CN104248638A - 用于调节干细胞生长的含前列腺素的组合物 - Google Patents

用于调节干细胞生长的含前列腺素的组合物 Download PDF

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Abstract

在一个实施方案中提供了组合物，其包含用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的前列腺素化合物。在另一个实施方案中，本申请为组合物，其包括用于调节哺乳动物对象的干细胞的增殖和/或分化的前列腺素化合物，其中使干细胞与本发明组合物直接或间接接触。

Description

用于调节干细胞生长的含前列腺素的组合物
本申请是申请号为200980114702.X(国际申请号为PCT/JP2009/053474)、申请日为2009年2月19日、发明名称为“用于调节干细胞生长的含前列腺素的组合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于调节干细胞生长的方法和组合物。
背景技术
干细胞是能够产生多种特化细胞类型并最终产生终末分化细胞的未分化细胞或者未成熟细胞。不同于任何其他的细胞，它们能够自身更新，以致在需要时可以产生成熟细胞类型的基本无限供给。由于该自我更新能力，干细胞在治疗上有用于组织和器官的再生和修复。干细胞具有在各种临床设置(clinical settings)中提供益处的潜力。
根据其分化潜力将干细胞分类为全能(pluripotent)(干细胞)和多能(multipotent)(干细胞)。胚胎干细胞(ESC)众所周知为全能干细胞，它能够分化为生物体中的几乎任何类型的细胞。多能干细胞(如骨髓干细胞)存在于成人体内。虽然它们的生长和分化潜力是有限的，但是认为它们在损伤组织的自修复中起着重要作用。将干细胞的这些优点转化为临床益处面临许多挑战，包括有效增殖和分化为所需细胞类型、在长期培养过程中保持遗传稳定性、以及确保最终产品不存在潜在致癌的ESC。用低分子化合物调节生长和分化是这些问题的解决方案之一。
前列腺素(下文称为PG(s))是有机羧酸类的成员，其含于人或其它哺乳动物的组织或器官中，并且表现出各种各样的生理活性。自然界中发现的PGs(原始(primary)PGs)通常具有如式(A)中所示的前列腺烷酸骨架：
另一方面，原始PGs的一些的合成类似物具有改性的骨架。根据五元环结构部分(moiety)的结构将原始PGs分类为PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并且根据不饱和键在碳链结构部分中的数目和位置而进一步将其分类为以下三种类型：
下标1：13，14-不饱和-15-OH
下标2：5，6-和13，14-双不饱和-15-OH
下标3：5，6-、13，14-和17，18-三不饱和-15-OH。
此外，根据9-位上的羟基的构型，将PGFs分类为α型(该羟基是α-构型)和β型(该羟基是β构型)。
已知PGs具有各种药理和生理活性，例如血管舒张、诱导炎症、血小板聚集、刺激子宫肌、刺激肠肌、抗溃疡效应等。
一些15-酮基(即，在15-位上具有氧代而不是羟基)-PGs和13，14-二氢(即，在13-和14-位之间具有单键)-15-酮基-PGs已知是在原始PGs的代谢过程中通过酶的作用自然产生的物质。
然而，尚不知道前列腺素化合物如何作用于干细胞。
发明内容
本发明涉及用于调节哺乳动物对象(subject)的干细胞增殖和/或分化的方法，所述方法包括需要其的对象给予有效量的前列腺素化合物。
本发明还涉及用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的方法，其包括使所述干细胞与有效量的前列腺素化合物接触。
本发明还涉及用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的组合物，其包含前列腺素化合物。
本发明还涉及用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的组合物，其包含前列腺素化合物，其中通过使该组合物与所述干细胞接触来进行所述调节。
本发明涉及前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的药物组合物中的用途。
本发明涉及前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的药物组合物中的用途，其中通过使所述组合物与所述干细胞接触来进行所述调节。
附图说明
图1示出了试验实施例2，化合物A(11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)软膏对糖尿病小鼠的切除伤口愈合的影响的结果。
用抗-Ki67抗体将经软膏基质(左画面(panel))和化合物A软膏(右画面)处理的动物的皮肤切片染色。
