JP2002517422A - 多価のマクロライド系抗生物質 - Google Patents

多価のマクロライド系抗生物質

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JP2002517422A
JP2002517422A JP2000553011A JP2000553011A JP2002517422A JP 2002517422 A JP2002517422 A JP 2002517422A JP 2000553011 A JP2000553011 A JP 2000553011A JP 2000553011 A JP2000553011 A JP 2000553011A JP 2002517422 A JP2002517422 A JP 2002517422A
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mmol
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ジョン エイチ． グリフィン，
ジョン エル． ペース，
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アドバンスド メディスン インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 マクロライド系抗生物質、アミノ配糖体、リンコサミド、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、テトラサイクリン、および／または他の化合物を含む多結合化合物を開示する。これらの化合物は、細菌性のリボソームＲＮＡおよび／または１個以上のタンパク質（細菌中でのリボソームのタンパク質合成に関与する）に結合し、これらは、細菌感染を処置するのに有用である。これらの化合物は、タンパク質の発現に有害な影響を及ぼし、そして抗菌性の効果を有する。本発明の多結合化合物は、１個以上のリンカーに共有結合した２〜１０個のリガンドを含む。各リガンドは、マクロライド系抗生物質、アミノ配糖体、リンコサミド、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、テトラサイクリン、または他の化合物であり、これらの化合物は、細菌性のリボソームＲＮＡおよび／または１個以上のタンパク質（細菌中でのリボソームのタンパク質合成に関与する）に結合する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 本願は、１９９８年６月８日に出願された米国仮特許出願第６０／０８８，４
４８号および１９９８年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／０９３
，０７２号に対する利益を主張しており、その両方が、その全体において、本明
細書中で参考として援用される。
【０００２】 （発明背景） （発明の分野） 本発明は、新規な多結合化合物（薬剤）およびこのような化合物を含む薬学的
組成物に関し、この化合物は、マクロライド系抗生物質、アミノ配糖体、リンコ
サミド、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、テトラサイクリン、またはそ
の他の化合物であり、これらの化合物は、細菌性のリボソームＲＮＡまたは１つ
以上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与する）に結合す
る。これらの化合物は、種々の細菌性の感染症を処置するための抗菌剤として有
用である。
【０００３】 （当該技術分野の状況） 生物は、生存するために、ポリペプチド（タンパク質）を生成する。タンパク
質を生成し得ない生物は、生存能を維持し得ない。大部分の遺伝子はタンパク質
をコードするので、「遺伝子発現」は、タンパク質合成とほとんど同義である。
遺伝子発現は、２つの工程（転写および翻訳）を含む。遺伝子は、開始コドン（
翻訳を開始する）、終止コドン（翻訳を停止する）、および開始コドンと終止コ
ドンとの間のコドン（種々のアミノ酸を選択的にコードする）のような様々なコ
ドン（３つのヌクレオチドのユニット）を使用して、タンパク質をコードする。
【０００４】 翻訳は、ポリペプチドのＲＮＡに指向される合成である。このプロセスは、３
つ全てのクラスのＲＮＡを必要とする。個々のアミノ酸の正確な付加のためのテ
ンプレートはｍＲＮＡであり、なおｔＲＮＡおよびｒＲＮＡの両方がこのプロセ
スに関与する。
【０００５】 原核生物および真核生物は、リボソームを使用して、タンパク質を生成する。
リボソームは、細胞質小器官であり、そして核小体において作製される、サブユ
ニットと呼ばれる、タンパク質と３つの（原核生物）または４つの（真核生物）
ｒＲＮＡ（リボソームリボ核酸）分子との大きな複合体である。リボソームは、
ｍＲＮＡ翻訳の部位として作用する。一旦２つ（大および小）サブユニットが、
核からのｍＲＮＡによって接続されると、リボソームは、ｍＲＮＡを、アミノ酸
の特定の配列またはポリペプチド鎖に翻訳する。
【０００６】 その不活性状態において、リボソームは、２つのサブユニット（大サブユニッ
トおよび小サブユニット）として存在する。小サブユニットがｍＲＮＡに遭遇し
たとき、このｍＲＮＡのタンパク質への翻訳のプロセスが始まる。大サブユニッ
トは、続くアミノ酸−荷電ｔＲＮＡが互いに結合し、従ってペプチド結合の形成
のために互いに十分近い、２つの部位が存在する。Ａ部位は、アミノ酸を保有す
る新たなｔＲＮＡを受容し、そしてＰ部位は、増殖中の鎖に付着されるｔＲＮＡ
を保有する。
【０００７】 ｔＲＮＡ（トランスファーＲＮＡ）は、ｍＲＮＡとタンパク質との間のトラン
スレーターとして作用する特定のＲＮＡ分子である。各ｔＲＮＡは、特定のアン
チコドンおよびアクセプター部位を有する。各ｔＲＮＡはまた、特定のチャージ
ャータンパク質（ｃｈａｒｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）を有する；このタンパク質
は、その特定のｔＲＮＡにのみ結合し得、そして正確なアミノ酸をアクセプター
部位に接続させ得る。この結合を作製するエネルギーは、ＡＴＰに由来する。こ
れらのチャージャータンパク質は、アミノアシル−ｔＲＮＡシンセターゼと呼ば
れる。ｔＲＮＡは、活性化アミノ酸をリボソームに運ぶ。このリボソームは、活
性化ｔＲＮＡの正確な接近を確実にし、かつペプチド結合形成を触媒するに必要
な酵素活性を含む、ｍＲＮＡと会合する。
【０００８】 タンパク質合成は、そのタンパク質のＮ末端からＣ末端へと進行する。リボソ
ームは、５’〜３’方向でｍＲＮＡを「読む」。活性な翻訳は、ポリリボソーム
（ポリソームともまた称される）上でおこる。このことは、１つより多いリボソ
ームがどの時点においても所定のＲＮＡに結合されてそれを翻訳し得ることを意
味する。鎖伸長は、リボソームに結合したポリペプチドのＣ末端へのアミノ酸の
逐次付加によっておこる。翻訳は、順序付けられたプロセスで進行する。第１に
、正確かつ効率的な開始がおこり、次いで鎖が伸長し、そして最後に、正確かつ
効率的な終止がおこらなければならない。３つ全てのこれらのプロセスは、特定
のタンパク質を必要とし、これらのいくつかは、リボソーム会合型であり、そし
てこれらのいくつかは、リボソームから分離されるが、一時的にリボソームと会
合し得る。ｍＲＮＡは、この開始前複合体に結合される。
【０００９】 （翻訳の開始） 翻訳が起こる前に、リボソームは、その３０Ｓおよび５０Ｓサブユニットへと
解離しなければならない。開始前複合体と称される三重複合体は、イニシエータ
ー、ＧＴＰ、ｅＩＦ−２および４０Ｓサブユニットから構成されるように形成さ
れる。
【００１０】 原核生物および真核生物の両方における翻訳の開始は、特定のイニシエーター
ｔＲＮＡ（これは、メチオニンを含む）を必要とする。翻訳の開始は、開始（Ａ
ＵＧ）コドンの認識を必要とする。
【００１１】 ペプチド結合形成は、５０Ｓサブユニット（ペプチジルトランスフェラーゼ）
の２３Ｓ ｒＲＮＡ成分によって触媒される。タンパク質合成のための別の重要
な部位は、３０Ｓサブユニット（アミノアシル−ｔＲＮＡ部位）の１６Ｓ ｒＲ
ＮＡ成分である。タンパク質合成が終止されるとき、放出因子タンパク質（ｒｅ
ｌｅａｓｅ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）が、終止コドンに結合し、ＧＴＰ
加水分解がおこり、そしてペプチジルトランスフェラーゼ活性が刺激されて、ｔ
ＲＮＡからのタンパク質の放出がおこる。
【００１２】 （新たなタンパク質の伸長） 第１の荷電ｔＲＮＡがＡ部位において出現した後、リボソームはｔＲＮＡがＰ
部位に存在するようにシフトする。新たな荷電ｔＲＮＡ（ｍＲＮＡのコドンに対
応する）はＡ部位に侵入し、そしてペプチド結合が２つのアミノ酸の間に形成さ
れる。この時点で、第１のｔＲＮＡは放出され、そしてリボソームは、２つのア
ミノ酸をゆするｔＲＮＡがこの時点でＰ部位に存在するようにシフトし、そして
新たな荷電ｔＲＮＡがＡ部位に結合する。伸長のこのプロセスは、リボソームが
終止コドンに達成するまで続く。
【００１３】 伸長は、特定の非リボソームタンパク質を必要とする。ポリペプチドの伸長は
、循環様式でおこる。アミノ酸付加の１つの完了回の終わりに、Ａ部位は空にな
り、そしてｍＲＮＡの次のコドンによって指示されるこの次のアミノアシル−ｔ
ＲＮＡを受容する準備が整う。このことは、この次のアミノ酸がペプチド鎖に接
続される必要があるだけでなく、リボソームが次のコドンまでｍＲＮＡを伝えて
いかなければならないことを意味する。各々のこの次のアミノアシル−ｔＲＮＡ
は、ｅＥＦ−１ａ−ＧＴＰ複合体によりリボソームへもたらされる。正確なｔＲ
ＮＡがＡ部位に堆積されたとき、ＧＴＰは加水分解され，そしてｅＥＦ−１ａ−
ＧＤＰ複合体は解離する。さらなる翻訳事象が生じるために、ＧＤＰは、ＧＴＰ
と交換されなければならない。このことは、ｅＩＦ−２Ｂによって触媒されるｅ
ＩＦ−２とともにおこるＧＴＰの交換と同様に、ｅＥＦ−１ｂｇによって行われ
る。Ｐ部位のｔＲＮＡに接続されたペプチドは、Ａ部位のアミノアシル−ｔＲＮ
Ａでアミノ基に転移される。この反応は、ペプチド転移と称されるプロセスにお
いてペプチジルトランスフェラーゼによって触媒される。伸長されたペプチドは
今や、Ａ部位のｔＲＮＡ上に存在する。Ａ部位は、次のアミノアシル−ｔＲＮＡ
を受容するために開放されることを必要する。Ａ部位からＰ部位にペプチジル−
ｔＲＮＡを移動させるプロセスは、転位（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）と称さ
れる。転位は、ＧＴＰ加水分解にカップリングされたｅＥＦ−２によって触媒さ
れる。転位において、リボソームは、ｍＲＮＡに沿って移動し、その結果、ｍＲ
ＮＡの次のコドンは、Ａ部位の下に存在する。転位後、ｅＥＦ−２はリボソーム
から放出され、そしてこの循環が再度開始し得る。
【００１４】 （タンパク質の終止） リボソームが終止コドンに達したとき、アミノアシルｔＲＮＡは、空のＡ部位
に結合しない。このことは、リボソームが、その大および小サブユニットへ侵入
するように合図し、新たなタンパク質およびｍＲＮＡを放出させる。次いで、タ
ンパク質は、翻訳後修飾を受け得る。例えば、特定の場所でタンパク質分解（タ
ンパク質切断（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｕｔｔｉｎｇ）酵素によって切断されても、
そのアミノ酸のいくつかが改変されていても、リン酸化もしくはグリコシル化さ
れてもよい。
【００１５】 （タンパク質合成インヒビター） 細菌において、リボソームＲＮＡが、例えば、リガンドのこのリボソームＲＮ
Ａへの結合を通じて不活化される場合、タンパク質合成は悪影響を受け、そして
この細菌は死ぬようである。細菌感染を処置するために使用される多くの抗生物
質（特に、ＭＬＳ抗生物質）が、翻訳を阻害することによって機能する。阻害は
、翻訳の全ての段階（開始から伸長から終止まで）でもたらされ得る。多くの抗
生物質は、１６Ｓおよび２３ＳリボソームサブユニットでリボソームＲＮＡに主
に接続され、そしてタンパク質合成を阻害することによって細菌の増殖を阻害す
ると考えられている。
【００１６】 クロラムフェニコールは、タンパク質分解性ペプチジルトランスフェラーゼを
阻害する。ストレプトマイシンおよびネオマイシンは、原核生物のペプチド鎖開
始を阻害し、またｍＲＮＡミスリーディングを誘導する。テトラサイクリンは、
原核生物アミノアシル−ｔＲＮＡがリボソーム小サブユニットに結合することを
阻害する。エリスロマイシンは、リボソーム大サブユニットを通じて原核生物転
位を阻害し、そしてフシジン酸は、エリスロマイシンと類似の様式で機能する。
【００１７】 エリスロマイシンのようなＭＬＳ抗生物質は、種々の感染（たとえば、グラム
陽性細菌、グラム陰性細菌および嫌気性細菌によって引き起こされる感染）を処
置するために、長年にわたり使用されてきた。多くの細菌は、薬物耐性になる。
細菌がどのように薬物耐性になるかの１つの理論は、それらのリボソームＲＮＡ
が変異し、その結果その抗生物質がもはやリガンドとしてそのＲＮＡに結合しな
いことである。
【００１８】 多数のマクロライド系抗生物質は、経口で生物学的に利用可能であるが、胃腸
管の接触して、いくらかの程度分解して、下痢のような有害な副作用を生じさせ
る産物を形成する。この理由のために、天然に存在するマクロライド系抗生物質
（例えば、エリスロマイシン）の多くの誘導体は、６位でエステル化されて、経
口投与後の分解産物の形成を最小化する。
【００１９】 より高いバイオアベイラビリティーを有し、そして分解にあまり供されず、そ
してリボソームＲＮＡについての改善された親和性を有する、抗生物質として有
用な薬剤を提供することが利点である。本発明は、このような薬剤を提供する。
【００２０】 （発明の要旨） 本発明は、新規な多結合化合物（薬剤）に関し、この化合物は、マクロライド
系抗生物質、アミノ配糖体、リンコサミド、オキサゾリジノン、ストレプトグラ
ミン、テトラサイクリン、またはその他の化合物であり、これらの化合物は、リ
ボソームＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパク質（細菌中でのリボソームタ
ンパク質合成に関与する）に結合する。本発明の多結合化合物は、特に、グラム
陽性細菌、グラム陰性細菌、および嫌気性細菌のための抗菌剤として有用である
。
【００２１】 従って、その組成物局面の１つにおいて、本発明は、１つ以上のリンカーに共
有結合した２〜１０個のリガンドを含む多結合化合物、およびその薬学的に受容
可能な塩を提供し、ここでこのリガンド各々は、マクロライド系抗生物質、アミ
ノ配糖体、リンコサミド、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、テトラサイ
クリン、または、その他の化合物であり、これらの化合物は、リボソームＲＮＡ
、および／または細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与し、そしてタンパ
ク質に合成に悪影響を与える１つ以上のタンパク質に結合する。
【００２２】 別のその組成物局面において、本発明は、以下の式Ｉ： （Ｌ）p（Ｘ）q Ｉ の多結合化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、各Ｌは、
独立して、マクロライド系抗生物質、アミノ配糖体、リンコサミド、オキサゾリ
ジノン、ストレプトグラミン、テトラサイクリン、または、その他の化合物を含
むリガンドであって、これらの化合物は、リボソームＲＮＡおよび／または１以
上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与する）に結合する
、リガンドであり；各Ｘは、独立してリンカーであり；ｐは、２〜１０の整数で
あり；そしてｑは、１〜２０の整数である。
【００２３】 好ましくは、ｑは、本発明の多結合化合物において、ｐ未満である。
【００２４】 好ましくは、式Ｉの多結合化合物中の各リガンドＬは、独立して、以下からな
る群より選択される：エリスロマイシンおよびエステルプロドラッグ／その誘導
体（例えば、エリスロマイシンステアレートおよびエリスロマイシンエストレー
ト）；クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ロキシスロマイ
シン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙ
ｃｉｎ）、オーレオマイシン、オレアンドマイシン、スルフィソキサゾール、ス
ピロマイシン、トロレアンドマイシン、ジョサマイシン（ｊｏｓａｍｙｃｉｎ）
、サイトバリシン（ｃｙｔｏｖａｒｉｃｉｎ）、ラインゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌ
ｉｄ）、エペレゾリド（ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ）、クリンダマイシン（Ａｎｔｉ
ｒｏｂｅＲ）、リンコマイシン、キヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）
、ダルホプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ，Ｒｈｏ
ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）、ストレプトマイシン、アミカシン（ａｍ
ｉｋａｃｉｎ）、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、トブラマイシ
ン、ネチルマイシン、パロモマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイク
リン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、デクロマイシン、メタサイクリン、
スペクチノマイシン、およびオキシテトラサイクリン、ならびにそのアナログ（
これらは当業者に周知である）。適切なアナログの例としては、アルキル化アナ
ログ、エステル化アナログ、アミド化アナログ、アルコキシル化アナログ、スル
ホン化アナログ、カルボキシル化アナログ、ハロゲン化アナログ、リン酸化アナ
ログ、チオール化アナログ、およびヒドロキシル化アナログが挙げられる。
【００２５】 なお別のその組成物局面において、本発明は、以下の式ＩＩ： Ｌ’−Ｘ’−Ｌ’ ＩＩ の多結合化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、各Ｌ’は
、独立して、マクロライド系抗生物質、アミノ配糖体、リンコサミド、オキサゾ
リジノン、ストレプトグラミン、テトラサイクリン、または、その他の化合物を
含むリガンドであり、これらの化合物は、リボソームＲＮＡおよび／または１以
上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与する）に結合する
、リガンドであり；そしてＸ’は、リンカーである。
【００２６】 好ましくは、式ＩＩの多結合化合物において、各リガンドＬ’は、独立して、
マクロライド系抗生物質、オキサゾリジノン、リンコサミド、ストレプトグラミ
ン、テトラサイクリン、およびアミノ配糖体からなる群より選択され、そしてＸ
’は、リンカーであり；そしてその薬学的に受容可能な塩。
【００２７】 好ましくは、上記の実施態様において、各リンカー（すなわち、Ｘ、Ｘ’また
はＸ’’）、独立して、以下の式： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｙb−Ｚ−Ｘa− を有し、ここで、 ｍは、０〜２０の整数であり； それぞれ別個に見出されるＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ
）ＮＲ−、または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは、以下の通りに
規定され； それぞれ別個に見出されるＺは、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキ
レン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン
、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレ
ン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合からなる群から選択さ
れ： それぞれ別個に見出されるＹaおよびＹbは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ
（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’
−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’−
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）nＣＲ’Ｒ’’−、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ
Ｒ’−、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合からなる群から選択され；ここで、ｎは０
、１または２であり；ならびにそれぞれ別個に見出されるＲ、Ｒ’およびＲ’’
は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ア
ルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式からなる
群から選択される。
【００２８】 なお別のその組成物局面において、本発明は、薬学的組成物を提供し、この組
成物は、薬学的に受容可能なキャリアならびに１つ以上のリンカーに共有結合さ
れる２〜１０のリガンドを含む有効量の多結合化合物およびその薬学的に受容可
能な塩を含み、ここでこのリガンドの各々は、独立して、マクロライド系抗生物
質、アミノ配糖体、リンコサミド、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、テ
トラサイクリン、またはその他の化合物であり、これらの化合物は、リボソーム
ＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質
合成に関与する）に結合する。
【００２９】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の式ＩまたはＩＩの
多結合化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００３０】 本発明の多結合化合物は、効果的な抗生物質である。従って、その方法の局面
の１つにおいて、本発明は、細菌感染を処置するための方法を提供する。
【００３１】 例えば、細菌感染を処置するために使用される場合、本方法は、細菌感染を有
する患者に、薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含し、この組成物は
、薬学的に受容可能なキャリア、ならびに治療的有効量の、１つ以上のリンカー
に共有結合される２〜１０のリガンドを含む有効量の多結合化合物およびその薬
学的に受容可能な塩を含み、ここでこのリガンドの各々は、独立して、マクロラ
イド系抗生物質、アミノ配糖体、リンコサミド、オキサゾリジノン、ストレプト
グラミン、テトラサイクリン、またはその他の化合物を含み、これらの化合物は
、リボソームＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパク質（細菌中でのリボソー
ムタンパク質合成に関与する）に結合する。
【００３２】 本発明はまた、多様な多量体化合物の大きなライブラリを生成するための一般
的な合成方法に関し、この多量体化合物は、リボソームＲＮＡおよび／または１
つ以上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与する）に関す
る多結合特性を保有するための候補体である。本発明により提供された多様な多
量体化合物ライブラリは、多量体化合物のライブラリを提供するためにリンカー
（単数または複数）をリガンド（単数または複数）と組み合わせることによって
合成され、ここでこのリンカーおよびリガンドの各々は、共有結合を可能にする
相補的官能基を有する。リンカーのライブラリは、好ましくは、原子価、リンカ
ーの長さ、リンカーのジオメトリおよび剛性、親水性または疎水性、両親媒性、
酸性、塩基性および分極のような多用な特性を有するように選択される。リガン
ドのライブラリは、好ましくは、同じリガンド上に多様な結合点、さもなくば同
じリガンドの同じ部位で異なる官能基、などを有するように選択される。
【００３３】 本発明はまた、多様な多量体化合物の大きなライブラリを生成するための一般
的な合成方法に関し、この多量体化合物は、細菌性リボソームＲＮＡおよび／ま
たは１つ以上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与する）
に関する多結合特性を保有することについての候補体である。本発明によって提
供される多様な多量体化合物ライブラリは、多量体化合物のライブラリを提供す
るためにリンカー（単数または複数）をリガンド（単数または複数）と組み合わ
せることによって合成され、ここでこのリンカーおよびリガンドの各々は、共有
結合を可能にする相補的官能基を有する。リンカーのライブラリは、好ましくは
、結合価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよび剛性、親水性または疎
水性、両親媒性、酸性、塩基性ならびに極性および／もしくは分極のような多様
な特性を有するように選択される。リガンドのライブラリは、好ましくは、同じ
リガンド上に多様な結合点、さもなくば同じリガンドの同じ部位で異なる官能基
、などを有するように選択される。
【００３４】 本発明はまた、多様な多量体合化合物のライブラリに関し、この多量体化合物
は、細菌性リボソームＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパク質（細菌中での
リボソームタンパク質合成に関与する）に関する多結合特性を保有することにつ
いての候補体である。これらのライブラリは、上記の方法によって調製され、そ
してどの分子制約が、細菌性リボソームＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパ
ク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与する）を標的化するリガンド
またはリガンドのクラスに多結合特性を与えるかの、迅速かつ効率的な評価を可
能にする。
【００３５】 従って、その方法の局面の１つにおいて、本発明は、細菌性リボソームＲＮＡ
および／または１つ以上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に
関与する）に関する多結合特性を保有する多量体リガンド化合物を同定するため
の方法に関し、この方法は以下の工程を包含する： （ａ）細菌性リボソームＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパク質（細菌中
でのリボソームタンパク質合成に関与する）に結合するリガンドまたはリガンド
の混合物を同定する工程であって、ここで各リガンドが少なくとも１つの反応性
官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、このライブラリ中の各
リンカーが、このリガンドのこの反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的
な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程； （ｃ）（ａ）で同定したリガンドまたはリガンドの混合物の少なくとも２化学
量論当量を、（ｂ）で同定したリンカーのライブラリと、相補的な官能基が反応
してリンカーと少なくとも２つのリガンドとの間に共有結合を形成する条件下で
合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する工程；および （ｄ）上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセイし、多結合特性
を有する多量体リガンド化合物を同定する工程。
【００３６】 別のその方法の局面において、本発明は、多結合特性を保有する多量体リガン
ド化合物を同定するための方法に関し、この方法は以下の工程を包含する： （ａ）細菌性リボソームＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパク質（細菌中
でのリボソームタンパク質合成に関与する）に結合するリガンドのライブラリを
同定する工程であって、各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含む、工
程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカー
が、リガンドの反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的な反応性を有する
少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）（ａ）で同定したリガンドのライブラリの少なくとも２化学量論当量を
、（ｂ）で同定したリンカーまたはリンカーの混合物と、相補的な官能基が反応
してリンカーと少なくとも２つのリガンドとの間に共有結合を形成する条件下で
合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する工程；および （ｄ）上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセイし、多結合特性
を有する多量体リガンド化合物を同定する工程。
【００３７】 多量体リガンド化合物ライブラリの調製は、２つ以上の化学量論当量の（ａ）
で同定されたリガンドと（ｂ）で同定されたリンカーとの逐次組み合わせまたは
同時組み合わせのいずれかによって達成される。逐次付加は、異なるリガンドの
混合物が使用されてヘテロマー化合物または多量体化合物が調製されることが確
実である場合に好ましい。リガンドの同時付加は、調製される多量体化合物の少
なくとも１一部がホモ多量体化合物である場合におこる。
【００３８】 （ｄ）に引用されるアッセイプロトコルは、上記（ｃ）で生成された多量体リ
ガンド化合物ライブラリで行われ得るか、または好ましくは、このライブラリの
各メンバーが、調製用液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）によって単
離される。
【００３９】 その組成物局面の１つにおいて、本発明は、多結合特性を保有し得る多量体リ
ガンド化合物のライブラリに関し、このライブラリは、以下の工程を包含する方
法によって調製される： （ａ）細菌性リボソームＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパク質（細菌中
でのリボソームタンパク質合成に関与する）に結合するリガンドまたはリガンド
の混合物を同定する工程であって、各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基
を含む、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、ライブラリ中の各リン
カーが、リガンドの反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的な反応性を有
する少なくとも２つの官能基を含有する、工程；および （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定したリガンドまたはリガンド
の混合物と、（ｂ）で同定したリンカーのライブラリとを、相補的な官能基が反
応してリンカーと少なくとも２つのリガンドとの間に共有結合を形成する条件下
で合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する工程。
【００４０】 別のその組成物局面において、本発明は、細菌性リボソームＲＮＡおよび／ま
たは１つ以上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与する）
に結合する多結合性リガンド化合物のライブラリに関し、このライブラリは、以
下の工程を包含する方法によって調製される： （ａ）細菌性リボソームＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパク質（細菌中
でのリボソームタンパク質合成に関与する）に結合するリガンドのライブラリを
同定する工程であって、各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含む、工
程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカー
が、リガンドの反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的な反応性を有する
少なくとも２つの官能基を含有する、工程；および （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定したリガンドのライブラリと
（ｂ）で同定したリンカーまたはリンカーの混合物とを、相補的な官能基が反応
してリンカーと少なくとも２つのリガンドとの間に共有結合を形成する条件下で
合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する工程。
【００４１】 好ましい実施態様において、本発明の方法またはライブラリ局面のいずれかで
使用される、リンカーのライブラリは、以下を含む群から選択される：可撓性リ
ンカー、剛性リンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリの
リンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる極性および／もしくは分極の
リンカー、ならびに両親媒性リンカー。例えば、１つの実施態様において、リン
カーライブラリにおける各リンカーは、異なる鎖長のリンカーおよび／または種
々の相補的な反応基を有するリンカーを包含し得る。このようなリンカー長は、
好ましくは約２〜１００Åの範囲であり得る。
【００４２】 別の好ましい実施態様において、リガンドまたはリガンドの混合物は、上記リ
ガンドの異なる部位において反応性官能基（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌｉｔｙ）を有するように選択され、その結果、上記多量体リガンド化合物
の上記リガンドの配向性の範囲を提供する。このような反応性官能基としては、
例として以下のものが挙げられる：カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カル
ボキシルエステル、アミン、ハライド、、プソイドハライド、イソシアネート、
ビニル性不飽和、ケトン、アルデヒド、チオール、アルコール、酸無水物、ボロ
ネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）およびそれらの前駆体。リガンドの反応性官能基は
、リンカーの反応性基の少なくとも１つと相補的であるように選択され、その結
果、リンカーとリガンドとの間で共有結合が形成され得ることは、勿論、理解さ
れる。
【００４３】 他の実施態様において、多量体リガンド化合物はホモマー（すなわち、各リガ
ンドは異なる位置に取り付けられ得るが、各々のリガンドが同一である）である
か、またはヘテロマー（すなわち、リガンドの少なくとも１つが他のリガンドと
異なる）である。
【００４４】 本明細書中に記載の組み合わせ方法に加えて、本発明は、どのような分子の制
約が、多結合特性を、細菌性リボソームＲＮＡおよび／または１つ以上のタンパ
ク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与する）を標的とする多量体化
合物またはリガンドのクラスに与えるかを理論的に評価するための反復的なプロ
セスを提供する。詳細には、この方法の局面は、細菌性リボソームＲＮＡおよび
／または１つ以上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与す
る）に関する多結合特性を有する、多量体リガンド化合物を同定するための方法
に関し、この方法は以下の工程を包含する： （ａ）多量体化合物の第１コレクションまたは第１反復（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ
）を調製する工程であって、これは、細菌性リボソームＲＮＡおよび／または１
つ以上のタンパク質（細菌中でのリボソームタンパク質合成に関与する）を標的
とする少なくとも２化学量論当量のリガンドまたはリガンドの混合物を、リンカ
ーまたはリンカーの混合物と接触させることで調製され、ここで、上記リガンド
またはリガンドの混合物は少なくとも１つの反応性官能基を含有し、上記リンカ
ーまたはリンカーの混合物は、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対し
て相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有する；ここで、上記接
触工程は、上記リンカーと少なくとも２つの上記リガンドとの間に共有結合を形
成するように相補的な官能基が反応する条件下で行われる、工程； （ｂ）多量体化合物の上記第１コレクションまたは第１反復をアッセイし、上
記の多量体化合物のうちいずれかが多結合特性を有するならば、どの多量体化合
物が有するのかを評価する、工程； （ｃ）少なくとも１つの多量体化合物が多結合特性を有することが見出される
まで、上記の（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返す工程； （ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）に記載の第１反復で見出された多量体化合物（単数
または複数）に対して、どのような分子の制約が多結合特性を与えるかを評価す
る工程； （ｅ）上記第１反復で見出された多量体化合物（単数または複数）に対して多
結合特性を与える特定の分子制約を作成する多量体化合物の第２コレクションま
たは第２反復を生成する、工程； （ｆ） 上記（ｅ）に記載の第２コレクションまたは第２反復で見出された多
量体化合物（単数または複数）に対して、どのような分子の制約が増大した多結
合特性を与えるかを評価する工程； （ｇ）必要に応じて、工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、上記分子の制約
をさらに作成する、工程。
【００４５】 好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は、少なくとも２回、より好ましくは２
〜５０回、さらに好ましくは、３〜５０回、さらにより好ましくは、少なくとも
５〜５０回繰り返される。
【００４６】 （発明の詳細な説明） 本発明は、マクロライド抗生物質、アミノグリコシドおよびリンコサミド（ｌ
ｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ）、オキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、
ストレプトグラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）、テトラサイクリンまたは
他の化合物である多結合（ｍｕｌｔｉｂｉｎｄｉｎｇ）化合物に関する。これら
の化合物は、好ましくは、タンパク質発現を阻害し、そして抗細菌性活性をもた
らす様式において、細菌のリボソームＲＮＡおよび／または細菌においてリボソ
ームのタンパク質合成に関与する１つ以上のタンパク質に結合する。そして本発
明は、このような化合物を含む薬学的組成物および抗細菌性処置の方法に関する
。このような化合物、組成物または方法を議論する場合、以下の用語は、他に示
されない限り以下の意味を有する。任意の規定されない用語は、当該分野で認識
される意味を有する。
【００４７】 「アルキル」との用語は、分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素鎖のモ
ノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）をいい、これは、好ましくは、１個〜４
０個の炭素原子、より好ましくは、１個〜１０個の炭素原子、さらにより好まし
くは、１個〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テ
