CN113620826A - 一种适于工业化生产的d-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种适于工业化生产的d-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种适于工业化生产的D‑对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，涉及一种适于工业化生产的D‑对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。本方法第一步反应以乙醛酸甲酯和苯酚为原料，以廉价的S‑(‑)‑芳基乙胺为手性诱导试剂，反应得到(R)‑2‑(4‑羟基苯基)‑2‑(((S)‑1‑芳基乙基)氨基)乙酸甲酯盐酸盐(中间体1)。本方法第二步反应为中间体1在Pd/C催化条件下氢解保护基团。本发明提供的方法主要特点有：1，工艺简单，仅有两步化学反应，生产效率高；2，使用廉价的手性诱导试剂S‑(‑)‑芳基乙胺替代昂贵拆分试剂手性樟脑磺酸或手性苯乙磺酸，大大降低了原料和生产成本。

Description

一种适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备 方法
技术领域
本发明涉及化学合成的技术领域，尤其涉及一种适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐(CAS：57591-61-4)，是广谱抗生素羟氨苄青霉素(阿莫西林)酶法工艺的关键中间体。由于酶法工艺相对于化学合成工艺，其在环保、能耗、生产效率方面均具有较大优势，因此酶法生产阿莫西林带动了中间体D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的市场需求。D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐(CAS：57591-61-4)结构如下：
Figure BDA0003222234590000011
对于对羟基苯甘氨酸拆分工艺，已有大量专利报道了相关拆分方法。中国专利CN100494165C报道了通过使用(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐为拆分剂，分别在2-硝基-苯甲醛催化下拆分消旋对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸。中国专利CN101613297报道了采用对甲苯磺酸为拆分剂，拆分消旋DL-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸对甲苯磺酸复盐，滤液回收套用，继续加入DL-对羟基苯甘氨酸拆分，过滤得到L-对羟基苯甘氨酸对甲苯磺酸复盐。该拆分技术分别获得了两种不同构型的对羟基苯甘氨酸。中国专利CN102757356A报道了采用右旋苯乙磺酸为拆分剂，对消旋的DL-对羟基苯甘氨酸实现了拆分，将得到的拆分复盐进行游离，得到D-对羟基苯甘氨酸，滤液进行回收套用于动态动力学拆分工艺中。该工艺技术实现了消旋拆分一体化，转化率保持在80％以上，生产效率高。中国专利CN103524366B报道了采用苯酚和2-羟基甘氨酸在酸催化剂存在下反应，经过第一次手性拆分将R-构型异构体复盐与S-构型异构体复盐分离，然后将S-构型异构体经过消旋化后再拆分，进一步获得R构型异构体复盐，该复盐游离后得到R-对羟基苯甘氨酸。
D-对羟基苯甘氨酸与甲醇经过酯化后得到对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐，相关报道的技术有：中国专利CN103641729A报道了以D-对羟基苯甘氨酸为起始物料，在三甲基氯硅烷存在下与甲醇或氯化氢甲醇溶液反应，经处理后得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐，产品纯度高。中国专利CN104744281A报道了以D-对羟基苯甘氨酸为起始物料，在酰卤化试剂或酸存在下，与甲醇发生甲酯化反应，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
通过专利报道技术可知，现有技术方案基本上都是采用先制备消旋的DL-对羟基苯甘氨酸，然后再经过拆分得到D-对羟基苯甘氨酸，最后与甲醇发生酯化反应得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐(如下式所示)。
Figure BDA0003222234590000031
然而，现有技术方案存在一些技术难题尚未解决，第一，现有技术路线长，从苯酚为起始物料得到D-对羟基苯甘氨酸盐酸盐共需五步工艺(不算拆分剂回收套用)，工艺路线长，生产周期长，生产效率低，产品收率低。第二，现有技术在合成消旋DL-对羟基苯甘氨酸步骤产生大量废水，虽然专利CN109354261A报道了废水处理方式，但是该处理方式能耗高，效率低，而且固废的产生无法避免。第三，现有拆分技术采用芳基磺酸或樟脑磺酸为拆分剂，拆分剂价格昂贵，导致产品的原料和生产成本高。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐合成新工艺路线(如下式所示)，该工艺主要特点有：1，操作简单，仅有两步化学反应，生产效率高；2，产生三废少，有机溶剂可以回收套用；3，使用非常廉价的手性诱导试剂S-(-)-苯乙胺，大大降低了成本。D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐合成新工艺路线如下：
