JPH08208612A - ウレア化合物、及びその化合物を有効成分とする抗ヒト免疫不全症ウイルス剤 - Google Patents
ウレア化合物、及びその化合物を有効成分とする抗ヒト免疫不全症ウイルス剤Info
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- JPH08208612A JPH08208612A JP4253695A JP4253695A JPH08208612A JP H08208612 A JPH08208612 A JP H08208612A JP 4253695 A JP4253695 A JP 4253695A JP 4253695 A JP4253695 A JP 4253695A JP H08208612 A JPH08208612 A JP H08208612A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 低毒性で安価な、かつ抗ＨＩＶ活性に優れた
ウレア化合物を有効成分とする抗ヒト免疫不全症ウイル
ス剤を提供 【構成】 下記化１で示されるウレア化合物。 【化１】 但し、化１中のＲは下記化２〜化５で示される何れかの
基である。 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】
ウレア化合物を有効成分とする抗ヒト免疫不全症ウイル
ス剤を提供 【構成】 下記化１で示されるウレア化合物。 【化１】 但し、化１中のＲは下記化２〜化５で示される何れかの
基である。 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規化合物及びそれを用
いた抗ウイルス剤に関し、特に新規なウレア化合物、並
びにそれを有効成分とした抗ヒト免役不全症の治療薬ま
たは予防薬に用いられる、毒性が低く安価な抗ヒト免役
不全症ウイルス剤（以下、「抗ＨＩＶ剤」と略す）に関
する。
いた抗ウイルス剤に関し、特に新規なウレア化合物、並
びにそれを有効成分とした抗ヒト免役不全症の治療薬ま
たは予防薬に用いられる、毒性が低く安価な抗ヒト免役
不全症ウイルス剤（以下、「抗ＨＩＶ剤」と略す）に関
する。
【０００２】
【従来の技術】後天性免役不全症（エイズ）の原因であ
るヒト免役不全ウイルス（ＨＩＶ：Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍ
ｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）が１９８３
年に発見されて以来、その正体について精力的な検討が
行われ、現在では、そのライフサイクルの各段階が解明
されつつある。そして、ワーナー・Ｃ・グリーン（Ｗａ
ｒｎｅｒ Ｃ． Ｇｒｅｅｎｅ）は、「エイズと免役シ
ステム」（”ＡＩＤＳ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ
Ｓｙｓｔｅｍ”）において、「将来のエイズ治療は、
ＨＩＶのライフサイクルの各段階に直接作用する抗ＨＩ
Ｖ剤を組み合わせて行われるであろう。」と予測してい
る。
るヒト免役不全ウイルス（ＨＩＶ：Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍ
ｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）が１９８３
年に発見されて以来、その正体について精力的な検討が
行われ、現在では、そのライフサイクルの各段階が解明
されつつある。そして、ワーナー・Ｃ・グリーン（Ｗａ
ｒｎｅｒ Ｃ． Ｇｒｅｅｎｅ）は、「エイズと免役シ
ステム」（”ＡＩＤＳ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ
Ｓｙｓｔｅｍ”）において、「将来のエイズ治療は、
ＨＩＶのライフサイクルの各段階に直接作用する抗ＨＩ
Ｖ剤を組み合わせて行われるであろう。」と予測してい
る。
【０００３】従って、ＨＩＶの固有の増殖過程、即ち、
吸収・侵入の段階、ウイルスゲノムがＲＮＡからＤＮＡ
に逆転写される段階、プロウイルスからの転写の段階、
構成蛋白質・糖蛋白質の合成段階、出芽の段階などの段
階にターゲットを置いた、エイズ治療を目的をする抗Ｈ
ＩＶ剤が種々検討され、特に、満屋らのグループによ
り、ＨＩＶに由来するエイズに対する化学療法（抗ＨＩ
Ｖ剤を用いる療法）が可能であることが示された（ネイ
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３２５号第７７３頁（１９
８７年））。
吸収・侵入の段階、ウイルスゲノムがＲＮＡからＤＮＡ
に逆転写される段階、プロウイルスからの転写の段階、
構成蛋白質・糖蛋白質の合成段階、出芽の段階などの段
階にターゲットを置いた、エイズ治療を目的をする抗Ｈ
ＩＶ剤が種々検討され、特に、満屋らのグループによ
り、ＨＩＶに由来するエイズに対する化学療法（抗ＨＩ
Ｖ剤を用いる療法）が可能であることが示された（ネイ
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３２５号第７７３頁（１９
８７年））。
【０００４】現在のところ、逆転写酵素阻害剤としてジ
デオキシヌクレオシド類の核酸関連物質と非核酸系の化
合物が開発されている。非核酸系の場合ではネビラピ
ン、下記化６で表される化合物（Ｌ６９７６６１）、特
開平５−３２０１３８号公報に記載された環状又は非環
状チオ尿素誘導体などが提案されている。しかしなが
ら、これらの抗ＨＩＶ剤はエイズに対する化学治療に使
用するには抗ＨＩＶ効果が十分でない上、その化学療法
によって延命した患者に悪性腫瘍の発生率が高いため、
抗ＨＩＶ剤として認可されていない。
デオキシヌクレオシド類の核酸関連物質と非核酸系の化
合物が開発されている。非核酸系の場合ではネビラピ
ン、下記化６で表される化合物（Ｌ６９７６６１）、特
開平５−３２０１３８号公報に記載された環状又は非環
状チオ尿素誘導体などが提案されている。しかしなが
ら、これらの抗ＨＩＶ剤はエイズに対する化学治療に使