トラデシルなどのような群により、例示される。
【００４８】 「置換アルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置
換基、そして好ましくは１個〜３個の置換基を有する上記で定義したようなアル
キル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオ
キシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよ
び−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００４９】 「アルキレン」との用語は、分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素鎖の
ジラジカルをいい、これは、好ましくは、１個〜４０個の炭素原子、より好まし
くは、１個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、１個〜６個の炭素原子
を有する。この用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）
、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ 2 −）などのような基により、例示される。
【００５０】 「置換アルキレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の
置換基、そして好ましくは１個〜３個の置換基を有する上記で定義したアルキレ
ン基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキ
シ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環
式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ
Ｏ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび
−ＳＯ2−ヘテロアリール。あるいは、このような置換アルキレン基としては、
アルキレン基上の２置換体が、アルキレン基に融合される１つ以上のシクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリー
ル、複素環式またはヘテロアリール基を形成するために融合される置換アルキレ
ン基が挙げられる。好ましくは、このような融合された基は、１個〜３個の融合
された環構造を含む。
【００５１】 「アルカリール」との用語は、−アルキレン−アリール基および−置換アルキ
レン−アリール基をいい、ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリール
は、本明細書中で定義したとおりである。このようなアルカリール基は、ベンジ
ル、フェネチルなどにより、例示される。
【００５２】 「アルコキシ」との用語は、アルキル−Ｏ−基、アルケニル−Ｏ−基、シクロ
アルキル−Ｏ−基、シクロアルケニル−Ｏ−基およびアルキニル−Ｏ−基をいい
、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびア
ルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基には、
アルキル−Ｏ−があり、これには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げら
れる。
【００５３】 「置換アルコキシ」との用語は、置換アルキル−Ｏ−基、置換アルケニル−Ｏ
−基、置換シクロアルキル−Ｏ−基、置換シクロアルケニル−Ｏ−基および置換
アルキニル−Ｏ−基をいい、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シク
ロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義
したとおりである。
【００５４】 「アルキルアルコキシ」との用語は、−アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキ
レン−Ｏ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｏ−アルキル基および置換アルキ
レン−Ｏ−置換アルキル基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレ
ンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアル
キルアルコキシ基は、アルキレン−Ｏ−アルキルがあり、これには例として、メ
チレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）、エチレンメトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3
）、ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2
）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3）などが挙げられる
。
【００５５】 「アルキルチオアルコキシ」との用語は、−アルキレン−Ｓ−アルキル基、ア
ルキレン−Ｓ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｓ−アルキル基および置換ア
ルキレン−Ｓ−置換アルキル基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アル
キレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。好ましい
アルキルチオアルコキシ基には、アルキレン−Ｓ−アルキルがあり、これには、
例として、メチレンチオメトキシ（−ＣＨ2ＳＣＨ3）、エチレンチオメトキシ（
−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、ｎ−プロピレン−イソ−チオプロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ2ＳＣＨ（ＣＨ3）2）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ2ＳＣ（ＣＨ3 ）3）などが挙げられる。
【００５６】 「アルケニル」との用語は、分枝したまたは分枝していない不飽和炭化水素基
のモノラジカルであり、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好
ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素
原子を有し、ならびに少なくとも１個の不飽和ビニル部位、そして好ましくは１
個〜６個の不飽和ビニル部位を有する。好ましいアルケニル基としては、エテニ
ル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソ−プロペ
ニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００５７】 「置換アルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の
置換基、そして好ましくは１個〜３個の置換基を有する上記で規定されたアルケ
ニル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオ
キシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよ
び−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００５８】 「アルケニレン」との用語は、分枝したまたは分枝していない不飽和炭化水素
基のジラジカルをいい、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好
ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素
原子を有し、ならびに少なくとも１個、そして好ましくは１個〜６個の不飽和ビ
ニルの部位を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロピニレ
ン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−））など
の基により、例示される。
【００５９】 「置換アルケニレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個
、そしてより好ましくは１個〜３個の置換基を有するの上記で定義したアルケニ
レン基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオ
キシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよ
び−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、その
アルキレン基上の２個の置換基が融合して、このアルケニレン基に融合した１個
またはそれ以上のシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環式基またはヘテロアリール基
を形成するものが挙げられる。
【００６０】 「アルキニル」との用語は、不飽和炭化水素のモノラジカルをいい、これは、
好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原
子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、ならびに少なくとも
１個および好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する。
好ましいアルケニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−Ｃ
Ｈ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００６１】 「置換アルキニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の
置換基、そして好ましくは１個〜３個の置換基を有する上記で定義したアルキニ
ル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアル
コキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複
素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールお
よび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００６２】 「アルキニレン」との用語は、不飽和炭化水素のジラジカルを意味し、これは
、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素
原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、ならびに少なくと
も１個のアセチレン（三重結合）不飽和部位、そして好ましくは、１個〜６個の
アセチレン（三重結合）不飽和部位を有する。好ましいアルケニレン基としては
、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）などが挙げ
られる。
【００６３】 「置換アルキニレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個
の置換基、そして好ましくは１個〜３個の置換基を有する上記で定義したアルキ
ニレン基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロ
アルコキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ
、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オ
キシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト
、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリ
ールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオア
ルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ
、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニト
ロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘ
テロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリー
ルおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００６４】 「アシル」との用語は、ＨＣ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アル
キル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ
（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ
）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基および複素環
式−Ｃ（Ｏ）−基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘ
テロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６５】 「アシルアミノ」または「アミノカルボキシル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ基をいい、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、複素環式であるか、または両方のＲ基は、結合して、複
素環式基（例えば、モルホリン）を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、
アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりであ
る。
【００６６】 「アミノアシル」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは
、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール
および複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６７】 「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」との用語は、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基をいい、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置
換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキ
ル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で
定義したとおりである。
【００６８】 「アシルオキシ」との用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基および
複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本
明細書中で定義したとおりである。
【００６９】 「アリール」との用語は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合
）環（例えば、ナフチルまたはアンスリル）を有する６個〜２０個の炭素原子の
不飽和芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチ
ニルなどが挙げられる。
【００７０】 このアリール置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このよう
なアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個の置
換基、好ましくは１個〜３個の置換基で置換し得る：アシルオキシ、ヒドロキシ
、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル
、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換
アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキ
シ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノ
アシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チ
オアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置
換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル
、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールおよ
びトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ
、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。
【００７１】 「アリールオキシ」との用語は、アリール−Ｏ−基をいい、ここで、このアリ
ール基は、上記で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリ
ール基（これもまた、上で定義されている）が含まれる。
【００７２】 「アリーレン」との用語は、上記で定義したアリール（置換アリールを含む）
から誘導されるジラジカルをいい、そして１，２−フェニレン、１，３−フェニ
レン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどにより、例示される。
【００７３】 「アミノ」との用語は、−ＮＨ2基をいう。
【００７４】 「置換アミノ」との用語は、−ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して
、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から
選択されるが、但し、Ｒの両方が水素になることはない。
【００７５】 「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」との用語は、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−アルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−シクロアルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」基、「−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−アルケニル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−アルキニル」基および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」基をいい、ここで、
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義したと
おりである。
【００７６】 「シクロアルキル」との用語は、３個〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を
いい、これは、単環または多縮合環を有する。このようなシクロアルキル基には
、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロオクチルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニルなど）が
挙げられる。
【００７７】 「置換シクロアルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５
個の置換基、そして好ましくは、１個〜３個の置換基を有するシクロアルキル基
をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキ
シ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノア
シル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ
ル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、
チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、ア
リール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、
ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−
アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール
、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−Ｓ
Ｏ2−ヘテロアリール。
【００７８】 「シクロアルケニル」との用語は、４個〜２０個の炭素原子の環状アルケニル
基をいい、これは、単環または多縮合環および少なくとも１点の内部不飽和を有
する。適当なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロブト−２−エニル、
シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００７９】 「置換シクロアルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜
５個の置換基、そして好ましくは１個〜３個の置換基を有するシクロアルケニル
基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオ
キシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノ
アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキ
シル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ
、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式
、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ
−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリー
ル、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−
ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００８０】 「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードをいう。
【００８１】 「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１個の環（１個より多い環が存在
する場合）内に１個〜１５個の炭素原子および酸素、窒素およびイオウから選択
される１個〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。
【００８２】 このヘテロアリール置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、こ
のようなヘテロアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１
個〜５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基で置換し得る：アシルオキシ
、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置
換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、
アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、
アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ
、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオ
キシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオア
ルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル
、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ 2 −アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロア
リールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコ
キシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられ
る。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）ま
たは多縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。好
ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる
。
【００８３】 「ヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基をいう。
【００８４】 「ヘテロアリーレン」との用語は、上記で定義したヘテロアリール（置換ヘテ
ロアリールを含む）から誘導されるジラジカル基をいい、そして２，６−ピリジ
レン、２，４−ピリジレン、１，２−キノリニレン、１，８−キノリニレン、１
，４−ベンゾフラニリレン、２，５−ピリジニレン、２，５−インドレニルなど
により、例示される。
【００８５】 「複素環」または「複素環式」との用語は、その環内に１個〜４０個の炭素原
子および１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子（こ
れは、窒素、イオウ、リンおよび／または酸素から選択される）がある単環また
は多縮合環を有するモノラジカル飽和または不飽和基をいう。
【００８６】 この複素環式置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このよう
な複素環式基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個、好
ましくは、１個〜３個の置換基で置換し得る：アルコキシ、置換アルコキシ、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル
、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、
アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロ
キシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリール
オキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオ
アルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール
、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、
アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ
−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アル
キル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。このような複素環式
基は、単環または多縮合環を有する。好ましい複素環式としては、モルホリノ、
ピペリジニルなどが挙げられる。
【００８７】 窒素複素環およびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾ
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソイン
ドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キ
ノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ
ン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、
フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサ
ジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジ
ン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およ
びＮ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】 「ヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｏ−基をいう。
【００８９】 「チオヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｓ−基をいう。
【００９０】 「ヘテロシクレン」との用語は、本明細書中で定義した複素環から誘導される
ジラジカル基をいい、そして２，６−モルホリノ、２，５−モルホリノなどによ
り、例示される。
【００９１】 「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」との用語は、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基をいい、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換ア
ルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、
置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義
したとおりである。
【００９２】 「スピロ結合化シクロアルキル基」との用語は、両方の環に共通の１個の炭素
原子を介して別の環に結合されるシクロアルキル基をいう。
【００９３】 「チオール」との用語は、−ＳＨ基をいう。
【００９４】 「チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−アルキル基をいう。
【００９５】 「置換チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−置換アルキル基をいう。
【００９６】 「チオアリールオキシ」との用語は、アリール−Ｓ−基をいい、ここで、この
アリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したア
リール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられる。
【００９７】 「チオヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｓ−基をいい、
ここで、このヘテロアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要
に応じて置換したアリール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられる
。
【００９８】 １個またはそれ以上の置換基を含有する上記基のいずれかに関して、もちろん
、このような基は、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実現不可能な置
換または置換パターンを含有しないことが理解される。それに加えて、本発明の
化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的な異性体を含む。
ここで、この異性体は、リガンド、リンカー、またはリガンドおよびリンカーを
含む多価構築物を生じる異性体である。
【００９９】 「薬学的に受容可能な塩」との用語は、本発明の多結合化合物の生物学的有効
性および特性を保持する塩であって、生物学的またはその他で有害ではない塩を
いう。多くの場合では、本発明の多結合化合物は、アミノ基および／またはカル
ボキシル基、またはそれと類似した基の存在によって、酸および／または塩基の
塩を形成できる。
【０１００】 薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る
。無機塩基から誘導した塩には、例としてのみ、ナトリウム塩、カリウム塩、リ
チウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
有機塩基から誘導した塩には、以下のような第一級アミン、第二級アミンおよび
第三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない：アルキルアミン、ジ
アルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル
）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミ
ン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミ
ン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキ
ル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置
換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルア
ミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換
シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアル
ケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテ
ロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素
環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合したジ−およびトリアミン
（この場合、このアミン上の置換基の少なくとも２個は、異なっており、アルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリー
ル、複素環式などからなる群から選択される）。その２個または３個の置換基が
アミノ窒素と一緒になって複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンも
また、含まれる。
【０１０１】 適切なアミンの例には、例としてのみ、イソプロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミ
ン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン
、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒ
ａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−
アルキルグルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅｓ）、テオブロミン、プリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。また
、本発明を実施する際に、他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸アミド（
カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなど
を含む））が有用であることが理解されるはずである。
【０１０２】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。塩を
誘導する無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる
。塩を誘導する有機酸には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、
シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１０３】 「薬学的に受容可能なカチオン」との用語は、薬学的に受容可能な塩のカチオ
ンをいう。
【０１０４】 「保護基」または「ブロッキング基」との用語は、これらの化合物（それらの
中間体を含む）の１個またはそれ以上の水酸基、チオール基、アミノ基またはカ
ルボキシル基に結合した場合に、これらの基で反応が起こるのを防止する任意の
基をいい、これらの保護基は、この水酸基、チオール基、アミノ基またはカルボ
キシル基を回復するために、従来の化学工程または酵素工程により、除去され得
る。使用される特定の除去可能ブロッキング基は、重要ではないが、好ましい除
去可能ヒドロキシルブロッキング基には、以下のような従来の置換基が挙げられ
る：アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジ
ン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルおよび任意の他の基（これは、
ヒドロキシル官能基上へと化学的に導入され得、後に、その生成物の性質と適合
性の穏やかな条件にて、化学方法または酵素方法にいずれかにより、選択的に除
去され得る）。
【０１０５】 好ましい除去可能なチオールブロッキング基には、ジスルフィド基、アシル基
、ベンジル基などが挙げられる。
【０１０６】 好ましい除去可能アミノブロッキング基には、以下のような従来の置換基が挙
げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の従来の条件により、除去され得
る：ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢ
Ｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル
（ＡＬＯＣ）など。
【０１０７】 好ましいカルボキシル保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ｔ−ブチルなど）が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の穏
やかな条件により、除去され得る。
【０１０８】 「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象、状況、
または置換が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象
または状況が起こる場合および該事象または状況が起こらない場合を含むことを
意味する。
【０１０９】 本明細書中で使用される場合、用語「リガンド」は、リボソームＲＮＡおよび
／または細菌におけるリボソームのタンパク質合成に関与する１個またはそれ以
上のタンパク質に結合する化合物を示す。酵素により認識されるリガンドの特定
