乙基或环丙基、R3为乙酰基、R4为THP、且Z为甲基的化合物(4)。
工序4中的羟基氧化成醛的氧化工序可以通过自身公知的方法(例如,“实验化学讲座15有机化合物的合成III醛/酮/醌”p.9-44(丸善)中记载的方法。)、或依据其的方法而容易地进行。
具体而言,通过使化合物(5)与氧化剂反应,能够制造相应的醛。
作为该反应中使用的氧化剂,没有特别限定,例如可列举出二甲基亚砜(以下称为“DMSO”。)-草酰氯(Swern氧化)、吡啶-三氧化硫(SO3-Py)-DMSO(Parikh-Doering氧化)、过钌酸四丙基铵(TPAP)、Dess-Martin试剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)、Jones试剂(铬酸酐的浓硫酸溶液)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基及二乙酸碘苯、或2-氮杂金刚烷N-氧基及二乙酸碘苯。其中,由于能够在温和的反应条件下反应、后处理也能简便地进行,因此优选吡啶-三氧化硫(SO3-Py)-DMSO。
使用吡啶-三氧化硫(SO3-Py)-DMSO的情况下,该氧化反应在碱存在下进行。
氧化剂的用量相对于化合物(5)1摩尔优选为1.0~10摩尔、更优选为1.1~6.0摩尔、进一步优选为1.2~4.0摩尔。
作为该反应中使用的碱,没有特别限定,例如可以使用有机碱。作为有机碱,优选使用三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶,更优选三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺,进一步优选N,N-二异丙基乙基胺。
碱的用量相对于化合物(5)1摩尔优选为1.0~15摩尔、更优选为1.1~10摩尔、进一步优选为1.2~8.0摩尔。
工序4的上述氧化工序在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如,可列举出二乙醚、THF、二噁烷等醚;乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等酯;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物;己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃化合物;氯仿、二氯甲烷等卤化烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用酯,更优选使用乙酸乙酯。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(5)的质量优选为2~100倍量、更优选为10~40倍量。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-78~150℃、更优选为-40~40℃。另外,反应时间为20分钟~100小时。
化合物(5)的相应的醛通过与化合物(6)的Horner-Wadsworth-Emmons反应而能够转化为化合物(4)。
工序4中的Horner-Wadsworth-Emmons反应工序可以通过自身公知的方法(例如,日本特公昭60-36422号公报中记载的方法。)或依据其的方法而容易地进行。
具体而言,在溶剂中溶解化合物(6),使碱发挥作用而产生阴离子。向其中添加化合物(5)的相应的醛,使其反应一定时间,从而能够制造化合物(4)。
作为Horner-Wadsworth-Emmons反应工序的溶剂,优选从对该反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如,可列举出甲醇、乙醇等醇;THF、1,2-二甲氧基乙烷等醚;DMSO等亚砜;乙腈等腈。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用醚或腈、更优选使用乙腈。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(5)的质量优选为2~100倍量、更优选为10~40倍量。
作为该反应中使用的碱,没有特别限定,例如优选使用氢化钠、六甲基二硅氮烷钠盐、甲醇钠、叔丁醇钾等碱金属盐;三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一烯等有机碱,更优选三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺,进一步优选N,N-二异丙基乙基胺。另外,羟基的保护基在碱性条件下不稳定时,优选组合使用上述有机碱和氯化锂。
碱的用量相对于化合物(5)1摩尔优选为1.0~5.0摩尔、更优选为1.1~3.0摩尔、进一步优选为1.2~2.0摩尔。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-78~150℃、更优选为10~40℃。另外,反应时间为30分钟~100小时。