图2示出了试验实施例3，(11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)对间充质干细胞的成骨细胞分化的影响的结果。
具体实施方式
本文使用的前列腺素化合物的命名法以上式(A)中表示的前列腺烷酸的编号系统为基础。
式(A)显示了C-20碳原子的基本骨架，但本发明不限于具有相同碳原子数目的那些。在式(A)中，构成PG化合物的基本骨架的碳原子编号在羧酸处开始(编号1)，且朝向该五元环将α-链中的碳原子编号为2-7，将环中的那些碳原子编号为8-12，将ω-链中的那些碳原子编号为13-20。当α-链中的碳原子数目减少时，按从2位开始的顺序删除编号；且当α-链中的碳原子数目增加时，将化合物命名为在2位处具有相应取代基替代羧基(C-1)的取代化合物。类似地，当ω-链中的碳原子数目减少时，按从20位开始的顺序删除编号；且当ω-链中的碳原子数目增加时，将超过20位的碳原子命名为取代基。除非另有规定，化合物的立体化学与上式(A)的立体化学相同。
通常，术语PGD、PGE和PGF中的每一个表示在9和/或11位处具有羟基的PG化合物，但在本说明书中，这些术语还包括在9和/或11位处具有不同于羟基的取代基的那些化合物。此类化合物称为9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或11-脱羟基-11-取代的-PG化合物。将具有代替羟基的氢的PG化合物简单地命名为9-或11-脱氧-PG化合物。
如上所述，PG化合物的命名法以前列腺烷酸骨架为基础。然而，在该化合物具有与前列腺素相似的部分结构的情况下，可以使用缩写“PG”。因此，其α-链延长两个碳原子(即，在α-链中具有9个碳原子)的PG化合物命名为2-脱羧基-2-(2-羧基乙基)-PG化合物。类似地，在α-链中具有11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧基-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。此外，其ω-链延长两个碳原子(即，在ω-链中具有10个碳原子)的PG化合物命名为20-乙基-PG化合物。然而还可以按照IUPAC命名法来命名这些化合物。
类似物(包括被取代的衍生物)或衍生物的实例包括在其α-链末端处的羧基被酯化的PG化合物；其α-链被延长的化合物；其生理上可接受的盐；在2-3位处具有双键或在5-6位处具有三键的化合物，在3、5、6、16、17、18、19和/或20位处具有一个或多个取代基的化合物；以及在9和/或11位处具有代替羟基的低级烷基或羟基(低级)烷基的化合物。
根据本发明，在3、17、18和/或19位处的优选取代基包括具有1-4个碳原子的烷基，尤其甲基和乙基。在16位处的优选取代基包括低级烷基，如甲基和乙基；羟基；卤素原子，如氯和氟；以及芳氧基，如三氟甲基苯氧基。在17位处的优选取代基包括低级烷基，如甲基和乙基；羟基；卤素原子，如氯和氟；芳氧基，如三氟甲基苯氧基。在20位处的优选取代基包括饱和或不饱和的低级烷基(如C1-4烷基)、低级烷氧基(如C1-4烷氧基)以及低级烷氧基烷基(如C1-4烷氧基-C1-4烷基)。在5位处的优选取代基包括卤素原子，如氯和氟。在6位处的优选取代基包括形成羰基的氧代基团。在9和/或11位处具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PGs的立体化学可以是α、β或它们的混合物。
此外，上述类似物或衍生物可以是在ω-链的末端具有烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中该链比原始PGs短。
本发明中使用的前列腺素化合物用式(I)表示：
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该五元环可以具有至少一个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物(functional derivative)；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级(medium)脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
本发明中使用的优选化合物用式(II)表示：
其中L和M是氢原子、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该五元环可以具有一个或多个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
R2是单键或低级亚烷基；以及
R3是低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环-氧基。
在上式中，R1和Ra的定义中的术语“不饱和”有意包括在主链和/或侧链的碳原子之间孤立、分开或连续存在的至少一个或多个双键和/或三键。按照常规命名法，在两个连续位置之间的不饱和键通过指示两个位置中的较小编号来表示，在两个末端位置之间的不饱和键通过指示该两个位置来表示。