領域は、「リガンドドメイン」と呼ばれる。リガンドは、酵素それ自体に結合し
得るか、または結合のための１個またはそれ以上の非リガンド成分の存在に必要
であり得るかのいずれかである（例えば、Ｃａ-2、Ｍｇ+2または水分子は、種々
のリガンド結合部位に対するリガンドの結合に必要である）。
【０１１０】 本発明において有用なリガンドの例は、本明細書中に記載される。リガンドと
して有用な化合物の一般的なクラスとしては、マクロライド抗生物質、オキサゾ
リジノン、リンコサミド（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ）、ストレプトグラミン（ｓ
ｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）、テトラサイクリンおよびアミノグリコシドが挙げ
られる。マクロライド抗生物質の例としては、エリスロマイシンおよびそのエス
テル誘導体（例えば、エリスロマイシンステアレートおよびエリスロマイシンエ
ストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）；クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、
アジスロマイシン、ストレプトマイシン、オーレオマイシン、オレアンドマイシ
ン、スルフィソキサゾール、スピラマイシン、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌ
ｅｎｄｏｍｙｃｉｎ）、ジョサマイシンおよびサイトバリシン（ｃｙｔｏｖａｒ
ｉｃｉｎ）が挙げられる。オキサゾリジノンの例としては、リネゾリド（ｌｉｎ
ｅｚｏｌｉｄ）およびエペレゾリド（ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ）が挙げられる。リ
ンコサミドの例としては、クリンダマイシン（ＡｎｔｉｒｏｂｅＲ）およびリン
コマイシンが挙げられる。ストレプトグラミンの例としては、キヌプリスチン（
ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）およびダルフォプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔ
ｉｎ）（Ｓｙｎｅｒｅｃｉｄ，Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ Ｒｏｒｅｒ）が挙
げられる。アミノグリコシドの例としては、ストレプトマイシン、アミカシン、
ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシ
ンおよびパラモマイシンが挙げられる。テトラサイクリンの例としては、テトラ
サイクリン、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、デ
クロマイシン（ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、メタサイクリンおよびオキシテトラサ
イクリンが挙げられる。
【０１１１】 当業者は、特異的な分子認識および結合活性に必須でないリガンド構造の部分
は、実質的に変化され得、（例えば、以下で規定されるような付属基を用いて）
関連のない構造と置き換えられるかまたは置換され得、そしていくつかの場合に
おいて、結合相互作用に影響を及ぼすことなく全体的に省略され得ることを理解
する。リガンドに対する主な要件は、リガンドが以下に規定されるようなリガン
ドドメインを有することである。用語リガンドは、細菌性リボソームＲＮＡ、お
よび／または細菌におけるリボソームのタンパク質合成に関与する１つ以上のタ
ンパク質への結合において有用であることが公知の化合物（例えば、公知の薬物
）に限定されることを意図しないことが理解される。当業者は、用語、リガンド
が細菌性リボソームＲＮＡ結合特性と通常会合しない分子に対して等価に適用さ
れ得ることを理解する。さらに、下限に近い活性をを示すか、またはモノマーと
して有用な活性を欠くリガンドは、多価性によって付与される利点のために、多
価化合物として非常に活性であり得ることに留意すべきである。
【０１１２】 「多結合化合物」または「多結合剤（ｍｕｌｔｉｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ
）」との用語は、以下で定義するように、多価性を発揮し得、かつ１以上のリン
カー（これらは、同一であってもよいし、または異なっていてもよい）に共有結
合した２個〜１０個のリガンドを有する化合物をいう。多結合化合物は、それら
への結合に利用可能にされる非連結リガンドの凝集物を超える、生物学的効果お
よび／または治療的効果を提供する。すなわち、多結合化合物に付着するリガン
ドの生物学的効果および／または治療的効果は、リガンド結合部位（レセプター
）に結合するために利用可能にされる同量の非連結リガンドによって達成される
効果よりも優れている。句「生物学的効果および／または治療的効果の上昇」と
しては、例えば、親和性の上昇、標的に対する選択性の上昇、標的に対する特異
性の上昇、効力の上昇、効果の上昇、毒性の低下、活性または作用の持続時間の
改良、副作用の低下、治療指数の上昇、バイオアベイラビリティーの改良、薬物
動態の改良、活性スペクトルの改良などが挙げられる。本発明の多結合化合物は
、上記効果の少なくとも１つ、および好ましくは、１つより多くを示す。
【０１１３】 用語「効力」とは、リガンドが所望の生物学的効果または治療的効果を達成し
得る最小濃度を意味する。リガンドの効力は、代表的には、そのリガンド結合部
位に対するその親和性に比例する。いくつかの場合において、この効力は、非線
形的に、その親和性と相関し得る。２つの薬剤（例えば、多結合剤およびその非
連結リガンドの凝集物）の効力を比較する際に、各々の用量応答曲線は、同じ試
験条件（例えば、インビトロまたはインビボでのアッセイ、適切な動物モデル）
下にて、決定される。この多結合剤が、この非結合リガンド凝集物よりも低い濃
度で、同等の生物学的効果または治療的効果を生じるとの知見は、効力の上昇を
示す。
【０１１４】 本明細書中で使用され得る場合、用語「一価」とは、本明細書中で定義した１
個のリガンドと、本明細書中で定義した１個のリガンド結合部位との間の単一結
合の相互作用をいう。リガンドの複数のコピーを有する化合物は、その化合物の
１個のリガンドだけがリガンド結合部位と相互作用しているとき、一価を示すこ
とに留意すべきである。一価の相互作用の例は、以下に示される。
【０１１５】
【化３】 本明細書中で使用される場合、用語「多価」とは、１個またはそれ以上の細菌
性リボソーム（これらは、同一であってもよいし、または異なっていてもよい）
上の２個〜１０個の連結リガンド（これらは、同一であってもよいし、または異
なっていてもよい）および２以上の対応するレセプター（リガンド結合部位）の
同時に起こる結合をいう。
【０１１６】 例えば、２つのリガンド結合部位に同時に結合するリンカーによって連結され
る２つのリガンドは、二価とみなされ；従って、連結される３つのリガンドは、
三価の例である。３つのリガンドを保有する多価化合物対一価結合の相互作用を
例示する、三価の結合の例は、以下に示される：
【０１１７】
【化４】 リンカーに連結されるリガンドの複数のコピーを含む全ての化合物は、多価の
現象（すなわち、多結合剤の生物学的効果および／または治療学的効果が、リガ
ンド結合部位（レセプター）に結合するのに利用可能にされる非連結リガンドの
凝集物の合計よりも大きいこと）を必ずしも示さないことが理解されるべきであ
る。多価が生じるために、リンカーによって連結されるリガンドは、所望のリガ
ンド配向結果をもたらし、それによって、多結合事象を生じるために、特定の様
式で、リンカーによってそれらのリガンド結合部位に指示されるべきである。
【０１１８】 用語「選択性」または「特異性」は、異なるリガンド結合部位（レセプター）
についてのリガンドの結合優先度の尺度である。別のリガンド結合部位に対する
その標的リガンド結合部位に関するリガンドの選択性は、Ｋd（すなわち、各リ
ガンド−レセプター複合体についての解離定数である）のそれぞれの値の比、ま
たは生物学的効果がＫdより低く観察される場合、それぞれのＥＣ50（すなわち
、２つの別個のリガンド結合部位（レセプター）と相互作用するリガンドに対す
る最大応答の５０％を生成する濃度）の比によって与えられる。
【０１１９】 用語「リガンド結合部位」は、細菌性リボソームＲＮＡ上の部位を示し、これ
は、リガンドドメインを認識しそしてそのリガンドに結合パートナーを提供する
、細菌におけるリボソームのタンパク質合成に関与する特定のＲＮＡおよび／ま
たは１つ以上のタンパク質上の部位であり得る。リガンド結合部位は、単量体構
造または多量体構造によって規定され得る。
【０１２０】 生物学的多価結合相互作用に関与するリボソームのリガンド結合部位は、それ
らの分子内会合および分子間会合によって種々の程度に束縛され（例えば、この
ような高分子構造は、単一構造に共有結合され、多量体構造において非共有結合
的に会合され、膜またはポリマーマトリクスなどに組み込まれ得る）、それゆえ
、同じ構造が溶液中のモノマーとして存在する場合よりも、小さな並進および回
転の自由度を有することが認識されるべきである。
【０１２１】 用語「不活性有機溶媒」は、単なる例として以下を含むものと組み合わせて記
載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味する：ベンゼン、トルエン
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム
、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケト
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノー
ル、ジオキサン、ピリジンなど。他に反対の記載がない限り、本明細書中に記載
される反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１２２】 用語「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における病理的状態の任意の処置を
いい、そして以下を含む： （ｉ）病理的状態が被験体において生じるのを防止することであって、この被
験体は、この状態にかかりやすくあり得るが、この状態であるとまだ診断されて
おらず、従って、この処置は疾患状態に対する予防的処置を構成すること； （ｉｉ）病理的状態を阻害すること（すなわち、その発達を阻止すること）； （ｉｉｉ）病理的状態を軽減すること（すなわち、病理的状態の後退を起こす
こと）；あるいは （ｉｖ）病理的状態により媒介される状態を軽減すること。
【０１２３】 用語「リガンドを用いる処置によって調整される病理的状態」は、全ての疾患
状態（すなわち、病理的状態）（これは、一般に細菌性リボソームＲＮＡおよび
／または細菌中でのリボソームのタンパク質合成に関与する１つ以上のタンパク
質に対するリガンドを用いて有用に処置されることが、一般に当該分野において
認識される）、および本発明者らの発明の特定の多結合化合物によって有用に処
置されることが見出されている疾患状態を包含する。このような疾患状態は、単
なる例として、細菌性感染の処置を含む。
【０１２４】 本明細書中に記載される組成物および方法で処置され得る細菌の例としては、
以下が挙げられる：グラム陽性球菌（例えば、ブドウ球菌および連鎖球菌）、グ
ラム陽性杆体（例えば、コリネバクテリウム属および１類ジフテリア）、バチル
ス属、ミコバクテリアおよびＮｏｃａｒｄｉａ、グラム陰性杆体（例えば、腸グ
ラム陰性杆体）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、弯曲グラム陰性杆体、パルボバクテ
リアおよびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、グラム陰性球菌（例えば、Ｎｅｉｓｓｅｒ
ｉａ）、偏性嫌気性菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、非胞子（ｎｏｎ−
ｓｐｏｒｉｎｇ）嫌気性菌、ならびに独特な細菌（例えば、スピロヘータ、リケ
ッチアおよびクラミジア）。細菌性疾患の特定の例としては、クラミジア、淋病
、サルモネラ症、細菌性赤痢、結核、梅毒、細菌性肺炎、細菌性セプシス、尿路
感染症、細菌性上部気道感染（ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｕｐｐｅｒ ｒｅｓｐｉｒ
ａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、中耳炎およびライム病が挙げ
られる。
【０１２５】 特定の理論に束縛されることを望まないが、本明細書中に記載される化合物は
、それらの１６Ｓまたは２３Ｓリボソームサブユニットへの、または細菌性リボ
ソーム上に存在する１つ以上のタンパク質への結合、およびタンパク質合成の阻
害によって細菌の増殖を阻害すると考えられる。
【０１２６】 用語「治療学的に有効量」は、上記に定義されるような、処置の必要がある哺
乳動物に投与される場合、このような処置をもたらすに十分な多結合化合物の量
をいう。治療学的に有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重
および年齢、疾患状態の重症度、投与の様式など（これは、当業者により容易に
決定され得る）に依存して変化する。
【０１２７】 用語「リンカー」（記号Ｘ、Ｘ’またはＸ’’によって適切に同定される）は
、多価であり得る化合物を提供する様式で、２〜１０個のリガンド（上記に同定
される通り）と共有結合する基をいう。他の特徴の中で、リンカーは、そこへの
リガンドの複数のコピー（これは、同じでも異なってもよい）の連結を可能にす
る、リガンド配向要素（ｌｉｇａｎｄ−ｏｒｉｅｎｔｉｎｇ ｅｎｔｉｔｙ）で
ある。いくつかの場合において、リンカーは、それ自体、生物学的に活性であり
得る。しかし、用語「リンカー」は、固体不活性支持体（例えば、ビーズ、ガラ
ス粒子、繊維など）を包含することには及ばない。しかし、本発明の多結合化合
物は、所望される場合、固体支持体に連結され得ることが理解される。例えば、
固体支持体へのこのような連結は、分離および精製プロセスにおける使用ならび
に同様の用途のために、なされ得る。
【０１２８】 用語「ライブラリー」は、少なくとも３個、好ましくは、１０2〜１０9個、よ
り好ましくは、１０2〜１０4個の多量体化合物をいう。好ましくは、これらの化
合物は、それの合成を容易に可能にする単一の溶液または反応混合物中にて、多
数の化合物として調製される。１つの実施態様では、この多量体化合物のライブ
ラリーは、多結合特性について、直接的にアッセイされ得る。別の実施態様では
、この多量体化合物のライブラリーの各メンバーは、まず、単離され、そして必
要に応じて、特徴付けられる。このメンバーは、次いで、多結合特性について、
アッセイされる。
【０１２９】 用語「コレクション」は、逐次または同時（例えば、組み合わせて）のいずれ
かで調製される一組の多量体化合物を意味する。このコレクションは、少なくと
も２個のメンバー、好ましくは、２個〜１０9個のメンバー、およびなおより好
ましくは、１０個〜１０4個のメンバーを含む。
【０１３０】 用語「多量体化合物」は、少なくとも１個のリンカーを介して共有結合された
２個〜１０個のリガンドを含有する化合物（その化合物は、多重結合特性（これ
は、本明細書中で定義されている）を有し得るかまたは有し得ない）をいう。
【０１３１】 用語「擬似ハライド」は、ハロゲンと類似の様式にて置換反応で反応する官能
基いう。このような官能基には、例として、メシル基、トシル基、アジド基およ
びシアノ基が挙げられる。
【０１３２】 多価結合が認められる程度は、リガンドと連結するリンカーが、これらのリガ
ンドを利用可能なリガンド結合部位のアレイに提示する効率に依存する。リガン
ド結合部位との多価相互作用のためにこれらのリガンドを提示することを超えて
、このリンカーは、リンカーによって定義されるディメンジョン内で起こるこれ
らの相互作用を、空間的に束縛する。従って、リンカーの構造的特徴（原子価、
ジオメトリー、配向、サイズ、可撓性、化学組成など）は、それらの活性を決定
する際に重要な役割を果たす、多結合因子の特徴である。
【０１３３】 本発明において使用されるリンカーは、細菌性リボソームＲＮＡのリガンド結
合部位および／または細菌においてリボソームのタンパク質合成に関与する１つ
以上のタンパク質のリガンド結合部位へのリガンドの多価結合を可能にするよう
に選択される。このような部位は、レセプター構造のどこにでも位置される。
【０１３４】 リガンドは、リガンドのリンカーへの共有結合を提供する従来の化学的技術を
使用して、リンカーに共有結合される。このような結合を生じる反応化学は、当
該分野に周知であり、そしてリンカーおよびリガンド上の相補的な官能基の使用
を包含する。好ましくは、このリンカー上の相補的な官能基は、このリガンド上
で結合のために利用可能な官能基に関連して、または結合のためにリガンドに導
入され得る官能基に関連して、選択される。また、このような相補的な官能基は
、当該分野で周知である。例えば、適当な周知の活性化剤の存在下にて、このリ
ガンドまたはリンカーのいずれかのカルボン酸とリンカーまたはリガンドの第一
級アミンまたは第二級アミンとの間での反応は、このリガンドをリンカーに共有
結合するアミド結合の形成を生じる；このリンカーまたはリガンドのいずれかの
アミン基とリンカーまたはリガンドのスルホニルハライドとの間での反応は、こ
のリガンドをリンカーに共有結合するスルホンアミド結合の形成を生じる；そし
てこのリンカーまたはリガンドのいずれかのアルコール基またはフェノール基と
リガンドまたはリンカーのアルキルハライドまたはアリールハライドとの間での
反応は、このリガンドをリンカーに共有結合するエーテル結合の形成を生じる。
【０１３５】 以下の表Ｉは、多数の相補的な反応基およびそれらの間の反応によって形成さ
れて得られた結合を例示する。
【０１３６】
【表１】 このリンカーは、リガンドドメイン−リガンド結合部位の相互作用を保持する
位置、具体的には、このリガンドのリガンドドメインがそれ自体を配向してリガ
ンド結合部位への結合を可能にする位置で、このリガンドに結合される。このよ
うな結合のための位置および合成プロトコルは、当該分野で周知である。リンカ
ーの用語は、このリガンドの一部とはみなされない全てのものを含む。
【０１３７】 このリガンドドメインが示される相対的な配向は、このリガンドのリンカーへ
の結合の特定の点、およびその骨格のジオメトリーに由来する。リガンド上のど
こで受容可能な置換がなされ得るかの決定は、代表的には、このリガンドおよび
／または同種の構造活性相関（ＳＡＲ）の先行知識ならびに／あるいはリガンド
−レセプター複合体についての構造的情報（例えば、Ｘ線結晶学、ＮＭＲなど）
に基づく。共有結合のためのこのような位置および合成方法は、当該分野で周知
である。選択されたリンカー（またはそのリンカーの重要な部分（例えば、リン
カーの２個〜１０個の原子））への結合に続いて、一価のリンカー−リガンド結
合体は、関連したにアッセイおいて、活性の保持について試験され得る。
【０１３８】 適切なリンカーおよびリガンドは、以下で十分に議論される。
【０１３９】 ここで、多結合剤は、二価化合物（例えば、リンカーＸに共有結合される２つ
のリガンド）であることが、好ましい。
【０１４０】 （方法論） リンカーは、リガンドの複数のコピーに共有結合している場合、生体適合性で
、実質的に非免疫原性の多結合化合物を提供する。この多結合化合物の生物学的
活性は、リンカーの結合価、ジオメトリー、組成、サイズ、可撓性または堅さな
ど、そして次に、多結合化合物の全体構造、ならびにリンカー上の、アニオン電
荷またはカチオン電荷の有無、リンカーの相対的な疎水性／親水性などに非常に
感受性である。従って、リンカーは、好ましくは、多結合化合物の生物学的活性
を最大にするように選択される。リンカーは、分子の生物学的活性を増強するよ
うに選択され得る。一般に、リンカーは、多価性を許容するように、２個以上の
リガンドをそれらのリガンド結合部位に配向する任意の有機分子構築物から選択
され得る。この点において、リンカーは、「骨格」としてみなされ得、ここで、
所望のリガンド−配向の結果をもたらすために、リガンドはこの骨格上に配置さ
れ、それによって、多結合化合物を生成する。
【０１４１】 例えば、単環式基または多環式基を含有する骨格基を含めることによって、ア
リール基および／またはヘテロアリール基を含めることによって、または１つ以
上の炭素−炭素多結合（アルケニル基、アルケニレン基、アルキニル基またはア
ルキニレン基）を組み込む構造によって、異なる配向が達成され得る。他の基は
また、分枝鎖種または直鎖種であるオリゴマーおよびポリマーを含み得る。好ま
しい実施態様において、環式基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、複素環式など）の存在によって堅さが与えられる。他の好ましい実施態
様において、環は、６員環または１０員環である。さらにより好ましい実施態様
において、環は芳香族環（例えば、フェニルまたはナフチル）である。
【０１４２】 リンカーの異なる疎水性／親水性特性ならびに変化した部分の有無は、当業者
によって容易に制御され得る。例えば、ヘキサメチレンジアミン（Ｈ2Ｎ（ＣＨ2 ）6ＮＨ2）または関連のポリアミン由来のリンカーの疎水性特性は、市販の「Ｊ
ｅｆｆａｍｉｎｅｓ」に見出されるように、アルキレン基をポリ（オキシアルキ
レン）基に置換することによって、実質的により親水性であるように改変され得
る。親水性／疎水性を制御することによって、化合物が血液／脳関門を横切る能
力が制御され得る。これは、ＣＮＳ効果を最大化または最小化することが望まれ
る場合に、重要であり得る。
【０１４３】 上記の結合パターンがリンカーの成分として使用され得る分子構造の例を、以
下に示す。
【０１４４】
【化５】 リガンドドメイン提示のための適切な骨格ジオメトリーおよび大きさの同定は
、増大した活性を有する多結合化合物の構築に重要な工程である。系統的な空間
調査のストラテジーが、反復プロセスによる好ましい骨格の同定の支援に使用さ
れ得る。多くのストラテジーが、分子設計の当業者に公知であり、そして本発明
の化合物を調製するために使用され得る。
【０１４５】 ここに示した構造以外のコア構造が、リガンドの最適骨格の表示配向を決定す
るために使用され得ることに留意すべきである。このプロセスは、同一の中心コ
ア構造の複数のコピー、または異なる型の表示コアの組み合わせの使用を必要と
し得る。
【０１４６】 上記のプロセスは、３量体およびより高い価数の化合物に拡大され得る。
【０１４７】 上記のように生成したコレクションの個々の化合物の各々のアッセイは、所望
の増加した活性（例えば、効力、選択性など）を有する化合物のサブセットを導
く。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓのような技術を
使用するこのサブセットの分析は、所望の特性に有利である骨格の配向を提供す
る。幅広い多様性のリンカーが市販されている（例えば、Ａｖａｉｌａｂｌｅ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ（ＡＣＤ）を参照のこと）。本発明の使
用に適切であるリンカーの多くが、この範疇に入る。他は、当該分野で周知の方
法により容易に合成され得、そして／または以下に記載される。
【０１４８】 好ましい骨格ジオメトリーを選択した場合、リンカーの物理的特性は、それら
の化学的組成を変化させることにより、最適化され得る。リンカーの組成は、多
数の方法で変化され、多結合化合物のための所望の物理的特性を達成し得る。
【０１４９】 従って、リンカーの組成のための多数（ｐｌｅｔｈｏｒａ）の可能性が存在す
ると理解され得る。リンカーの例には、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド部
分、ペプチドなどが挙げられる。特定の例は、ペプチドまたはポリアミド、炭化
水素、芳香族基、エーテル、脂質、カチオン性基またはアニオン性基、あるいは
それらの組み合わせである。
【０１５０】 例が以下に示されるが、種々の変化がなされ得、そして等価なものが本発明の
真の精神および範囲を逸脱することなく置換され得ると理解するべきである。例
えば、リンカーの特性は、補助基（ａｎｃｉｌｌａｒｙ ｇｒｏｕｐ）をリンカ
ーの中にまたはリンカー上に添加または挿入することにより改変され、例えば、
多結合化合物の溶解度（水、脂肪、脂質、生物学的流体などにおいて）、疎水性
、親水性、リンカーの可撓性、抗原性、安定性などを変化し得る。例えば、リン
カー上へのまたはリンカー中への１つ以上のポリ（エチレングリコール）（ＰＥ
Ｇ）基の導入は、多結合化合物の親水性および水溶性を高め、分子量および分子
の大きさの両方を増加し、そして非ＰＥＧ化リンカーの性質に依存して、インビ
ボでの保持時間を増加し得る。さらに、ＰＥＧは抗原性を減少し得、そして潜在
的にリンカーの全体の的な堅さを高める。
【０１５１】 リンカーの水溶性／親水性を高める補助基、および結果的に得られた多結合化
合物は、本発明の実施に有用である。従って、例えば、エチレングリコール、ア
ルコール、ポリオールの小さな繰り返し単位（例えば、グリセリン、グリセロー
ルプロポキシレート、単糖およびオリゴ糖を含む糖類など）、カルボキシレート
（例えば、グルタミン酸、アクリル酸などの小さな繰り返し単位）、アミン（例
えば、テトラエチレンペンタミン）など）のような補助基を使用して、本発明の
多結合化合物の水溶性および／または親水性を高めることは本発明の範囲内であ
る。好ましい実施態様において、水溶性／親水性を改善するために使用される補
助基はポリエーテルである。
【０１５２】 本明細書中に記載される多結合化合物の親油性および／または疎水性を高める
ためにリンカーの構造内に親油性補助基を組み込むことはまた、本発明の範囲内
である。本発明のリンカーに有用な親油性基には、単なる例として、上記のよう
な、非置換であるかまたは他の基で置換されるかのいずれかであり得るアリール
基およびヘテロアリール基が挙げられるが、リンカーへのそれらの共有結合を可
能とする基で少なくとも置換される。本発明のリンカーに有用な他の親油性基に
は、より高い濃度に達するまで水性媒体中で二分子層を形成しない脂肪酸誘導体
が挙げられる。
【０１５３】 小胞あるいは他の膜構造（例えば、リポソームまたはミセル）に取り込まれて
いるかまたは固定されている多結合化合物を生じる補助基の使用はまた、本発明
の範囲内である。用語「脂質」とは、二分子層またはミセルを形成し得る任意の
脂肪酸誘導体をいい、その結果、脂質物質の疎水性部分はこの二分子層の方へ配
向し、一方、親水性部分は水相の方へ配向する。親水性の特性は、リン酸基、カ
ルボン酸基、硫酸（ｓｕｌｆａｔｏ）基、アミノ基、スルフヒドリル基、ニトロ
基および当該分野で周知の他の類似の基の存在に由来する。疎水性は、２０個ま
での炭素原子の長鎖の飽和脂肪族炭化水素基および不飽和脂肪族炭化水素基、な
らびに１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／または複
素環式基により置換されるそのような基を含むがこれらに限定されない基を含有
することによって与えられ得る。好ましい脂質はホスホグリセリドおよびスフィ
ンゴ脂質であり、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホ
スファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミ
トイルエオイル（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｏｙｌ）ホスファチジルコリン、リゾホ
スファチジルコリン、リゾホスファチジル−エタノールアミン、ジパルミトイル
ホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイル−
ホスファチジルコリンまたはジリノレオイルホスファチジルコリンを含む代表的
な例が使用され得る。リンを含まない他の化合物（例えば、スフィンゴ脂質ファ
ミリーおよびグリコスフィンゴ脂質ファミリー）はまた、脂質として示される基
の範囲内である。さらに、上記の両親媒性脂質は、トリグリセリドおよびステロ
ールを含む他の脂質と混合され得る。
【０１５４】 リンカーの可撓性は、嵩高くそして／または堅い補助基を含むことによって操
作され得る。嵩高いかまたは堅い基の存在は、リンカー内の結合、またはリンカ
ーと補助基との間の結合、またはリンカーと官能基との間の結合の回りの自由な
回転を妨げ得る。堅い基には、例えば、コンホメーションの不安定性が、その基
（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基および複素環式基）の中の環および／または多重結合の存在によって制限さ
れる基が挙げられ得る。堅さを付与し得る他の基には、オリゴ鎖またはポリプロ
リン鎖のようなポリペプチド基が挙げられる。
【０１５５】 堅さはまた、内部の水素結合により、または疎水性の減弱により付与され得る
。
【０１５６】 嵩高い基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、硫黄、金属イ
オンなど）または大きな原子を含む基、多環式基が挙げられ得、この多環式基は
芳香族基、非芳香族基および１個以上の炭素−炭素多重結合（すなわち、アルケ
ンおよびアルキン）を組み込む構造を含む。嵩高い基にはまた、分枝鎖または直
鎖の種であるオリゴマーおよびポリマーが挙げられ得る。分枝状である種は、直
鎖の種よりも単位分子量増加当たりの構造の堅さを増加すると期待される。
【０１５７】 好ましい実施態様では、堅さは、環式基（例えば、アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキル、複素環式など）の存在により付与される。他の好ましい実施
態様では、リンカーは１個以上の６員環を含む。なおさらに好ましい実施態様で
は、その環は、例えば、フェニルまたはナフチルのようなアリール基である。
【０１５８】 堅さはまた、静電的に付与され得る。従って、補助基が正また負のいずれかに
荷電している場合、同様に荷電した補助基は、存在するリンカーを、同じ電荷の
各々の間で最大の距離を与える立体配置に強いる。同じ電荷の基をお互いにより
接近させるエネルギーコストは、そのリンカーを、同じ電荷の補助基の間の分離
を維持する立体配置に保持する傾向にある。さらに反対の電荷を帯びる補助基は
、それらの逆に荷電した対照物に引き付けがちであり、そして潜在的に分子間お
よび分子内の両方のイオン結合をし得る。この非共有結合的メカニズムは、リン
カーを、反対の電荷の基の間の結合を可能にするコンホメーションに保持する傾
向にある。荷電されるか、あるいはリンカーへの付加に続いて脱保護（ｐＨの変
化、酸化、還元、または保護基の除去を生じる当業者に公知の他のメカニズムに
よるカルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基の脱保護を含
む）した場合に潜在的な電荷を帯びる補助基を付加することは、本発明の範囲内
である。
【０１５９】 上記の観点では、適切な配向、制限された／制限されない回転、所望の程度の
疎水性／親水性などを提供するリンカー基の適切な選択が、十分に当該分野の範
囲内であることは明らかである。本明細書中に記載される多結合化合物の抗原性
の除去または減少はまた、本発明の範囲内である。特定の場合では、多結合化合
物の抗原性は、例えば、ポリ（エチレングリコール）のような基の使用により除
去または減少され得る。
【０１６０】 上記で説明されるように、本明細書中で記載される多結合化合物は、リンカー
に結合される２〜１０個のリガンドを含み、このリンカーは、それらが酵素に、
その上のまたはその中のリガンド結合部位との多価相互作用のために提示される
ような様式で、リガンドと結合する。このリンカーは、これらの相互作用が、こ
のリンカーにより規定されるディメンション内で起きるように、空間的に制約さ
れる。この因子および他の因子は、単結合形態で利用可能にされる同数のリガン
ドと比較した場合、多結合化合物の生物学的活性を増加させる。
【０１６１】 本発明の化合物は好ましくは、実験式（Ｌ）P（Ｘ）q（ここで、Ｌ、Ｘ、ｐお
よびｑは上記定義の通りである）により表される。これは、これらのリガンドが
、多価の目的を達成するため一緒に結合され得る幾つかの様式を含むと意図され
、そしてより詳細な説明が以下に記載される。
【０１６２】 上記に留意したように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格としてみ
なされ得る。従って、これらのリガンドは、この骨格の任意の適切な位置（例え
ば、直鎖の末端、または任意の中間の位置）で結合され得ると認識されるべきで
ある。
【０１６３】 最も単純でかつ最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表され得る二
価化合物であり、ここで、各Ｌは独立して、同じであっても異なってもよいリガ
ンドであり、そして各Ｘは独立して、リンカーである。このような二価化合物の
例は、図５６（ここで、陰影付きの丸の各々がリガンドを表す）で提供される。
三価化合物はまた、直線状の様式で（すなわち、繰り返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−
Ｌの配列として）表され得、ここで、Ｌはリガンドであり、そしてそれぞれの出
現で同じであっても異なってもよく、Ｘも同様であり得る。しかしながら、三量
体はまた、中心コアに結合した３個のリガンドを含有するラジカル多結合化合物
であり得、それゆえ（Ｌ）3Ｘとして表される（ここで、リンカーＸには、例え
ば、アリール基またはシクロアルキル基が挙げられ得る）。本発明の三価化合物
および四価化合物の例証は、それぞれ図５７および図５８に見出され、ここでま
た陰影付きの丸がリガンドを表す。四価化合物は、例えば、以下の直線状のアレ
イで Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ 例えば、以下の分枝状アレイで
【０１６４】
【化６】 （ブタンの異性体（ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチ
ル）と類似の分枝状構築物）、または例えば、以下の四面体のアレイで
【０１６５】
【化７】 （ここで、ＸおよびＬは、本明細書中で定義される通りである）で表され得る。
あるいは、コアリンカーに４個のリガンドが結合した上記のようなアルキル誘導
体、アリール誘導体またはシクロアルキル誘導体として表され得る。
【０１６６】 同様の配慮が、図５９に例示されるような、５〜１０個のリガンドを含む本発
明のより高次の多結合化合物に適用される。しかし、アリールまたはシクロアル
キルのような中心リンカーに結合される多結合剤に関して、存在するリガンドの
数を収容するのに十分なリンカー上の結合部位がなければならないという自明な
制約があり；例えば、ベンゼン環は、６個より多くのリガンドを直接収容し得ず
、一方、多環リンカー（例えば、ビフェニル）はより多数のリガンドを収容し得
る。
【０１６７】 あるいは、特定の上記の化合物は、以下の環状の鎖の形態およびその変形とし
て表され得る：
【０１６８】
【化８】 上記バリエーションの全ては、式（Ｌ）P（Ｘ）qにより定義した本発明の範囲
内であると意図される。
【０１６９】 上記を考慮すると、好ましいリンカーは、次式 −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｙb−Ｚ−Ｘa− により表され得： ここで： ｍは０〜２０の整数であり； 各々別個に出現するＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ
−または共有結合からなる群より選択され（ここで、Ｒは下記に定義した通りで
ある）； 各々別個に出現するＺは、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、
置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換
アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘ
テロアリーレン、ヘテロシクレンまたは共有結合からなる群より選択され； 各々別個に出現するＹaおよびＹbは、
【０１７０】
【化９】 −Ｓ−Ｓ−または共有結合からなる群より選択され； ここで： ｎは０、１または２であり；そして 各々別個に出現するＲ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、アルキル、置換アルキル
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される。
【０１７１】 さらに、リンカー部分はその中の任意の原子で、１個以上のアルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、
シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリールおよび複素環の基により、必要に応じて置換され得る。
【０１７２】 本発明の１つの実施態様では、リンカー（すなわち、Ｘ、Ｘ’またはＸ’’）
は表ＩＩに示したリンカーから選択される：
【０１７３】
【表２】 本発明の別の実施態様において、リンカー（すなわち、Ｘ、Ｘ’またはＸ’’
）は、以下の式を有する：
【０１７４】
【化１０】 ここで、 各Ｒaは、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレンおよびアリーレ
ンからなる群より選択され； 各Ｒbは、独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択
され；そして ｎ’は、１〜約２０の範囲の整数である。
【０１７５】 リンカーの上記の観点から、用語「リンカー」は、用語「多結合化合物」と組
み合わせて使用される場合、その多結合化合物内に、隣接する共有結合的な単一
リンカー（例えば、Ｌ−Ｘ−Ｌ）および隣接しない複数の共有結合的なリンカー
（Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ）の両方を含む。
【０１７６】 （リガンド） 細菌性リボソームＲＮＡおよび／または細菌におけるリボソームのタンパク質
合成に関与する１つ以上のタンパク質に結合する任意の化合物、ならびに好まし
くは、そのような結合を介してタンパク質発現を阻害する任意の化合物は、本明
細書中に記載される化合物を調製するためのリガンドとして使用され得る。この
ようなリガンドは、当業者に周知である。
【０１７７】 好ましくは、式Ｉの多結合化合物における各リガンド（Ｌ）は、独立して、図
１に示される式の化合物から選択される。
【０１７８】 図１に示されるリガンド（およびそれらの前駆体／シントン）は、当該分野で
周知であり、そして当該分野で認識された開始物質、試薬および反応条件を使用
して容易に調製され得る。例示の目的のために、以下の特許および刊行物は、図
１に示される式を有するリガンドの調製において有用な化合物、中間体および前
駆体または本発明における使用に適切な関連する化合物を開示する。
【０１７９】
【数１】 これらの特許および刊行物の各々は、あたかも各個々の特許または刊行物が、
具体的かつ個々に、その全体において本明細書中で参考として援用されているの
と、同じ程度まで、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０１８０】 クロラムフェニコール、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｉｃｉｎ）、ク
ラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍ
ｙｃｉｎ）、フルリスロマイシン（ｆｌｕｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クリンダ
マイシン、リンコマイシン、キノプリスチン（ｑｕｉｎｏｐｒｉｓｔｉｎ）、ダ
ルフォプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）、ストレプトグラミン（ｓｔｒ
ｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）、Ｕ−１００４８
０、Ｕ−１０１６０３、Ｕ−９４９０１、Ｕ−１０１２４４、プリスチナマイシ
ン（ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）、ＭＪ−３４７−８１Ｆ４Ａ、ＨＭＲ−３６
４７、Ｌ−７０８２９９、Ａ−１８４６５６、Ｌ−７０８３６５、Ｌ−７０１６
７７、レキシトロマイシン（ｌｅｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ＲＵ−６４００４
、ＣＰ−２２７１８２、ＣＰ−４２６０２７、ＴＥＡ−０７６９、ＣＰ−２７９