[化合物(4)→化合物(3)的制造工序(工序5)]
将化合物(4)的羰基还原后去除R4,从而能够制造化合物(3)。以下,将在将化合物(4)的羰基还原后去除R4而转化为化合物(3)的工序称为工序5。
化合物(4)中,R、R3、R4、以波浪线键合的甲基及Z为与上述相同的含义。
化合物(3)中,R、R3、以波浪线键合的甲基及Z为与上述相同的含义。
最优选R为乙基或环丙基、R3为乙酰基、且Z为甲基的化合物(3)。
工序5中的自羰基还原为羟基的还原工序可以通过自身公知的方法(例如,“实验化学讲座14有机化合物的合成II醇/胺”p.1-49(丸善)或“实验化学讲座19有机化合物的合成VII不对称合成/自由基反应”p.90-112(丸善)中记载的方法。)、或依据其的方法而容易地进行。
具体而言,通过使化合物(4)与还原剂反应,能够制造羰基被还原成羟基的化合物(以下称为“羟基体”。)。
作为该反应中使用的还原剂,没有特别限定,例如可列举出硼氢化钠-氯化铈、硼氢化钠-氯化钙、二异丁基氢化铝、氢化铝锂、β-氯二异松蒎基硼烷、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠。立体选择性地进行还原反应的情况下,最优选使用利用手性噁唑硼烷催化剂和硼烷(例如,二乙基苯胺硼烷、硼烷THF络合剂、二甲基硫醚硼烷。)进行酮的不对称还原的Corey-Bakshi-Shibata(CBS)还原。
CBS手性噁唑硼烷催化剂可以直接使用市售品,另外也可以通过自身公知的方法(例如,美国专利7586015号中记载的方法。)或依据其的方法而容易地制造。
还原剂的用量相对于化合物(4)1摩尔优选为0.2~5.0摩尔、更优选为0.3~3.0摩尔、进一步优选为0.5~2.0摩尔。
CBS手性噁唑硼烷催化剂的用量相对于化合物(4)1摩尔优选为0.01~5.0摩尔、更优选为0.2~3.0摩尔、进一步优选为1.0~2.0摩尔。
工序5中的还原反应在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如可列举出甲醇、乙醇等醇;二乙醚、THF、二噁烷等醚;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。作为立体选择性地进行还原反应时的溶剂,优选使用芳香族烃化合物、最优选使用甲苯。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(4)的质量优选为2~100倍量、更优选为5~40倍量。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-30~100℃、更优选为-10~40℃。另外,反应时间为20分钟~100小时。
通过从化合物(4)的羟基体去除R4,能够转化为化合物(3)。
工序5中的将使化合物(4)的羰基还原成羟基所得的化合物的R4去除而转化为化合物(3)的工序可以在R3不会被去除的反应条件下通过与上述同样的脱保护方法而容易地进行。
具体而言,例如,R4为甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等烷氧基烷基;2-四氢吡喃基、四氢呋喃基等具有环状醚结构的能通过添加酸而去除的1价基团的情况下,可以在溶剂的存在下、添加酸作为脱保护剂来进行。
作为在该反应中用作脱保护剂的酸,没有特别限定,例如可列举出乙酸、三氟乙酸或盐酸,更优选为盐酸或乙酸,更优选为盐酸。盐酸优选以0.1N的盐酸的形式使用。
酸的用量相对于化合物(4)的羟基体1摩尔优选为0.02~10摩尔、更优选为0.05~5.0摩尔、更优选为0.1~4.0摩尔。另外,也可以使用过量的酸作为反应剂兼溶剂。使用过量的酸作为反应剂兼溶剂时的酸的用量相对于化合物(4)的羟基体1摩尔为3.0~50摩尔、更优选为4.0~30摩尔、更优选为5.0~20摩尔。
工序5中的R4的去除在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如,可列举出甲醇、乙醇等醇;乙腈等腈;二乙醚、THF、二噁烷等醚;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物;氯仿、二氯甲烷等卤化烃系溶剂等。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用醚、醇、腈或醇及腈的混合溶剂,更优选使用甲醇及乙腈的混合溶剂。甲醇及乙腈的混合溶剂进一步优选为甲醇与乙腈的容积比(甲醇:乙腈)约为1:2的混合溶剂。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(4)的羟基体的质量优选为2~100倍量、更优选为4~40倍量。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-10~100℃、更优选为10~60℃、更优选为20~50℃。另外,反应时间为20分钟~48小时。