术语“低级或中级脂族烃”指具有1-14个碳原子(对于侧链，优选1-3个碳原子)，且优选1-10个(尤其1-8个)碳原子的直链或支链烃基。
术语“卤素原子”涵盖氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，贯穿说明书的术语“低级”有意包括具有1-6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级亚烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基，包括例如亚甲基、亚乙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”指低级烷基-O-的基团，其中低级烷基如上所定义。
术语“羟基(低级)烷基”指被至少一个羟基取代的如上所定义的的低级烷基，例如羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和1-甲基-1-羟基乙基。
术语“低级烷酰氧基”指用式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是通过氧化如上所定义的低级烷基而形成的酰基，例如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”指通过环化如上所定义的低级烷基而形成的环状基团，但含有三个或更多个碳原子，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”指环(低级)烷基-O-的基团，其中环(低级)烷基如上所定义。
术语“芳基”可以包括未取代的或取代的芳族烃环(优选单环基团)，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的实例是卤素原子和卤素(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所定义。
术语“芳氧基”指用式ArO-表示的基团，其中Ar是如上定义的芳基。
术语“杂环基团”可以包括单环基团到三环基团(优选单环杂环基团)，其为5-14元环(优选5-10元环)，具有任选取代的碳原子和1-4个(优选1-3个)选自氮原子、氧原子和硫原子中的1种类型或2种类型。杂环基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况下，取代基的实例包括卤素以及卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环氧基”指用式HcO-表示的基团，其中Hc是如上所述的杂环基团。
术语A的“官能衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
适合的“药学上可接受的盐”包括常规使用的无毒的盐，例如与无机碱的盐，如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱的盐，如胺盐(如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。这些盐可以通过常规方法制备，例如从相应的酸和碱制备，或者通过盐互换来制备。
醚的实例包括烷基醚，例如低级烷基醚，如甲醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异丁醚、叔丁醚、戊醚和1-环丙基乙基醚；以及中级或高级烷基醚，例如辛醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，例如油基醚和亚油精基(linolenyl)醚；低级烯基醚，例如乙烯基醚、烯丙基醚；低级炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如羟乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，例如苯基醚，甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；以及芳基(低级)烷基醚，例如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂族酯，例如低级烷基酯，如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟基乙酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；以及任选取代的芳基酯，例如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯；以及芳基(低级)烷基酯，例如苄基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺指式用-CONR′R″表示的基团，其中R′和R″中的每一个是氢、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级烯基和低级炔基，并且包括例如低级烷基酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，如N-酰苯胺和N-酰基甲苯胺；以及烷基-或芳基-磺酰胺，如甲基磺酰胺、乙基磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的优选实例包括氢、羟基和氧代，尤其M是羟基，且L是氧代，其具有所谓PGE类型的五元环结构。