用するには抗ＨＩＶ効果が十分でない上、その化学療法
によって延命した患者に悪性腫瘍の発生率が高いため、
抗ＨＩＶ剤として認可されていない。
【化６】
【０００５】一方、核酸関連物質で抗ＨＩＶ剤として認
可されているものは、逆転写酵素に対して抗ＨＩＶ活性
を示すとされている、アジドチミジン（以下、「ＡＺ
Ｔ」と略称する）、ジデオキシイノシン（以下、「ＤＤ
Ｉ」と略称する）、ジデオキシシチジン（以下、「ＤＤ
Ｃ」と略称する）の３種類の化合物のみである。これら
の化合物の中でも、ＡＺＴは、一定の臨床効果と延命効
果が確認され、現在抗ＨＩＶ治療薬として一定の成果を
上げている。しかしながら、その場合でも長期療法に伴
う慢性毒性が起り、薬剤耐性を有するＨＩＶ株が出現す
るという大きな欠点が現れた。
可されているものは、逆転写酵素に対して抗ＨＩＶ活性
を示すとされている、アジドチミジン（以下、「ＡＺ
Ｔ」と略称する）、ジデオキシイノシン（以下、「ＤＤ
Ｉ」と略称する）、ジデオキシシチジン（以下、「ＤＤ
Ｃ」と略称する）の３種類の化合物のみである。これら
の化合物の中でも、ＡＺＴは、一定の臨床効果と延命効
果が確認され、現在抗ＨＩＶ治療薬として一定の成果を
上げている。しかしながら、その場合でも長期療法に伴
う慢性毒性が起り、薬剤耐性を有するＨＩＶ株が出現す
るという大きな欠点が現れた。
【０００６】一般に、抗ＨＩＶ剤の毒性はＣＣ５０値
（５０％細胞毒性濃度；値が大きいほど、毒性が低いこ
とを示す）で、また、その活性はＥＣ５０値（ＨＩＶの
５０％を抑制する薬剤の有効濃度；値が小さいほど、活
性が高いことを示す）で表すことができる。更に、抗Ｈ
ＩＶ活性と毒性の両者を加味した指標として、下記の数
式で示されるＳＩ値を挙げることができる。 ＳＩ＝ＣＣ５０値／ＥＣ５００値 但し、ＳＩは治療係数であり、値が大きいほど、エイズ
ウイルスの治療薬として優れていることを示す。
（５０％細胞毒性濃度；値が大きいほど、毒性が低いこ
とを示す）で、また、その活性はＥＣ５０値（ＨＩＶの
５０％を抑制する薬剤の有効濃度；値が小さいほど、活
性が高いことを示す）で表すことができる。更に、抗Ｈ
ＩＶ活性と毒性の両者を加味した指標として、下記の数
式で示されるＳＩ値を挙げることができる。 ＳＩ＝ＣＣ５０値／ＥＣ５００値 但し、ＳＩは治療係数であり、値が大きいほど、エイズ
ウイルスの治療薬として優れていることを示す。
【０００７】このように、現在、ＡＺＴと比較して、人
体への化学的影響や生物学的影響（いわゆる副作用）を
大幅に軽減することのできる、ＣＣ５０値が高い抗ＨＩ
Ｖ剤は未だ開発されていない。一方、薬剤耐性を有する
ＨＩＶ株の出現に対する対策として、ＡＺＴとＤＤＩ、
あるいはＡＺＴとＤＤＣとの組み合わせなどの併用療法
が検討されている。チョー・ユンカン（Ｙｕｎｇ−Ｋａ
ｎｇ Ｃｈｏｗ）らは、ＡＺＴとＤＤＩと第３の薬剤
（例えば、ネビラピン、ピリジノン）から成る混合薬剤
を用いる３種収束療法（Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｔｒｉ
ｐｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ）を提案している（日経サイエ
ンス、１９９３年１１月号１１６頁）。
体への化学的影響や生物学的影響（いわゆる副作用）を
大幅に軽減することのできる、ＣＣ５０値が高い抗ＨＩ
Ｖ剤は未だ開発されていない。一方、薬剤耐性を有する
ＨＩＶ株の出現に対する対策として、ＡＺＴとＤＤＩ、
あるいはＡＺＴとＤＤＣとの組み合わせなどの併用療法
が検討されている。チョー・ユンカン（Ｙｕｎｇ−Ｋａ
ｎｇ Ｃｈｏｗ）らは、ＡＺＴとＤＤＩと第３の薬剤
（例えば、ネビラピン、ピリジノン）から成る混合薬剤
を用いる３種収束療法（Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｔｒｉ
ｐｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ）を提案している（日経サイエ
ンス、１９９３年１１月号１１６頁）。
【０００８】しかしながら、この療法も、それらの抗Ｈ
ＩＶ剤によって逆転写酵素が非常に激しく変異を起こす
ため、失効するとされている。このような３種収束療法
などの併用療法をより効果的に行うためには、現在用い
られる核酸系抗ＨＩＶ剤であるＡＺＴと同等、もしくは
それ以上の抗ＨＩＶ活性を有する抗ＨＩＶ剤が必要とさ
れるが、未だそのような抗ＨＩＶ剤が開発されていない
のが現状である。
ＩＶ剤によって逆転写酵素が非常に激しく変異を起こす
ため、失効するとされている。このような３種収束療法
などの併用療法をより効果的に行うためには、現在用い
られる核酸系抗ＨＩＶ剤であるＡＺＴと同等、もしくは
それ以上の抗ＨＩＶ活性を有する抗ＨＩＶ剤が必要とさ
れるが、未だそのような抗ＨＩＶ剤が開発されていない
のが現状である。
【０００９】尚、抗ＨＩＶ剤の多くは複雑な化学構造を
有しており、従って、その合成は容易ではなく高価なも
のとならざるを得ない。しかしながら、エイズの化学療
法が、抗ＨＩＶ剤の長期間投与、恐らくＨＩＶ感染者の
生涯にわたる継続投予を必要とするという観点から考え
れば安価な抗ＨＩＶ剤の提供が重要であるが、未だ簡単
な化学構造でかつ抗ＨＩＶ活性を有する抗ＨＩＶ剤は知
られていない。
有しており、従って、その合成は容易ではなく高価なも
のとならざるを得ない。しかしながら、エイズの化学療
法が、抗ＨＩＶ剤の長期間投与、恐らくＨＩＶ感染者の
生涯にわたる継続投予を必要とするという観点から考え
れば安価な抗ＨＩＶ剤の提供が重要であるが、未だ簡単
な化学構造でかつ抗ＨＩＶ活性を有する抗ＨＩＶ剤は知
られていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは抗
ＨＩＶ剤、特にＨＩＶ−１型（現に確認された２種類の
ＨＩＶの１種）について鋭意検討した結果、抗ＨＩＶ活
性を有するのみならず、ＡＺＴと比較して毒性が低い
上、比較的単純な化学構造を持つ抗ＨＩＶ剤を見出し、
本発明に到達した。従って、本発明の目的は長期投与を
した時の毒性が低い上、安価な抗ＨＩＶ剤を提供するこ