工序5中得到的化合物(3)的反应粗产物可以直接用于后续的反应,也可以为了去除反应粗产物中所含的副产物而从反应粗产物中将化合物(3)分离/纯化。作为分离/纯化方法,可以采用上述工序1中记载的方法。
[化合物(3)→化合物(1)的制造工序(工序6)]
对化合物(3)的2个羟基进行保护,接着通过R3的去除及CO2Z基的水解反应而能够制造化合物(1)或其药学上可接受的盐。以下,将对化合物(3)的羟基进行保护,接着通过R3的去除及CO2Z基的水解反应而转化为化合物(1)或其药学上可接受的盐的工序称为工序6。
化合物(3)中,R、R3、以波浪线键合的甲基及Z为与上述相同的含义。
化合物(1)中,R及以波浪线键合的甲基为与上述相同的含义。
R1及R2各自独立地表示与R3不同的羟基的保护基。R1及R2更优选为甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等烷氧基烷基;2-四氢吡喃基、四氢呋喃基等具有环状醚结构的能通过添加酸而去除的1价基团,更优选R1及R2均为甲氧基甲基或2-四氢吡喃基。
最优选R为乙基或环丙基、R1及R2均为THP的化合物(1)。
工序6中的保护2个羟基的工序可以通过上述公知的羟基保护方法而容易地进行。
具体而言,例如,R1及R2为THP的情况下,在酸催化剂存在下通过化合物(3)与3,4-二氢-2H-吡喃的反应而能够用THP保护化合物(3)的2个羟基。
3,4-二氢-2H-吡喃的用量相对于化合物(3)1摩尔优选为2.0~6.0摩尔、更优选为2.4~4.0摩尔。
作为该反应中使用的酸催化剂,没有特别限定,例如可列举出对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶盐、盐酸、磷酰氯。其中,最优选对甲苯磺酸一水合物。
酸催化剂的用量相对于化合物(3)1摩尔优选为0.0001~0.5摩尔、更优选为0.001~0.2摩尔、进一步优选为0.005~0.1摩尔。
该反应在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如,可列举出二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤化烃化合物;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤化烃化合物、最优选使用二氯甲烷。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(3)的质量优选为2~100倍量、更优选为10~40倍量。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-30~100℃、更优选为0~40℃。另外,反应时间为20分钟~24小时。
通过从对化合物(3)的羟基进行保护而得到的化合物(以下,称为“羟基保护体”。)去除R3以及酯基(CO2Z基)的水解反应,从而能够转化为化合物(1)。
关于工序6中的通过从化合物(3)的羟基保护体去除R3及CO2Z基的水解反应而转化为化合物(1)的工序,可以在R1及R2不会被去除的反应条件下、通过上述公知的脱保护方法而容易地进行R3的去除及CO2Z基的水解反应(Z的去除)。
R3为像酰基那样能在碱性条件下去除的基团的情况下,由于CO2Z基的水解反应也同时进行,因此能够高效地转化为化合物(1),在这一点上是优选的。
作为该工序中R3的去除及CO2Z基的水解反应中使用的碱,没有特别限定,例如可列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、或碳酸钾。优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂,由于对反应的加速和收率的改善有效,因此更优选氢氧化锂(例如,氢氧化锂一水合物。)。
上述碱的用量相对于化合物(3)的羟基保护体1摩尔为1.0~30摩尔、更优选为1.2~15摩尔。
工序6中的R3的去除及CO2Z基的水解反应在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如,可列举出甲醇、乙醇等醇;二乙醚、THF、二噁烷等醚;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用醚、更优选使用THF。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(3)的羟基保护体的质量,优选为2~100倍量、更优选为4~40倍量。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-10~100℃、更优选为10~60℃、更优选为20~50℃。另外,反应时间为20分钟~72小时。
工序6中得到的化合物(1)的反应粗产物可以直接用于后续的反应,也可以为了去除反应粗产物中所含的副产物而从反应粗产物中将化合物(1)分离/纯化。作为分离/纯化方法,可以采用上述工序1中记载的方法。