A的优选实例是-COOH、其药学上可接受的盐、酯或酰胺。
X1和X2的优选实例是二者均为卤素原子，更优选是氟原子，所谓的16，16-二氟类型。
优选的R1是含有1-10个碳原子(优选6-10个)碳原子的烃残基。此外，脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
R1的实例例如包括以下基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，以及
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
优选的Ra是含有1-10个碳原子(更优选1-8个碳原子)的烃。Ra可以具有一条或两条含一个碳原子的侧链。
优选的化合物包括在式(I)中，Ra被卤素取代和/或Z是C＝O，或者在式(II)中，X1和X2之一被卤素取代和/或Z是C＝O。
最优选的实施方案是，前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
上式(I)和(II)中的环和α-和/或ω链的构型可以与原始PGs相同或不同。然而，本发明也包括具有原始型(primary type)构型的化合物和非原始型构型的化合物的混合物。
在本发明中，在13和14位之间为二氢且在15位处为酮基(＝O)的PG化合物可以通过在11位处的羟基与在15位处的酮基之间形成半缩醛而处于酮基-半缩醛平衡。
例如，已经揭示，当X1和X2二者均为卤素原子(尤其氟原子)时，该化合物含有互变异构体二环化合物。
如果存在如上所述的此类互变异构体，则两种互变异构体的比例随剩余分子的结构或者存在的取代基的类型而改变。有时，一种异构体相比于另一种异构体可以占优势地存在。然而，应领会到，本发明包括两种异构体。
此外，用于本发明的15-酮基-PG化合物包括该二环化合物及其类似物或衍生物。
该二环化合物用式(III)表示：
其中A是-CH3，或者-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
X1′和X2′是氢、低级烷基或卤素；
Y是：
其中R4′和R5′是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4′和R5′不同时为羟基和低级烷氧基。
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
R2′是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团和杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
R3′是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基团。
此外，虽然用于本发明的化合物可以用基于酮基类型的式或名称来表示，不论是否存在异构体，但应注意，此类结构或名称无意排除半缩醛类型化合物。
在本发明中，任何异构体，例如单独的互变异构体、互变异构体的混合物、或旋光异构体、旋光异构体的混合物，外消旋混合物以及其他立体异构体可用于相同的目的。
可以通过在美国专利Nos.5,073,569、5，166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161和6,242,485(通过引用将这些引用的参考文献并入本文)中公开的方法来制备用于本发明的一些化合物。
本发明的一个实施方案包括用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的方法，其包括对需要其的对象给予有效量的前列腺素化合物。
哺乳动物对象可以是任何哺乳动物对象，包括人。需要调节干细胞增殖和/或分化的对象可包括但不限于那些遭受其中组织或器官受到损伤或有缺陷的的疾病或病症的对象。例如，哺乳动物对象可以是那些遭受骨质疏松、骨折、牙槽骨再生、再生障碍性贫血(anaplastic anemia)和肌营养不良的对象。因此，本发明还提供用于治疗其中组织或器官受到损伤或者有缺陷的疾病或病症的方法，例如用于治疗骨质疏松、骨折、牙槽骨再生、再生障碍性贫血和肌营养不良的方法。