とにある。
ＨＩＶ剤、特にＨＩＶ−１型（現に確認された２種類の
ＨＩＶの１種）について鋭意検討した結果、抗ＨＩＶ活
性を有するのみならず、ＡＺＴと比較して毒性が低い
上、比較的単純な化学構造を持つ抗ＨＩＶ剤を見出し、
本発明に到達した。従って、本発明の目的は長期投与を
した時の毒性が低い上、安価な抗ＨＩＶ剤を提供するこ
とにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の上記の目的は下
記化７で表されるウレア化合物及びそれを有効成分とす
る抗ＨＩＶ剤によって達成された。
記化７で表されるウレア化合物及びそれを有効成分とす
る抗ＨＩＶ剤によって達成された。
【化７】 但し、化７中のＲは下記化８〜化１１で示される何れか
の基である。
の基である。
【００１２】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００１３】本発明のウレア化合物は、以下に示す如
く、二段階の化学反応によって製造される。即ち、まず
１−ベンゾイル−３−（２’−（５’−ブロモ）ピリジ
ル）ウレア経由で下記化１２のウレア化合物を合成す
る。
く、二段階の化学反応によって製造される。即ち、まず
１−ベンゾイル−３−（２’−（５’−ブロモ）ピリジ
ル）ウレア経由で下記化１２のウレア化合物を合成す
る。
【化１２】
【００１４】この反応では、イソシアン酸ベンゾイルと
２−アミノ−５−ブロモピリジンをイソシアン酸ベンゾ
イルと反応しないような溶媒に溶解する。この場合に使
用する溶媒として特に好ましいものは、酢酸エチル、ア
セトン及びメチルエチルケトンである。０℃〜１００℃
の反応温度で所定の時間縮合反応を行い、１−ベンゾイ
ル−３−（２’−（５’−ブロモ）ピリジル）ウレアを
合成する。
２−アミノ−５−ブロモピリジンをイソシアン酸ベンゾ
イルと反応しないような溶媒に溶解する。この場合に使
用する溶媒として特に好ましいものは、酢酸エチル、ア
セトン及びメチルエチルケトンである。０℃〜１００℃
の反応温度で所定の時間縮合反応を行い、１−ベンゾイ
ル−３−（２’−（５’−ブロモ）ピリジル）ウレアを
合成する。
【００１５】次いで、得られた１−ベンゾイル−３−
（２’−（５’−ブロモ）ピリジル）ウレアをアルカリ
溶液中で、０℃〜１００℃の反応温度で所定の時間加水
分解反応して、前記化１２で表されるウレア化合物を合
成する。この場合、特に好ましいアルカリ溶液は水酸化
ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、または、ナ
トリウムメチラートを含有したメタノール溶液である。
（２’−（５’−ブロモ）ピリジル）ウレアをアルカリ
溶液中で、０℃〜１００℃の反応温度で所定の時間加水
分解反応して、前記化１２で表されるウレア化合物を合
成する。この場合、特に好ましいアルカリ溶液は水酸化
ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、または、ナ
トリウムメチラートを含有したメタノール溶液である。
【００１６】次いで、化１２のウレア化合物を、２−
（１−シクロヘキセニル）エチルアミン、β−フェニル
エチルアミン、２−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミ
ン、２−（２−アミノエチル）ピリジンのいずれかと共
に、高い沸点を有する溶媒に溶解する。この場合に使用
する溶媒として特に好ましいものは、例えばクロロベン
ゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ジ
メチルスルフォキサイドなどである。１００℃〜２００
℃の反応温度で所定の時間反応を行わせた後、活性炭カ
ラム、陽イオン交換樹脂、ゲル濾過カラムクロマト等の
公知の方法を適宜組み合わせ、分離精製することによっ
て、本発明が目的とする、化７で表されるウレア化合物
を製造することができる。
（１−シクロヘキセニル）エチルアミン、β−フェニル
エチルアミン、２−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミ
ン、２−（２−アミノエチル）ピリジンのいずれかと共
に、高い沸点を有する溶媒に溶解する。この場合に使用
する溶媒として特に好ましいものは、例えばクロロベン
ゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ジ
メチルスルフォキサイドなどである。１００℃〜２００
℃の反応温度で所定の時間反応を行わせた後、活性炭カ
ラム、陽イオン交換樹脂、ゲル濾過カラムクロマト等の
公知の方法を適宜組み合わせ、分離精製することによっ
て、本発明が目的とする、化７で表されるウレア化合物
を製造することができる。
【００１７】上述の合成ルートは、基本的に、 ２−
（５−ブロモ）ピリジルイソシアネートを経由する合成
ルートである。２−（５−ブロモ）ピリジルイソシアネ
ートは、２−アミノ−５−ブロモピリジンとホスゲンの
反応による方法、２−アミノ−５−ブロモピリジンと二
塩化オキサリルの反応、及び各種の転位反応、具体的に
はクルチウス転位、またはロッセン転位などを使用して
調整することもできる。
（５−ブロモ）ピリジルイソシアネートを経由する合成
ルートである。２−（５−ブロモ）ピリジルイソシアネ
ートは、２−アミノ−５−ブロモピリジンとホスゲンの
反応による方法、２−アミノ−５−ブロモピリジンと二
塩化オキサリルの反応、及び各種の転位反応、具体的に
はクルチウス転位、またはロッセン転位などを使用して
調整することもできる。
【００１８】本発明の化７で表される化合物は抗ＨＩＶ
活性を有し、その少なくとも１種のウレア化合物を含有
する抗ＨＩＶ剤は、生体内部におけるウイルス性疾患の
予防または治療のみならず、生体外部における感染部の
消毒、または治療などにも用いられる。
活性を有し、その少なくとも１種のウレア化合物を含有
する抗ＨＩＶ剤は、生体内部におけるウイルス性疾患の
予防または治療のみならず、生体外部における感染部の
消毒、または治療などにも用いられる。