[化合物(1)→化合物(2)的制造工序(工序7)]
通过将化合物(1)或其药学上可接受的盐的羟基氧化后,去除R1及R2,从而能够制造化合物(2)或其药学上可接受的盐。以下,将通过在将化合物(1)或其药学上可接受的盐的羟基氧化后去除R1及R2而转化为化合物(2)或其药学上可接受的盐的工序称为工序7。
化合物(1)中,R、R1、R2及以波浪线键合的甲基为与上述相同的含义。
化合物(2)中,R及以波浪线键合的甲基为与上述相同的含义。
最优选R为乙基或环丙基的化合物(2)。
工序7中的将化合物(1)的羟基氧化的工序可以通过自身公知的方法(“实验化学讲座15有机化合物的合成III醛/酮/醌”p.163~211(丸善)中记载的方法。)或依据其的方法而容易地进行。
具体而言,通过使化合物(1)与氧化剂反应,能够转化为使化合物(1)中的羟基转化为羰基而得到的化合物(以下称为“羰基体”。)。
作为该反应中使用的氧化剂,没有特别限定,例如可列举出DMSO-草酰氯(Swern氧化)、吡啶-三氧化硫(SO3-Py)-DMSO(Parikh-Doering氧化)、过钌酸四丙基铵(TPAP)、Dess-Martin试剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)、Jones试剂(铬酸酐的浓硫酸溶液)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基及二乙酸碘苯、或2-氮杂金刚烷N-氧基及二乙酸碘苯。其中,从反应收率、实验操作的简便性的观点出发最优选Dess-Martin试剂。
氧化剂的用量相对于化合物(1)1摩尔优选为1.0~5.0摩尔、更优选为1.1~3.0摩尔、进一步优选为1.2~1.5摩尔。
该反应在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如,可列举出二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤化烃化合物;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤化烃系溶剂,最优选使用二氯甲烷。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(1)的质量优选为2~100倍量、更优选为10~40倍量。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为0~100℃、更优选为10~40℃。另外,反应时间为10分钟~24小时。
通过从化合物(1)的羰基体去除R1及R2,能够制造化合物(2)。
工序7中的通过从化合物(1)的羰基体中去除R1及R2而转化为化合物(2)的工序可以通过上述公知的脱保护方法而容易地进行。
具体而言,例如,R1及R2如上所述为能通过添加酸而去除的1价基团(更优选为2-四氢吡喃基)的情况下,能够通过酸的添加而高效地转化为化合物(2)。
作为在该工序中用作脱保护剂的酸,例如可列举出乙酸、三氟乙酸、盐酸等,更优选为乙酸、盐酸,更优选为盐酸。盐酸优选以0.1N的盐酸的形式使用。
酸的用量相对于化合物(1)的羰基体1摩尔为0.02~10摩尔、更优选为0.05~5.0摩尔、更优选为0.1~4.0摩尔。另外,也可以使用过量的酸作为溶剂。使用过量的酸作为溶剂时的酸的用量相对于化合物(1)的羰基体1摩尔为3.0~50摩尔、更优选为4.0~30摩尔、更优选为5.0~20摩尔。
该工序中的R1及R2的去除在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选从对反应为非活性的溶剂中选择,根据反应温度、底物的溶解性等适宜选择。例如,可列举出甲醇、乙醇等醇;乙腈等腈;二乙醚、THF、二噁烷等醚;苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃化合物;氯仿、二氯甲烷等卤化烃化合物。溶剂可以仅为1种,也可以组合使用2种以上。溶剂从反应收率的观点出发优选使用醚、醇、腈或醇及腈,更优选使用甲醇及乙腈的混合溶剂。甲醇及乙腈的混合溶剂进一步优选为甲醇与乙腈的容积比(甲醇:乙腈)约为1:2的混合溶剂。
溶剂的用量没有特别限制,相对于化合物(1)的羰基体的质量优选为2~100倍量、更优选为4~40倍量。
反应温度、反应时间等反应条件根据所使用的反应试剂、反应溶剂等而异,通常反应温度为-10~100℃、更优选为10~60℃、更优选为20℃~50℃。另外,反应时间为20分钟~48小时。
式2所示的化合物作为抗血小板药、血流改善剂有用。通过本发明的制造方法,能够以良好的收率制造式2所示的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的制造方法,通过在合成的初始阶段导入前列腺素的2位的双键,与在合成的最终阶段导入的情况相比,容易提高目标物的纯度,能够简便且以高纯度制造式2所示的化合物或其药学上可接受的盐。特别是容易控制在该双键的导入反应中成为问题的类似物质的含量,能够稳定且高效地制造医药品所需的高纯度的化合物。