可以全身或局部施用所述化合物。通常，可通过口服给药、鼻内给药、吸入给药、静脉内注射(包括输注)、皮下注射、直肠内给药、阴道内给药、透皮给药等来给予所述化合物。
剂量可以根据动物的品系(strain)、年龄、体重、所要治疗的症状、所需的治疗效应、给药途径、治疗期等而变化。可通过以每天0.00001-500mg/kg(更优选0.0001-100mg/kg)的量全身给药1-4次/每天或连续给药来获得满意的效果。
可优选将化合物配制为适合于常规方式给药的药物组合物。该组合物可以是那些适合于口服给药、鼻内给药、吸入给药、注射或输注的组合物，而且它可以是外用药剂(external agent)、栓剂或子宫托(pessary)。
本发明的组合物可以进一步含有生理上可接受的添加剂。所述添加剂可以包括与本发明化合物一起使用的成分，如赋形剂、稀释剂、填料、溶剂、润滑剂、佐剂、粘结剂、崩解剂、包衣材料、包胶囊剂(cupsulatingagent)、软膏基质、栓剂基质、气溶胶剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、强壮剂(tonicity agent)、缓冲剂、抚慰剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂(corrigent)、调味剂、着色剂、官能材料(functional material)(如环糊精和可生物降解的聚合物)、稳定剂。这些添加剂是本领域所众所周知的，并且可以从普通制药学参考书中所述的那些材料中选择。
本发明组合物中的上述化合物的量可以根据组合物的制剂而变化，并且可以通常是0.000001-10.0％，更优选0.00001-5.0％，最优选0.0001-1％。
用于口服给药的固体组合物的实例包括片剂、锭剂(troches)、舌下片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒等。可通过将一种或多种活性成分与至少一种惰性稀释剂混合来制备固体组合物。组合物可以进一步含有除惰性稀释剂以外的添加剂，例如润滑剂、崩解剂和稳定剂。如果必需，可用肠溶膜或胃肠溶膜对片剂和丸剂进行包衣。它们可以包覆有两层或更多层。还可以将它们吸附到缓释材料上，或者将其包微胶囊。另外，可以通过容易降解的材料(如明胶)将组合物包胶囊。它们可进一步溶于适当的溶剂(如脂肪酸或其甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯)中，以形成软胶囊。可以在需要快速起作用的性能的情况中使用舌下片剂。
口服给药用液体组合物的实例包括乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂等。所述组合物可进一步含有常规使用的惰性稀释剂(例如纯化水或乙醇)。该组合物可以含有除惰性稀释剂以外的添加剂，例如佐剂，如润湿剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。
本发明组合物可以为喷雾组合物的形式，其含有一种或多种活性成分，并且可以按照已知方法来制备。
鼻内用制剂的实例可以是包含一种或多种活性成分的水性或油性溶液、混悬剂或乳剂。对于通过吸入给予活性成分，本发明组合物可以是能够提供气溶胶的混悬剂、溶液或乳剂的形式，或者是适合于干粉吸入的粉末形式。用于吸入给药的组合物可以进一步包含常规使用的推进剂。
用于肠胃外给药的可注射的本发明组合物的实例包括无菌水溶液或非水性溶液、混悬剂和乳剂。用于水性溶液或混悬剂的稀释剂可以包括例如注射用蒸馏水、生理盐水和林格氏液。
用于溶液和混悬剂的非水性稀释剂可以包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、醇(如乙醇)和聚山梨酯。该组合物可以进一步包含添加剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等。可以通过以下方式将它们灭菌：通过例如截留细菌的过滤器进行过滤、与灭菌剂(sterilizer)配合或通过气体或放射性同位素辐射灭菌。可注射的组合物还可以作为灭菌粉末组合物提供，以便在使用之前溶于注射用灭菌溶剂中。
本发明的外用药剂包括皮肤病学和耳鼻喉学领域中使用的所有外用制剂，其包括软膏、乳膏、洗液和喷雾剂。
本发明的另一种形式是栓剂或子宫托，其可以通过将活性成分混入到常规基质(例如在体温下软化的可可脂)中来制备，且可使用具有合适的软化温度的非离子表面活性剂来改善吸收性。
本发明的另一个实施方案包括用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的方法，其包括使所述干细胞与有效量的前列腺素化合物接触。
该方法可用在培养的细胞上，例如体外(in vitro)或离体(exvivo)。例如，可在培养基中体外培养干细胞或祖细胞，可以通过以足以调节增殖、存活和/或分化中的一种或多种的量(例如以1×10-12-1×10-3mol/l的量)将一种或多种前列腺素化合物加入到培养基中来进行且该接触步骤。根据本发明，可使细胞同时(concomitantly)与本发明化合物以及一种或多种干细胞调节剂接触，或者可使细胞按序地接触。