【００１９】その投与の方法は、経口的投与、または非
経口的投与の何れでも良く、更に投与形態は、医学的
（あるいは薬学的）に許容される担体と組み合わせて、
医薬組成物として投与する形態であっても良い。投与態
様の具体的な例としては、粉末、顆粒、錠剤、錠剤座
薬、注射用溶液剤、内服用溶液剤、ペッサリ−、軟膏、
クリーム、エアゾールなどを挙げることができる。
経口的投与の何れでも良く、更に投与形態は、医学的
（あるいは薬学的）に許容される担体と組み合わせて、
医薬組成物として投与する形態であっても良い。投与態
様の具体的な例としては、粉末、顆粒、錠剤、錠剤座
薬、注射用溶液剤、内服用溶液剤、ペッサリ−、軟膏、
クリーム、エアゾールなどを挙げることができる。
【００２０】また、これらの製剤は、医薬調整の技術分
野における公知の方法で製造すればよく、特に、慣用の
賦型剤、慣用の希釈剤、及び各種の添加剤などを用いた
製法によることが好ましい。賦型剤の具体例としては、
ポリエチレングリコール、グリセロールエステル、ゼラ
チン、カカオバター、微結晶セルロース、デンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、ラクトースなどを挙げること
ができる。
野における公知の方法で製造すればよく、特に、慣用の
賦型剤、慣用の希釈剤、及び各種の添加剤などを用いた
製法によることが好ましい。賦型剤の具体例としては、
ポリエチレングリコール、グリセロールエステル、ゼラ
チン、カカオバター、微結晶セルロース、デンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、ラクトースなどを挙げること
ができる。
【００２１】希釈剤の具体例としては、水、生理食塩
水、アルコール、マンニトールなどを挙げることができ
る。また、各種の添加剤の具体例としては、増粘剤、懸
濁化剤、保存剤、吸収促進剤、分散剤、湿潤剤、滑沢
剤、着色剤、甘味剤／風味剤、芳香剤、などを挙げるこ
とができる。
水、アルコール、マンニトールなどを挙げることができ
る。また、各種の添加剤の具体例としては、増粘剤、懸
濁化剤、保存剤、吸収促進剤、分散剤、湿潤剤、滑沢
剤、着色剤、甘味剤／風味剤、芳香剤、などを挙げるこ
とができる。
【００２２】本発明のウレア化合物は、現在認可されて
いるＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣと組み合わせて用いること
ができるほか、更に、投与方法、あるいは投与態様に応
じて選択された担体と共に、混合薬剤として使用するこ
ともできる。更に、本発明のウレア化合物を、前述の３
種収束療法における第３の薬剤として、あるいは３種収
束療法用の医薬組成物として使用することもできる。
いるＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣと組み合わせて用いること
ができるほか、更に、投与方法、あるいは投与態様に応
じて選択された担体と共に、混合薬剤として使用するこ
ともできる。更に、本発明のウレア化合物を、前述の３
種収束療法における第３の薬剤として、あるいは３種収
束療法用の医薬組成物として使用することもできる。
【００２３】
【発明の効果】本発明のウレア化合物は、抗ＨＩＶ−１
型活性を有し、かつ現在認可されている最も有効とされ
ているＡＺＴに比べてＥＣ５０値が小さくＳＩ値が大き
い上、長期療法に伴う毒性が低く、比較的単純な化学構
造を持つため安価であるので、抗ＨＩＶ−１型剤の有効
成分として好適である。又、それらウレア化合物の１
種、あるいは、２種以上の組み合わせ、若しくは現に存
在する抗ＨＩＶ−１型剤と組み合わせて抗ＨＩＶ−１型
剤の有効成分とすることも、３種収束療法の抗ＨＩＶ−
１型剤とすることも可能である。
型活性を有し、かつ現在認可されている最も有効とされ
ているＡＺＴに比べてＥＣ５０値が小さくＳＩ値が大き
い上、長期療法に伴う毒性が低く、比較的単純な化学構
造を持つため安価であるので、抗ＨＩＶ−１型剤の有効
成分として好適である。又、それらウレア化合物の１
種、あるいは、２種以上の組み合わせ、若しくは現に存
在する抗ＨＩＶ−１型剤と組み合わせて抗ＨＩＶ−１型
剤の有効成分とすることも、３種収束療法の抗ＨＩＶ−
１型剤とすることも可能である。
【００２４】
【実施例】以下、本発明を実施例によって更に詳述する
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００２５】実施例１．滴下漏斗を装着した２００ｍｌ
のフラスコの中に、２−アミノ−５−ブロモピリジン
（１．７３ｇ， １０ｍＭ）を入れた後、酢酸エチル
（２０ｍｌ）を添加して溶解し、得られた反応液にイソ
シアン酸ベンゾイル（１．４７ｇ， １０ｍＭ）を滴下
して室温で５分間反応させ、白色の沈殿を得た。得られ
た沈殿をメタノールで濾過し、薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）分析で１スポットとなるまで十分に洗浄し、
２．２０ｇの１−ベンゾイル−３−（２’−（５’−ブ
ロモ）ピリジル）ウレアを得た。
のフラスコの中に、２−アミノ−５−ブロモピリジン
（１．７３ｇ， １０ｍＭ）を入れた後、酢酸エチル
（２０ｍｌ）を添加して溶解し、得られた反応液にイソ
シアン酸ベンゾイル（１．４７ｇ， １０ｍＭ）を滴下
して室温で５分間反応させ、白色の沈殿を得た。得られ
た沈殿をメタノールで濾過し、薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）分析で１スポットとなるまで十分に洗浄し、
２．２０ｇの１−ベンゾイル−３−（２’−（５’−ブ
ロモ）ピリジル）ウレアを得た。
【００２６】撹拌装置を装着した１００ｍｌのフラスコ
の中に、得られた１−ベンゾイル−３−（２’−（５’
−ブロモ）ピリジル）ウレア（４５８ｍｇ， １．４ｍ
Ｍ）を入れた後、塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加して
溶解した。この溶液に２８％−ナトリウムメチラート／
メタノールを、ディスポーザブルピペットで５滴加え
