CN103641729A - D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的制备方法。以D-对羟基苯甘氨酸为起始原料，在三甲基氯硅烷存在下与甲醇或氯化氢的甲醇溶液反应，经后处理得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯或其盐酸盐。该制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的方法具有原料易得，操作简便，收率高，产品纯度高，环境污染少的特点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的合成，属于医药化工领域。
背景技术
D-对羟基苯甘氨酸甲酯是酶法合成阿莫西林、头孢羟氨苄的侧链。早期生产阿莫西林、头孢羟氨苄方法是：D-对羟基苯甘氨酸邓氏盐与特戊酰氯在束酸剂的存在下，形成混合酸酐，低温（-30℃以下）再与青霉素母核或头孢母核的有机碱溶液缩合，经水解、结晶、干燥得到产品。该生产方法对环境污染严重，条件苛刻，需要有机溶剂，工艺复杂。近年来酶法生产抗生素药物技术在国外得到广泛应用，国内生产厂家也开始采用酶法生产技术。在酶法生产阿莫西林和头孢羟氨苄的工艺中，使用D-对羟基苯甘氨酸甲酯代替原先的D-对羟基苯甘氨酸邓氏盐，采用酰化酶催化，于水中直接与母核缩合，工艺简单，环境污染小，生产成本低。因此，D-对羟基苯甘氨酸甲酯已取代D-对羟基苯甘氨酸邓氏盐，成为生产阿莫西林和头孢羟氨苄的重要中间体，因此，有必要对其合成方法进行研究。
现有技术中公开了以对羟基苯甘氨酸与甲醇在氯化亚砜存在下制备对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法产生二氧化硫和氯化氢气体，造成空气污染。
Michele Penso等在European Journal of Organic Chemistry，(23)，2003报道了对羟基苯甘氨酸和无水甲醇在氯化氢气体存在下酯化得到对羟基苯甘氨酸甲酯。该方法所用氯化氢挥发性强，设备腐蚀性大，同时给周围环境带来一定的负面影响。W02005085232公开了对羟基苯甘氨酸甲醇溶液在浓硫酸作用下生产对羟基苯甘氨酸甲酯，由于浓硫酸具有强氧化性和腐蚀性，反应副产物增多，三废处理较麻烦，不适合工业化生产。CN200880022901.3中公开了对羟基苯甘氨酸在浓盐酸和2，2-二甲氧基丙烷存在下反应得到对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法采用的甲基化试剂2，2-二甲氧基丙烷具有刺激性，原料成本高，不适合工业化生产。CN201210196387.3公开了对羟基苯甘氨酸在固体酸存在下和甲醇反应得到对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法采用的固体酸需自制，没有商品供应。
综上，已有技术中存在生产成本高，收率低，操作繁琐，环保压力大等缺陷。
发明内容
在研究D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的合成方法过程中，我们意外发现：向D-对羟基苯甘氨酸的适量甲醇悬浮液中，缓慢加入三甲基氯硅烷，可以方便地高收率制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐；也可以将三甲基氯硅烷滴加于D-对羟基苯甘氨酸氯化氢甲醇溶液中，同样可以得到对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐。本发明提供了一种操作简便、对环境友好、适合工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的制备方法，得到的产品收率高、质量好。反应方程式见下式。
本发明制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的过程包括：首先D-对羟基苯甘氨酸悬浮于适量甲醇中，搅拌降温，滴加三甲基氯硅烷；加毕后升温继续反应，TLC监测反应进程。然后浓缩甲醇，剩余物用二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯分散，抽滤，干燥，洗涤，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐；向浓缩出甲醇的剩余物中，加入水分散，用碱中和至pH为 7-9，过滤、水洗、干燥，可以得到对羟基苯甘氨酸甲酯。实验过程中同时发现，向D-对羟基苯甘氨酸的氯化氢甲醇溶液中，搅拌下滴加三甲基氯硅烷，同样可以高收率得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯或其盐酸盐。该操作过程可以减少三甲基氯硅烷用量，降低生产成本。
本发明中所述D-对羟基苯甘氨酸的氯化氢甲醇溶液是通过将氯化氢气体通入D-对羟基苯甘氨酸甲醇悬浮液中制备。也可将氯化氢甲醇溶液滴加于D-对羟基苯甘氨酸甲醇悬浮液中使之溶解获得。
本发明所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的合成方法中，D-对羟基苯甘氨酸和甲醇的固液比为1g：3-15mL，优选1g：4-6mL。D-对羟基苯甘氨酸和三甲基氯硅烷的物质量比为1：1-4，优选1：2。
本发明所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的合成方法中，D-对羟基苯甘氨酸和甲醇的固液比为1g：3~8mL，优选1g：3~5mL，搅拌得到悬浮液，加入10~30%的氯化氢甲醇溶液，使之溶解。滴加三甲基氯硅烷。D-对羟基苯甘氨酸和三甲基氯硅烷的物质量比为1：1~2，优选1：1.2~1.5。
本发明所述的对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的合成方法中，三甲基氯硅烷的滴加温度为0℃-室温，优选0-5℃。滴加完三甲基氯硅烷后继续反应温度为20-60℃，优选40-50℃。
本发明所述的对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的合成方法中，后处理包括冷却反应液，反应液减压浓缩，浓缩物溶于水，用碱中和至pH为7.0-9.0，过滤，烘干得D-对羟基苯甘氨酸甲酯。所述的碱为无机碱，包括氨水或碳酸钠、氢氧化钠的溶液。或将反应液浓缩后直接用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙酸乙酯分散，过滤，洗涤，干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
