DE2240599B2 - Carbazol-Oerivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Carbazol-Oerivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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Wolfgang Prof. Dr.Med. 6900 Heidelberg Schaumann
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    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

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Description

0-CH2-CHOH-NH-R1
(I)
in welcher R1 die Isopropyl- oder die terl.-Bulylgruppe oder zusammen mit der NH-Gruppe den u-Aminoisobuttersäurerest bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Q-CH2-CH-CH7-Y
OR2
(M)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-R3
in welchen einer der Reste Y und Z eine Aminogiuppe und der andere einen reaktiven Rest und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Reste Y und R2 zusammen auch einen Valenzstrich bedeuten können und R3 die gleiche Bedeutung wie R1 hat oder ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, oder
b) ein Carbazol-Derivat der Formel IV
OH
(IV)
R1 durch Alkylierung gegebenenfalls nachträglich einführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt. 3 Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel 1
0-CH2-CHOH-NH-R1
in welcher R1 die Isopropyl- oder die tert.-Butylgruppe oder zusammen mit der NH-Gruppe den «-Aminoisobuttersäurerest bedeutet, deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen die Aktivität der ,^-Rezeptoren des Sympathicus blokken und sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarterienerkrankungen eignen. Besonders gut wirksam ist diejenige Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 zusammen mi' der NH-Gruppe den <i-Aminoisobuttersäurerest bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
40
0-CH2-CH-CH2-Y
OR,
(Π)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-Rj (III)
in welchen einer der Reste Y und Z eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Reste Y und R2 zusammen auch einen Valenzslrich bedeuten können und R-, die gleiche Bedeutung wie R1 hat oder ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, oder
b) ein Carbazol-Derivat der Formel IV
55
60 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Y-CH2-CH-CH2-NHR., (V
OR2
in welcher Y. R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, worauf man den Rest OH
(IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Y-CH2-CH-CH2-NHR.,
OR,
in welcher Y, R2 und R3 die oben angegebene Be-
deutung haben, umsetzt, worauf man den Rest R. durch Alkylierung gegebenenfalls nachträglich einführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
Reaktive Gruppen Y und Z in Verbindungen der Formeln II und III sind insbesondere Säurereste, z. B. Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemäß Verfahren a) sowie der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgen zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol oder Dioxan. Die Reaktion kann auch bewirkt werden durch Mischen molarer Mengen der Reaktionskomponenten und Stehenlassen bei Raumtemperatur; durch kurzes Erhitzen, gegebenenfalls im Druckgefäß, läßt sich die Reaktion beschleunigen.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V gemäß Verfahren b) wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Man kann aber auch ein Alkalisalz der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.
Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche N-Alkylierung zu Verbindungen der Formel I — für den Fall, daß in den als Ausgangsverbindungen verwendeten Substanzen der Formeln 111 und V R3 ein Wasserstoffatom bedeutet — kann in üblicher Weise durchgeführt werden, zweckmäßig mit reaktiven Alkylverbindungen, z. B. Alkylhalogeuiden oder Dialkylsulfaten. Vorzugsweise erhitzt man die Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, in Gegenwart einer Base, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R1 eine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, wird die Alkylierung der Aminogruppe vorteilhaft durch Umsetzung mit einem geeigneten Keton unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt. Bevorzugt bedient man sich dabei der katalytischem Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickei oder Platinmetall-Katalysatoren. Die Hydrierung wird in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Kctons durchgeführt. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart eines Alkaliborhydrids mit einem Überschuß an Carbonylvcrbindung durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßig bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur.
Zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel l in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Naphthoesäure, o-Acetoxybcnzoesäure, Adipinsäure oder Maleinsäure um, bzw. im Falle von Carboxyl-Derivaten neutralisiert man z. B. mit Basen der Alkali- und Erdalkali-Reihe, Ammoniak oder organischen Aminen.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen 1 und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und ritriitnuffer. Äthanol, Komplexbildner (wie Äthyiendiamintetraessigsäure uuJ deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind ζ B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks-und Süßstoffe enthalten.
Vergleichsversuche
BM 51 052 = 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-