作为本发明的制造方法的具体特征,可列举如下。
(A)通过在合成的初始阶段预先导入前列腺素2位的双键,与在合成的最终阶段导入相比,各工序中的目标物的纯度提高,作为其结果,能够简便且以高纯度制造化合物(2)或其药学上可接受的盐。特别是本发明的制造方法由于容易控制在通常的双键的导入反应中成为问题的几何异构体(Z体)、双键部分为单键的二氢体等类似物质的含量,因此能够稳定且高效地制造医药品所需的高纯度的化合物。
(B)通过区分使用羟基的保护基,能够高效地推进多阶段反应。
(C)在工序5中使用Corey-Bakshi-Shibata(CBS)还原,从而能够进行高立体选择性还原。
(D)化合物(3)及化合物(4)为本制造方法中的重要中间体,通过经由它们,能够提供效率良好的制造方法。
实施例
以下举出实施例,详细地说明本发明,但本发明并不限定于它们。
%针对收率表示mol%,针对其它在没有特别说明的情况下表示质量%。另外,室温在没有特别说明的情况下表示15~30℃的温度。以下的1H-NMR值在分辨率400MHz下测定。
参考例1
7-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚烷酸甲酯(化合物(7a))的制造
在4-(羧丁基)三苯基溴化鏻(107g)的THF(657mL)的悬浊液中添加1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)(483mL)并搅拌1小时后,冷却至-78℃。接着,添加(3aR,4S,5R,6aS)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-醇(30g)的THF(377mL)溶液,在同一温度下搅拌30分钟后,升温至室温并搅拌过夜,得到混合物。在该混合物中添加水,用叔丁基甲基醚萃取后,用柠檬酸二钠制成酸性,用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后,添加丙酮(1440mL),在0℃下添加N,N-二异丙基乙基胺(iPr2EtN)(58.8mL)、碘甲烷(MeI)(22.1mL)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(68.6mL)后,在室温下搅拌3.5小时。接着,添加饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取。减压浓缩后,将残渣通过硅胶柱色谱进行纯化,从而得到粘性油状物(26.4g)。在该油状物(26.4g)中添加乙酸乙酯(1494mL),作为催化剂使用5%Pd/C(9.9g),在氢气气氛下搅拌40分钟。滤除该催化剂,将滤液减压浓缩。将残渣通过从己烷:乙酸乙酯=3:1(vol)的混合溶液施加梯度至己烷:乙酸乙酯=1:3(vol)的混合溶液的流动相的硅胶柱色谱进行纯化,从而得到化合物(7a)(20.2g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.68(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.88-3.73(m,2H),3.66(s,3H),3.60-3.38(m,2H),2.55-2.25(m,1H),2.24(t,J=7.5Hz,2H),1.95-1.15(m,21H),0.87(d,J=3.0Hz,9H),0.03(d,J=3.0Hz,6H)
参考例2
(S)-(+)-(6-环丙基-3-甲基-2-氧代己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(化合物(6a))的制造
在甲基膦酸二甲酯(13.3g)中添加THF(76.1mL),在-78℃下滴加2.65M的正丁基锂(39.5mL)并在-78℃下搅拌1小时后,添加(S)-5-环丙基-2-甲基戊-4-炔酸甲酯(7.50g)的THF(32.6mL)溶液,在同一温度下搅拌4小时,得到混合物。在该混合物中添加氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。将残渣通过使用从己烷:乙酸乙酯=3:1(vol)的混合溶液施加梯度至己烷的流动相的硅胶柱色谱进行纯化,从而得到化合物(6a)(7.10g)。收率61%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.20(ddd,J=14.4,22.8,28.4Hz,2H),2.91(q,J=6.8Hz,1H),2.33(dddd,J=2.0,6.8,16.8,44.4Hz,2H),1.18(d,J=7.2Hz,3H),1.18(m,1H),0.71(m,2H),0.60(m,2H).