１０７、ＲＵ−５６００６、ＲＵ−６６５２、ＲＵ−５９６１６、Ｌ−７４４４
３４、Ｌ−７４４４３３、Ｌ−７４０８９３、Ｌ−７０９９３６、ロイコマイシ
ン（ｌｅｕｃｏｍｙｃｉｎ）、Ａ−１７９７９６、エペレゾリド（ｅｐｅｒｅｚ
ｏｌｉｄ）、およびＵ−１００４８０のような薬物は、５０Ｓリボソームサブユ
ニットへの結合を通じてリボソームのタンパク質生合成を阻害する。これらは、
細菌性感染、一般に、およびより詳細には、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒ
ｉｎｉｉ感染を処置するために使用され得る。
【０１８１】 テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメ
クロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ＣＬ−
３３１００２、グリシルサイクリン（ｇｌｙｃｙｌｃｙｃｌｉｎｅ）、ＣＬ−３
３１９２８，ＣＬ−３４４６６７、ＣＬ−３２９９９８およびＰＡＭ−ＭＩＮＯ
のような薬物は、３０Ｓリボソームユニット上のアミノアシルｔＲＮＡ部位への
結合を通じてリボソームのタンパク質生合成を阻害する。これらは、一般に細菌
性感染を処置するために使用され得る。
【０１８２】 ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチル
マイシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、ダクチノマイシ
ン（ｄａｃｔｉｍｉｃｉｎ）、パラモマイシンおよびトロスペクトマイシン（ｔ
ｒｏｓｐｅｃｔｏｍｙｃｉｎ）のような薬物は、３０Ｓリボソームユニットへの
結合を通じてリボソームのタンパク質合成を阻害する。これらは、一般に細菌性
感染を処置するために使用され得る。
【０１８３】 フシジン酸およびプルプロマイシン（ｐｕｒｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）のような薬
物は、可溶性タンパク質因子への結合を通じてタンパク質合成を阻害する。これ
らは、一般に細菌性感染を処置するために使用され得る。
【０１８４】 （多結合化合物の調製） 本発明の多結合化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、利用可能
な出発物質から容易に調製され得る。代表的または好ましい処理条件（すなわち
、反応温度、時間、反応試薬のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他
の処理条件もまた、他に言及することがなければ使用され得ることが理解される
。至適反応条件は、使用する特定の反応試薬または溶媒に伴って変化し得るが、
そのような条件は、寛容的な至適化手順により、当業者によって決定され得る。
【０１８５】 さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ま
しくない反応を起こすのを防ぐ必要があり得る。特定の官能基に対する適切な保
護基および保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野において周知であ
る。例えば、多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅ
ｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第二版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
、１９９１およびそこで引用される参考文献に記載される。
【０１８６】 細菌性リボソームＲＮＡ、および／または細菌性リボソーム中に存在する１つ
以上のタンパク質に結合し、そして好ましくはタンパク質の発現を阻害するか、
またはそうでなければ逆にタンパク質の発現に影響を及ぼす、任意の化合物は、
本発明においてリガントとして使用され得る。さらに以下に詳細に記載されるよ
うに、多くのそのような化合物は、当該分野において公知であり、そして任意の
これらの公知の化合物またはそれらの誘導体は、本発明においてリガンドとして
使用され得る。代表的に、リガンドとしての使用のために選択される化合物は、
少なくとも１つの官能基（例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基また
はカルボキシル基など）を有し、これにより、化合物はリンカーに容易に結合さ
れ得る。そのような官能基を有する化合物は、当該分野において公知であるかま
たは従来の試薬および手順を用いて、公知の化合物の慣用的な修飾により、調製
され得る。上記に示された特許および出版物は、適切に官能化されたマクロライ
ド系抗生物質、アミノ配糖体、リンコサミド（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅｓ）、オ
キサゾリジンオン類（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、ストレプトグラミン（ｓ
ｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎｓ）、テトラサイクリン、ならびに細菌性リボソーム
ＲＮＡおよび／または細菌におけるリボソームタンパク質合成に関与する１つ以
上のタンパク質と結合する他の化合物、およびそれらの中間体（これらは、本明
細書中でリガンドとして使用され得る）の多くの例を提供する。
【０１８７】 リガンドがリンカーに結合する場合、すくなくとも１つのリガンドが、細菌性
リボソームＲＮＡおよび／または細菌においてリボソームタンパク質合成に関与
する１つ以上のタンパク質と結合する能力を保持するならば、リガンドは、リガ
ンド上の任意の利用可能な位置を通してリンカーと共有結合され得る。リンカー
のリガンドへの特定の結合部位は、公知の構造活性関係に基づくことが好ましい
。好ましくは、リンカーは、構造活性研究が、広範な種々の置換がレセプターの
活性を喪失することなしに、許容されることを示すリガンド上の部位に結合され
る。
【０１８８】 以下の方法を使用して、本発明の他の多結合化合物を調製し得ることが、当業
者に理解される。リガンド前駆体、例えば、脱離基または求核基を含むリガンド
は、従来の試薬および条件を用いて、求核基または脱離基を含むリンカー前駆体
に共有結合し得る。
【０１８９】 スキームＡ（図２）に示されるように、エリトロマイクラミン（ｅｒｙｔｈｒ
ｏｍｙｃｌａｍｉｎｅ）とＦｍｏｃ保護したグリシン（ｇｌｙｃｉｎａｌ）との
反応産物、続いて得られたイミンの還元および脱保護による反応産物（化合物１
０３）は、リガンドダイマーを生じる慣用的なアミド化条件下で二塩基酸と反応
され得る。
【０１９０】 スキームＢ（図３）に示されるように、エリトロマイクラミンのアミンは、保
護され得、そして反応性ヒドロキシ基は、反応してイミダゾリド（これは、ジア
ミンと反応してリガンドダイマーを形成し得る）を形成し得る。
【０１９１】 スキームＣ（図４）に示されるように、イミダゾリドは、アミノ酸と反応し得
る。得られた化合物は、慣用的な条件を用いて（１０３）中のフリーのアミノ基
と結合し得るカルボン酸基を有する。
【０１９２】 スキームＤ（図５）に示されるように、イミダゾリドは、２当量のアミンと反
応してジウレア化合物を形成し得る。
【０１９３】 スキームＥ（図６）に示されるように、２当量のアミン含有化合物は、アジピ
ン酸のような二塩基酸と反応してジアミドを形成し得る。
【０１９４】 スキームＦ（図７）に示されるように、イミダゾリドは、アミノ酸と反応して
ウレア結合を形成し得、そしてアミノ酸由来のフリーのカルボン酸基は、アミン
と結合してリガンドダイマーを形成し得る。
【０１９５】 スキームＧ（図８）およびスキームＨ（図９）に示されるように、アミン基を
含む２つの分子は、二臭化物か二塩基酸と反応して所望の化合物を形成し得る。
【０１９６】 スキームＩ（図１０）に示されるように、アルデヒド基を含む２当量のリガン
ドは、２つのアミン基を含むリンカーと反応し得、そして得られたイミンが還元
されてジアミンが形成され得る。
【０１９７】 スキームＪ（図１１）に示されるように、アミン基を含むリガンドは、アルデ
ヒド基を含むリンカーと反応し得、そして得られたイミンが還元されてジアミン
が形成され得る。
【０１９８】 スキームＫ（図１２）に示されるように、二級アミンを含むリガンドは、Ｆｍ
ｏｃ保護したグリシンと反応し得、そして得られたアミンを脱保護して一級アミ
ン誘導体が形成され得る。２当量の一級アミンは、二塩基酸と反応してリガンド
ダイマーを形成し得る。
【０１９９】 スキームＬ（図１３）に示されるように、芳香族アミン基を有するリガンドは
、反応してイミダゾリドを形成し得る。この２当量のイミダゾリドは、ジアミン
と反応してジウレア化合物を形成し得る。
【０２００】 スキームＭ（図１４）に示されるように、スキームＬからのイミダゾリドは、
アミノ酸と反応してアミド結合を形成し得、そしてフリーのカルボン酸基は、第
二のリガンド上でアミン基と反応して混合リガンドとダイマーを生成し得る。
【０２０１】 スキームＮ（図１５）に示されるように、２当量のα−β不飽和ケトン部分を
有するリガンドは、ジチオールと反応して、リガンド上の二重結合にチオールが
付加された後、所望の産物を形成し得る。
【０２０２】 スキームＯ（図１６）に示されるように、一級アミン基を有する２当量のリガ
ンドは、適切な条件下で二塩基酸と反応してジアミド反応産物を形成し得る。
【０２０３】 スキームＰ（図１７）に示されるように、α−β不飽和ケトンを有する１当量
のリガンドは、二重結合にチオールが付加されるように、チオール基およびカル
ボン酸基を含むリンカーと反応し得る。次いで、フリーのカルボン酸は、第二の
リガンド上のアミン基と自由に反応してダイマーを形成し得る。
【０２０４】 スキームＱ（図１８）に示されるように、不飽和エステル結合を有する２当量
のリガンドはまた、チオール基が二重結合に付加されるような条件下でジチオー
ルリンカーと反応して所望の産物を形成し得る。
【０２０５】 スキームＲ（図１９）に示されるように、得られる産物が、次いで第二のリガ
ンド（不飽和エステル部分を含む）と反応し得る反応性チオール基を含むように
、α−β不飽和ケトンを含む１当量の第一のリガンド、と１当量のジチオールと
が反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２０６】 スキームＳ（図２０）に示されるように、不飽和エステル部分を含む１当量の
リガンドが、チオールおよびカルボン酸部分を含む１当量のリンカーと反応して
フリーのカルボン酸基を含む中間体を形成し得る。次いで、このカルボン酸基は
、第二のリガンド上のフリーのアミン基と反応して、混合ダイマーを形成し得る
。
【０２０７】 スキームＴ（図２１）に示されるように、１を超えるアミン基を有するリガン
ドは、ジハライド（ｄｉｈａｌｉｄｅ）と反応してダイマーの混合物を形成し得
る。
【０２０８】 スキームＵ（図２２）に示されるように、一級アミン基および１つ以上のさら
なる二級アミン基を有するリガンドは、第二のリガンド上のアルデヒド基と選択
的に反応して、中間体リンカー分子を必要とせずにダイマーを形成し得る。
【０２０９】 スキームＶ（図２３）に示されるように、一級アミン基および１つ以上のさら
なる二級アミン基を有するリガンドは、２つの酸性基を含むリンカー分子と選択
的に反応してダイマーを形成し得る。
【０２１０】 スキームＷ（図２４）に示されるように、保護されていないアミン基および１
つ以上のさらなる保護されたアミン基を有するリガンドは、２つのブロモ基を有
するリンカー分子と選択的に反応してダイマーを形成し得る。
【０２１１】 スキームＸ（図２４Ａ）に示されるように、保護されていないアミン基および
１つ以上のさらなる保護されたアミン基を有するリガンドは、ハライド基および
カルボン酸基を有するリンカー分子と選択的に反応して、フリーのカルボン酸基
を有する中間体を形成し得、次いで、これをアミン基を含む別のリガンドと反応
させて混合ダイマーを形成し得る。
【０２１２】 スキームＹ（図２５）に示されるように、アミン基を有する１当量のリガンド
は、２つの酸性基を有する１当量のリンカーと反応して、フリーのカルボン酸基
を有する中間体を形成し得る。この中間体は、保護されていないアミン基および
１つ以上のさらなる保護されたアミン基を含む第二のリガンドと反応して、混合
ダイマーを形成し得る。
【０２１３】 スキームＺ（図２５Ａ）に示されるように、二級アミン基を有するリガンドは
、ハライドおよびカルボン酸基を含むリンカー分子と反応して、フリーのカルボ
ン酸基を有する中間体を形成し得る。次いで、この中間体は、フリーのアミン基
を有する第二のリガンドと反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２１４】 スキームＡＡ（図２６）に示されるように、イミダゾリド基（および図２６中
の保護されたアミン基）を含む１当量のリガンドは、２つのアミン基を有する１
当量のリンカー分子と反応して、フリーのアミノ基を有する中間体を形成し得る
。この中間体は、イミダゾリド基を有する第二のリガンドと反応して、混合ダイ
マーを形成し得る（図２６中、保護されたアミン基は次いで脱保護される）。
【０２１５】 スキームＢＢ（図２７）に示されるように、フリーの一級アミン基を有する１
当量のリガンドは、１当量の二塩基酸と反応して、フリーのカルボン酸基を有す
る中間体を形成し得る。この中間体は、フリーのアミン基を有する第二のリガン
ドと反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２１６】 スキームＣＣ（図２８）に示されるように、ウレタン基およびフリーのカルボ
ン酸基を含む中間体リガンド／ダイマーは、フリーのアミン基を含む第二のリガ
ンドと反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２１７】 スキームＤＤ（図２９）に示されるように、イミダゾリドまたは他の活性化カ
ルボン酸基を有する１当量のリガンドは、２つのアミン基を有する１当量のリン
カーと反応して、フリーのアミン基を有する中間体を形成し得る。この中間体は
、イミダゾリドまたは他の活性化カルボン酸基を有する第二のリガンドと反応し
て混合ダイマーを形成し得る。
【０２１８】 スキームＥＥ（図３０）に示されるように、２つのフリーのアミン基を有する
１当量のリガンドは、ハライドおよびカルボン酸基を有するリンカーと反応して
、フリーのカルボン酸基を有する中間体の混合物を形成し得る。次いで、これら
の中間体は、フリーのアミン基を有する第二のリガンドと反応して、リガンドダ
イマーの混合物を形成し得る。
【０２１９】 スキームＦＦ（図３１）に示されるように、イミダゾリドまたは他の活性化カ
ルボン酸基を有する１当量のリガンドは、２つのアミン基を有する１当量のリン
カーと反応して、フリーのアミン基を有する中間体を形成し得る。そしてこの中
間体は、イミダゾリドまたは他の活性化カルボン酸基を有する第二のリガンドと
反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２２０】 スキームＧＧ（図３２）に示されるように、アミン基を含む第一のリガンドと
二塩基酸との反応により形成された中間体は、フリーのアミン基を有する第二の
リガンドと反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２２１】 スキームＨＨ（図３３）に示されるように、イミダゾリド基を含む第一のリガ
ンドとアミン基およびカルボン酸を含むリンカーとの反応により形成された中間
体は、フリーのアミン基を有する第二のリガンドと反応して混合ダイマーを形成
し得る。
【０２２２】 スキームＩＩ（図３４）に示されるように、イミダゾリド（ｉｍｉｄｉａｚｏ
ｌｉｄｅ）または他の活性化カルボン酸基を含むリガンドと２つのアミン基を有
するリンカーとの反応により形成された中間体は、イミダゾリド（ｉｍｉｄｉａ
ｚｏｌｉｄｅ）または他の活性化カルボン酸基を有する第二のリガンドと反応し
て混合ダイマーを形成し得る。
【０２２３】 スキームＪＪ（図３５）に示されるように、アミン基を有するリガンドは、ハ
ライドおよびカルボン酸基を有するリンカーと反応して、フリーのハライド基を
有する中間体を形成し得る。この中間体は、フリーのアミン基を有する第二のリ
ガンドと反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２２４】 スキームＫＫ（図３６）に示されるように、イミダゾリドまたは他の活性カル
ボン酸基を有するリガンドは、一級アミン基およびハライド基を有するリンカー
と反応して、ハライド基を有する中間体を形成し得る。ハライド基は、第二のリ
ガンド上のアミンと反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２２５】 スキームＬＬ（図３７）に示されるように、二級アミン基を有するリガンドは
、ハライド基およびカルボン酸基を有するリンカーと反応して、フリーのカルボ
ン酸基を有する中間体を形成し得る。この中間体は、フリーのアミン基を有する
第二のリガンドと反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２２６】 スキームＭＭ（図３８）に示されるように、二級アミン基を有する１当量のリ
ガンドは、１当量のジハライドリンカーと反応してハライド基を有する中間体を
形成し得る。この中間体は、２つのフリーのアミン基を有する第二のリガンドと
反応して、混合ダイマーの混合物を形成し得る。
【０２２７】 スキームＮＮ（図３９）に示されるように、二級アミン基を有する１当量のリ
ガンドは、ハライド基およびカルボン酸基を有するリンカーと反応して、フリー
のカルボン酸基を有する中間体を形成し得る。この中間体は、アミン基を有する
第二のリガンドと反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２２８】 スキームＯＯ（図４０）に示されるように、アミノ基を含むリガンドおよび２
つのカルボン酸基を有するリンカーより形成された中間体は、アミン基を有する
第二のリガンドと反応して混合ダイマーを形成し得る。
【０２２９】 スキームＰＰ（図４１）に示されるように、不飽和ケトン基を含むリガンドと
チオールおよびカルボン酸基を有するリンカーとの反応により形成された中間体
は、アミン基を有する１当量の第二のリガンドと反応して、混合ダイマーを形成
し得る。
【０２３０】 スキームＱＱ（図４２）に示されるように、不飽和エステル基を含むリガンド
とチオール基およびカルボン酸基を有するリンカーとの反応によって形成された
中間体は、アミン基を有する１当量の第二のリガンドと反応して、混合ダイマー
を形成し得る。
【０２３１】 スキームＲＲ（図４３）に示されるように、二級アミン基を有するリガンドと
ハライド基およびカルボン酸基を有するリンカーとの反応により形成された１当
量の中間体は、アミン基を有する第二のリガンドと反応して、混合ダイマーを形
成し得る。
【０２３２】 スキームＳＳ（図４４）に示されるように、一級アミン基を有するリガンドは
、チオール基およびカルボン酸基を含むリンカーと不飽和エステル基を有するリ
ガンドとの反応より形成された中間体と反応して、混合ダイマーを形成し得る。
【０２３３】 スキームＴＴ（図４５）に示されるように、アミン基を有する１当量のリガン
ドは、２つのカルボン酸基を有する１当量のリンカーと反応して、フリーのカル
ボン酸基を有する中間体を形成し得る。そしてその中間体は、アミン基を有する
第二のリガンドと反応して、混合ダイマーを形成し得る。
【０２３４】 スキームＵＵ（図４６）に示されるように、イミダゾリド基を含むリガンドと
アミン基およびカルボン酸基を含むリンカー分子との反応によって形成された中
間体は、フリーのアミン基を有する第二のリガンドと反応して、混合ダイマーを
形成し得る。
【０２３５】 スキームＶＶ（図４７）およびスキームＷＷ（図４８）に示されるように、不
飽和エステル基を含むリガンドとチオール基およびカルボン酸基を含むリンカー
との反応により形成された中間体は、アミン基を有する第二のリガンドと反応し
て、混合ダイマーを形成し得る。
【０２３６】 スキームＸＸ（図４９）に示されるように、保護されていないアミン基（およ
び、図に示されるような、４つの保護されたアミン基）を含むリガンドと２つの
ハライド基を含むリンカーとの反応により形成された中間体は、アミン基を含む
リガンドと反応して、混合ダイマーを形成し得る。この保護されたアミン基は、
次いで脱保護され得る。
【０２３７】 スキームＹＹ（図５０）に示されるように、保護されていないアミン基を含む
第一のリガンドは、ジハライドリンカーと反応して、フリーのハライド基を有す
る中間体を形成し得る。この中間体は、２つの保護されていないアミン基を有す
るリガンドと反応して、混合ダイマーの混合物を形成し得る。この保護されたア
ミン基は、次いで、脱保護され得る。
【０２３８】 スキームＺＺ（図５１）に示されるように、アミン基を有する１当量のリガン
ドは、１当量のジハライドと反応して、フリーのハライド基を有する中間体を形
成し得る。この中間体は、２つのフリーのアミン基を有する第二のリガンドと反
応して、混合ダイマーの混合物を形成し得る。
【０２３９】 スキームＡＡＡ（図５２）に示されるように、２つの二級アミン基を有する１
当量のリガンドとハライド基およびカルボン酸基を有する１当量のリンカーとの
反応により形成される２つの中間体は、一級アミン基を含む第二のリガンドと反
応して、混合ダイマーの混合物を形成し得る。
【０２４０】 スキームＢＢＢ（図５３）に示されるように、アミン基を含む１当量の第一の
リガンドは、２つのイソチアネート基を有する１当量のリンカー分子と反応して
、ウレア結合およびフリーのイソチアネート基を有する中間体を形成し得る。こ
の中間体は、アミン基を有する第二のリガンドと反応して、２つのウレア結合を
有する混合ダイマーを形成し得る。
【０２４１】 スキームＣＣＣ（図５４）に示されるように、アミン基を有するリガンドは、
２つのカルボン酸基を有するリンカーと結合して、フリーのカルボン酸基を有す
る中間体を形成し得る。この中間体は、アミン基を有する第二のリガンドと反応
して、混合ダイマーを形成し得る。
【０２４２】 スキームＤＤＤ（図５５）に示されるように、アミン基を有するリガンドは、
ハライド基およびカルボン酸基を含むリンカーと反応して、フリーのカルボン酸
基を有する中間体を形成し得る。この中間体は、アミン基を有する第二のリガン
ドと反応して、混合ダイマーを形成し得る。
【０２４３】 上記の各反応スキームにおいて、特定の抗生物質またはそれらの組み合わせを
列挙する。しかし、これらのスキームは、類似した反応基を有する他のリガンド
に適用可能であることが意図される。
【０２４４】 本明細書中に記載されるリガンドのような分子と本明細書中に記載されるリン
カー分子とをカップリングするための他の方法が、当業者に周知である。例えば
、ハライド、トシレートまたは他の脱離基を有する２当量のリガンド前駆体は、
２つの求核基（例えば、フェノキシド基）を含むリンカー前駆体と容易にカップ
リングしてダイマーを形成し得る。この反応で使用される脱離基は、例えば、ク
ロロ、ブロモ、またはヨードのようなハロゲン、またはトシル、メシルのような
硫酸基などを含む任意の従来の脱離基であり得る。求核基がフェノールである場
合、フェノールヒドロキシル基を効率的に脱プロトン化する任意の塩基（例えば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどを含む）が使用され得る。求核置換反応は、代表的に
は、不活性希釈液（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、２−ブタノン、１−メチル−２
−ピロリジノンなど）中で、行われる。この反応の完了後、ダイマーは、代表的
には、抽出、濾過、クロマトグラフィーなどのような従来の手順を使用して単離
される。
【０２４５】 さらなる実例として、親水性リンカーを有するダイマーが、求核基を含むリガ
ンド前駆体および脱離基を含むポリオキシエチレン（例えば、ポリ（オキシエチ
レン）ジブロミド（ここで、オキシエチレン単位の数は、代表的には、１〜約２
０の整数である））を使用して形成される。この反応では、２モル当量のリガン
ド前駆体が、過剰の炭酸カリウムの存在下で、１モル当量のポリ（オキシエチレ
ン）ジブロミドと反応して、ダイマーを形成し得る。この反応は、代表的には、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、温度約２５℃〜約１００℃の範囲で、約６
〜４８時間の間行われる。
【０２４６】 あるいは、リガンドを連結しているリンカーは、いくつかの工程において調製
され得る。詳細には、リガンド前駆体は、最初に「アダプター」（すなわち、一
方の末端に脱離基、およびアダプターが中間のリンカー基にカップリング可能で
ある他方の末端に別の官能基を有する二官能性基）にカップリングされ得る。い
くつかの場合、中間体リンカーにカップリングするために用いられる官能基は、
一時的に保護基（「ＰＧ」）でマスクされる。アダプターの代表的な例としては
、実例として、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート、１−Ｆｍｏｃ−２−ブロモ
エチルアミン、１−トリチル−２−ブロモエタンチオール、４−ヨードベンジル
ブロミド、プルパジルブロミドなどが、挙げられる。リガンド前駆体がアダプタ
ーにカップリングされ、そして保護基がアダプターの官能基から除去され（保護
基が存在する場合）て中間体を形成した後、次いで、この２モル当量の中間体は
、中間体のリンカーとカップリングしてダイマーを形成する。
【０２４７】 リガンド前駆体は、脱離基および保護基の両方を含むアダプターとカップリン
グして、保護された中間体を形成し得る。この反応で使用される脱離基は、実例
として、クロロ、ブロモ、またはヨードのようなハロゲン、またはトシル、メシ
ルのような硫酸基などを含む、任意の従来の脱離基であり得る。同様に、実例と
して、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（「Ｂｎ」）および９−フルオレニ
ルメチル（「Ｆｍ」）エステルのようなエステルを含む任意の従来の保護基が使
用され得る。
【０２４８】 保護された中間体は、次いで、従来の手順および反応試薬を使用して脱プロト
ン化し、脱プロトン化された中間体を形成し得る。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルは、ジクロロメタン中で９５％トリフルオロ酢酸で容易に加水分解される
；メチルエステルは、テトラヒドロフラン／水中で水酸化リチウムで加水分解さ
れ得る；ベンジルエステルは、触媒（例えば、炭素上のパラジウム）の存在下で
、水素化分解により除去され得る；そして、９−フルオレニルメチルエステルは
、ＤＭＦ中で２０％ピペリジンを使用して、容易に切断され得る。所望ならば、
他の周知の保護基および脱保護手順が、これらの反応において使用され、脱プロ
トン化された中間体を形成し得る。
【０２４９】 同様に、アミン官能基を有するアダプターを有するリガンド前駆体が、調製さ
れ得る。リガンド前駆体は、脱離基および保護されたアミン基を含むアダプター
とカップリングして、保護された中間体を生成し得る。この反応において使用さ
れる脱離基は、任意の従来の脱離基であり得る。同様に、実例として、トリチル
、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（
「ＣＢＺ」）および９−フルオレニルメトキシ−カルボニル（「Ｆｍｏｃ」）を
含む任意の従来のアミン保護基が、使用され得る。アダプターをリガンド前駆体
とカップリングさせた後、得られる保護された中間体は、従来の手順および反応
試薬を用いて、脱保護化され、アミン基を含むリガンド前駆体が生成される。例
えば、トリチル基は、アセトン中で塩化水素を用いて容易に除去される；Ｂｏｃ
基は、ジクロロメタン中で９５％のトリフルオロ酢酸を用いて除去される；ＣＢ
Ｚ基は、触媒（例えば、炭素上のパラジウム）の存在下で水素化分解により除去
され得る；そして、９−フルオレニルメトキシカルボニル基は、ＤＭＦ中で２０
％ピペリジンを用いて容易に切断されて脱ブロックされたアミンを生成し得る。
他の周知のアミン保護基および脱プロトン化手順は、アミン含有中間体および関
連した化合物を形成するためのこれらの反応において使用され得る。
【０２５０】 アダプター（例えば、フリーのカルボン酸基またはフリーのアミン基を含むア
ダプター）を有するリガンド前駆体は、相補的な官能基を有する中間体のリンカ
ーと容易にカップリングして、本明細書中に記載されるような多結合化合物を形
成し得る。例えば、１つの成分が、カルボン酸基を含み、かつ他方の成分がアミ
ン基を含む場合、このカップリング反応は、代表的には、従来のペプチドカップ
リング反応試薬を使用し、そして従来のカップリング反応条件下（代表的には、
トリアルキルアミン（例えば、エチルジイソプロピルアミン）の存在下で）で行
われる。この反応における使用に適切なカップリング試薬は、実例として、カル
ボジイミド（例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイ
ミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピル
カルボジイミド（ＤＩＣ）など）、および他の周知のカップリング反応試薬（例
えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（
ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など）を
含む。必要に応じて、周知のカップリングプロモーター（例えば、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド、１−ヒドオキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒド
ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）など）が、この反応において使用され得る。代表的には、こ
のカップリング反応は、温度約０℃〜約６０℃の範囲で、約１〜約７２時間の間
、不活性希釈液（例えば、ＴＨＦ）中で行われダイマーを生成する。
【０２５１】 本明細書中に記載される多結合化合物はまた、広範な種々の他の合成反応およ
び反応試薬を使用して調製され得る。例えば、アリールイオダイド、カルボン酸
、アミンおよびホウ酸の官能基を有するリガンド前駆体が調製され得る。ヒドロ
キシメチルピロールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、種々のフェノールと
容易にカップリングして、脱プロトン化の後、官能化された中間体を提供し得る
。このＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、代表的には、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンを用いた、室温で約４８時間のヒ
ドロキシメチルピロールおよび適切なフェノールの反応により、行われ得る。必
要ならば、次いで従来の手順および反応試薬を用いた脱プロトン化は、官能化さ
れた中間体を生成する。
【０２５２】 この官能化された中間体は、多結合化合物の合成において使用され得る。例え
ば、アリールイオダイド中間体は、ビス−ホウ酸リンカーとカップリングしてダ
イマーを提供し得る。代表的には、この反応は、還流しているトルエン中のテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、炭酸ナトリウムおよび水
の存在化で、２モル当量のアリールイオダイドと１モル当量のビス−ホウ酸とを
接触させることによって行う。
【０２５３】 アリールイオダイド中間体はまた、アクリレート中間体またはアルキン中間体
とカップリングしてダイマーを形成し得る。これらの反応は、代表的には、２モ
ル当量のアリールイオダイド中間体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でジク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）およ
びジイソプロピルエチレンアミンの存在化で、１モル当量のアクリレートまたは
アルキンのいずれかと接触させることにより行われ、それぞれのダイマーを得る
。
【０２５４】 当業者に容易に明らかであるように、本明細書中に記載されるか、または当該
分野において公知の合成手順を改変して、本明細書の範囲内の広範な種々の化合
物を生成し得る。
【０２５５】 （コンビナトリアルライブラリ） 本明細書に記載される方法は、それ自体、多結合特性を所有する多量体化合物
を同定するためのコンビナトリアルアプローチに役立つ。
【０２５６】 具体的には、標的上の結合部位の関連したアレイに関する多結合化合物の個々
のリガンドの正しい並置のような因子は、多結合化合物とその標的との相互作用
を最適化する際に、また、多価性による生物学的な利点を最大にするために、重
要である。１つのアプローチには、特定の標的に対して関連性がある多結合パラ
メータに及ぶ特性を備えた候補多結合化合物のライブラリを同定することがある
。これらのパラメータには、以下が挙げられる：（１）リガンドの素性、（２）
リガンドの配向、（３）この構造物の原子価、（４）リンカーの長さ、（５）リ
ンカーのジオメトリ、（６）リンカーの物理的特性、および（７）リンカーの化
学的官能基。
【０２５７】 多結合特性を持っている可能性のある多量体化合物（すなわち、候補多結合化
合物）であって、そして複数のこのような変数を含む多量体化合物のライブラリ
が調製され、これらのライブラリは、次いで、選択したリガンドおよび望ましい
多結合パラメータに対応する通常のアッセイによって、評価される。これらの変
数の各々に関連した要件は、以下で示す： （リガンドの選択） 単一リガンドまたはリガンドセットは、そのライブラリが特定の生体標的、す
なわち、細菌リボソームＲＮＡおよび／または細菌におけるリボソームタンパク
質合成に関与する１つ以上のタンパク質への（好ましくは、タンパク質発現を阻
害するか、そうでなければ悪影響を及ぼす様式の）結合、に対して向けられる候
補多結合化合物のライブラリへの組み込みについて、選択される。選択するリガ
ンドに対する唯一の要件は、それらが、選択した標的と相互作用できるというこ
とである。それゆえ、リガンドは、公知薬剤、公知薬剤の改良型、公知薬剤また
は公知薬剤の改良型の基質の下部構造（これらは、この標的と相互作用する能力
がある）、または他の化合物であり得る。リガンドは、好ましくは、既知の有利
な特性（これは、多結合形状に持ち越されるかまたはそこで増強されるように、
考案され得る）に基づいて、選択される。有利な特性には、ヒトの患者において
立証された安全性および効能、適当なＰＫ／ＡＤＭＥプロフィール、合成の容易
さ、および望ましい物理的特性（例えば、溶解性、ｌｏｇＰなど）が挙げられる
。しかしながら、先のリストのうちの不利な特性を示すリガンドでも、多結合化
合物形成工程を通じてさらに有利な特性が得られる場合があることを記すことは
、重要である；すなわち、このような基準に基づいて、必ずしも、リガンドを除
外すべきではない。例えば、ヒトの患者に有効である程には特定の標的で充分に
効力がないリガンドは、多結合形状で提示されるとき、非常に効力があってかつ
有効となり得る。機構とは無関係の毒性副作用があるために、効力があって有効
ではあるが有用性がないリガンドは、多結合化合物としては、高い治療指数（毒
性と比べた高い効力）を有し得る。短いインビボ半減期を示す化合物は、多結合
化合物としては、長い半減期を有し得る。リガンドの有用性を限定する物理的特
性（例えば、低い溶解性、疎水性、親水性が原因の乏しいバイオアベイラビリテ
ィー）は、多結合形状では、合理的に変調され得、所望の有用性に合わせた物理
的特性を備える化合物が提供される。
【０２５８】 （配向：リガンド結合点および連結化学反応の選択） 各リガンドについて、このリガンドをリンカーに結合する数個の点が選択され
る。このリガンド／リンカー上で選択した結合点は、相補的な反応性官能基を含
有するように、官能基化される。これにより、複数の相対的配向でリガンドをそ
れらの標的結合部位（単数または複数）に提示する効果を精査すること（重要な
多結合設計パラメータ）が可能となる。結合点を選択する唯一の要件には、これ
らの点の少なくとも１個に結合することがリガンドの活性を妨げないということ
がある。このような結合点は、構造上の情報（それが入手できるとき）により、
確認できる。例えば、その標的に結合したリガンドの共晶構造を検査すると、リ
ンカー結合がそのリガンド／標的相互作用を妨げない１個またはそれ以上の部位
を同定できる。あるいは、核磁気共鳴によってリガンド／標的結合を評価すると
、リガンド／標的結合には必須ではない部位が同定できる。例えば、その開示の
全体が本明細書に参考として援用されるＦｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，
６４３号を参照のこと。このような構造上の情報が入手できないとき、リガンド
に対する構造−活性関係（ＳＡＲ）の利用により、実質的な構造上の変化が可能
である位置および可能でない位置が示唆される。構造上の情報およびＳＡＲ情報
の両方がないとき、ライブラリは、単に、このリガンドを複数の異なる配向で提
示できる複数の結合点で、選択される。このライブラリの引き続いた評価は、ど
の点が結合に適当であるかを示す。
【０２５９】 この単量体リガンドの活性を妨げる結合位置もまた、このような化合物が固有
の活性を妨げない様式で結合された少なくとも１個のリガンドを持っているとい
う条件で、このライブラリ中の候補多結合化合物に含めるのが有利であり得るこ
とを強調しておくのは、重要である。この選択は、例えば、単一標的分子に関連
したヘテロ二価相互作用に由来する。例えば、その標的に結合したリガンドを考
慮し、次いで、この第１の結合部位（これは、形式的なリガンド結合部位の一部
ではない標的の要素および／または膜のような形式的な結合部位を取り囲むマト
リックスの要素を含む）に近接した部位にて第二リガンドを同じ標的と相互作用
させるリンカーを用いて、同じリガンドの第二コピーをそれに結合することによ
り、このリガンドを改変することを考慮する。この時、この第二リガンド分子の
相互作用に最も有利な配向は、この第１の結合部位にて、このリガンドの活性を
妨げる位置で、このリンカーと結合することにより、達成され得る。このことを
考慮する別の方法には、多結合構造に関連した個々のリガンドのＳＡＲが、しば
しば、単量体形状での同じリガンドのＳＡＲとは異なることがある。
【０２６０】 前述の考察は、異なる結合点（その１個は、この単量体リガンドの結合／活性
を妨げ得る）を介して単一リンカーに結合された同じリガンドの２個のコピーを
持つ二量体状化合物の二価相互作用に焦点を当てた。二価の利点はまた、共通の
標的または異なる標的に結合する２個の異なるリガンドを持つヘテロマー状構造
物を用いても、達成され得ることがまた、理解できるはずである。
【０２６１】 一旦、このリガンド結合点が選択されると、これらの結合点で可能な化学結合
型を同定する。最も好ましい化学結合型には、容易でかつ一般的に形成されるリ
ガンド（または保護形状のリガンド）の全体的な構造に適合性であって、典型的
な化学的条件および生理学的条件下にて安定かつ本質的に無毒であって、そして
多数の利用可能なリンカーに適合性であるものがある。アミド結合、エーテル、
アミン、カルバメート、尿素およびスルホンアミドは、好ましい連鎖のほんの数
例である。
【０２６２】 （リンカー選択） 候補多結合化合物のライブラリを作製するのに使用されるリンカーのライブラ
リでは、このリンカーのライブラリで使用されるリンカーの選択は、以下の因子
を考慮する： （原子価） 大ていの場合、このリンカーのライブラリは、二価リンカーを用いて開始され
る。リガンドと、その結合部位に対する２個のリガンドの正しい並置とを選択す
ることにより、このような分子は、生物学的な利点を与えるのに充分な値よりも
高い標的結合親和性および特異性を示すことが可能になる。さらに、二価リンカ
ーまたは構造物もまた、典型的には、小分子の所望の体内分布特性を保持する適
度のサイズである。
【０２６３】 （リンカーの長さ） リンカーは、リガンド間距離（これは、所定の二価相互作用に好ましい距離を
含む）の範囲を測ることができる範囲の長さで、選択される。ある場合には、好
ましい距離は、標的の高精度の構造上の情報から、ある程度正確に概算できる。
高精度の構造上の情報が利用できない他の場合には、隣接レセプタ上または同じ
レセプタ上の異なる位置のいずれかにある結合部位間の最大距離を概算するため
に、簡単なモデルを利用できる。２個の結合部位が同じ標的（または複数のサブ
ユニット標的に対する標的サブユニット）上で存在している状況では、好ましい
リンカー距離は、２〜２０Åであり、さらに好ましいリンカー距離は、３〜１２
Åである。２個の結合部位が別個の標的部位上に存在している状況では、好まし
いリンカー距離は、２０〜１００Åであり、さらに好ましい距離は、３０〜７０