propoxy)-carbazolhydrochlorid. BM 51 072 = 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-
propoxy)-carbazol-oxalat.
BM 51 074 = N-[3-(Carbazolyl-4-oxy)-2-hy-
droxy-propyl]-«-amino-isobuttersäure. Isoprenalin = 3,4-Dihydroxy-«-(isopropylamino-
methyl)-benzyl-alkohol.
Propranolol = l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol.
Die Substanzen wurden in folgender Weise untersucht:
1. Prüfung der akuten Toxiziläl an Mäusen bei intravenöser Gabe (LD50 = Dosis, bei der 50% der Mäuse sterben, als Maß für die Verträglichkeit).
2. Prüfung der fi-Rczeptorenblockade an wachen Kaninchen (Hemmung der unter 1 μg/kg i. v. Isoprenalin auftretenden Zunahme der Herzfrequenz als Maß für die Wirksamkeit). Einzelheiten zur Methode s. Schaumann, W., R. B ο d e m und W. Bartsch: Kardiale Wirkungen von Prenylamin und Iproveratril im Vergleich zu Propranolol, Pronetalol und 3-Äthyl-4,13 - dihydroxy - 12 - methyl - 1,2,3,4,6,7,12 a-12 b - oktahydro -12 H - 7 a,2,6 - äthanylidenindolo-[2,3-a]chinolizin; Naun"n-3chmiedcbergs Arch. Pharmak. u. exp. Path. 25j, 328—343 (1966).
Substanz Akute
Toxizität
LD5,, Maus
(mg kg i. v.)		 17 Hemmung der Isoprenahn-
Tiichykardic (1 ng/kg i. v.) an
wachen Kaninchen
Dosis Herzfrequenz
(mg/kg) (Schläge Min.)		 205
338
Kontrolle — 14
7
~ 100		 ohne Isoprenalin
mit Isoprenalin		 309
254
210
Proprano
lol (Ver
gleichs-
substanz)		 0,10
0,25
1,0		 194
195
234
BM 51 052
BM 51 072
BM 51 074		 0,1
0,05
0.1
Ergebnisse
Die geprüften Substanzen sind in der Lage, die Steigerung der Herzfrequenz durch Isoprenalin (von auf 338 Schläge min) deutlich bzw. vollständig zu hemmen. Die notwendigen Dosen sind wesentlich geringer als bei Propranolol. Ein Vergleich der wirk-
samen mit den toxischen Dosen ergibt für die genannten Substanzen ein günstiges Verhältnis. Das Verhältnis zwischen LD50 und der komplett Isoprenalin antagonisierenden Dosis beträgt bei Propranolol 17, bei BM 51 052 und BM 51 072 dagegen 140.
Vergleicht man den mittleren Isoprenalin antagonisierenden Effekt gegen die LD50, so ergibt sich für Propranolol ein Verhältnis von etwa 80 und bei BM 51 074 von etwa 1000.
In den folgenden Beispielen werden die erfindungsgemäßen Substanzen und die Verfahren zur Herstellung derselben näher erläutert.
Bei spi el 1
4-(3-1 sopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-carbazol-hydrochlorid
Die Lösung von 3,5 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol in 50 ml absolutem Alkohol wird mit 30 ml lsopropylaoiin versetz« und 3 Stunden unier Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und über eine Aluminiumoxid-Säule chromatographiert (300 g basisches Aluminium- *s oxid, Aktivitätsstufe IV; Laufmittel Methylenchlorid). Die Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit 2n-ätherischer Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert <ind aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g (62% der Theorie), Schmp. 234 bis 235° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol wird wie folgt hergestellt:
Die Lösung von 16,3 g 4-Hydroxy-carbazol in einer Mischung aus 190 ml Dioxan und 98 ml 1 n-Natronlauge wird nach Zugabe von 66 ml Epichlcrhydrin 2 Stunden bei 40 bis 45° C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylcnchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 16,8 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazoI.
Beispiel ?.
N-[3-(Carbazolyl-4-oxy)-2-hydroxy-propyl]-u-amino-isobuttersäure
6,8 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazo! werden zusammen mit 3,21 g Natriumsaiz der «-Amino-isobuttersäure in 500 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird eingedampft, der Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung mit verdünnter Essigsäure angesäuert und mit Aktivkohle behandelt. Dann wird auf 150 ml eingedampft, wobei die Verbindung auskristallisiert. Ausbeute: 5,4 g ( = 59% der Theorie). Nach Umkristaliisation aus Wasser schmilzt die Verbindung bei 252° C.
Beispiel 3
4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-carbazol-oxalat
Die Lösung von 8,3 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol in 100 ml absol. Alkohol wird mit 50 ml tert.-Butylamin versetzt und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in einer Mischung aus 100 ml Isopropanol und 300 ml Äther gelöst und die Lösung mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8,85 g (= 72% der Theorie) Kristalle vom Schmp. 240 bis 2410C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I
    0-CH2-CHOH-NH-R,
    (D
    in welcher R1 die Isopropyl- oder die tert-Butylgruppe oder zusammen mit der NH-Gruppe den «-Aminoisobuttersäurerest bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Carbazol-Derivaten der allgemeinen Formel I
DE19722240599 1972-08-18 1972-08-18 Carbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE2240599C3 (de)

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AT375639B (de) * 1978-04-13 1984-08-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von neuen carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivaten und ihren salzen
EP0127099A1 (de) * 1983-05-26 1984-12-05 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbazol-Derivaten, neue R- und S-Carbazol-Derivate, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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