Figure BDA0003222234590000041
为了解决上述技术问题，本发明提供一种适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，按照如下反应式进行反应制备：
Figure BDA0003222234590000042
作为上述技术方案的优选，本发明提供的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，所述适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法包含如下步骤：
第一步反应以乙醛酸甲酯和苯酚为原料，以廉价的S-芳基乙胺为手性诱导试剂，反应得到中间体1(R)-2-(4-羟基苯基)-2-(((S)-1-芳基乙基)氨基)乙酸甲酯盐酸盐；该步反应历程具体为：乙醛酸甲酯与手性芳基胺形成亚胺，然后在催化剂催化作用下发生Friedel-Crafts反应，由于引入手性芳基胺基团，在发生Friedel-Crafts反应时，诱导产生d氨基酸酯基团的手性，即得到中间体1；
第一步工艺反应方程式如下：
Figure BDA0003222234590000051
第二步反应为中间体1在Pd/C催化条件下氢解脱保护得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
第一步工艺反应方程式如下：
Figure BDA0003222234590000052
作为上述技术方案的改进，第一步中，所述Friedel-Crafts反应步骤为：
向有机溶剂加入摩尔比为1：0.9～1:1.2的乙醛酸甲酯和S-芳基乙胺反应，反应温度为10～50℃，反应结束后再向反应液中加入苯酚或苯甲醚和催化剂，乙醛酸甲酯、苯酚或苯甲醚、催化剂的摩尔比为1：0.9：0.05～1:1.2：0.2；再继续在10～50℃反应；反应结束后加入氯化氢溶液，加热至70～80℃或回流，然后降温0～40℃析晶，抽滤，固体烘干即得到中间体1。
作为上述技术方案的改进，所述第二步中，脱保护反应步骤为：
向溶剂中加入中间体1和Pd/C催化剂，催化剂使用量为中间体重量的2～15％，使用还原剂催化氢解于20～60℃脱保护，反应结束后降温-10～40℃析晶，抽滤，固体烘干，即得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
作为上述技术方案的改进，所述Friedel-Crafts反应中，有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯甲烷、二甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的至少一种，优选甲苯。
作为上述技术方案的改进，所述Friedel-Crafts反应中，催化剂为布朗斯特酸或路易斯酸。
作为上述技术方案的改进，所述布朗斯特酸或路易斯酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、手性磷酸、三氟甲磺酸或者三氟甲磺酸铟中的至少一种。
作为上述技术方案的改进，所述氯化氢溶液为氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、盐酸和氯化氢异丙醇溶液中的至少一种，优选氯化氢甲醇溶液
作为上述技术方案的改进，所述还原剂可以为氢气、甲酸、甲酸铵或甲酸钠至少其中的一种，优选甲酸。
作为上述技术方案的改进，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯至少其中的一种，优选甲醇。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本发明提供的合成方法直接采用乙醛酸甲酯与便宜手性芳基胺形成亚胺，然后再与苯酚发生Friedel-Crafts反应，通过引入手性芳基胺诱导产生R-构型产物，避免了昂贵的拆分剂使用，降低了成本和三废，同时提高了生产效率。两步反应总收率66％，D-对甲苯磺酸甲酯盐酸盐手性纯度大于99％。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1所示实施例7制备的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的氢谱图；
图2所示实施例7制备的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的HPLC谱图；其中，RT＝5.21min为L-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐，RT＝12.24min为D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实施例1中间体1的合成
Figure BDA0003222234590000081