调节干细胞增殖和/或分化的方法可以进一步包括将一种或多种干细胞调节剂给予对象，以便调节干细胞的增殖和/或分化。
本发明方法可用来刺激干细胞的离体扩展(expansion)和/或分化，从而提供适合于移植或给予需要其的对象的细胞群。干细胞的离体扩展具有用于治疗许多疾病的治疗指征。
体内使用调节干细胞增殖和/或分化的方法还可以，以调节组织中的定居干细胞的增殖和/或分化，从而有助于替代或修复由于疾病或病症而引起的或在手术或创伤等之后引起的组织损伤。
还考虑调节干细胞的增殖和后续分化的顺序方法。例如，可以通过使细胞与前列腺素化合物直接或间接接触来使干细胞群离体扩展。
可在再生治疗中采用本发明方法。随后向对象给予扩展的细胞群体，并且用一种或多种促进干细胞就地分化的干细胞调节剂进行体内治疗。或者，可以在将细胞给予对象之前在体外进行该两个步骤。
对于体内和离体方法，干细胞可以是自体的，同种异体的或异种的。
该方法的治疗性应用典型地涉及其中需要替换丧失的或受损伤的组织的情况，例如在化疗或放射治疗之后、在肌肉或皮肤创伤之后，或者在疾病和病症的治疗或处理中。例如，该方法可用于治疗、处理或预防神经变性疾病，例如变性骨疾病，如骨质疏松；骨折、牙槽骨再生；再生障碍性贫血和肌营养不良。
本文使用的术语“干细胞调节剂”指能够刺激或抑制干细胞增殖、分化或增殖和分化两者的化合物。
本文使用的术语“干细胞”包括人源干细胞或非人哺乳动物源干细胞，指能够分化为一种或多种分化细胞类型的细胞。干细胞可以是具有发展成为任何细胞类型的能力的全能干细胞；或者它们可以是具有分化为几种不同的最终分化细胞类型的能力的多能干细胞，其来源于特定的组织或器官，例如源自血液、神经、骨骼肌、心肌、骨髓、皮肤、肠道、骨、肾、肝脏、胰腺、胸腺等。全能干细胞通常是胚胎干细胞来源，多能干细胞包括躯体干细胞，如间充质干细胞、骨髓干细胞、脂肪来源的干细胞、造血干细胞、表皮干细胞和神经元干细胞。根据本发明，干细胞可以优选是神经元干细胞、表皮干细胞和间充质干细胞。
本文使用的术语“祖细胞”指属于特定细胞谱系并通过一系列细胞分裂而产生特定有限范围的分化细胞类型的细胞。祖细胞的的一个实例是成肌细胞(amyoblast)，它能够分化成仅仅一种类型的细胞，但本身不完全成熟或不完全分化。
本文涉及细胞的可互换使用的术语“增殖”指相同类型的细胞的数目通过细胞分裂而增加。
本文使用的术语“分化”指发育过程，由此细胞变成特化，用于特定功能，例如细胞获得一种或多种形态特征和/或发挥不同于最初细胞类型的功能。
本发明药物组合物可进一步含有其它药学成分，只要它们不与本发明的目的相矛盾。
以下参考试验实施例给出本发明的进一步细节，然而所述细节无意限制本发明。
试验实施例1
试验化合物A(11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)对受损神经元的影响。以15mg/kg/剂(dose)、一天4次、各剂之间具有大约3小时间隔的方式，对10周龄的雄性C57BL/6小鼠腹膜内给予1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(MPTP)，持续2天(第1实验日和第2实验日)，以破坏脑中的多巴胺能神经元。在最后一次MPTP给药之后的一天(第3天)，处死一些MPTP处理的小鼠，以通过测定纹状体中的酪氨酸羟化酶(TH)阳性免疫染色纤维的面积来估计黑质纹状体多巴胺神经元变性和损失的严重性。从最后一次MPTP给药之后的一天开始，口服给予其它MPTP-处理的小鼠化合物A(11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)或载体，每天两次，持续5天(第3天到第7天)。在化合物A或载体的最后一次给药之后的一天(在第8天)将小鼠斩首，通过切开颅骨而取出整个脑，并且放入到布安固定液(pH3.5-4.0)中。切取纹状体(在前囟点之前0.74mm)和黑质(在前囟点之后3.08mm)水平的脑切片。在脱水以后，对薄片(slice)进行石蜡包埋。由前囟点0.74mm和前囟点-3.08mm处的薄片的每一种制备切片(大约6μm厚)，且所述切片用于TH免疫染色。前囟点-3.08mm处的右侧黑质致密部(substantia nigra compacta)(SNC)中的TH阳性免疫染色细胞的数目通过使用具有×20显微镜物镜的光学显微镜OLYMPUS BH-2(Olympus Corp.)肉眼观察来计数。为了测定纹状体中的TH阳性免疫染色纤维的面积，通过OLYMPUS MCD-350将用具有×40显微镜物镜的光学显微镜OLYMPUS BH-2(Olympus Corp.)获得的前囟点0.74mm处的右侧尾状核(caudate putamen)(CPu)中的TH阳性免疫染色纤维的图像引入到计算机中，且使用图像分析仪Win ROOF(V5.6，Mitani Corp.)测定大于5μm2的TH阳性纤维的面积，按照1mm2的面积表示。