Åである。
【０２６４】 （リンカーのジオメトリおよび剛性） リガンド結合部位、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよびリンカーの
剛性の組合せは、候補多結合化合物のリガンドが三次元で表示され、そしてそれ
によりその結合部位に提示され得る実行可能な方法を決定する。リンカーのジオ
メトリおよび剛性は、名目上、化学的な組成および結合パターンにより決定され
るが、これらは、制御され得、そして多結合アレイでの別の拡張機能（ｓｐａｎ
ｎｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｐｎ）として、系統的に変えられる。例えば、リンカ
ーのジオメトリは、２個のリガンドをベンゼン環のオルト位置、メタ位置および
パラ位置に結合することにより、またはシクロヘキサン核の周りの１，１−位置
対１，２−位置対１，３−位置対１，４−位置での、シスまたはトランス配置に
て、またはエチレン不飽和の点でのシスまたはトランス配置で、変えられる。リ
ンカーの剛性は、このリンカーに対して可能な異なるコンホメーション状態の数
および相対エネルギーを制御することにより、変えられる。例えば、１，８−オ
クチルリンカーで結合した２個のリガンドを持つ二価化合物は、２個のリガンド
がビフェニルリンカーの４，４’−位置に結合した化合物よりも、ずっと多い自
由度を有し、従って、堅くない。
【０２６５】 （リンカーの物理的特性） リンカーの物理的特性は、名目上、リンカーの化学構造および結合パターンに
より決定され、そしてリンカーの物理的特性は、それを含む候補多結合化合物の
全体的な物理的特性に影響を与える。リンカー組成の範囲は、典型的には、その
候補多結合化合物中の一定範囲の物理的特性（疎水性、親水性、両親媒性、極性
、酸性および塩基性）を与えるように、選択される。リンカーの物理的特性の特
定の選択は、それらが結合するリガンドの物理的特性に関連して行われ、そして
好ましくは、その目標は、有利なＰＫ／ＡＤＭＥ特性を備えた分子を生成するこ
とである。例えば、リンカーは、インビボで容易に吸収および／または分配でき
ないほどに親水性または疎水性がありすぎないように、選択される。
【０２６６】 （リンカーの化学的官能基） リンカーの化学的官能基は、リンカーをリガンドに接続し、そしてこのパラメ
ータの初期検査を広げるのに充分な範囲の物理的特性を与えるべく選んだ化学的
性質と適合するように、選択される。
【０２６７】 （コンビナトリアル合成） 上で概説した方法によってｎ個のリガンド（ｎは、選択した各リガンドに対す
る異なる結合点の数の合計により、決定される）およびｍ個のリンカーのセット
を選択すると、（ｎ！）ｍ個の候補二価多結合化合物のライブラリが調製され、
これは、特定の標的に対する関連した多結合設計パラメータに及ぶ。例えば、全
ての可能な組合せで結合された２個のリガンド（１個は、２個の結合点（Ａ１、
Ａ２）を有し、そして１個は、３個の結合点（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を有する）か
ら生成したアレイは、少なくとも１５個の可能な多結合化合物の組合せを与える
。 Ａ１−Ａ１ Ａ１−Ａ２ Ａ１−Ｂ１ Ａ１−Ｂ２ Ａ１−Ｂ３ Ａ２−Ａ２
Ａ２−Ｂ１ Ａ２−Ｂ２ Ａ２−Ｂ３ Ｂ１−Ｂ１ Ｂ１−Ｂ２ Ｂ１−Ｂ３
Ｂ２−Ｂ２ Ｂ２−Ｂ３ Ｂ３−Ｂ３ これらの組合せの各々を１０個の異なるリンカーにより結合するとき、１５０個
の候補多結合化合物のライブラリが得られる。
【０２６８】 このライブラリのコンビナトリアルの性質を考えれば、共通の化学的性質は、
好ましくは、これらのリガンド上の反応性官能基をこれらのリンカー上の相補的
な反応性官能基と結合するのに、使用される。従って、このライブラリは、それ
自体、有効な並行合成法に役立つ。このコンビナトリアルライブラリは、当該技
術分野で周知の固相化学反応を使用でき、ここで、そのリガンドおよび／または
リンカーは、固体支持体に結合される。あるいは、好ましくは、このコンビナト
リアルライブラリは、溶液相で調製される。合成後、候補多結合化合物は、必要
に応じて、例えば、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ）により、活性に
ついてアッセイする前に、精製される。
【０２６９】 （ライブラリの分析） どの化合物が多結合性を持っているかを決定するために、このライブラリ中の
候補多結合化合物の特性および活性を特徴付けるのに、種々の方法が使用される
。種々の溶媒条件下での溶解度およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤ値のような物理的定
数が決定できる。ＮＭＲ分光法および計算法（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ）の
組合せは、流体媒体中での候補多結合化合物の低エネルギーコンホメーションを
決定するのに、使用される。このライブラリのメンバーが所望の標的および他の
標的に結合する性能は、種々の標準方法により決定され、これには、レセプタお
よびイオンチャンネル標的に対する放射性リガンド置換アッセイ、および多くの
酵素標的に対する動力学的阻害分析が挙げられる。インビトロ効能（例えば、レ
セプタアゴニストおよびアンタゴニストに対する）、イオンチャンネル遮断薬、
および抗菌活性もまた、決定できる。薬理学的なデータ（経口吸収、外にめくれ
た消化管（ｅｖｅｒｔｅｄ ｇｕｔ）の浸透、他の薬力学的パラメータを含めて
）および効能データは、適当な方法で、決定できる。このようにして、多結合設
計パラメータに重要な構造−活性関係が得られ、これは、次に、将来の研究に向
けて使用される。
【０２７０】 このライブラリのメンバーのうち、本明細書中で定義したような多結合性を示
すものは、通常の方法により、容易に決定できる。まず、多結合性を示すメンバ
ーは、（インビトロおよびインビボの両方で）、通常のアッセイを含めた上記の
通常の方法により、確認される。
【０２７１】 第二に、多結合性を示す化合物の構造を同定することは、当該技術分野で認め
られた手順によって、達成できる。例えば、このライブラリの各メンバーは、適
当な情報で暗号化またはタグ化でき、後の時点で、関連したメンバーの構造を決
定できるようになる。例えば、Ｄｏｗｅｒら、国際特許出願公開第ＷＯ９３／０
６１２１号；Ｂｒｅｎｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ
ＳＡ，８９：５１８１（１９９２）；Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，８４６，
８３９号を参照のこと；これらの各々の内容は、その全体が本明細書中で参考と
して援用されている。あるいは、関連した多価化合物の構造はまた、当該分野で
公知の方法（例えば、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌら、カナダ特許出願第２，２４０，３
２５号（これは、１９９８年７月１１日に公開された）により記述された方法）
により、候補多価化合物の可溶性で非タグ化ライブラリから、決定できる。この
ような方法は、前面アフィニティークロマトグラフィーを質量分光法と結びつけ
て、候補多結合化合物の構造およびレセプタとの相対的な結合親和性の両方を決
定する。
【０２７２】 二量体状候補多結合化合物について上で示した方法は、もちろん、三量体状候
補化合物およびそのさらに高次のアナログに拡張できる。
【０２７３】 （さらなるライブラリの追従合成および分析） 最初のライブラリの分析によって得られた情報に基づいて、この方法の任意の
要素には、特定の相対的なリガンド配向、リンカーの長さ、リンカーのジオメト
リなどにより規定された１個以上の有望な多結合「リード」化合物を確認するこ
とがある。次いで、これらのリードの周りで、さらなるライブラリが作製でき、
活性関係に対して、構造に関する情報をさらに提供する。これらのアレイは、典
型的には、標的（アンタゴニズム、部分アゴニズムなど）での標的親和性および
／または活性をさらに最適化するために、そして／あるいは物理的特性を変える
ために、リンカー構造のさらに集中した変化を持つ。古典的な医薬化学、生化学
および薬理学のアプローチと共に多結合設計の新規な原理を使用する反復再設計
／分析により、その標的に対する治療剤としての生物学的な利点を示す最適な多
結合化合物を調製し確認できる。
【０２７４】 この手順にさらにみがきをかけるために、適当な二価リンカーには、例として
のみ、以下から誘導したものが挙げられる：ジカルボン酸、ジスルホニルハライ
ド、ジアルデヒド、ジケトン、ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、
ジオール、カルボン酸の混合物、スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハ
ロゲン化物、イソシアネート、アミンおよびジオール。各場合では、このカルボ
ン酸、スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネー
ト、アミンおよびジオールの官能基は、このリガンド上の相補的な官能基と反応
されて、共有結合を形成する。このような相補的な官能基は、以下の表で例示さ
れるように、当該技術分野で周知である： 代表的な相補的な結合の化学反応 第一反応性基 第二反応性基 連鎖 ヒドロキシル イソシアネート ウレタン アミン エポキシド β−ヒドロキシアミン スルホニルハライド アミン スルホンアミド カルボン酸 アミン アミド ヒドロキシル アルキル／アリールハライド エーテル アルデヒド アミン（および還元剤） アミン ケトン アミン（および還元剤） アミン アミン イソシアネート 尿素。
【０２７５】 代表的なリンカーには、以下で示すようにＸ−１〜Ｘ−４１８として同定され
た以下のリンカーが挙げられる：
【０２７６】
【化１１】 （薬学的処方物） 医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は通常、薬学的組成物の形態で
投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、およ
び鼻腔内を含む様々な経路によって投与され得る。これらの化合物は注射および
経口の組成物としてどちらも有効である。このような組成物は当該薬学分野にお
いて周知の様式で調製され、そして少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０２７７】 本発明はまた、薬学的組成物を包含し、この薬学的組成物は、活性成分として
、薬学的に受容可能なキャリアと会合した、１つ以上の本明細書中で記載される
化合物を含有する。本発明の組成物の作製時に、活性成分は通常、賦形剤と混合
、賦形剤で希釈、あるいはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であり得るそ
のようなキャリア中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体
、半固体、または液体物質であり得、それは活性成分のビヒクル、キャリアまた
は媒体として作用する。従って、これらの組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ
剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョ
ン、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、例
えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、
坐剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０２７８】 処方物の調製において、他の成分と組み合せる前に、適当な粒径を提供するた
めに活性化合物を製粉する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶性である
場合、それは通常２００メッシュより小さい粒径まで製粉される。活性化合物が
実質的に水溶性である場合、処方物中で実質的に均一な分布を提供するために、
この粒径は、通常、製粉することによって、例えば約４０メッシュに調節される
。
【０２７９】 適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロー
スを含む。処方はさらに以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
および鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−およびプロピ
ルヒドロキシ−ベンゾエートのような保存剤；甘味料；および矯臭剤。本発明の
組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者に投与した後に活
性成分の迅速な放出、持続性の放出または遅延した放出を提供するために処方さ
れ得る。
【０２８０】 組成物は好ましくは単位投与量形態で処方され、それぞれの投与量は約０．０
０１から約１ｇ、より通常には約１から約３０ｍｇの活性成分を含む。「単位投
与量形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物の単位投与量として適
切な、物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的賦形剤と
組み合せて、望ましい治療的効果を生じるように計算された、所定量の活性物質
を含む。好ましくは、上記の式Ｉの化合物は、薬学的組成物の約２０重量％を超
えずに、より好ましくは、約１５重量％を超えずに用いられ、残りは、薬学的に
不活性なキャリアである。
【０２８１】 活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり、そして一般的には薬学的
に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される
状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、
個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する
状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
【０２８２】 錠剤のような固体の組成物を調製するために、主な活性成分は、薬学的賦形剤
と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形
成する。これらの予備処方組成物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全
体に均等に分散していて、その結果、組成物が、等しく有効な単位投与量形態（
例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル剤）に、容易に細分割され得ることを意味
する。この固体の予備処方物は次いで、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の
活性成分を含む、上記で記載された型の単位投与量形態に細分割される。
【０２８３】 本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投与量形態を提供す
るために、コーティングまたは別な方法で調合され得る。例えば、錠剤または丸
剤は内部投与構成成分および外部投与構成成分を含み得、後者は前者を覆う被膜
の形態である。２つの構成成分は、腸溶性層によって分離され得、この腸溶性層
は、胃での分解に抵抗し、そして内部構成成分を完全なままで十二指腸を通過さ
せるように働くか、または放出を遅らせるように働く。様々な物質が、そのよう
な腸溶性層またはコーティングのために使用され得、そのような物質には、多く
のポリマー性酸、およびポリマー性酸の、セラック、セチルアルコール、および
酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０２８４】 経口または注射による投与のために本発明の新規組成物が組み込まれ得る液体
の形態は、水溶液、適切に味をつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、およ
びコーン油、綿実油、ごま油、ココナッツオイル、またはピーナッツ油のような
食用油を含む味つけしたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学
的ビヒクルを含む。
【０２８５】 吸入または吸送のための組成物は、薬学的に受容可能な水性または有機溶媒中
の溶液および懸濁液、あるいはその混合物ならびに粉末を含む。液体組成物また
は固体組成物は、前出で記載されたように、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を
含み得る。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または鼻
呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は
、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接
吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、または間
欠的陽圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましく
は経口または鼻腔内に、適当な様式で処方物を送達するデバイスから投与され得
る。
【０２８６】 以下の処方の実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【０２８７】 （処方実施例１） 以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する： 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ デンプン ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記成分を混合し、そして３４０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
【０２８８】 （処方実施例２） 以下の成分を用いて、錠剤調合物を調製する： 量 成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ 微結晶セルロース ２００．０ コロイド状二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ これらの成分を混合し、そして圧縮して、錠剤（各々は、２４０ｍｇの重さで
ある）を形成する。
【０２８９】 （処方実施例３） 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入器処方物を調製する： 成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ この活性成分をこのラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器
に添加する。
【０２９０】 （処方実施例４） 以下のようにして、錠剤（各々は、活性成分３０ｍｇを含有する）を調製する
： 量 成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ｍｇ デンプン ４５．０ｍｇ 微結晶セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン（滅菌水中の１０％溶液として） ４．０ｍｇ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 全量 １２０ｍｇ この活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいに通し、そして充分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの
溶液を混合し、これを、次いで、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのよう
に生成した顆粒を、５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．ふる
いに通す。次いで、これらの顆粒に、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに予め
通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを添加し、混合後、錠剤機で圧縮して、錠剤（各々は、１２０ｍｇの重さ
である）を得る。
【０２９１】 （処方実施例５） 以下のようにして、カプセル（各々は、４０ｍｇの薬剤を含有する）を製造す
る： 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ｍｇ デンプン １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 全量 １５０．０ｍｇ この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２
０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして１５０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。
【０２９２】 （処方実施例６） 以下のようにして、座薬（各々は、２５ｍｇの活性成分を含有する）を製造す
る： 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ この活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして必要な最
小の熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。この混合物を、
次いで、２．０ｇの見かけ容量の座薬金型に注ぎ、そして冷却させる。
【０２９３】 （処方実施例７） 以下のようにして、懸濁液（各々は、５．０ｍＬの用量あたり、５０ｍｇの薬
剤を含有する）を製造する： 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ スクロース １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料および染料 任意の量 純水 ５．０ｍＬ この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで、この微結晶セルロースおよびカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。この安息香酸ナトリ
ウム、香料および染料を、この水の一部で希釈し、そして攪拌しながら添加する
。次いで、必要な容量を生じるのに充分な水を添加する。
【０２９４】 （処方実施例８） 以下のようにして、処方物を調製し得る： 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ デンプン ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 全量 ４２５．０ｍｇ この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２
０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして４２５．０ｍｇの量で、硬質ゼラチン
カプセルに充填する。
【０２９５】 （処方実施例９） 以下のようにして、処方物を調製し得る： 成分 量 活性成分 ５．０ｍｇ トウモロコシ油 １．０ｍＬ （処方実施例１０） 以下のようにして局所製剤を調製し得る： 成分 量 活性成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟パラフィン １００ｇまで 白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワック
スを取り込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして攪拌を
分散するまで継続する。次いでこの混合物を固体になるまで冷却する。
【０２９６】 本発明の方法で採用される別の好適な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」
）を採用する。このような経皮パッチを用いて、制御された量の本発明の化合物
の連続的または非連続的注入を提供し得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッ
チの構造および使用は当該分野で周知である。例えば、１９９１年６月１１日に
発行され、その全体が参考として本明細書に援用される、米国特許第５，０２３
，２５２号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の、連続的、拍動的
、または要求送達のために構築され得る。
【０２９７】 本発明における使用のための他の適切な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５
）に見出され得る。
【０２９８】 （有用性） 本発明の多結合化合物は、マクロライド抗生物質、アミノグリコシド類、リン
コサミド類、オキサゾリジノン類、ストレプトグラミン類、テトラサイクリンま
たは細菌リボソームＲＮＡおよび／または細菌中のリボソームタンパク質合成に
関与する１つ以上のタンパク質を結合することが知られている他の化合物である
。従って、本発明の多結合化合物および薬学的組成物は、細菌感染の処置および
予防に有用である。
【０２９９】 本明細書で記載される化合物を用いて処置され得る細菌感染の例は、グラム陽
性、グラム陰性および嫌気細菌感染を含む。
【０３００】 このような状態を処置または改善することに用いられるとき、本発明の化合物
は、代表的には、このような処置を必要とする患者に、薬学的に受容可能な希釈
剤および少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を含む薬学的組成物によって
送達される。患者に投与される化合物の量は、投与されている化合物および／ま
たは組成物、予防または治療のような投与の目的、患者の状態、投与の様式など
に依存して変動する。
【０３０１】 治療用途では、組成物は、細菌感染に既に罹患している患者に投与される。こ
の使用のために有効な量は、患者における障害の程度または重篤度、患者の年齢
、体重および一般状態などのような因子に依存して担当医の診断に依存する。本
発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の１つ以上を含み得る。
【０３０２】 上記のように、患者に投与される化合物は、上記の薬学的組成物の形態にあっ
て、これは、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内などを含む種々の経路に
より投与され得る。これらの化合物は、注射可能および経口送達可能な薬学的組
成物の両方として有効である。このような組成物は、薬学分野で周知の様式で調
製され、そして少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０３０３】 本発明の多結合化合物はまた、プロドラッグの形態で、すなわち、インビボで
生物学的に活性な化合物に変換される誘導体として投与され得る。このようなプ
ロドラッグは、代表的には、例えば、カルボン酸基、水酸基またはチオール基が
、インビボで加水分解して個々の基に戻るエステル、ラクトンまたはチオエステ
ル基のような生物学的に分解し易い基に変換されている化合物を含む。
【０３０４】 これらの化合物は、どの多量体リガンド化合物が、多結合性質を所有している
かを同定するためにアッセイされ得る。最初に、各々が少なくとも１つの反応官
能性を含むリガンドまたはリガンドの混合物、および各々が、リガンドの反応性
官能基の少なくとも１つに相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含
むリンカーのライブラリを同定する。次に、少なくとも２つの化学量論的に等価
なリガンドまたはリガンドの混合物を、相補的な官能基が反応してリンカーと少
なくとも２つのリガンドとの間の共有結合を形成する条件下で、リンカーのライ
ブラリと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物のライブラリを調製す
る。ライブラリ中に生成された多量体リガンド化合物は、多結合性質を所有する
多量体リガンド化合物を同定するためにアッセイされ得る。この方法はまた、リ
ガンドのライブラリ、およびリンカーまたはリンカーの混合物を用いて実施され
得る。
【０３０５】 多量体リガンド化合物ライブラリの調製は、リンカーとの２つ以上の化学量論
的等量のリガンドの逐次的または同時の組み合わせのいずれかにより達成され得
る。この多量体リガンド化合物は、二量体、例えば、ホモダイマーまたはヘテロ
マーであり得る。ヘテロマーリガンド化合物ライブラリは、第１リガンドおよび
第２リガンドを逐次的に添加することにより調製され得る。
【０３０６】 多量体リガンド化合物ライブラリの各メンバーは、例えば、調製液体クロマト
グラフィーマススペクトル法（ＬＣＭＳ）によりライブラリから単離され得る。
リンカーまたはリンカー類は、可撓性リンカー、剛性リンカー、疎水性リンカー
、親水性リンカー、異なるジオメトリのリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカ
ー、異なる分極率のリンカーおよび／または分極または両親媒性リンカーであり
得る。これらのリンカー類は、異なる鎖長のリンカーを含み得、および／または
これらは、異なる相補反応基を有する。１つの実施態様では、このリンカー類は
、約２〜１００Åの範囲の異なるリンカーの長さを有するように選択される。リ
ガンドまたはリガンドの混合物は、リガンド上の異なる部位で反応官能性を有し
得る。この反応官能性は、リガンド上の反応官能性が、リンカー上の反応性基の
少なくとも１つに相補的であり、その結果、リンカーとリガンドとの間に共有結
合が形成され得る限り、例えば、カルボン酸類、カルボン酸ハライド類、カルボ
キシルエステル類、アミン類、ハライド類、擬ハライド類、イソソアネート類、
不飽和ビニル、ケトン類、アルデヒド類、チオール類、アルコール類、無水物類
、ボロネート類、およびそれらの前駆体であり得る。
【０３０７】 従って、多価性質を所有する、多量体リガンド化合物のライブラリが形成され
得る。
【０３０８】 多結合性質を所有する多量体リガンド化合物は、リガンドの少なくとも２つの
化学量論的等量もしくは細菌リボソームＲＮＡおよび／または細菌におけるリボ
ソームタンパク質合成に関与する１つ以上のタンパク質を標的にするリガンドの
混合物を、リンカーまたはリンカーの混合物と接触させることにより、最初のコ
レクションまたは多量体化合物の反復（ここでリガンドまたはリガンドの混合物
は少なくとも１つの反応官能性を含み、そしてリンカーまたはリンカーの混合物
は、リガンドの反応性官能基の少なくとも１つに相補的反応性を有する少なくと
も２つの官能基を含む）を調製することによる反復方法において同定され得る。
リガンド（単数または複数）およびリンカー（単数または複数）は、リンカーと
少なくとも２つのリガンドとの間に共有結合を形成する条件下で反応させる。多
量体化合物の最初のコレクションまたは反復は、もしあれば、どの化合物が、多
結合性質を所有するかを評価するためにアッセイされ得る。このプロセスは、少
なくとも１つの多量体化合物が、多結合性質を所有することが見出されるまで繰
り返され得る。最初の反復において、多量体化合物（単数または複数）に多結合
性質を与えるか、または与えることに一致する特定の分子抑制を評価することに
より、特定の分子抑制に関して合成された多量体化合物の第２のコレクションま
たは反復がアッセイされ得、そして必要に応じて、この分子抑制に関してさらに
合成するために、この工程が繰り返される。例えば、この工程は、２〜５０回の
間から、より好ましくは、５〜５０回の間繰り返され得る。
【０３０９】 以下の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、そし
ていかなる方法においても本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではな
い。他であることが記載されていなければ、すべての温度は摂氏である。
【０３１０】 （実施例） 以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を持つ。略号が規定されてい
ない場合、それは、その一般に受容される意味を有する。
【０３１１】 Å＝オングストローム ｃｍ＝センチメートル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ｇ＝グラム ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＭＥＭ＝最小必須培地 ｍｇ＝ミリグラム ＭＩＣ＝最小阻止濃度 ｍｉｎ＝分 ｍＬ＝ミリリットル ｍｍ＝ミリメートル ｍｍｏｌ＝ミリモル Ｎ＝規定 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン μＬ＝マイクロリットル μｍ＝マイクロメートル（ミクロン） （分析的実施例） （実施例１：結合試験） 親和性標識研究を行うための方法（例えば、クロラムフェニコールを用いる）
は、当業者に公知である。例えば、Ｃｏｏｐｅｒｍａｎ、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａ
ｌ ｓｉｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｅ．ｃｏｌｉ ｒｉｂｏｓｏｍｅ ａｓ ｄｅ
ｆｉｎｅｄ ｂｙ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌａｂｅｌｉｎｇ」５３１〜５５４頁（
１９８０）、Ｃｈａｍｂｌｉｓｓら、Ｒｉｂｏｓｏｍｅｓ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐａ
ｒｋ Ｐｒｅｓｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ；Ｃｏｏｐｅｒｍａｎ，Ａｆｆｉｎｉｔ
ｙ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｒｉｂｏｓｏｍｅｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚ
ｙｍｏｌ．１６４：３４１−３６１（１９８８）；およびＪａｙｎｅｓら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１７：５６１−５６９（１９７８）。このような方法を
使用して、細菌のタンパク質合成に関与するリボゾームＲＮＡの種々の位置およ
び／またはタンパク質への本発明の化合物の結合を決定し得る。
【０３１２】 （生物学的実施例） （実施例１：抗細菌活性の決定） （抗細菌活性のインビトロ決定） 細菌を入手し、そしてリボソームタンパク質合成を阻害する抗生物質を含む異
なる抗生物質に対するその細菌の感受性に基づいて表現型決定した。最小阻止濃
度（ＭＩＣ）を、ＮＣＣＬＳガイドラインの下で、微量希釈ブロス手順において
測定する。これらの化合物を、９６ウェルのマイクロタイタープレート中でＭｕ
ｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスに系列希釈する。細菌株の一晩培養物を、６０
０ｎｍにおける吸光度を基に希釈し、その結果、各ウェルにおける最終濃度は、
５×１０5ｃｆｕ／ｍｌであった。プレートを３５℃のインキュベーターへと戻
す。翌日（または、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ株の場合には２４時間後）、ＭＩ
Ｃをプレートの肉眼検査によって決定する。
【０３１３】 このモデルにおいて試験され得る細菌株は、本明細書に記載される株を包含す
るがそれらに限定されない。増殖条件は、各特定の株について必要に応じて改変
され得る。本明細書において記載される株についての増殖条件および増殖培地は
、当該分野において公知である。
【０３１４】 （殺傷時間の決定） これらの細菌を殺傷するに必要な時間を決定するための実験を行う。これらの
実験は、ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの両方
の株を用いて行う。
【０３１５】 手短には、いくつかのコロニーを寒天プレートから選択し、そして約１×１０ 8 ＣＦＵ／ｍｌの濁度に達するまで定常的な振盪の下で３５℃にて増殖させる。
そのサンプルを、約６×１０6ＣＦＵ／ｍｌにまで希釈し、そして定常的な振盪
の下で３５℃にてインキュベートする。種々の時間にて、アリコートを取り出し
、そして５つの１０倍系列希釈を行う。流動プレート（ｐｏｕｒ ｐｌａｔｅ）
方法を使用して、コロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を決定する。
【０３１６】 （抗細菌活性のインビボ決定） （マウスにおける急性寛容性研究） これらの研究において、評価される化合物を、静脈内もしくは皮下のいずれか
で投与し、そして５〜１５分間観察した。有害な効果がない場合、その用量を第
二群のマウスにおいて増加させる。この用量の増分を、死亡が発生するまで継続
するか、そうでなければ、用量を最大化させる。一般に、用量選択は、２０ｍｇ
／ｋｇで始まり、そして最大寛容用量（ＭＴＤ）が達成されるまで各回２０ｍｇ
／ｋｇずつ増加させる。
【０３１７】 （マウスにおけるバイオアベイラビリティー研究） マウスに、評価される化合物を、静脈内もしくは皮下のいずれかで、治療的用
量（一般に、約５０ｍｇ／ｋｇ）にて投与する。動物のグループを、尿および糞
を分析のために収集され得るように代謝用ケージに入れる。動物のグループ（ｎ
＝３）を、種々の時間（１０分間、１時間および４時間）にて屠殺する。血液を
、心臓穿刺により収集し、そして次の器官を採取する：肺、肝臓、心臓、脳、腎
臓および脾臓。組織を秤量し、そしてＨＰＬＣ分析のために調製する。組織のホ
モジネートおよび流体についてのＨＰＬＣ分析を使用して、その化合物の濃度を
決定する。その化合物に対する変化から生ずる代謝産物もまた決定する。
【０３１８】 （マウス敗血症モデル） このモデルにおいて、細菌の適切なビルレント株（最も通常には、Ｓ．ａｕｒ
ｅｕｓ、またはＥ．ｆａｅｃａｌｉｓもしくはＥ．ｆａｅｃｉｕｍ）を、マウス
の腹腔内に投与する（Ｎ＝５〜１０マウス／グループ）。この細菌を、ビルレン
スを増強するために、ブタ胃粘素と合わせた。細菌の用量（通常、１０5〜１０7 細胞）は、３日間の期間にわたってマウスの全てにおいて死亡を誘導するに充分
である用量である。細菌が投与された１時間後に、評価される化合物を、単回用
量で、静脈内（ＩＶ）または皮下のいずれかで投与する。各用量を、代表的には
、最大約２０ｍｇ／ｋｇから最小１ｍｇ／ｋｇ未満での範囲の用量で、５〜１０
匹のマウスのグループに投与する。陽性コントロール（通常、βラクタム感受性
株を用いるβラクタム）を各実験において投与する。その動物の約５０％が救わ
れる用量を、その結果から算出する。
【０３１９】 （好中球減少症大腿モデル） このモデルにおいて、評価される化合物の抗細菌活性を、細菌（最も通常には
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の適切なビルレント株に対して評価する。マウスは、最初、
０日目および２日目において、２００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドの投与に
よって好中球減少症にされる。４日目に、そのマウスを、単回用量の細菌の筋肉
内注射（ＩＭ）によって左前大腿にて感染させる。そのマウスには、細菌投与の
１時間後に化合物が投与される。種々の後の時間（通常、１時間、２．５時間、
４時間および２４時間）にて、そのマウスを屠殺する（各時点あたり３匹）。大
腿を切除し、ホモジナイズし、そしてＣＦＵ（コロニー形成単位）の数値をプレ
ートすることにより決定する。血液もまたプレートして、血液中のＣＦＵを決定
する。
【０３２０】 （薬物動態学的研究） 評価される化合物が血液から取り出される速度を、ラットまたはマウスのいず
れかにおいて決定し得る。ラットにおいて、試験動物の頸静脈にカニューレを挿
入する。化合物を尾静脈注射によって投与し、そして種々の時点（通常、５分、
１５分、３０分、６０分、ならびに２時間、４時間、６時間および２４時間）で