例1
7-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)2-苯硒基庚烷酸甲酯(化合物(8a))的制造(工序1)
将参考例1中制造的化合物(7a)15.0g溶解于350mL的THF,在-78℃下添加1.12M的二异丙基氨基锂(LDA)的THF溶液(104mL),在同一温度下搅拌30分钟后,在-78℃下滴加将二苯基二硒(PhSeSePh)(24.8g)溶解于THF(53mL)而成的溶液,在同一温度下搅拌约2小时,得到混合物。将该混合物用乙酸乙酯稀释,添加饱和氯化铵水溶液并分液,将水层用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层合并,用饱和食盐水清洗,用无水硫酸钠干燥后,进行减压浓缩,从而得到化合物(8a)的粗产物(19.9g)。
例2
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-羟基甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)2-苯硒基庚烷酸甲酯(化合物(9a))的制造(工序2)
在例1中得到的化合物(8a)的粗产物(19.9g)中添加吡啶(33.3mL)、乙酸酐(Ac2O)(33.3mL)、4-二甲基氨基吡啶(387mg),在室温下搅拌1小时后,添加水,用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩后,添加THF(176mL)并进行冰冷后,添加1M的四丁基氟化铵(TBAF)(63.5mL),在室温下搅拌3小时,得到混合物。将该混合物减压浓缩后,通过使用从己烷:乙酸乙酯=3:1(vol)的混合溶液施加梯度至己烷:乙酸乙酯=1:3(vol)的混合溶液的流动相的硅胶柱色谱进行纯化,从而以油状物的形式得到化合物(9a)(14.1g)。2位的双键部分的几何异构体(Z体)、双键部分为单键的二氢体的含量均为0.1%以下。
例3
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-羟基甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚-2-烯酸甲酯(化合物(5a))的制造(工序3)
在例2中得到的化合物(9a)(14.1g)中添加二氯甲烷(211mL)并搅拌后,添加吡啶(4.10mL)、30%的过氧化氢溶液(10.4mL),在0℃下搅拌1小时,得到反应混合物。将该反应混合物用二氯甲烷稀释后,添加蒸馏水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和食盐水清洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩后,通过使用从己烷:乙酸乙酯=3:1(vol)的混合溶液施加梯度至乙酸乙酯、乙酸乙酯:甲醇=20:1(vol)的混合溶液的流动相的硅胶柱色谱进行纯化,从而得到化合物(5a)(9.06g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.94(dt,J=15.6,6.9Hz,1H),5.80(d,J=15.6Hz,1H),5.07(m,1H),4.72(m,0.55H),4.54(m,0.45H),4.15-4.04(m,1H),4.04-3.88(m,1H),3.88-3.73(m,2H),3.66(s,3H),3.60-3.48(m,2H),2.04(t,J=7.5Hz,2H),1.95-1.15(m,18H).
例4
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E,4S)-7-环丙基-4-甲基-3-氧代辛-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚-2-烯酸甲酯(化合物(4a))的制造(工序4)
将例3中得到的化合物(5a)(9.06g)溶解于乙酸乙酯(146mL),冷却至-10℃,添加N,N-二异丙基乙基胺(iPr2EtN)(23.8mL)后,添加将SO3-吡啶(SO3-Py)(10.9g)溶解于DMSO(27.2mL)而成的溶液,在-10℃下搅拌30分钟,得到第一混合物。在该第一混合物中注入乙酸乙酯(226mL)及1N的盐酸(90.6mL),添加水并分液,将得到的第一有机层减压浓缩。在减压浓缩所得的组合物中添加己烷,依次用硫酸铜水溶液、饱和食盐水及水清洗后,将得到的第二有机层用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,从而得到与化合物(5a)对应的醛(7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-醛基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚烷酸甲酯)(8.6g)。
将氯化锂(1.10g)加热至170℃,减压干燥后,加入乙腈(43.2mL),滴加将与参考例2同样地合成的化合物(6a)(6.69g)溶解于乙腈(86.4mL)而成的溶液以及N,N-二异丙基乙基胺(iPr2EtN)(3.76mL),在25℃下搅拌1小时后,滴加将上述与化合物(5a)对应的醛(8.6g)溶解于乙腈(86.4mL)而成的溶液,在同一温度下搅拌15小时,得到第二混合物。在该第二混合物中添加乙酸乙酯(103mL)、饱和氯化铵水溶液(103mL),用水稀释并分液后,将水层用乙酸乙酯萃取。将得到的第三有机层用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,通过使用从己烷:乙酸乙酯=86:14(vol)的混合溶液施加梯度至乙酸乙酯的流动相的硅胶柱色谱进行纯化,从而以无色油状物的形式得到化合物(4a)(8.13g)。由化合物(5a)获得化合物(4a)的反应中的收率为61%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(dt,J=15.6,6.9Hz,1H),δ6.80-6.68(m,1H),δ6.32-6.24(m,1H),5.79(d,J=15.6Hz,1H),5.12(brt,J=5.7Hz,1H),4.54(dt,J=12.8,3.0Hz,1H),4.12-3.96(m,1H),3.83-3.58(m,2H),3.65(s,3H),3.50-3.38(m,1H),3.14-2.83(m,1H),2.75-2.16(m,5H),2.06(s,3H),1.95-1.05(m,22H),1.18(d,J=7.2Hz,3H),0.75-0.54(m,4H).