た。反応溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、酸性イオ
ン交換樹脂（アンバ−リスト１５Ｅ／オルガノ（株）
製）を加えて中和した。濾過によりイオン交換樹脂を除
去した後反応液を半量程度まで濃縮したところ、白色の
結晶が析出した。析出した結晶を濾過して、２１８ｍｇ
の化１２で表されたウレア化合物を得た。
の中に、得られた１−ベンゾイル−３−（２’−（５’
−ブロモ）ピリジル）ウレア（４５８ｍｇ， １．４ｍ
Ｍ）を入れた後、塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加して
溶解した。この溶液に２８％−ナトリウムメチラート／
メタノールを、ディスポーザブルピペットで５滴加え
た。反応溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、酸性イオ
ン交換樹脂（アンバ−リスト１５Ｅ／オルガノ（株）
製）を加えて中和した。濾過によりイオン交換樹脂を除
去した後反応液を半量程度まで濃縮したところ、白色の
結晶が析出した。析出した結晶を濾過して、２１８ｍｇ
の化１２で表されたウレア化合物を得た。
【００２７】還流装置を装着した１００ｍｌのフラスコ
の中に、得られた上記のウレア化合物（４３ｍｇ，
０．２ｍＭ）と２−（１−シクロヘキセニル）エチルア
ミン（２５ｍｇ， ０．２ｍＭ）を秤量し、クロロベン
ゼン（５ｍｌ）中で５時間加熱還流した。この反応溶液
を、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ−塩酸及
び飽和食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（無
水）で乾燥し濃縮したところ、下記化１３で表されるウ
レア化合物４８ｍｇを得た。
の中に、得られた上記のウレア化合物（４３ｍｇ，
０．２ｍＭ）と２−（１−シクロヘキセニル）エチルア
ミン（２５ｍｇ， ０．２ｍＭ）を秤量し、クロロベン
ゼン（５ｍｌ）中で５時間加熱還流した。この反応溶液
を、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ−塩酸及
び飽和食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（無
水）で乾燥し濃縮したところ、下記化１３で表されるウ
レア化合物４８ｍｇを得た。
【化１３】
【００２８】上記精製物の融点は１３０℃であり、下記
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ3）及びＩＲの測
定によってその構造式が確認された。 １．５６−１．７（４Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０（４Ｈ， ｍ） ２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８） ３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８） ５．５４（１Ｈ， ｓ） ６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８） ７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３） ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３） ９．００（１Ｈ，ｓ） ９．４５（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ-1）：３２１２， ３０１０，１６８８，
１６８０， ８２８， ７３５；
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ3）及びＩＲの測
定によってその構造式が確認された。 １．５６−１．７（４Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０（４Ｈ， ｍ） ２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８） ３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８） ５．５４（１Ｈ， ｓ） ６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８） ７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３） ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３） ９．００（１Ｈ，ｓ） ９．４５（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ-1）：３２１２， ３０１０，１６８８，
１６８０， ８２８， ７３５；
【００２９】実施例２．還流装置を装着した１００ｍｌ
のフラスコの中に、実施例１で得られた前記化１２で表
されるウレア化合物（４３ｍｇ， ０．２ｍＭ）とβ−
フェニルエチルアミン（２４ｍｇ， ０．２ｍＭ）を入
れ、クロロベンゼン（５ｍｌ）を添加して６時間加熱還
流した。この反応溶液を、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈
した後、１Ｎ−塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、次いで、
硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し濃縮したところ、下記
化１４で表されるウレア化合物１８ｍｇを得た。
のフラスコの中に、実施例１で得られた前記化１２で表
されるウレア化合物（４３ｍｇ， ０．２ｍＭ）とβ−
フェニルエチルアミン（２４ｍｇ， ０．２ｍＭ）を入
れ、クロロベンゼン（５ｍｌ）を添加して６時間加熱還