、血液をそのカニューレから取り出す。マウスにおいてもまた、化合物を、種々
の時点で、尾静脈注射によって投与する。血液を通常、心臓穿刺によって得る。
残りの化合物の濃度を、ＨＰＬＣによって決定する。
【０３２１】 （調製実施例） （実施例１：スキームＡによる式Ｉの化合物である（１１３）の調製） エリトロミクラミン（１００）（１０ｍｍｏｌ）を、メタノール：無水ジメチ
ルホルムアミドにおいてスラリー化し、室温にて攪拌し、そしてジイソプロピル
エチルアミン（２０ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃグリシナール（１０１）（１０ｍ
ｍｏｌ）（Ｓａｌｖｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５
、１１８１−１１８４に記載されるように調製する）を用いて系列的に処理する
。２時間後、反応混合物を冷水浴において冷却し、そしてシアノホウ素水素ナト
リウム（４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍｍｏｌ）を用いてさらに
処理する。さらに２時間後、粗生成物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣに
より分角して所望の生成物（１０２）を得る。
【０３２２】 次いで、上記の生成物（１０２）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）
に溶解し、室温にて攪拌し、そして過剰のピペリジン（１．０ｍＬ）を用いて処
理する。１時間後、粗生成物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより分画
して所望の生成物（１０３）を得る。
【０３２３】 コハク酸（１０４）（２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミ
ドに溶解し、そしてヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソ
プロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）
を用いて系列的に処理する。室温で１５分間攪拌した後、活性化したコハク酸を
化合物（１０３）（４．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてカップリング反応
混合物を室温で一晩攪拌する。揮発物を減圧下で除去し、そして粗製物を逆相Ｈ
ＰＬＣにより分画して、適切な画分の凍結乾燥の後に標記生成物を得る。
【０３２４】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３２５】
【化１２】 （実施例２：スキームＢによる式ＩＩの化合物である（１０８）の調製） エリトロミクラミン（１００）（３４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に窒素雰囲
気下で溶解する。ジクロロメタンに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー
ト（Ｂｏｃ2Ｏ）（６８．０ｍｍｏｌ）を攪拌された溶液に滴下して加える。反
応の経過をＴＬＣで追跡し、そして攪拌をその反応が完了したと判断されるまで
室温にて継続する。その反応混合物をエバポレートし、濾過により収集される沈
澱物を与える。沈澱物をエーテルでリンスして、所望の生成物を得、これを、ジ
クロロメタン中の無水酢酸を用いて処理し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製する。次いで、この生成物（１０ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し
、氷水浴中で攪拌し、そしてＫ2ＣＯ3（１００ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイ
ミダゾール（１０ｍｍｏｌ）を用いて系列的に処理する。氷浴を除去し、そして
その反応混合物を室温にまで暖める。このように生成したイミダゾリン（１０５
）を、以下に記載するカップリング反応においてさらなる操作なしに使用する。
【０３２６】 １，４−ジアミノブタン（１０６）（２．０ｍｍｏｌ）をトルエン／ＤＭＦ中
に溶解し、室温にて攪拌し、そしてジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏ
ｌ）および上記のように調製したイミダゾリン（１０５）（４．０ｍｍｏｌ）を
用いて系列的に処理する。２時間後、揮発物を減圧下で除去し、そして粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（１０７）を得る
。
【０３２７】 化合物（１０７）（２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解する。トリメチルシ
リルトリフレート（２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（３０ｍｍｏｌ）を加え、そ
してその反応を、ＴＬＣにより追跡する。完了したと判断されるときに、その反
応物を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３０ｍｍｏｌ）を用いて処理し
、そしてその反応をＴＬＣにより追跡する。完了したと判断されるときに、その
混合物を、メタノールで２倍に希釈し、そして１時間還流下で加熱する。揮発物
を減圧下で除去し、そしてその粗製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適切な画
分の凍結乾燥の後に標記生成物を得る。
【０３２８】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３２９】
【化１３】 （実施例３：スキームＣによる式ＩＩＩの化合物である（１１２）の調製） ＤＭＦ中の実施例２に記載されるように調製した（１０５）（６ｍｍｏｌ）お
よび６−アミノカプロン酸（１０９）の溶液。反応の経過を薄層クロマトグラフ
ィーにより追跡する。反応が生じた場合に、その反応混合物を減圧下で濃縮して
粗生成物を得る。所望の化合物（１１０）を、ＨＰＬＣの使用による粗生成物の
精製により得る。
【０３３０】 化合物（１１０）（４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド
中に溶解し、そして化合物（１０３）（４．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ
）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）を用いて系列的に処理し、そしてカップ
リング反応混合物を室温にて一晩攪拌する。揮発物を減圧下で除去し、そして粗
製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適切な画分の凍結乾燥の後に所望の生成物
（１１１）を得る。
【０３３１】 化合物（１１１）（２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解する。トリメチルシ
リルトリフレート（２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（３０ｍｍｏｌ）を加え、そ
してその反応を、ＴＬＣにより追跡する。完了したと判断されるときに、その反
応物を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３０ｍｍｏｌ）を用いて処理し
、そしてその反応をＴＬＣにより追跡する。完了したと判断されるときに、その
混合物を、メタノールで２倍に希釈し、そして１時間還流下で加熱する。揮発物
を減圧下で除去し、そしてその粗製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適切な画
分の凍結乾燥の後に標記化合物を得る。
【０３３２】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３３３】
【化１４】 （実施例４：スキームＤによる式ＩＶの化合物である（２０３）の調製） 化合物（２０１）（１．０ｍｍｏｌ）を、トルエン中に溶解し、氷水浴中で攪
拌し、そしてＫ2ＣＯ3（１０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．
０ｍｍｏｌ）を用いて系列的に処理する。氷浴を除去し、そしてその反応混合物
を室温にまで暖める。このように生成したイミダゾリド（２０２）を、以下に記
載するカップリング反応においてさらなる操作なしに使用する。
【０３３４】 １，４−ジアミノブタン（１０６）（０．５ｍｍｏｌ）を有するトルエン／Ｄ
ＭＦ中の（２０２）の溶液（１．０ｍｍｏｌ）を必要に応じて封入容器中で加熱
し、そしてＴＬＣによりその反応を追跡する。完了したと判断されたときに、そ
の混合物を酢酸エチルと水との間に分画し、そしてその有機相を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を得る。
【０３３５】 化合物（２０１）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３７２７−３
７３５において報告されている。
【０３３６】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３３７】
【化１５】 （実施例５：スキームＥによる式Ｖの化合物である（２０６）の調製） アジピン酸（２０５）（２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルム
アミド中に溶解し、化合物（２０４）（４．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ
）およびＰｙＰＯＢ（４．０ｍｍｏｌ）を用いて系列的に処理し、そしてこのカ
ップリング反応混合物を室温で一晩攪拌する。揮発物を減圧下で除去し、そして
その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分画して、標記化合物を得る
。
【０３３８】 化合物（２０４）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４９，６７３−６７
９において報告されている。
【０３３９】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３４０】
【化１６】 （実施例６：スキームＦによる式ＶＩの化合物である（２０８）の調製） トルエン／ＤＭＦ中の実施例４に記載されるように調製した（２０２）（１．
０ｍｍｏｌ）および６−アミノカプロン（１０９）（６ｍｍｏｌ）の溶液を、ア
ルゴン下で磁性攪拌器および乾燥管を装着したフラスコ中で調製する。その反応
の経過を薄層クロマトグラフィーによって追跡する。反応が生じたときに、その
反応溶液を、酢酸エチルを用いて希釈し、そして水性ＨＣｌ、および次いで水を
用いて洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＮＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃
縮して粗生成物を得る。所望の化合物（２０７）を、ＨＰＬＣの使用による粗生
成物の精製によって得る。
【０３４１】 化合物（２０７）（４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド
に溶解し、そしてヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）を
用いて系列的に処理し、そしてそのカップリング反応混合物を室温にて一晩攪拌
する。揮発物を減圧下で除去し、そして粗製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、
適切な画分の凍結乾燥の後に標記生成物を得る。
【０３４２】 化合物（２０４）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４９，６７３−６７
９において報告されている。
【０３４３】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３４４】
【化１７】 （実施例７：スキームＧによる式ＶＩＩの化合物である（３０３）の調製） １０ｍｍｏｌの１，６−ジブロモヘキサン（３０２）および４０ｍｍｏｌの炭
酸カリウムを有するＤＭＦ中の化合物（３０１）の２０ｍｍｏｌの溶液を、必要
に応じて加熱し、そしてその反応をＴＬＣにより追跡した。反応が生じたときに
、その反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣにより
分画して、適切な画分の凍結乾燥の後に標記生成物を得る。
【０３４５】 化合物（３０１）はＵ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉ
ａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２１：９０２−９０５（１９８２）
において報告されている。
【０３４６】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３４７】
【化１８】 （実施例８：スキームＨによる式ＶＩＩＩの化合物である（４０３）の調製） １０ｍｍｏｌの１，４−ジブロモブタン（４０２）および４０ｍｍｏｌの炭酸
カリウムを有するＤＭＦ中のストレプトマイシン（４０１）の２０ｍｍｏｌの溶
液を必要に応じて加熱し、そしてＴＬＣによりその反応を追跡する。反応が生じ
たときに、その反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、逆相ＨＰＬ
Ｃにより分画して、適切な画分の凍結乾燥の後に標記生成物を得る。
【０３４８】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３４９】
【化１９】 （実施例９：スキームＨによる式ＶＩＩＩの化合物である（４０４）の調製） アジピン酸（２０５）（２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルム
アミド中に溶解し、そしてヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、
ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＰＯＢ（４．０ｍｍ
ｏｌ）を用いて系列的に処理する。室温で１５分間攪拌した後、活性化されたア
ジピン酸をストレプトマイシン（４０１）（４．０ｍｍｏｌ）で用いて処理し、
そしてこのカップリング反応混合物を室温で一晩攪拌する。揮発物を減圧下で除
去し、そしてその粗製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適切な画分の凍結乾燥
の後に標記化合物を得る。
【０３５０】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３５１】
【化２０】 （実施例１０：スキームＩの式ＩＸの化合物である（４０６）の調製） １，４−ジアミノブタン（１０６）（１０ｍｍｏｌ）をメタノール：無水ジメ
チルホルムアミド中でスラリー化し、室温で攪拌し、そしてジイソプロピルエチ
ルアミン（２０ｍｍｏｌ）およびストレプトマイシン（４０１）（２０ｍｍｏｌ
）を用いて系列的に処理する。２時間後、その反応混合物を氷水浴中で冷却し、
そしてシアノホウ素水素ナトリウム（４．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸
（３０ｍｍｏｌ）を用いてさらに処理する。さらに２時間後、粗生成物を、１０
倍容量のアセトニトリルを滴下して加えることによって沈澱させ、次いで、逆相
ＨＰＬＣにより分画して標記生成物を得る。
【０３５２】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３５３】
【化２１】 （実施例１１：スキームＪの式Ｘの化合物である（４０９）の調製） ストレプトマイシン（４０１）（１０ｍｍｏｌ）をメタノール：無水ジメチル
ホルムアミド中でスラリー化し、室温で攪拌し、そしてジイソプロピルエチルア
ミン（２０ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃグリシナール（１０１）（１０ｍｍｏｌ）
（Ｓａｌｖｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５，１１８
１−１１８４に記載されるように調製する）を用いて系列的に処理する。２時間
後、その反応混合物を氷水浴中で冷却し、そしてシアノホウ素水素ナトリウム（
４．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍｍｏｌ）を用いてさらに処理
する。さらに２時間後、粗生成物を、１０倍容量のアセトニトリルを滴下して加
えることによって沈澱させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより分画して所望の生成物
（４０７）を得る。
【０３５４】 次いで、上記の生成物（４０７）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中
に溶解し、室温にて攪拌し、そして過剰のピペリジン（１．０ｍＬ）を用いて処
理する。１時間後、その粗生成物を、１００ｍＬのアセトニトリルを激しく攪拌
しながら滴下して加えることによって沈澱させる。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによ
って分画することによって所望の生成物（４０８）を得る。
【０３５５】 化合物（４０８）（２０ｍｍｏｌ）をメタノール：無水ジメチルホルムアミド
中でスラリー化し、室温で攪拌し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２０ｍ
ｍｏｌ）およびストレプトマイシン（４０１）（２０ｍｍｏｌ）を用いて系列的
に処理する。２時間後、その反応混合物を氷水浴中で冷却し、そしてシアノホウ
素水素ナトリウム（４．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍｍｏｌ）
を用いてさらに処理する。さらに２時間後、粗生成物を、１０倍容量のアセトニ
トリルを滴下して加えることによって沈澱させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより分
画して標記生成物を得る。
【０３５６】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３５７】
【化２２】 （実施例１２：スキームＫの式ＸＩの化合物である（５０４）の調製） テトラサイクリン（５０１）（１０ｍｍｏｌ）をメタノール：無水ジメチルホ
ルムアミド中でスラリー化し、室温で攪拌し、そしてジイソプロピルエチルアミ
ン（２０ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃグリシナール（１０１）（１０ｍｍｏｌ）（
Ｓａｌｖｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５，１１８１
−１１８４に記載されるように調製する）を用いて系列的に処理する。２時間後
その反応混合物を氷水浴中で冷却し、そしてシアノホウ素水素ナトリウム（４．
０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍｍｏｌ）を用いてさらに処理する
。さらに２時間後、粗生成物を、減圧下で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣにより
分画して所望の生成物（５０２）を得る。
【０３５８】 次いで、上記の生成物（５０２）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中
に溶解し、室温にて攪拌し、そして過剰のピペリジン（１．０ｍＬ）を用いて処
理する。１時間後、その粗生成物を、減圧下で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣに
よって分画して所望の生成物（５０３）を得る。
【０３５９】 アジピン酸（２０５）（２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルム
アミド中に溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソ
プロピルエチルアミン（４０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）を
用いて系列的に処理する。１５分間室温で攪拌した後、活性化したそのアジピン
酸を、化合物（５０３）（４．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてカップリン
グ反応混合物を室温にて一晩にて攪拌する。揮発物を減圧下で除去し、そして粗
製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適切な画分の凍結乾燥の後に標記生成物を
得る。
【０３６０】 化合物（５０１）は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６５，４３，１３８２−１
３８８；ＣＡＳ １７７１−３１−９、５３８６４−５１−０において報告され
ている。
【０３６１】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３６２】
【化２３】 （実施例１３：スキームＬによる式ＸＩＩの化合物である（５０７）の調製） 化合物（５０５）（１．０ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、氷／水浴中で攪
拌し、そしてＫ2ＣＯ3（１０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．
０ｍｍｏｌ）を用いて系列的に処理する。氷浴を除去し、そしてその反応混合物
を室温にまで暖める。このように生成したイミダゾリド（５０６）を、以下に記
載するカップリング反応においてさらなる操作なしに使用する。
【０３６３】 １，４−ジアミノブタン（１０６）（２．０ｍｍｏｌ）を有するトルエン／Ｄ
ＭＦ中の（５０６）の溶液（１．０ｍｍｏｌ）を必要に応じて封入容器中にて加
熱し、そしてその反応をＴＬＣにより追跡する。完了したと判断されるときに、
揮発物を減圧下で除去し、そしてその粗製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適
切な画分の凍結乾燥後に標記生成物を得る。
【０３６４】 化合物（５０５）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７，３２０５−３
２１１において報告されている。
【０３６５】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３６６】
【化２４】 （実施例１４：スキームＭによる式ＸＩＩＩの化合物である（５０９）の調製
） ６−アミノカプロン酸（１０９）（６ｍｍｏｌ）を有する、トルエン／ＤＭＦ
中に、実施例１３において記載されるように調製した（５０６）の溶液（６．０
ｍｍｏｌ）を必要に応じて封入容器中にて加熱し、そしてその反応をＴＬＣによ
り追跡する。完了したと判断されるときに、揮発物を減圧下で除去し、そしてそ
の粗製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適切な画分の凍結乾燥後に所望の生成
物（５０８）を得る。
【０３６７】 化合物（５０８）（４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド
に溶解し、そして実施例１２において記載されるように調製した化合物（５０３
）（４．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジ
イソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏ
ｌ）を用いて処理し、そしてカップリング反応混合物を室温で一晩攪拌する。揮
発物を減圧下で除去し、そして粗製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適切な画
分の凍結乾燥の後に標記生成物を得る。
【０３６８】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３６９】
【化２５】 （実施例１５：スキームＮによる式ＸＩＶの化合物である（６０５）の調製） プリスタナマイシンＩ（６０１）（１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中に溶解し、
室温で攪拌し、そしてホルマリン（１１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１１ｍｍｏｌ
）、およびメタンスルホン酸（１ｍｍｏｌ）を用いて系列的に処理し、次いで、
４０℃にまで８時間の間加熱する。この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶
液と酢酸エチルとの間で分画する。有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、
そして揮発物を減圧下で除去して、粗モルホリン付加物（６０２）を得、これを
、さらなる精製なしに使用する。
【０３７０】 化合物（６０２）を、酢酸エチル中に溶解し、酢酸ナトリウムおよび酢酸の混
合物を用いて処理し、そして４５℃にまで４時間加熱する。次いで、この反応混
合物を重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、乾燥し、濾過し、エバポレートし
、そしてクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（６０３）を得る。
【０３７１】 ピペラジン（５．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶
解し、そしてドライアイス／アセトン浴中にて窒素下で攪拌する。１．０Ｍのブ
チルリチウムの溶液（１１ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、そしてその混
合物を１５分間攪拌する。この点にて、１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のエ
チレンスルフィドの溶液（１１ｍｍｏｌ）を５分間に亙って、シリンジにより滴
下して加える。次いで、この反応混合物を、冷却浴から取り出し、そして室温に
まで緩除に上昇させ、ここで、２時間攪拌する。次いで、この反応混合物を、塩
化アンモニウムを用いてクエンチする。次いで、揮発物を減圧下で除去し、そし
て粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分画してピペラジンチオール
（６０４）を得る。アセトン中に５ｍｍｏｌの（６０４）を有するアセトン中の
１０ｍｍｏｌの（６０３）の溶液を、−２０℃に冷却し、そしてこの反応をＴＬ
Ｃにより追跡する。完了したと判断されるときに、揮発物を減圧下で除去し、そ
して粗製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適切な画分の凍結乾燥の後に表記生
成物を得る。
【０３７２】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３７３】
【化２６】 （実施例１６：スキームＯによる式ＸＶの化合物である（６０８）の調製物） ＨＣｌを用いてｐＨ２にまで酸性化した水中のキヌプリスチン（６０６）の溶
液（５ｍｍｏｌ）に亜鉛（４０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を濾過し、
そして濾過物をＮａ2ＣＯ3を用いて希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーによって精製して化合物（６０７）を得る。
【０３７４】 アジピン酸（２０５）（２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルム
アミド中に溶解し、そしてヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、
ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍ
ｏｌ）を用いて系列的に処理する。１５分間室温で攪拌した後、活性化したその
アジピン酸を、化合物（６０７）（４．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてカ
ップリング反応混合物を室温にて一晩にて攪拌する。揮発物を減圧下で除去し、
そして粗製物を逆相ＨＰＬＣにより分画して、適切な画分の凍結乾燥の後に標記
生成物を得る。
【０３７５】 その化学を、以下の反応スキームにおいて詳述する。
【０３７６】
【化２７】 （実施例１７：スキームＰによる、式ＸＶＩの化合物（６１１）の調製） 実施例１５に記載したように調製した、２０ｍｍｏｌの（６０３）および２０
ｍｍｏｌの３−メルカプトプロピオン酸（６０９）を含むアセトン溶液を−２０
℃に冷却し、この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場
合、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製
し、所望の生成物（６１０）を得る。
【０３７７】 化合物（６１０）（４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ジメチルホルムアミドに
溶解し、続けて、実施例１６に記載したように調製した化合物（６０７）（４．
０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）と共
に処理し、このカップリング反応混合物を一晩、室温で攪拌する。揮発性溶媒を
真空下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾
燥後、標題生成物を得る。
【０３７８】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０３７９】
【化２８】 （実施例１８：スキームＱによる、式ＸＶＩＩの化合物（６１３）の調製） ２０ｍｍｏｌのプリスチナマイシンＩＩ（６１２）および実施例１５に記載さ
れるように調製した１０ｍｍｏｌの（６０４）を含むアセトン溶液を−２０℃に
冷却し、この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合、
この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、この有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムによって乾燥させ、真空下で溶媒を除去する。この残渣をクロマトグラ
フィーによって精製し、標題構造物を得る。
【０３８０】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０３８１】
【化２９】 （実施例１９：スキームＲによる、式ＸＶＩＩＩの化合物（６１６）の調製） ２０ｍｍｏｌの（６０３）および２０ｍｍｏｌの１，６−ヘキサンジチオール
（６１４）を含むアセトン溶液を−２０℃に冷却し、この反応をＴＬＣによって
追跡する。反応が完了したと判断した場合、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生
成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、所望の生成物（
６１５）を得る。
【０３８２】 ２０ｍｍｏｌの（６１５）および２０ｍｍｏｌのプリスチナマイシンＩＩ（６
１２）を含むアセトン溶液を−２０℃に冷却し、この反応をＴＬＣによって追跡
する。反応が完了したと判断した場合、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成物
を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物を得る。
【０３８３】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０３８４】
【化３０】 （実施例２０：スキームＳによる、式ＸＩＸの化合物（６１８）の調製） ２０ｍｍｏｌのプリスチナマイシンＩＩ（６１２）および２０ｍｍｏｌの３−
メルカプトプロピオン酸（６０９）を含むアセトン溶液を−２０℃に冷却し、こ
の反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合、真空下で揮
発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結
乾燥後、標題生成物（６１７）を得る。
【０３８５】 化合物（６１７）（４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ジメチルホルムアミドに
溶解し、実施例１６に記載したように調製した化合物（６０７）（４．０ｍｍｏ
ｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理し、こ
のカップリング反応混合物を一晩、室温で攪拌する。揮発性溶媒を真空下で除去
し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生
成物を得る。
【０３８６】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０３８７】
【化３１】 （実施例２１：スキームＴによる、式ＸＸの化合物（７０２）、（７０３）、
および（７０４）の調製） １０ｍｍｏｌのα，α’−ジブロモ−ｐ−キシレンおよび４０ｍｍｏｌの炭酸
カリウムを有する２０ｍｍｏｌのスペクチノマイシン（７０１）のＤＭＦ溶液を
必要なだけ加熱し、この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断
した場合、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画
し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物（６１７）を得る。
【０３８８】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０３８９】
【化３２】 （実施例２２：（８０６）、（８０７）、および（８０８）の調製） ゲンタマイシンＣ1（８０１）（１０ｍｍｏｌ）をメタノール：無水ジメチル
ホルムアミド中でスラリー化し、室温で攪拌し、続いてジイソプロピルエチルア
ミン（６０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（５０ｍｍｏｌ）で処理した。２
時間後、この反応混合物を氷水浴中で冷却し、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（７０ｍｍｏｌ）で処理した。さ
らに２時間後、１０倍容量のアセトニトリルへの滴下によって粗生成物を沈殿さ
せ、次いで、逆相ＨＰＬＣによって分画し所望の生成物（８０２）を得た。
【０３９０】 化合物（８０２）（１０ｍｍｏｌ）をメタノール：無水ジメチルホルムアミド
中でスラリー化し、室温で攪拌し、続いてジイソプロピルエチルアミン（２０ｍ
ｍｏｌ）および（Ｓａｌｖｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４
，３５，１１８１−１１８４によって記載されるように調製した）Ｆｍｏｃグリ
シナール（１０１）（１０ｍｍｏｌ）で処理する。２時間後、この反応混合物を
氷水浴中で冷却し、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（３０ｍｍｏｌ）で処理する。さらに２時間後、１０倍容
量のアセトニトリルへの滴下によって粗生成物を沈殿させ、次いで、逆相ＨＰＬ
Ｃによって分画し所望の生成物（８０３）、（８０４）、および（８０５）を得
た。
【０３９１】 次いで、上記の分離した（８０３）、（８０４）、および（８０５）を個別に
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌し、そして過剰の
ピペリジン（１．０ｍＬ）で処理する。１時間後、粗生成物を減圧下で濃縮し、
次いで逆相ＨＰＬＣによって分画し、化合物（８０６）、（８０７）、および（
８０８）を得る。
【０３９２】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０３９３】
【化３３】 （実施例２３：（８０３）、（８０４）、（８０５）、（８１３）、（８１４
）、（８１５）、（８１６）、および（８１７）の調製） ゲンタマイシンＣ2（８０９）（１０ｍｍｏｌ）をメタノール：無水ジメチル
ホルムアミド中でスラリー化し、室温で攪拌し、続いてジイソプロピルエチルア
ミン（６０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（５０ｍｍｏｌ）で処理する。２
時間後、この反応混合物を氷水浴中で冷却し、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（７０ｍｍｏｌ）で処理する。さ
らに２時間後、１０倍容量のアセトニトリルへの滴下によって粗生成物を沈殿さ
せ、次いで、逆相ＨＰＬＣによって分画し所望の生成物（８１１）を得る。同じ
様式でゲンタマイシンＣ3（８１０）から化合物（８１２）を調製する。
【０３９４】 化合物（８１１）（１０ｍｍｏｌ）をメタノール：無水ジメチルホルムアミド
中でスラリー化し、室温で攪拌し、続いてジイソプロピルエチルアミン（２０ｍ
ｍｏｌ）および（Ｓａｌｖｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４
，３５，１１８１−１１８４によって記載されるように調製した）Ｆｍｏｃグリ
シナール（１０１）（１０ｍｍｏｌ）で処理する。２時間後、この反応混合物を
氷水浴中で冷却し、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（３０ｍｍｏｌ）で処理する。さらに２時間後、１０倍容
量のアセトニトリルへの滴下によって粗生成物を沈殿させ、次いで、逆相ＨＰＬ
Ｃによって分画し所望の生成物（８０３）、（８０４）、（８０５）、および（
８１３）を得、次いで逆相クロマトグラフィーによって分離する。化合物（８１
４）、（８１５）、（８１６）、および（８１７）を同じ様式で（８１２）から
調製しそして分離する。
【０３９５】 次いで、上記の分離した（８０３）、（８０４）、（８０５）、および（８１
３）を個別に無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌し、
そして過剰のピペリジン（１．０ｍＬ）で処理する。１時間後、粗生成物を逆相
ＨＰＬＣによって分画し、化合物（８０６）、（８０７）、（８０８）、および
（８１８）を得る。同じ様式で、（８１４）、（８１５）、（８１６）、および
（８１７）からそれぞれ化合物（８２０）、（８２１）、および（８２２）を調
製しそして分離した。
【０３９６】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０３９７】
【化３４】 （実施例２４：スキームＵによる、式ＸＸＩの化合物（８２４）の調製） 実施例２２に記載されるように調製した、化合物（８０６）（１０ｍｍｏｌ）
をメタノール：無水ジメチルホルムアミド中でスラリー化し、室温で攪拌し、続
いてジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）およびストレプトマイシン（
４０１）（１０ｍｍｏｌ）で処理する。２時間後、この反応混合物を氷水浴中で
冷却し、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍｍｏｌ）およびトリフ
ルオロ酢酸（３０ｍｍｏｌ）で処理する。さらに２時間後、１０倍容量のアセト
ニトリルへの滴下によって粗生成物を沈殿させ、次いで、逆相ＨＰＬＣによって
分画し所望の生成物（８２３）を得る。
【０３９８】 メタノール中の（８２３）（５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下
で、３５ｐｓｉにて一晩水素化する。反応が完了したと判断した場合、真空下で