在最后一次MPTP给药之后的一天(第3天)，相比于正常小鼠(0.0758±0.0182mm2)，MPTP处理的小鼠已经显示了纹状体中TH阳性免疫染色纤维的面积的显著减少(0.0168±0.0029mm2)，因此通过MPTP处理2天，在第3天已经观察到黑质纹状体多巴胺能神经元的变性和损失。
如表1中所示，在处理期之后(第8天)，与“生理盐水+载体(对照)”组相比，在“MPTP+载体(对照)”组中观测到的纹状体中的TH阳性纤维的面积明显更小。在第3天，“MPTP+载体(对照)”组的面积类似于在MPTP处理的小鼠中观察到的面积。另一方面，与“MPTP+载体(对照)”组相比，“MPTP+0.1mg/kg化合物A”组以及“MPTP+1mg/kg化合物A”组显示了纹状体中的TH阳性纤维的平均面积明显更大。
如表2中所示，化合物A以剂量依赖方式增加了黑质中的TH阳性免疫染色细胞的数目。
该结果表明，化合物A修复了受损的神经元。此外，该结果显示，化合物A促进干细胞的增殖和分化，并且使受损组织再生。
表1.口服给予化合物A对MPTP处理的小鼠中纹状体中的TH阳性免疫染色纤维的面积的影响。
表2.口服给予化合物A的对MPTP处理的小鼠中黑质中的TH阳性免疫染色细胞数目的影响。
试验实施例2
试验化合物A(11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)对切除伤口愈合的影响。在12周龄的雌性糖尿病(BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/Jcl)小鼠的背上制备全厚度切除伤口(1.5×1.5cm)。用穿孔薄膜敷料覆盖该切除伤口。将各试验软膏注入到连接有21G皮下注射针头的1mL一次性聚丙烯注射器内，并且通过将该皮下注射针头插入覆盖切除伤口的薄膜敷料中而将0.1mL试验软膏施用于伤口。从制备切除伤口的当天开始，一天进行一次该施用，持续21天；将制备切除伤口的当天定义为第1天。用于组织学检查，从用各试验软膏处理6天的动物获取包括切除伤口在内的皮肤，并且用抗Ki67抗体(增殖细胞的标记蛋白)进行免疫染色。在施用之前(第1天)和施用的第6、8、11、13、15、18、20和22天示踪各切除伤口的轮廓。该示踪的切除伤口面积用面积仪(area-line meter)测定。每一天测量的伤口面积表示为相对于第1天(100％)的伤口面积的比率，且通过使用梯形试样法来计算伤口面积(％)-时间曲线下的面积(AUC)。
与软膏基质组相比，在化合物A软膏组中观测到了表皮中的增殖(Ki67-阳性)细胞显著增加(图1)。因为据信表皮含有仅仅两种类型的增殖细胞：干细胞和它们的短暂扩增后代(transit amplifying progency)(短暂扩增细胞(transit amplifying cell))，该结果显示，化合物A刺激干细胞增殖或分化为它们的后代。
由于具有此类刺激活性，化合物A加速了皮肤伤口愈合(表3)。
表3.化合物A软膏对糖尿病小鼠中的切除伤口愈合的影响。
＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，与软膏基质比较
试验实施例3
试验化合物A(11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)对间充质干细胞的成骨细胞分化的影响。
方法
获取人骨髓供体样本，以启动用于研究的间充质干细胞(MSC)的产生。然后在组织培养烧瓶中扩展MSCs。将含于DMSO中并在-20℃下保持冷冻直至使用的化合物A稀释到培养基中，以使每一孔中的终浓度为5nM、10nM和50nM。为了测定化合物A对成骨细胞分化的影响，首先将MSCs(1×106/ml)在24孔板中的培养基中培养48小时。在使细胞粘附于生长表面之后，温和地除去培养基，将100μl的每一种化合物A稀释物加入到4个重复孔中。然后加入成骨细胞培养基(0.9ml)，进行细胞孵育。
对于本研究，使用2种不同的标记物进行成骨细胞检测。它们是碱性磷酸酶(AP)和骨钙蛋白(OC)。成骨细胞检测需要流式细胞计。两种标记物均缀合于发射530nm范围内的荧光的藻红蛋白(PE)。
在培养14天以后，丢弃培养基。通过用10mM EDTA将细胞在37℃下孵育15分钟来收获细胞。
用于检测AP+成骨细胞的那些细胞用10μl抗人碱性磷酸酶-PE抗体在4℃下孵育45分钟。在孵育之后，细胞用4ml PBS洗涤一次，并且再悬浮于大约400μl的PBS中，用于流式细胞分析。
第二套细胞用于检测骨钙蛋白。首先将细胞在4％多聚甲醛中固定10分钟。进一步在含有0.1％皂苷的PBS中孵育，以透化和维持透化，同时将细胞在抗人骨钙蛋白-PE单克隆抗体的存在下黑暗孵育45分钟。细胞用2ml含皂角苷的PBS洗涤，再悬浮于大约0.5ml PBS中，用于流式细胞分析。
结果
图2显示了使用AP-PE和OC-PE二者所检测的化合物A对成骨细胞分化的影响。图2显示了中值荧光强度。AP-PE标记物显示，随着化合物A剂量的增加，AP增加直至50mM。该增加是在本底(background)或载体对照所获得的值之上。因此，化合物A导致增强碱性磷酸酶的荧光强度，这显示刺激从MSCs向成骨细胞分化。