向1L三口瓶中，加入500毫升甲苯，然后再60毫升乙醛酸甲酯的甲苯溶液(50％浓度，0.3mol)和36.4克S-苯乙胺(0.3mol)，20～30℃搅拌2小时，然后再加入对甲苯磺酸5.2克(0.03mol)和33.8克苯酚(0.36mol)，在20～30℃搅拌12小时，反应结束后，加入150毫升氯化氢甲醇溶液(10％)，加热至70～80℃，然后降温至20～30℃，抽滤，得到中间体1，于50℃真空干燥8小时，得到固体70.3克，收率73％。
实施例2中间体1的合成
Figure BDA0003222234590000082
向1L三口瓶中，加入500毫升二氯甲烷，然后再60毫升乙醛酸甲酯的甲苯溶液(50％浓度，0.3mol)和36.4克S-苯乙胺(0.3mol)，20～30℃搅拌2小时，然后再加入甲磺酸2.9克(0.03mol)和33.8克苯酚(0.36mol)，在20～30℃搅拌12小时，反应结束后，加入150毫升氯化氢乙醇溶液(10％)，加热至回流，然后降温至20～30℃，抽滤，得到中间体1，于50℃真空干燥8小时，得到固体59.7克，收率62％。
实施例3中间体1的合成
Figure BDA0003222234590000091
向1L三口瓶中，加入500毫升二甲苯，然后再60毫升乙醛酸甲酯的甲苯溶液(50％浓度，0.3mol)和36.4克S-苯乙胺(0.3mol)，20～30℃搅拌2小时，然后再加入三氟乙酸3.4克(0.03mol)和33.8克苯酚(0.36mol)，在20～30℃搅拌12小时，反应结束后，加入150毫升氯化氢甲醇溶液(10％)，加热至70～80℃，然后降温至20～30℃，抽滤，得到中间体1，于50℃真空干燥8小时，得到固体73.2克，收率76％。
实施例4中间体1的合成
Figure BDA0003222234590000092
向1L三口瓶中，加入500毫升二氯甲烷，然后再60毫升乙醛酸甲酯的甲苯溶液(50％浓度，0.3mol)和36.4克S-苯乙胺(0.3mol)，20～30℃搅拌2小时，然后再加入三氟甲磺酸铟8.4克(0.015mol)和33.8克苯酚(0.36mol)，在20～30℃搅拌12小时，反应结束后，加入150毫升氯化氢异丙醇溶液(10％)，加热至回流，然后降温至20～30℃，抽滤，得到中间体1，于50℃真空干燥8小时，得到固体61.6克，收率64％。
实施例5中间体1的合成
Figure BDA0003222234590000101
向1L三口瓶中，加入500毫升甲苯，然后再60毫升乙醛酸甲酯的甲苯溶液(50％浓度，0.3mol)和51.3克S-萘乙胺(0.3mol)，20～30℃搅拌2小时，然后再加入三氟乙酸3.4克(0.03mol)和33.8克苯酚(0.36mol)，在20～30℃搅拌12小时，应结束后，加入150毫升氯化氢甲醇溶液(10％)，加热至70～80℃，然后降温至20～30℃，抽滤，得到中间体1，于50℃真空干燥8小时，得到固体85.7克，收率77％。
实施例6中间体1的合成
Figure BDA0003222234590000102
向1L三口瓶中，加入500毫升甲苯，然后再60毫升乙醛酸甲酯的甲苯溶液(50％浓度，0.3mol)和36.4克S-苯乙胺(0.3mol)，20～30℃搅拌2小时，然后再加入三氟乙酸3.4克(0.03mol)和33.8克苯甲醚(0.36mol)，在20～30℃搅拌12小时，反应结束后，加入150毫升氯化氢甲醇溶液(10％)，加热至70～80℃，然后降温至20～30℃，抽滤，得到中间体1，于50℃真空干燥8小时，得到固体72.4克，收率72％。
实施例7对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0003222234590000111
向1L三口瓶中，加入500毫升甲醇，然后再中间体1 64克(0.2mol)和10％钯碳6.4克，氮气置换三次，然后氢气置换3次，再用氢气加压至1Mpa，升温至20～30℃搅拌4小时，反应结束后，降温至5～15℃析晶，抽滤，得到固体于50℃真空干燥8小时，得到固体对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐39.5克，收率91％。
附图1为本实施例制备的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的氢谱图，附图2为制备的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的HPLC谱图(RT＝5.21min为L-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐，RT＝12.24min为D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐)，具体数据见下表1。
表1 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的HPLC数据
Figure BDA0003222234590000112
实施例8对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0003222234590000121