揮発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍
結乾燥後、標題生成物を得る。
【０３９９】 ★★★注意：化合物（８０６）を本実施例に示すが、同じ手順を化合物（８０
７）、（８０８）、（８１８）、（８１９）、（８２０）、（８２１）、（８２
２）、および（８２９）についても実施して、ストレプトマイシンを有する各々
のダイマーを提供し得る。
【０４００】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４０１】
【化３５】 （実施例２５：スキームＶによる、式ＸＸＩＩの化合物（８２８）の調製） テレフタル酸（８２６）（２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ジメチルホルムア
ミドに溶解し、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ
）で処理する。室温で１５分間攪拌した後、実施例２２に記載したように調製し
た化合物（８０６）（４．０ｍｍｏｌ）で、この活性化した二酸を処理し、この
カップリング反応混合物を室温で一晩攪拌する。揮発性溶媒を真空下で除去し、
粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、所望の生成
物を得る。
【０４０２】 （８２７）（５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、
３５ｐｓｉにて一晩水素化する。反応が完了したと判断した場合、真空下で揮発
性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾
燥後、標題生成物を得る。
【０４０３】 ★★★注意：化合物（８０６）を本実施例に示すが、同じ手順を化合物（８０
７）、（８０８）、（８１８）、（８１９）、（８２０）、（８２１）、および
（８２２）についても実施して、それぞれのダイマーを提供し得る。
【０４０４】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４０５】
【化３６】 （実施例２６：スキームＷによる、式ＸＸＩＩＩの化合物（８３０）の調製） 実施例２３に記載するように調製した２０ｍｍｏｌの（８１１）および８０ｍ
ｍｏｌのトリエチルアミンのＴＨＦ溶液を４０ｍｍｏｌのトリフルオロ無水酢酸
で室温で１時間処理する。得られる生成物（１１．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶
液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、３５ｐｓｉにて一晩水素化する。反応混合物
を濾過し、そして濾液を濃縮し乾燥させる。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣによっ
て精製し、所望の化合物（８２９）を得る。
【０４０６】 １０ｍｍｏｌの１，６−ジブロモヘキサン（３０２）および４０ｍｍｏｌの炭
酸カリウムを有する２０ｍｍｏｌの化合物（８２９）のＤＭＦ溶液を、必要なだ
け加熱し、この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合
、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切
な画分の凍結乾燥後、標題生成物を得る。
【０４０７】 ★★★注意：化合物（８１１）を本実施例に示すが、同じ手順を化合物（８０
２）および（８１２）についても実施して、それぞれの生成物を提供し得る。
【０４０８】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４０９】
【化３７】 （実施例２７：スキームＸによる、式ＸＸＩＶの化合物（８３１）の調製） ２０ｍｍｏｌの３−ブロモプロピオン酸（８３３）および２００ｍｍｏｌの炭
酸カリウムを有する、実施例２６に記載したように調製した２０ｍｍｏｌの化合
物（８２９）のＤＭＦ溶液を、必要なだけ加熱し、この反応をＴＬＣによって追
跡する。反応が完了したと判断した場合、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成
物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、所望の生成物（８
３４）を得る。
【０４１０】 化合物（８３４）（４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ジメチルホルムアミドに
溶解し、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処
理する。室温で１５分間攪拌した後、化合物（８０６）（４．０ｍｍｏｌ）と共
に、この活性化した酸を処理し、このカップリング反応混合物を室温で一晩攪拌
する。この混合物をＮａＯＨ水溶液（２５ｍｍｏｌ）で２倍に希釈し、そして５
０℃まで１時間加熱する。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬ
Ｃによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物を得る。
【０４１１】 ★★★注意：化合物（８０６）を本実施例に示すが、同じ手順を化合物（８０
７）、（８０８）、（８１８）、（８１９）、（８２０）、（８２１）、および
（８２２）についても実施して、化合物（８２９）を有する各々のダイマーを提
供し得る。
【０４１２】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４１３】
【化３８】 （実施例２８：スキームＹによる、式ＸＸＹの化合物（８３２）の調製） コハク酸（１０４）（２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ジメチルホルムアミド
に溶解し、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０ｍｍｏｌ）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２．０ｍｍｏｌ）で
処理する。室温で１５分間攪拌した後、実施例１１に記載したように調製した化
合物（４０８）（２．０ｍｍｏｌ）で、この活性化した二酸を処理し、このカッ
プリング反応混合物を室温で一晩攪拌する。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生
成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、所望の生成物（
８３５）を得る。
【０４１４】 化合物（８３５）（４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ジメチルホルムアミドに
溶解し、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処
理する。室温で１５分間攪拌した後、実施例２２に記載したように調製した化合
物（８０６）（４．０ｍｍｏｌ）で、この活性化した二酸を処理し、このカップ
リング反応混合物を室温で一晩攪拌する。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成
物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物を得る
。得られる生成物（１１．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃの
存在下で、３５ｐｓｉにて一晩水素化する。この反応混合物を濾過し、濾液を濃
縮して乾燥させる。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題生成物を
得る。
【０４１５】 ★★★注意：化合物（８０６）を本実施例に示すが、同じ手順を化合物（８０
７）、（８０８）、（８１８）、（８１９）、（８２０）、（８２１）、および
（８２２）についても実施して、化合物（４０８）を有する各々のダイマーを提
供し得る。
【０４１６】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４１７】
【化３９】 （実施例２９：スキームＺによる式ＸＸＶＩの化合物（９０２）の調製） １０ｍｍｏｌの３−ブロモプロピオン酸（８３３）および２０ｍｍｏｌの炭酸
カリウムを有する、１０ｍｍｏｌの化合物（３０１）のＤＭＦ溶液を、必要なだ
け加熱し、この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合
、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切
な画分の凍結乾燥後、所望の生成物（９０１）を得る。
【０４１８】 化合物（９０１）（４．０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミドに溶解し、
続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。
室温で１５分間攪拌した後、実施例１に記載されるように調製した化合物（１０
３）（４．０ｍｍｏｌ）で、この活性化した酸を処理し、このカップリング反応
混合物を室温で一晩攪拌する。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物を逆相Ｈ
ＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物を得る。
【０４１９】 化合物（３０１）はＵ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉ
ａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２１：９０２−９０５（１９８９２
）に報告されている。
【０４２０】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４２１】
【化４０】 （実施例３０：スキームＡＡによる、式ＸＸＶＩＩの化合物（９０５）の調製
） １，４−ジアミノブタン（１０６）（４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、
室温で攪拌し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）、およ
び実施例２に記載されるように調製したイミダゾリド（１０５）（４．０ｍｍｏ
ｌ）で処理する。２時間後、揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰ
ＬＣによって精製し、所望の生成物（９０３）を得る。
【０４２２】 化合物（９０３）（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、室温で攪拌し、続
いて、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）、および実施例４に記載
されるように調製したイミダゾリド（２０２）（２．０ｍｍｏｌ）と共に処理す
る。２時間後、揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって
精製し、所望の生成物（９０４）を得る。
【０４２３】 化合物（９０４）（２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解する。トリメチルシリル
トリフラート（２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（３０ｍｍｏｌ）を加え、そして
この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合、この混合
物を、フッ化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応
をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合、この混合物をメタ
ノールで２倍に希釈し、１時間加熱還流する。真空下で揮発性溶媒を除去し、粗
生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物を
得る。
【０４２４】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４２５】
【化４１】 （実施例３１：スキームＢＢによる、式ＸＸＶＩＩＩの化合物（９０５）の調
製） コハク酸（１０４）（８．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ジメチルホルムアミド
に溶解し、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（８．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８．０ｍｍｏｌ）で処
理する。室温で１５分間攪拌した後、実施例１に記載したように調製した化合物
（１０３）（８．０ｍｍｏｌ）で、この二酸を処理し、このカップリング反応混
合物を室温で一晩攪拌する。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰ
ＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、所望の生成物（９０６）を得る
。
【０４２６】 化合物（９０６）（２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ジメチルホルムアミドに
溶解し、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２．０ｍｍｏｌ）で処
理する。室温で１５分間攪拌した後、化合物（２０４）（２．０ｍｍｏｌ）で、
この活性化した酸を処理し、そしてこのカップリング反応混合物を室温で一晩攪
拌する。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し
、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物を得る。
【０４２７】 化合物（２０４）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４９，６７３−６７
９に報告されている。
【０４２８】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４２９】
【化４２】 （実施例３２：スキームＣＣによる、式ＸＸＩＸの化合物（９０９）の調製） 実施例３に記載されるように調製した、化合物（１１０）（４．０ｍｍｏｌ）
を無水ジメチルホルムアミドに溶解し、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（
５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙ
ＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１５分間攪拌した後、この活性化
した酸を化合物（２０４）（４．０ｍｍｏｌ）で処理し、このカップリング反応
混合物を室温で一晩攪拌する。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物を逆相Ｈ
ＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、所望の生成物（９０８）を得
る。
【０４３０】 化合物（９０８）（２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解する。トリメチルシリル
トリフラート（２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（３０ｍｍｏｌ）を加え、そして
この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合、この混合
物をフッ化テトラブチルアンモ二ウム（３０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反
応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合、この混合物をメ
タノールで２倍に希釈し、１時間加熱還流する。真空下で揮発性溶媒を除去し、
粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物
を得る。
【０４３１】 化合物（２０４）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４９，６７３−６７
９に報告されている。
【０４３２】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４３３】
【化４３】 （実施例３３：スキームＤＤによる、式ＸＸＸの化合物（９１１）の調製） １，４−ジアミノブタン（１０６）（２．０ｍｍｏｌ）を有する、実施例２に
記載されるように調製した（１０５）（２．０ｍｍｏｌ）のトルエン／ＤＭＦ溶
液を必要なだけ密閉容器内で加熱し、この反応をＴＬＣによって追跡する。反応
が完了したと判断した場合、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰ
ＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、所望の生成物（９２２）を得る
。
【０４３４】 実施例４に記載されるように調製した化合物（２０２）（１．０ｍｍｏｌ）を
有する、上記生成物（９２２）（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を必要なだけ密
閉容器内で加熱し、この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断
した場合、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画
し、適切な画分の凍結乾燥後、所望の生成物（９１０）を得る。
【０４３５】 化合物（９１０）（２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解する。トリメチルシリル
トリフラート（２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（３０ｍｍｏｌ）を加え、そして
この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合、この混合
物をフッ化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反
応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判断した場合、この混合物をメ
タノールで２倍に希釈し、１時間加熱還流する。真空下で揮発性溶媒を除去し、
粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物
を得る。
【０４３６】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４３７】
【化４４】 （実施例３４：スキームＥＥによる、式ＸＸＸＩの化合物（９２３）および（
９２４）の調製） １０ｍｍｏｌの３−ブロモプロピオン酸（８３３）および２０ｍｍｏｌの炭酸
カリウムを有する、１０ｍｍｏｌのスペクチノマイシン（７０１）のＤＭＦ溶液
を必要なだけ加熱し、この反応をＴＬＣによって追跡する。反応が完了したと判
断した場合、真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって分
画し、適切な画分の凍結乾燥後、所望の生成物（９１２）および（９１３）を得
る。
【０４３８】 化合物（９１２）（４．０ｍｍｏｌ）および（９１３）（４．０ｍｍｏｌ）を
個別に無水ジメチルホルムアミドに溶解し、続いて、実施例１に記載されるよう
に調製した化合物（１０３）（４．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）および
ＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこのカップリング反応混合物を
室温で一晩攪拌する。真空下で揮発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣに
よって分画し、適切な画分の凍結乾燥後、標題生成物を得る。
【０４３９】 この化学合成を以下の反応スキームに下述する。
【０４４０】
【化４５】 （実施例３５：スキームＦＦを介する、式ＸＸＸＩＩの化合物（９１５）の調
製） １，４−ジアミノブタン（１０６）（４．０ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＤＭＦ
中に溶解し、室温で撹拌し、そして連続的に、ジイソプロピルエチルアミン（４
．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾリド（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｅ）（１０５）（４
．０ｍｍｏｌ）（実施例２に記載されるように調製）で処理する。２時間後、揮
発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切
な画分の凍結乾燥の後に、所望の産物（９０３）を生成する。
【０４４１】 化合物（９０３）（２．０ｍｌ）をトルエンに溶解し、室温で撹拌し、そして
連続的に、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾリド
（５０６）（２．０ｍｍｏｌ）（実施例１３に記載されるように調製）で処理す
る。２時間後、揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによ
って分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、所望の産物（９１４）を生成する。
【０４４２】 化合物（９１４）（２．０ｍｌ）をＴＨＦ中に溶解する。トリメチルシリルト
リフレート（２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして
反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、混合物をテトラブチルアン
モニウムフルオライド（３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応をＴＬＣによって
追跡する。完了と判断した時、混合物をメタノールで２倍に希釈し、還流で１時
間加熱する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによっ
て分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４４３】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４４４】
【化４６】 （実施例３６：スキームＧＧを介する、式ＸＸＸＩＩＩの化合物（９１６）の
調製） 実施例３１に記載されるように調製された化合物（９０６）（２．０ｍｍｏｌ
）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（
２．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１
５分間の撹拌後、活性化した（ａｃｔｉｖａｔｅｄ）酸を、化合物（５０３）（
２．０ｍｍｏｌ）（実施例１２に記載されるように調製）で処理し、そしてカッ
プリング反応混合物を、室温で一晩撹拌する。揮発物を真空下で除去し、そして
粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題
に記載の産物を生成する。
【０４４５】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４４６】
【化４７】 （実施例３７：スキームＨＨを介する、式ＸＸＸＩＶの化合物（９１８）の調
製） 実施例３に記載されるように調製された化合物（１１０）（４．０ｍｍｏｌ）
を、無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏ
ｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌
後、活性化した酸を、化合物（５０３）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１２に記載
されるように調製）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹
拌する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分
画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、所望の産物（９０８）を生成する。
【０４４７】 化合物（９０８）（２．０ｍｌ）をＴＨＦ中に溶解する。トリメチルシリルト
リフレート（２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして
反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、混合物をテトラブチルアン
モニウムフルオライド（３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応をＴＬＣによって
追跡する。完了と判断した時、混合物をメタノールで２倍に希釈し、還流で１時
間加熱する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによっ
て分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４４８】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４４９】
【化４８】 （実施例３８：スキームＩＩを介する、式ＸＸＸＶの化合物（９２１）の調製
） 実施例１３に記載されるように調製された化合物（５０６）（１．０ｍｍｏｌ
）を有するＤＭＦ中の、実施例３３に記載されるように調製された化合物（９２
２）（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、必要に応じて密封された容器内において加熱
し、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、揮発物を真空下
で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結
乾燥の後に、所望の産物（９２０）を生成する。
【０４５０】 化合物（９２０）（２．０ｍｌ）をＴＨＦ中に溶解する。トリメチルシリルト
リフレート（２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして
反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、混合物をテトラブチルアン
モニウムフルオライド（３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応をＴＬＣによって
追跡する。完了と判断した時、混合物をメタノールで２倍に希釈し、還流で１時
間加熱する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによっ
て分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４５１】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４５２】
【化４９】 （実施例３９：スキームＪＪを介する、式ＸＸＸＶＩの化合物（１００１）の
調製） ３−ブロモプロピオン酸（８３３）（４．０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホル
ムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０
ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ
（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後、活性化した酸を、
化合物（２０４）（４．０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてカップリング反応混合物
を、室温で一晩撹拌する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物（１０００）を生成する。
【０４５３】 ２ｍｍｏｌの化合物（３０１）および２０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを有するＤ
ＭＦ中の上記の化合物（１０００）の２ｍｍｏｌの溶液を、必要に応じて加熱し
、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、揮発物を真空下で
除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾
燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４５４】 化合物（２０４）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４９：６７３〜６７９（１９
９６）において報告される。
【０４５５】 化合物（３０１）は、Ｕ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２１：９０２〜９０５（１９８
２）において報告される。
【０４５６】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４５７】
【化５０】 （実施例３９Ａ：スキームＫＫを介する、式ＸＸＸＶＩＩの化合物（１０１２
）の調製） ３−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド（１０１１）（２０ｍｍｏｌ）を有
するＤＭＦ中の、実施例４に記載されるように調製された（２０２）（２０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、必要に応じて密封された容器内において加熱し、そして反応を
ＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、混合物を、酢酸エチルと水、およ
び水で洗浄した有機相との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒
を除去する。残留物をクロマトグラフィーで精製し、所望の産物（１００２）を
生成する。
【０４５８】 １０ｍｍｏｌの化合物（３０１）および２０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを有する
ＤＭＦ中の上記の化合物（１００２）の１０ｍｍｏｌの溶液を、必要に応じて加
熱し、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、揮発物を真空
下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍
結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４５９】 化合物（３０１）は、Ｕ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８２、２１：９０２〜９０
５において報告される。
【０４６０】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４６１】
【化５１】 （実施例４０：スキームＬＬを介する、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物（１００４
）の調製） ２０ｍｍｏｌの３−ブロモプロピオン酸（８３３）および４０ｍｍｏｌの炭酸
カリウムを有するＤＭＦ中の化合物（３０１）の２０ｍｍｏｌの溶液を、必要に
応じて加熱し、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、混合
物を、酢酸エチルと水、および水で洗浄した有機相との間で分配し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去する。残留物をクロマトグラフィーで精製し
、所望の産物（１００３）を生成する。
【０４６２】 上記の産物（１００３）（４．０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中
に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）
、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍ
ｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後、活性化した酸を、化合物（５
０３）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１２に記載のように調製）で処理し、そして
カップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌する。揮発物を真空下で除去し、そ
して粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、
表題に記載の産物を生成する。
【０４６３】 化合物（３０１）は、Ｕ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８２、２１：９０２〜９０
５において報告される。
【０４６４】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４６５】
【化５２】 （実施例４１：スキームＭＭを介する、式ＸＸＸＩＸの化合物（１００６）お
よび（１００７）の調製） ２０ｍｍｏｌの１，６−ジアミノヘキサン（３０２）および４０ｍｍｏｌの炭
酸カリウムを有するＤＭＦ中の化合物（３０１）の２０ｍｍｏｌの溶液を、必要
に応じて加熱し、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、揮
発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切
な画分の凍結乾燥の後に、所望の産物（１００５）を生成する。
【０４６６】 １０ｍｍｏｌのスペクチノマイシン（７０１）および２０ｍｍｏｌの炭酸カリ
ウムを有するＤＭＦ中の、上記の化合物（１００５）の１０ｍｍｏｌの溶液を、
必要に応じて加熱し、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時
、揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、
適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４６７】 化合物（３０１）は、Ｕ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８２、２１：９０２〜９０
５において報告される。
【０４６８】
【化５３】 （実施例４２：スキームＮＮを介する、式ＸＬの化合物（１０１０）の調製） ２０ｍｍｏｌの化合物（３０１）および４０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを有する
ＤＭＦ中の、２０ｍｍｏｌの６−ブロモヘキサン酸（１００８）の溶液を、必要
に応じて加熱し、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、反
応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーによって精製
し、所望の産物（１００９）を生成する。
【０４６９】 上記の化合物（１００９）（４．０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド中
に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）
、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍ
ｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後、活性化した酸を、化合物（５
０３）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１２に記載されるように調製）で処理し、そ
してカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌する。揮発物を真空下で除去し
、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥の後
に、表題に記載の産物を生成する。
【０４７０】 化合物（３０１）は、Ｕ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８２、２１：９０２〜９０
５において報告される。
【０４７１】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４７２】
【化５４】 （実施例４３：スキームＯＯを介する、式ＸＬＩの化合物（１１０１）の調製
） 実施例３１に記載されるように調製した化合物（９０６）（４．０ｍｍｏｌ）
を無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ
）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後
、活性化した酸を、化合物（６０７）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１６に記載さ
れるように調製）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌
する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画
し、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４７３】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４７４】
【化５５】 （実施例４４：スキームＰＰを介する、式ＸＬＩＩの化合物（１１０２）の調
製） 実施例１７に記載されるように調製した化合物（６１０）（４．０ｍｍｏｌ）
を無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ
）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後
、活性化した酸を、化合物（１０３）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１に記載され
るように調製）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌す
る。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し
、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４７５】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４７６】
【化５６】 （実施例４５：スキームＱＱを介する、式ＸＬＩＩＩの化合物（１１０３）の
調製） 実施例１６に記載されるように調製した化合物（６１７）（４．０ｍｍｏｌ）
を無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ
）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後
、活性化した酸を、化合物（１０３）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１に記載され
るように調製）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌す
る。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し