Claims (24)

1.用式(I)表示的前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的药物组合物中的用途：
其中L、M和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
2.用式(I)表示的前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的药物组合物中的用途，其中通过使所述组合物与所述干细胞接触来进行所述调节：
其中L、M和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
3.根据权利要求2所述的用途，其中使所述组合物与所述干细胞体外或离体接触。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述干细胞是人源干细胞。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述干细胞是祖细胞。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述干细胞是胚胎干细胞、躯体干细胞或它们的组合。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是16-单卤素或二卤素-前列腺素化合物。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素化合物。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16-单卤素或二卤素-前列腺素化合物。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-16-单卤素或二卤素-前列腺素化合物。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16-单氟或二氟-前列腺素化合物。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-16-单氟或二氟-前列腺素化合物。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-16-单氟或二氟-前列腺素化合物。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16-单卤素或二卤素-前列腺素E化合物。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-16-单卤素或二卤素-前列腺素E化合物。
17.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-16-单卤素或二卤素-前列腺素E化合物。
18.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
19.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素E1化合物。
20.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
21.用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的组合物，其包含用式(I)表示的前列腺素化合物：
其中L、M和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
22.用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的组合物，其包含用式(I)表示的前列腺素化合物，其中通过使所述组合物与所述干细胞接触来进行所述调节：
其中L、M和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
23.用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的方法，所述方法包括对需要其的对象给予有效量的用式(I)表示的前列腺素化合物：
其中L、M和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
24.用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的方法，其包括使所述干细胞与有效量的用式(I)表示的前列腺素化合物接触：
其中L、M和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
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