向1L三口瓶中，加入500毫升甲醇，然后再中间体1 64克(0.2mol)和10％钯碳6.4克，升温至回流，保持该回流温度反应8小时，然后降温至5～15℃析晶，抽滤，得到固体于50℃真空干燥8小时，得到固体对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐38.6克，收率89％。
实施例9对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0003222234590000122
向1L三口瓶中，加入500毫升甲醇，然后再中间体1 74克(0.2mol)和10％钯碳6.4克，氮气置换三次，然后氢气置换3次，再用氢气加压至1Mpa，升温至20～30℃搅拌4小时，反应结束后，降温至5～15℃析晶，抽滤，得到固体于50℃真空干燥8小时，得到固体对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐39.7克，收率92％。
实施例10对甲氧基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0003222234590000123
向1L三口瓶中，加入500毫升甲醇，然后再中间体1 67克(0.2mol)和10％钯碳6.4克，氮气置换三次，然后氢气置换3次，再用氢气加压至1Mpa，升温至20～30℃搅拌4小时，反应结束后，降温至5～15℃析晶，抽滤，得到固体于50℃真空干燥8小时，得到固体对甲氧基苯甘氨酸甲酯盐酸盐39.9克，收率93％。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，按照如下反应式进行反应制备：
Figure FDA0003222234580000011
2.如权利要求1所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
第一步反应以乙醛酸甲酯和苯酚为原料，以S-芳基乙胺为手性诱导试剂，反应得到中间体1(R)-2-(4-羟基苯基)-2-(((S)-1-芳基乙基)氨基)乙酸甲酯盐酸盐；该步反应历程具体为：乙醛酸甲酯与手性芳基胺形成亚胺，然后在催化剂催化作用下发生Friedel-Crafts反应，得到中间体1；
第二步反应为中间体1在Pd/C催化条件下氢解脱保护得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
3.如权利要求2所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步中，所述Friedel-Crafts反应步骤为：
向有机溶剂加入摩尔比为1：0.9～1:1.2的乙醛酸甲酯和S-芳基乙胺反应，反应温度为10～50℃，反应结束后再向反应液中加入苯酚或苯甲醚和催化剂，乙醛酸甲酯、苯酚或苯甲醚、催化剂的摩尔比为1：0.9：0.05～1:1.2：0.2；再继续在10～50℃反应；反应结束后加入氯化氢溶液，加热至70～80℃或回流，然后降温0～40℃析晶，抽滤，固体烘干即得到中间体1。
4.如权利要求2所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述第二步中，脱保护反应步骤为：
向溶剂中加入中间体1和Pd/C催化剂，催化剂使用量为中间体重量的2～15％，使用还原剂催化氢解于20～60℃脱保护，反应结束后降温-10～40℃析晶，抽滤，固体烘干，即得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
5.如权利要求3所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述Friedel-Crafts反应中，有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯甲烷、二甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的至少一种。
6.如权利要求1或2所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述Friedel-Crafts反应中，催化剂为布朗斯特酸或路易斯酸。
7.如权利要求6所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述布朗斯特酸或路易斯酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、手性磷酸、三氟甲磺酸或者三氟甲磺酸铟中的至少一种。
8.如权利要求3所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述氯化氢溶液为氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、盐酸和氯化氢异丙醇溶液中的至少一种。
9.如权利要求4所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述还原剂可以为氢气、甲酸、甲酸铵或甲酸钠至少其中的一种。
10.如权利要求4所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯至少其中的一种。
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