、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４７７】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４７８】
【化５７】 （実施例４６：スキームＲＲを介する、式ＸＬＩＶの化合物（１１０５）の調
製） 実施例２９に記載されるように調製した化合物（９０１）（４．０ｍｍｏｌ）
を無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ
）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後
、活性化した酸を、化合物（６０７）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１６に記載さ
れるように調製）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌
する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画
し、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４７９】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４８０】
【化５８】 （実施例４７：スキームＳＳを介する、式ＸＬＶの化合物（１１１３）の調製
） 化合物（３０１）（１０ｍｍｏｌ）をメタノール：無水ジメチルホルムアミド
中でスラリー化し、室温で撹拌し、そして連続的に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（２０ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃグリシナル（ｇｌｙｃｉｎａｌ）（１０１）
（１０ｍｍｏｌ）（Ｓａｌｖｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９
４、３５、１１８１〜１１８４に記載されるように調製した）で処理する。２時
間後、この反応混合物を氷水浴中で冷却し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（４．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍｍｏｌ）を用いてさらに
処理する。さらに２時間後、揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相
ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、所望の産物（１１０６
）を生成する。
【０４８１】 次に、上記の産物（１１０６）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に
溶解し、室温で撹拌し、そして過剰のピペリジン（１．０ｍＬ）で処理する。１
時間後、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、所望の産物（１１１２）を
生成する。
【０４８２】 実施例２０において記載してように調製した化合物（６１７）（４．０ｍｍｏ
ｌ）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン
（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での
１５分間の撹拌後、活性化した酸を、化合物（１１１２）（４．０ｍｍｏｌ）で
処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌する。揮発物を真空
下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍
結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４８３】 化合物（３０１）は、Ｕ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８２、２１、９０２〜９０
５において報告される。
【０４８４】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４８５】
【化５９】 （実施例４８：スキームＴＴを介する、式ＸＬＶＩの化合物（１１０８）の調
製） 化合物（２０４）（１０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中に溶解し
、そしてアジピン酸（２０５）（１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）およびＰｙ
ＢＯＰ（１０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一
晩撹拌する。ＮａＯＨを用いる脱保護の後、揮発物を真空下で除去し、そして粗
生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、所望の
産物（１１０７）を生成する。
【０４８６】 上記の化合物（１１０７）（４．０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド
中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ
）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０
ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後、活性化した酸を、化合物（
６０７）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１６に記載されるように調製）で処理し、
そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌する。揮発物を真空下で除去
し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥の
後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４８７】 化合物（２０４）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、４９、６７３〜６
７９において報告される。
【０４８８】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４８９】
【化６０】 （実施例４９：スキームＵＵを介する、式ＸＬＶＩＩの化合物（１１０９）の
調製） 実施例６において記載されるように調製した化合物（２０７）（４．０ｍｍｏ
ｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍ
ｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の
撹拌後、活性化した酸を、化合物（６０７）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１６に
記載されるように調製）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一
晩撹拌する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによっ
て分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４９０】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４９１】
【化６１】 （実施例５０：スキームＶＶを介する、式ＸＬＶＩＩＩの化合物（１１１０）
の調製） 実施例１７において記載されるように調製した化合物（６１０）（４．０ｍｍ
ｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０
ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間
の撹拌後、活性化した酸を、化合物（２０４）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１６
に記載されるように調製）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で
一晩撹拌する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによ
って分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４９２】 化合物（２０４）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、４９、６７３〜６
７９において報告される。
【０４９３】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４９４】
【化６２】 （実施例５１：スキームＷＷを介する、式ＸＬＩＸの化合物（１１１１）の調
製） 実施例２０において記載されるように調製した化合物（６１７）（４．０ｍｍ
ｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０
ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間
の撹拌後、活性化した酸を、化合物（２０４）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１６
に記載されるように調製）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で
一晩撹拌する。揮発物を真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによ
って分画し、適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４９５】 化合物（２０４）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、４９、６７３〜６
７９において報告される。
【０４９６】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０４９７】
【化６３】 （実施例５２：スキームＸＸを介する、式Ｌの化合物（１２０１）の調製） ２０ｍｍｏｌの１，６−ジブロモヘキサン（３０２）および４０ｍｍｏｌの炭
酸カリウム有するＤＭＦ中の、実施例２６に記載されるように調製された化合物
（８２９）の２０ｍｍｏｌの溶液を、必要に応じて加熱し、そして反応をＴＬＣ
によって追跡する。完了と判断した時、粗生成物を、クロマトグラフィーによっ
て精製し、所望の産物（１２００）を生成する。
【０４９８】 １０ｍｍｏｌの化合物（３０１）および２０ｍｍｏｌの炭酸カリウム有するＤ
ＭＦ中の、上記の化合物（１２００）の１０ｍｍｏｌの溶液を、必要に応じて加
熱し、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、この反応混合
物を水で２倍に希釈し、ＮａＯＨ（５０ｍｍｏｌ）で処理し、必要に応じて脱保
護を行うために加熱する。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画
分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０４９９】 化合物（３０１）は、Ｕ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８２、２１、９０２〜９０
５において報告される。
【０５００】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０５０１】
【化６４】 （実施例５３：スキームＹＹを介する、式ＬＩの化合物（１２０２）および（
１２０３）の調製） ２０ｍｍｏｌのスペクチノマイシン（７０１）および２０ｍｍｏｌの炭酸カリ
ウムを有するＤＭＦ中の、実施例５２において記載されるように調製された化合
物（１２００）の２０ｍｍｏｌの溶液を、必要に応じて加熱し、そして反応をＴ
ＬＣによって追跡する。完了と判断した時、この反応混合物を水で２倍に希釈し
、ＮａＯＨ（５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして必要に応じて、脱保護を行うため
に加熱する。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥
の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０５０２】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０５０３】
【化６５】 （実施例５４：スキームＺＺを介する、式ＬＩＩの化合物（１２０５）および
（１２０６）の調製） ２０ｍｍｏｌの１，６−ジブロモヘキサン（３０２）および４０ｍｍｏｌの炭
酸カリウムを有するＤＭＦ中の、化合物（３０１）の２０ｍｍｏｌの溶液を、必
要に応じて加熱し、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時、
揮発物を減圧下で除去し、そして次の工程においてさらなる精製を伴わずに使用
される所望の産物（１２０４）を生成する。
【０５０４】 １０ｍｍｏｌのスペクチノマイシン（７０１）および２０ｍｍｏｌの炭酸カリ
ウムを有するＤＭＦ中の、上記の化合物（１２０４）の１０ｍｍｏｌの溶液を、
必要に応じて加熱し、そして反応をＴＬＣによって追跡する。完了と判断した時
、揮発物を減圧下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、
適切な画分の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０５０５】 化合物（３０１）は、Ｕ−５７９３０Ｅであり、そしてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８２、２１、９０２〜９０
５において報告される。
【０５０６】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０５０７】
【化６６】 （実施例５５：スキームＡＡＡを介する、式ＬＩＩＩの化合物（１２０７）お
よび（１２０８）の調製） 実施例３４において記載されるように調製した化合物（９１２）（４．０ｍｍ
ｏｌ）および（９１３）（４．０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中に
別々に溶解し、そして実施例１１に記載されるように調製した化合物（４０８）
（４．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍｏｌ
）で処理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌する。揮発物を
真空下で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分
の凍結乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０５０８】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０５０９】
【化６７】 （実施例５６：スキームＢＢＢを介する、式ＬＩＶの化合物（１２１１）の調
製） 密封したチューブ内において、１，３−フェニレンジイソシアネート（１２０
９）（４１．０ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル中に溶解する。この溶液に、
実施例１１に記載されるように調製した化合物（４０８）（４１．０ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてこのチューブを、シリコンオイル浴中に部分的に浸し、そして
６５℃に加熱し、１６時間撹拌する。この反応混合物を冷却し、次にエバポレー
トして、さらなる精製を行わずに次の工程において使用され得る粗生成物（１２
１０）を生じる。
【０５１０】 密封したチューブ内において、化合物（１２１０）（３０．０ｍｍｏｌ）を、
無水アセトニトリル中に溶解する。この溶液に、実施例１２に記載されるように
調製した化合物（５０３）（３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこのチューブ
を、シリコンオイル浴中に部分的に浸し、そして８５℃に加熱し、１６時間撹拌
する。この反応混合物を冷却し、次にエバポレートして粗生成物を生じ、これを
逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題に記載の産物を生成する。
【０５１１】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０５１２】
【化６８】 （実施例５６Ａ：スキームＣＣＣを介する、式ＬＶの化合物（１２１３）の調
製） コハク酸（１０４）（８．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルムア
ミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．０ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（
８．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後、活性化した酸を、化
合物（８３５）（８．０ｍｍｏｌ）（実施例２８に記載されるように調製）で処
理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌する。揮発物を真空下
で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結
乾燥の後に、所望の産物（１２１２）を生成する。
【０５１３】 上記の化合物（１２１２）（４．０ｍｌ）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルム
アミド中に溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（
４．０ｍｍｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後、活性化した酸を、化
合物（５０３）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１２に記載されるように調製）で処
理し、そしてカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌する。揮発物を真空下
で除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結
乾燥の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０５１４】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０５１５】
【化６９】 （実施例５７：スキームＤＤＤを介する、式ＬＶＩの化合物（１２１５）の調
製） １０ｍｍｏｌの６−ブロモヘキサン酸（１００８）および２０ｍｍｏｌの炭酸
カリウムを有するＤＭＦ中の、実施例２６に記載されるように調製された化合物
（８２９）の１０ｍｍｏｌの溶液を、必要に応じて加熱し、そして反応をＴＬＣ
によって追跡する。完了と判断した時、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そし
てクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の産物（１２１４）を生成
する。
【０５１６】 上記の化合物（１２１４）（４．０ｍｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中に
溶解し、そして連続的に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）、
ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．０ｍｍ
ｏｌ）で処理する。室温での１５分間の撹拌後、活性化した酸を、化合物（５０
３）（４．０ｍｍｏｌ）（実施例１２に記載されるように調製）で処理し、そし
てカップリング反応混合物を、室温で一晩撹拌する。この反応混合物を水で２倍
に希釈し、ＮａＯＨ（５０ｍｍｏｌ）で処理し、必要に応じて脱保護を行うため
に加熱する。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって分画し、適切な画分の凍結乾燥
の後に、表題に記載の産物を生成する。
【０５１７】 化学合成を、以下の反応スキームにおいて詳述する：
【０５１８】
【化７０】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、代表的なマクロライド抗生物質、アミノグリコシドおよびリンコサミ
ド（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ）、オキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎ
ｅ）、ストレプトグラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）、テトラサイクリン
の概略図である。これらを使用して、本発明の化合物を調製し得る。
【図２】 図２は、式Ｉの化合物の調製の概略図である。
【図３】 図３は、式ＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図４】 図４は、式ＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図５】 図５は、式ＩＶの化合物の調製の概略図である。
【図６】 図６は、式Ｖの化合物の調製の概略図である。
【図７】 図７は、式ＶＩの化合物の調製の概略図である。
【図８】 図８は、式ＶＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図９】 図９は、式ＶＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図１０】 図１０は、式ＩＸの化合物の調製の概略図である。
【図１１】 図１１は、式Ｘの化合物の調製の概略図である。
【図１２】 図１２は、式ＸＩの化合物の調製の概略図である。
【図１３】 図１３は、式ＸＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図１４】 図１４は、式ＸＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図１５】 図１５は、式ＸＩＶの化合物の調製の概略図である。
【図１６】 図１６は、式ＸＶの化合物の調製の概略図である。
【図１７】 図１７は、式ＸＶＩの化合物の調製の概略図である。
【図１８】 図１８は、式ＸＶＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図１９】 図１９は、式ＸＶＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図２０】 図２０は、式ＸＩＸの化合物の調製の概略図である。
【図２１】 図２１は、式ＸＸａ、ＸＸｂおよびＸＸｃの化合物の調製の概略図である。
【図２２】 図２２は、式ＸＸＩの化合物の調製の概略図である。
【図２３】 図２３は、式ＸＸＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図２４】 図２４は、式ＸＸＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図２４Ａ】 図２４Ａは、式ＸＸＩＶの化合物の調製の概略図である。
【図２５】 図２５は、式ＸＸＶの化合物の調製の概略図である。
【図２５Ａ】 図２５Ａは、式ＸＸＶＩの化合物の調製の概略図である。
【図２６】 図２６は、式ＸＸＶＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図２７】 図２７は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図２８】 図２８は、式ＸＸＩＸの化合物の調製の概略図である。
【図２９】 図２９は、式ＸＸＸの化合物の調製の概略図である。
【図３０】 図３０は、式ＸＸＸＩの化合物の調製の概略図である。
【図３１】 図３１は、式ＸＸＸＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図３２】 図３２は、式ＸＸＸＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図３３】 図３３は、式ＸＸＸＩＶの化合物の調製の概略図である。
【図３４】 図３４は、式ＸＸＸＶの化合物の調製の概略図である。
【図３５】 図３５は、式ＸＸＸＶＩの化合物の調製の概略図である。
【図３６】 図３６は、式ＸＸＸＶＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図３７】 図３７は、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図３８】 図３８は、式ＸＸＸＩＸ−ＡおよびＸＸＸＩＸ−Ｂの化合物の調製の概略図で
ある。
【図３９】 図３９は、式ＸＬの化合物の調製の概略図である。
【図４０】 図４０は、式ＸＬＩの化合物の調製の概略図である。
【図４１】 図４１は、式ＸＬＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図４２】 図４２は、式ＸＬＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図４３】 図４３は、式ＸＬＩＶの化合物の調製の概略図である。
【図４４】 図４４は、式ＸＬＶの化合物の調製の概略図である。
【図４５】 図４５は、式ＸＬＶＩの化合物の調製の概略図である。
【図４６】 図４６は、式ＸＬＶＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図４７】 図４７は、式ＸＬＶＩＩＩの化合物の調製の概略図である。
【図４８】 図４８は、式ＸＬＩＸの化合物の調製の概略図である。
【図４９】 図４９は、式Ｌの化合物の調製の概略図である。
【図５０】 図５０は、式ＬＩ−ＡおよびＬＩ−Ｂの化合物の調製の概略図である。
【図５０】 図５０は、式ＬＩ−ＡおよびＬＩ−Ｂの化合物の調製の概略図である。
【図５１】 図５１は、式ＬＩＩ−ＡおよびＬＩＩ−Ｂの化合物の調製の概略図である。
【図５２】 図５２は、式ＬＩＩＩ−ＡおよびＬＩＩＩ−Ｂの化合物の調製の概略図である
。
【図５３】 図５３は、式ＬＩＶの化合物の調製の概略図である。
【図５４】 図５４は、式ＬＶの化合物の調製の概略図である。
【図５５】 図５５は、式ＬＶＩの化合物の調製の概略図である。
【図５６】 図５６は、リンカーに対して異なる形態で付着される２個のリガンドを含む多
結合（ｍｕｌｔｉｂｉｎｄｉｎｇ）化合物の例を示す。
【図５７】 図５７は、リンカーに対して異なる形態で付着される３個のリガンドを含む多
結合化合物の例を示す。
【図５８】 図５８は、リンカーに対して異なる形態で付着される４個のリガンドを含む多
結合化合物の例を示す。
【図５９】 図５９は、リンカーに対して異なる形態で付着される５〜１０個のリガンドを
含む多結合化合物の例を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 ４Ｃ０８６ 31/65 31/65 ４Ｈ００６ 31/7036 31/7036 ４Ｈ０４５ 31/7048 31/7048 31/7056 31/7056 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｃ 275/42 Ｃ０７Ｃ 275/42 Ｃ０７Ｄ 263/28 Ｃ０７Ｄ 263/28 453/02 453/02 493/04 １０６ 493/04 １０６Ａ 498/18 498/18 519/00 519/00 Ｃ０７Ｈ 15/236 Ｃ０７Ｈ 15/236 15/238 15/238 15/26 15/26 17/08 17/08 Ｂ Ｃ０７Ｋ 2/00 Ｃ０７Ｋ 2/00 4/00 4/00 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｍ 33/566 33/566 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ペース， ジョン エル． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94960， サン アンセルモ， インディアン ロ ック ロード 63 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA01 BB11 BC10 4C057 BB02 BB03 CC03 DD01 JJ42 JJ44 JJ55 KK13 4C064 AA06 CC01 DD01 EE09 FF01 GG20 4C071 AA01 BB01 CC13 DD25 EE07 FF16 HH18 LL01 4C072 AA03 BB03 CC05 CC11 EE09 FF11 GG09 HH07 MM02 4C086 AA03 BC17 CA01 CB17 CB22 EA01 EA02 EA07 EA11 EA13 MA03 MA04 MA09 MA10 NA14 ZB35 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ30 BN20 BR70 4H045 AA10 AA30 BA11 BA13 BA14 BA15 BA16 BA31 BA51 BA53 EA29 EA50 GA22

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： （Ｌ）p（Ｘ）q の多結合化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、各Ｌは、
    独立して、以下からなる群から選択されるリガンドであって： 【化１】 各Ｘは、独立してリンカーであり；ｐは、２〜１０の整数であり；そしてｑは、
    １〜２０の整数である、 多結合化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】 ｑがｐより小さい、請求項１に記載の多結合化合物、または
    その薬学的に受容可能な塩。
  3. 【請求項３】 各リンカーが、独立して、以下の式を有する、請求項２に記
    載の多結合化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｙb−Ｚ−Ｘa− ここで、 ｍは、０〜２０の整数であり； それぞれ別個に見出されるＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−
    、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ
    ）ＮＲ−、または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは、以下の通りに
    規定される通りであって； それぞれ別個に見出されるＺは、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキ
    レン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン
    、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレ
    ン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合からなる群から選択さ
    れ： それぞれ別個に見出されるＹaおよびＹbは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ
    （Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’
    −Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’−
    、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）nＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ
    ’−、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合からなる群から選択され；ここで、ｎは０、
    １または２であり；そして それぞれ別個に見出されるＲ、Ｒ’およびＲ”は、水素、アルキル、置換アル
    キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シ
    クロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリール、およびヘテロ環式からなる群から選択される、 多結合化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、以下の式（ＩＩ）を有する、請求項３に記載
    の多結合化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって： Ｌ’−Ｘ’−Ｌ’ ＩＩ ここで、各Ｌ’は、独立して、以下： 【化２】 からなる群から選択されるリガンドであり；そして Ｘ’は、リンカーである、 多結合化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. 【請求項５】 薬学的に受容可能なキャリア、および請求項１〜４のいずれ
    か１項に記載の有効量の多結合化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有
    する、 薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 患者における細菌性の感染症を処置するための方法に使用す
    るための組成物であって、該組成物は、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化
    合物、またはその薬学的に受容可能な塩を有効な抗菌量で含有する、 組成物。
  7. 【請求項７】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
    方法であって、該方法が以下の工程： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、ここで、各リ
    ガンドは、細菌性リボソームＲＮＡおよび／またはリボソームタンパク質合成に
    関与する１つ以上のタンパク質に結合し、そして少なくとも１つの反応性官能基
    を含む、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、該ライブラリ中の各リン
    カーが、該リガンドの該反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的な反応性
    を有する少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）（ａ）で同定した該リガンドまたはリガンドの混合物の少なくとも２化学
    量論当量を、（ｂ）で同定した該リンカーのライブラリと、該相補的な官能基が
    反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する
    条件下で合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する工程
    ；および （ｄ）上記（ｃ）で調製した該ライブラリにおいて生成した該多量体リガンド化
    合物をアッセイし、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程；
    を包含する、方法。
  8. 【請求項８】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
    方法であって、該方法が以下の工程： （ａ）リガンドのライブラリを同定する工程であって、ここで、各リガンドは、
    細菌性リボソームＲＮＡおよび／またはリボソームタンパク質合成に関与する１
    つ以上のタンパク質に結合し、そして少なくとも１つの反応性官能基を含む、工
    程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカーが
    、該リガンドの該反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的な反応性を有す
    る少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）（ａ）で同定した該リガンドのライブラリの少なくとも２化学量論当量を
    、（ｂ）で同定したリンカーまたは該リンカーの混合物と、該相補的な官能基が
    反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する
    条件下で合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する工程
    ；および （ｄ）該（ｃ）で調製した該ライブラリにおいて生成した該多量体リガンド化合
    物をアッセイして、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程；
    を包含する、方法。
  9. 【請求項９】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
    反復方法であって、該方法が以下： （ａ）多量体化合物の第１のコレクションまたは反復を調製する工程であって、
    該多量体化合物は、レセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量の該リガ
    ンドまたはリガンドの混合物をリンカーまたはリンカーの混合物と接触させるこ
    とにより調製され、ここで該リガンドまたはリガンドの混合物は、細菌性リボソ
    ームＲＮＡおよび／またはリボソームタンパク質合成に関与する１つ以上のタン
    パク質に結合し、そして、少なくとも１つの反応性官能基を含有し、そして該リ
    ンカーまたはリンカーの混合物は、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能
    基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有し、ここで該
    接触させることが、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの
    該リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で実施される、工程； （ｂ）多量体化合物の該第１のコレクションまたは反復をアッセイし、該多量体
    化合物のうちのいずれかが多結合特性を有するならば、どの多量体化合物が有す
    るのかを評価する工程； （ｃ）上記の工程（ａ）および（ｂ）を、多結合特性を有する少なくとも１つの
    多量体化合物が見出されるまで繰り返す工程； （ｄ）上記の（ａ）〜（ｃ）に記載される該第１の反復において見出された該多
    量体化合物に、どの分子制限が多結合特性を付与したか、または付与することと
    一致するかを評価する工程； （ｅ）該第１の反復において見出される該多量体化合物に、多結合特性を付与す
    る特定の分子制限に基づいて精緻化する多量体化合物の第２のコレクションまた
    は反復を作製する工程； （ｆ）上記の（ｅ）に記載される該第２のコレクションまたは反復において見出
    される該多量体化合物に、どの分子制限が増大した多結合特性を付与したか、ま
    たは付与することと一致するかを評価する工程； （ｇ）工程（ｅ）および工程（ｆ）を必要に応じて繰り返して、該分子制限に基
    づいてさらに精緻化する工程； を包含する、方法。
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