本发明合成方法不同于现有的生产方法，利用易得的三甲基氯硅烷为缩合剂，直接将D-对羟基苯甘氨酸转化成D-对羟基苯甘氨酸甲酯或其盐酸盐。反应条件温和，产物纯度高，操作工艺简单，后处理方便，环境污染小，适合工业化大生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
将8.35g(0.05mol)D-对羟基苯甘氨酸与50mL甲醇混合，搅拌均匀；控制反应温度为0-5℃，缓慢滴加10.9g(0.1mol)三甲基氯硅烷；滴加完毕后，室温25℃反应，TLC检测反应终点。反应结束后，浓缩反应液得到白色固体，加入40mL水溶解，用10%氢氧化钠水溶液中和至pH=9，过滤，干燥得D-对羟基苯甘氨酸甲酯7.9g，收率87.5%，纯度（HPLC）为98.8 % 。
实施例2：
将8.35g(0.05mol) D-对羟基苯甘氨酸与58mL甲醇混合，搅拌均匀；室温缓慢滴加13.6g(0.125mol)三甲基氯硅烷；滴加完毕后升温至50℃，TLC监测反应终点。反应结束后，降温冷却，将反应液减压浓缩出白色固体，加入40mL水溶解，用碳酸钠水溶液中和至pH = 8.5，过滤，干燥，得对羟基苯甘氨酸甲酯8.0g，收率88.5%，HPLC纯度为98.1% 。
实施例3
将8.35g(0.05mol) D-对羟基苯甘氨酸与42mL甲醇混合，搅拌均匀；控制反应温度为0~10℃，缓慢滴加10.9g(0.1mol)三甲基氯硅烷；滴加完毕后升温至60℃，TLC检测反应终点。反应结束后，降温冷却，将反应液减压浓缩出白色固体，加入40mL水溶解，用10%碳酸钠溶液中和至pH = 8.5，过滤，干燥，得对D-对羟基苯甘氨酸甲酯8.45g，收率93.4%，HPLC纯度为97.8 % 。
实施例4
将8.35g(0.05mol) D-对羟基苯甘氨酸酸与24.3g 9%的氯化氢甲醇溶液混合，搅拌均匀；控制反应温度为0-5℃，缓慢滴加8.18g(0.075mol)三甲基氯硅烷；滴加完毕后升温至60℃，TLC监测反应终点。反应结束后，降温冷却，将反应液减压浓缩出白色固体，加入40mL水溶解，用10%氨水溶液中和至pH = 8.5，过滤，干燥得D-对羟基苯甘氨酸甲酯8.19g，收率90.5%，HPLC纯度为96.7 % 。
实施例5
将8.35g(0.05mol) D-对羟基苯甘氨酸与33mL甲醇混合，搅拌均匀；控制反应温度为0~10℃，缓慢滴加10.9g(0.1mol)三甲基氯硅烷；滴加完毕后升温至40℃，TLC监测反应终点。反应结束后，降温冷却，将反应液减压浓缩出白色固体，将其分散于40mL乙酸乙酯中，过滤，用10mL乙酸乙酯洗涤干燥得对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐10.44g，收率96.1%。
实施例6
将8.35g(0.05mol) D-对羟基苯甘氨酸与40mL甲醇混合，搅拌均匀；控制反应温度为0~10℃，缓慢滴加10.9g(0.1mol)三甲基氯硅烷；滴加完毕后升温至40℃，TLC监测反应终点。反应结束后，降温冷却，将反应液减压浓缩出白色固体，将其分散于40mL二氯乙烷中，充分搅拌，过滤，用10mL二氯乙烷洗涤干燥，得D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐10.1g，收率93.0%。
需要说明的是，在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文献被单独应用作为参考那样；此外应理解，以上所述是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：制备方法为（1）或（2）；（1）D-对羟基苯甘氨酸加入甲醇中，得到悬浮液，加入三甲基氯硅烷继续反应；得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐；
（2）D-对羟基苯甘氨酸的氯化氢甲醇溶液，加入三甲基氯硅烷继续反应；得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
2.如权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：（1）中将D-对羟基苯甘氨酸加入甲醇中得到悬浮液，加入三甲基氯硅烷缩合，D-对羟基苯甘氨酸和甲醇的固液比 1g：3~15mL；D-对羟基苯甘氨酸和三甲基氯硅烷的物质量比为1：1-4。
3.如权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：（2）中D-对羟基苯甘氨酸和甲醇的固液比为1g：3~8mL；D-对羟基苯甘氨酸和三甲基氯硅烷的物质量比为1：1-2。
4.如权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：（1）和（2）中三甲基氯硅烷加入方式为滴加；滴加温度为0℃-室温。
5.如权利要求4所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：滴加完三甲基氯硅烷后继续反应温度为20-60℃。
6.如权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：还包括以下步骤：将权利要求1得到的反应液减压浓缩得到白色固体，将其分散于乙酸乙酯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，过滤，烘干，得D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
7.D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：将权利要求1得到的反应液减压浓缩，浓缩物溶于水，用碱中和至pH为7.0-9.0，过滤，烘干，得D-对羟基苯甘氨酸甲酯。
8.如权利要求7所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述碱为氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
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