例5
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羟基环戊基)庚-2-烯酸甲酯(化合物(3a))的制造(工序5)
将例4中得到的化合物(4a)(8.13g)溶解于甲苯(58.4mL),添加1M的R-(+)-2-甲基噁唑硼烷(CBS)甲苯溶液,在冰冷下(-10℃~5℃)搅拌30分钟后,滴加二乙基苯胺硼烷(DEANB)(2.79mL),在冰冷下(-10℃~5℃)搅拌15小时,得到混合物。将该混合物用乙酸乙酯稀释,添加甲醇(3.1mL),添加1N的盐酸及水并分液,将得到的水层用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层合并,用饱和食盐水清洗,用无水硫酸钠干燥后,进行减压浓缩,从而得到化合物(3a)的粗产物(6.53g)。
添加所得的化合物(3a)的粗产物(6.53g)、乙腈(24.3mL)、甲醇(12.1mL)进行溶解,添加0.1N的盐酸(12.2mL),在35℃下搅拌3小时后,添加0.1N的碳酸氢钠水溶液(12.2mL)、水,用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水清洗,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。对于通过减压浓缩而得到的组合物,通过使用从己烷:乙酸乙酯=67:33(vol)的混合溶液施加梯度至乙酸乙酯的流动相的硅胶柱色谱进行纯化,从而得到化合物(3a)(6.35g)及其立体异构体(15位的羟基的立体相反的化合物)(0.70g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(dt,J=15.6,6.9Hz,1H),5.80(d,J=15.6Hz,1H),δ5.65-5.45(m,2H),5.15(brs,1H),4.14-3.85(m,2H),3.73(s,3H),2.60-2.30(m,1H),2.28(t,J=7.6Hz,2H),2.30-2.13(m,2H),2.04(s,3H),1.85-1.10(m,12H),0.96(m,3H),0.72-0.58(m,4H).
例6
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚-2-烯酸(化合物(1a))的制造(工序6)
将例5中得到的化合物(3a)(5.22g)溶解于二氯甲烷(75.7mL),在0℃下添加3,4-二氢-2H-吡喃(DHP)(3.22mL)、对甲苯磺酸一水合物(p-TsOH·H2O)(56.6mg),在同一温度下搅拌30分钟,得到第一混合物。在该第一混合物中添加二氯甲烷(75.7mL)、水(83.5mL)并分液后,将得到的水层用二氯甲烷萃取。将得到的有机层合并,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,从而得到用THP保护化合物(3a)的羟基而成的化合物(以下称为化合物(3a′)。)的粗产物(7.19g)。
将上述化合物(3a′)的粗产物(7.19g)溶解于THF(46.0mL),添加氢氧化锂一水合物(4.91g)后,升温至40℃,搅拌15小时,得到第二混合物。将该第二混合物用乙酸乙酯(46.0mL)稀释,添加1N的盐酸,用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥,减压浓缩后,通过使用从己烷:乙酸乙酯=1:1(vol)的混合溶液施加梯度至己烷:乙酸乙酯=1:3(vol)的混合溶液的流动相的硅胶柱色谱进行纯化,从而得到化合物(1a)(5.21g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00-6.87(m,1H),5.81(d,J=14.8Hz,1H),5.63-5.41,5.30-5.18(m,2H),4.82-4.60(m,2H),4.13-3.75(m,6H),3.53-3.39(m,2H),2.59-1.00(m,28H),0.92(m,3H),0.74-0.63(m,2H),0.60-0.52(m,2H).