流した。この反応溶液を、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈
した後、１Ｎ−塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、次いで、
硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し濃縮したところ、下記
化１４で表されるウレア化合物１８ｍｇを得た。
【化１４】
【００３０】上記精製物の融点は１６１〜１６２℃であ
り、下記1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ3）及び
ＩＲの測定によってその構造式が確認された。 ２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０） ３．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．０） ６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８） ７．２２−７．３５（５Ｈ， ｍ） ７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５） ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５） ９．１２（１Ｈ，ｓ） ９．５０（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ-1）：３２６５， ３０３２，１６８５，
１５８４， ８２９， ７５２；
り、下記1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ3）及び
ＩＲの測定によってその構造式が確認された。 ２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０） ３．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．０） ６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８） ７．２２−７．３５（５Ｈ， ｍ） ７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５） ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５） ９．１２（１Ｈ，ｓ） ９．５０（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ-1）：３２６５， ３０３２，１６８５，
１５８４， ８２９， ７５２；
【００３１】実施例３．還流装置を装着した１００ｍｌ
のフラスコの中に、実施例１で得られた前記化１２で表
されるウレア化合物（４３ｍｇ， ０．２ｍＭ）と２−
（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン（２４ｍｇ，
０．２ｍＭ）を入れ、クロロベンゼン（５ｍｌ）を添加
して８時間加熱還流し濃縮した。得られた濃縮物を、シ
リカゲルプレート（展開溶媒：メタノール／塩化メチレ
ン＝５：９５（ｖ／ｖ））で精製し、下記化１５で表さ
れるウレア化合物１６ｍｇを得た。
のフラスコの中に、実施例１で得られた前記化１２で表
されるウレア化合物（４３ｍｇ， ０．２ｍＭ）と２−
（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン（２４ｍｇ，
０．２ｍＭ）を入れ、クロロベンゼン（５ｍｌ）を添加
して８時間加熱還流し濃縮した。得られた濃縮物を、シ
リカゲルプレート（展開溶媒：メタノール／塩化メチレ
ン＝５：９５（ｖ／ｖ））で精製し、下記化１５で表さ
れるウレア化合物１６ｍｇを得た。
【化１５】
【００３２】上記精製物の融点は１５３℃であり、下記
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ3）及びＩＲの測
定によってその構造式が確認された。 ２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６） ３．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．６） ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８） ７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３） ７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３） ７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１） ９．０９（１Ｈ，ｓ） ９．１９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ-1）：３２１８， ３０１０，１６８７，
１０９１， ８０５， ７３８；
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ3）及びＩＲの測
定によってその構造式が確認された。 ２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６） ３．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．６） ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８） ７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３） ７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３） ７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１） ９．０９（１Ｈ，ｓ） ９．１９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ-1）：３２１８， ３０１０，１６８７，