例7
(2E)-7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羟基-5-氧代环戊基)庚-2-烯酸(化合物(2a))的制造(工序7)
将例6中得到的化合物(1a)(5.21g)溶解于二氯甲烷(52.2mL),添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(Dess Martin periodinan;Dess-Martin试剂)(4.55g),在室温下搅拌1小时,得到第一混合物。将该第一混合物用二氯甲烷(52.3mL)稀释,添加1M的硫代硫酸钠水溶液并搅拌2小时后,添加水并分液。将得到的水层用二氯甲烷萃取后,将得到的有机层合并,用水、食盐水依次清洗。用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,从而得到化合物(1a)的羰基体的粗产物(4.69g)。
将上述化合物(1a)的羰基体的粗产物(4.69g)溶解于乙腈(16.6mL)、甲醇(8.31mL),添加0.1N的盐酸(8.31mL),在35℃下搅拌3小时,得到第二混合物。在该第二混合物中添加0.1N的碳酸氢钠水溶液(8.31mL)、水,用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水清洗,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。将减压浓缩所得的组合物通过使用从己烷:乙酸乙酯=1:2(vol)的混合溶液施加梯度经过乙酸乙酯至乙酸乙酯:甲醇=20:1(vol)的混合溶液的流动相的硅胶柱色谱进行纯化,从而得到化合物(2a)(2.94g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(dt,J=15.6,6.9Hz,1H),5.81(d,J=15.6Hz,1H),5.66(brs,2H),4.05-3.93(m,2H),2.71(dd,J=18.2,7.4Hz,1H),2.40-1.00(m,16H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),0.71-0.67(m,2H),0.59-0.55(m,2H).
产业上的可利用性
本发明能够提供以良好的收率制造作为血流改善剂有用的新型化合物(2)或其药学上可接受的盐的方法。
另外,本发明的化合物(3)及化合物(4)作为用于制造化合物(2)或其药学上可接受的盐的合成中间体有用。
进而,本发明的制造方法能够经由容易处理的化合物,以简便的操作进行,因此作为工业上的大量合成法有用。
本申请基于日本特愿2017-210311,将其内容全部包含在本说明书中。
Claims (13)
10.一种式2所示的化合物或其药学上可接受的盐的制造方法,其中,通过将式7所示的化合物芳基硒化而转化为式8所示的化合物,
通过在对式8所示的化合物的羟基进行保护后去除R5而转化为式9所示的化合物,
通过使式9所示的化合物的芳基硒基发生氧化脱离而导入双键,从而转化为式5所示的化合物,
将式5所示的化合物的羟基氧化而转化为相应的醛后,与式6所示的化合物反应而转化为式4所示的化合物,
将式4所示的化合物的羰基还原后去除R4,从而转化为式3所示的化合物,
对式3的化合物的羟基进行保护,接着通过R3的去除及CO2Z基的水解反应而转化为式1所示的化合物或其药学上可接受的盐,并且,将式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的羟基氧化后去除R1及R2,由此转化为所述式2所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中,式2中,R表示碳数2~3的烷基、具有取代基的碳数2~3的烷基、碳数3~5的环烷基或具有取代基的碳数3~5的环烷基;
以波浪线键合的甲基表示属于α-构型、β-构型、或α-构型和β-构型的混合构型的甲基,
其中,式7中,Z表示碳数1~4的烷基或具有取代基的碳数1~4的烷基;
R4表示羟基的保护基;
R5表示与R3及R4不同的羟基的保护基,
其中,式8中、R4、R5及Z表示与前述相同的含义;
Ar表示芳基或具有取代基的芳基,
其中,式9中,R4、Ar及Z表示与前述相同的含义;
R3表示与R4不同的羟基的保护基,
其中,式5中,R3、R4及Z表示与前述相同的含义,
其中,式6中,R’表示碳数1~4的烷基,R及以波浪线键合的甲基表示与前述相同的含义,
其中,式4中,R、R3、R4、以波浪线键合的甲基及Z表示与前述相同的含义,
其中,式3中,R、R3、以波浪线键合的甲基及Z表示与前述相同的含义,
其中,式1中,R1及R2各自独立地表示羟基的保护基;
R、以波浪线键合的甲基表示与前述相同的含义。
11.根据权利要求1所述的化合物,其中,式3中,以波浪线键合的甲基为与权利要求1相同的含义,R为乙基或环丙基,R3为乙酰基,且Z为甲基。
12.根据权利要求7所述的化合物,其中,式4中,以波浪线键合的甲基为与权利要求7相同的含义,R为乙基或环丙基,R3为乙酰基,R4为2-四氢吡喃基,且Z为甲基。
13.根据权利要求2所述的制造方法,其中,式1中的以波浪线键合的甲基为与权利要求2相同的含义,R为乙基或环丙基,且R1及R2为2-四氢吡喃基,并且,式3中的以波浪线键合的甲基为与权利要求2相同的含义,R为与式1中的R相同的含义,R3为乙酰基,且Z为甲基。
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