１０９１， ８０５， ７３８；
【００３３】実施例４．還流装置を装着した１００ｍｌ
のフラスコの中に、実施例１で得られた前記化１２で表
されるウレア化合物（４３ｍｇ， ０．２ｍＭ）と２−
（２−アミノエチル）ピリジン（２４ｍｇ， ０．２ｍ
Ｍ）を入れ 、クロロベンゼン（５ｍｌ）を添加して８
時間加熱還流した。この反応溶液を濃縮して黄色の油状
物質を得た。得られた油状の物質を、酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンで結晶化させ、下記化１６で表される無色針状
結晶のウレア化合物４９ｍｇを得た。
のフラスコの中に、実施例１で得られた前記化１２で表
されるウレア化合物（４３ｍｇ， ０．２ｍＭ）と２−
（２−アミノエチル）ピリジン（２４ｍｇ， ０．２ｍ
Ｍ）を入れ 、クロロベンゼン（５ｍｌ）を添加して８
時間加熱還流した。この反応溶液を濃縮して黄色の油状
物質を得た。得られた油状の物質を、酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンで結晶化させ、下記化１６で表される無色針状
結晶のウレア化合物４９ｍｇを得た。
【化１６】
【００３４】上記精製物の融点は１２９〜１３０℃であ
り、下記1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ3）及び
ＩＲの測定によってその構造式が確認された。 ３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５） ３．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５） ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８） ７．１４−７．２０（１Ｈ， ｍ） ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０） ７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．５） ７．５８−７．６５（１Ｈ， ｍ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５） ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０） ９．１６（１Ｈ， ｓ） ９．３６（１Ｈ，ｃｏｌｌａｐｓｅｄ ｓ） ＩＲ（ｃｍ-1）：３２１２， ３０４１，１６８８，
８２７， ７４０；
り、下記1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ3）及び
ＩＲの測定によってその構造式が確認された。 ３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５） ３．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５） ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８） ７．１４−７．２０（１Ｈ， ｍ） ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０） ７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．５） ７．５８−７．６５（１Ｈ， ｍ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５） ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０） ９．１６（１Ｈ， ｓ） ９．３６（１Ｈ，ｃｏｌｌａｐｓｅｄ ｓ） ＩＲ（ｃｍ-1）：３２１２， ３０４１，１６８８，
８２７， ７４０；
【００３５】実施例５．ＨＩＶ−１（ヒトエイズウイル
ス株（ＩＩＩＢ））に感染させた、１×１０4個の白血
球の増殖細胞（ＭＴ−４細胞）と非感染のＭＴ−４細胞
を、種々の濃度の実施例１〜４のウレア化合物と共に９
６穴のマイクロタイタプレートの各穴に加え、３７℃の
炭酸ガスインキュベーターで５日間培養した。これらの
培養細胞に、３−（４， ５−ジメチルチアゾール−２
−イル）−２， ５−ジフェニルテトラゾリウムブロマ
イド（３−（４， ５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏ
ｌ−２−ｙｌ）−２， ５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒ
ａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ））を加え、
更に、２時間培養を行った。この間に、生細胞に取り込
まれたＭＴＴは、細胞中のミドコンドリアが有する酵素
により還元され、青紫色の水不溶性色素（ｆａｒｍａｚ
ａｎ）を生成する。
ス株（ＩＩＩＢ））に感染させた、１×１０4個の白血
球の増殖細胞（ＭＴ−４細胞）と非感染のＭＴ−４細胞
を、種々の濃度の実施例１〜４のウレア化合物と共に９
６穴のマイクロタイタプレートの各穴に加え、３７℃の
炭酸ガスインキュベーターで５日間培養した。これらの
培養細胞に、３−（４， ５−ジメチルチアゾール−２
−イル）−２， ５−ジフェニルテトラゾリウムブロマ
イド（３−（４， ５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏ
ｌ−２−ｙｌ）−２， ５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒ
ａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ））を加え、
更に、２時間培養を行った。この間に、生細胞に取り込
まれたＭＴＴは、細胞中のミドコンドリアが有する酵素
により還元され、青紫色の水不溶性色素（ｆａｒｍａｚ
ａｎ）を生成する。
【００３６】次いで、５％−ポリエチレングリコールア
ルキルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）
を含む塩酸性２−プロパノール溶液を添加して生成した
色素を可溶化させ、５９５ｎｍにおける特異的吸光度と
６５５ｎｍにおける非特異的吸光度をマイクロプレート
リーダー（モデル３５５０、ＢＩＯ−ＲＡＤ社製）によ
り測定し、両者の差を求めた。得られた数値から、実施
例１〜４のウレア化合物の５０％有効濃度（ＥＣ５０
値）、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０値）、及び治療係
数（ＳＩ値）を算出した結果は、表１に示した通りであ
る。
ルキルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）
を含む塩酸性２−プロパノール溶液を添加して生成した
色素を可溶化させ、５９５ｎｍにおける特異的吸光度と
６５５ｎｍにおける非特異的吸光度をマイクロプレート
リーダー（モデル３５５０、ＢＩＯ−ＲＡＤ社製）によ
り測定し、両者の差を求めた。得られた数値から、実施
例１〜４のウレア化合物の５０％有効濃度（ＥＣ５０
値）、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０値）、及び治療係
数（ＳＩ値）を算出した結果は、表１に示した通りであ
る。
【表１】
【００３７】比較例１ 実施例５で用いた本発明の化合物の代わりにＡＺＴを用
いた場合の結果は、表１に示した通りである。
いた場合の結果は、表１に示した通りである。
【００３８】比較例２． 実施例５で用いた本発明の化合物の代わりに下記化１７
に示したウレア化合物を用いた結果は、表１に示した通
りである。
に示したウレア化合物を用いた結果は、表１に示した通
りである。
【化１７】
【００３９】表１の結果から本発明のウレア化合物の
中、特に化１３で表されたウレア化合物は、ＡＺＴと比
較してＣＣ５０値が高く、またＳＩ値もＡＺＴと遜色な
いため、より安全で、薬効果にも優れているウレア化合
物であるが実証された。一方、化１４〜化１６で表され
たウレア化合物は、ＡＺＴと比較して薬効果の点では劣
る（ＥＣ５０値が大きい）ものの、ＣＣ５０値が高く、
より毒性の低い化合物であり、長期療法に伴う慢性毒性
を緩和できることが実証された。
中、特に化１３で表されたウレア化合物は、ＡＺＴと比
較してＣＣ５０値が高く、またＳＩ値もＡＺＴと遜色な
いため、より安全で、薬効果にも優れているウレア化合
物であるが実証された。一方、化１４〜化１６で表され
たウレア化合物は、ＡＺＴと比較して薬効果の点では劣
る（ＥＣ５０値が大きい）ものの、ＣＣ５０値が高く、
より毒性の低い化合物であり、長期療法に伴う慢性毒性
を緩和できることが実証された。
【００４０】化１７で表されたウレア化合物では、ＨＩ
Ｖ−１型の増殖を阻害する活性がなく、本願発明の構造
を有するウレア化合物のみが、ＨＩＶ−１型に対する阻
害活性を有することが実証された。尚、本発明のいずれ
のウレア化合物も、ＨＩＶ−１型に対してのみ阻害活性
有し、ＨＩＶ−２型に対する阻害活性はないことが判明
した。
Ｖ−１型の増殖を阻害する活性がなく、本願発明の構造
を有するウレア化合物のみが、ＨＩＶ−１型に対する阻
害活性を有することが実証された。尚、本発明のいずれ
のウレア化合物も、ＨＩＶ−１型に対してのみ阻害活性
有し、ＨＩＶ−２型に対する阻害活性はないことが判明
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 町田 誠 山口県岩国市飯田町２丁目８−１ 日本製 紙株式会社岩国技術研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 下記化１で示されるウレア化合物。 【化１】 但し、化１中のＲは下記化２〜化５で示される何れかの
基である。 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 - 【請求項２】 請求項１で記載された、少なくとも１種
のウレア化合物を有効成分として含有してなる抗ヒト免
疫不全症ウイルス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4253695A JPH08208612A (ja) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | ウレア化合物、及びその化合物を有効成分とする抗ヒト免疫不全症ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4253695A JPH08208612A (ja) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | ウレア化合物、及びその化合物を有効成分とする抗ヒト免疫不全症ウイルス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208612A true JPH08208612A (ja) | 1996-08-13 |
Family
ID=12638802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4253695A Pending JPH08208612A (ja) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | ウレア化合物、及びその化合物を有効成分とする抗ヒト免疫不全症ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08208612A (ja) |
-
1995
- 1995-02-07 JP JP4253695A patent/JPH08208612A/ja active Pending
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