ES2263274T3 - Nuevos agentes antibacterianos. - Google Patents

Nuevos agentes antibacterianos.

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ES2263274T3
ES2263274T3 ES99928455T ES99928455T ES2263274T3 ES 2263274 T3 ES2263274 T3 ES 2263274T3 ES 99928455 T ES99928455 T ES 99928455T ES 99928455 T ES99928455 T ES 99928455T ES 2263274 T3 ES2263274 T3 ES 2263274T3
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ES
Spain
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poker
alkyl
ligand
aryl
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ES99928455T
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English (en)
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John H. Griffin
Edmund J. Moran
Burton G. Christensen
J. Kevin Judice
Yongqi Mu
John Pace
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Innoviva Inc
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Theravance Inc
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Abstract

Compuesto de Fórmula (I): (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: p es 2; q es 1; un ligando, L, es un antibiótico beta -lactamo, y el otro ligando, L, es un antibiótico glucopéptido opcionalmente sustituido, o un derivado aglicona de un antibiótico glucopéptido opcionalmente sustituido; y X es un línker; con la condición de que, cuando uno de los ligandos se encuentra ligado a vancomicina por el extremo carboxiterminal, el otro ligando no puede unirse a la cefalexina por el línker mediante acilación de su grupo amino alfa.

Description

Nuevos agentes antibacterianos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos (agentes) multiunión que son agentes antibacterianos. Los compuestos multiunión de la invención comprenden 2 ligandos conectados covalentemente por un línker, en el que cada uno de dichos ligandos en su estado monovalente (es decir, no ligado) presenta la capacidad de unirse a un enzima implicado en la biosíntesis y metabolismo de la pared celular, a un precursor utilizado en la síntesis de la pared celular bacteriana y/o a la superficie celular, y, de esta manera interferir en la síntesis y/o metabolismo de la pared celular. Los ligandos se seleccionan de entre beta-lactamo y las clases glucopéptido de agentes antibacterianos.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, a usos de estos compuestos y a procedimientos para preparar estos compuestos.
Antecedentes
Las bacterias poseen una capa exterior rígida, la pared celular. La pared celular mantiene la forma del microorganismo, que presenta una presión osmótica interna elevada. El daño de la pared celular (por ejemplo por lisozimas) o la inhibición de la formación de la misma conducen a la lisis de la célula.
La pared celular contiene un polímero complejo "mucopéptido" químicamente diferenciado ("mureína", "peptidoglicano") consistente en polisacáridos y un polipéptido altamente reticulado. Los polisacáridos comprenden un copolímero alternante de los aminoazúcares N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico, encontrándose este último únicamente en bacterias. A los residuos N-acetilmurámico se encuentran unidos los pentapéptidos. El marco polisacárido de la pared celular está formado por oligomerización de los precursores pentapéptido disacárido (intermediario lipídico II) y resulta catalizado por un enzima conocido como transglucosilasa. La rigidez final de la pared celular la proporciona la reticulación de las cadenas peptídicas como resultado de reacciones de transpeptidación debidas a varios enzimas bacterianos, uno de los cuales se conoce como peptidoglicano transpeptidasa.
Un procedimiento por el que los agentes antibacterianos ejercen su actividad antibacteriana es mediante la inhibición del enzima transglucosilasa, interfiriendo de esta manera en la penúltima etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana. Aunque sin pretensión de restringirse a ninguna teoría en particular, se cree que un glucopéptido, por ejemplo la vancomicina, se une con elevada afinidad y especificidad a las secuencias N-terminales (L-lisil-D-alanil-D-alanina en organismos sensibles a la vancomicina) de los precursores peptidoglicano conocidos como intermediario lípido II. Mediante la unión y secuestro de estos precursores, la vancomicina evita su utilización por parte de la maquinaria biosintética de la pared celular. Por lo tanto, en un sentido formal, la vancomicina inhibe la transglucosilasa bacteriana responsable de añadir las subunidades de intermediario lípido II a las cadenas de peptidoglicano en crecimiento. Esta etapa es anterior a la etapa de transpeptidación reticulante, que resulta inhibida por los antibióticos beta-lactamo. Se cree que los antibióticos \beta-lactamo se unen a determinados receptores celulares (las proteínas de unión a la penicilina, "PBPs"), que catalizan la reacción de transpeptidación y otros procesos metabólicos de la pared celular. La pared celular incompleta probablemente sirve como sustrato para enzimas autolíticos en la pared celular y resulta en la lisis si el ambiente es isotónico.
Los agentes antibacterianos han demostrado ser importantes armas en la lucha contra las bacterias patogénicas. Sin embargo, un problema creciente con respecto a la efectividad de los agentes antibacterianos se refiere a la aparición de cepas de bacterias que son altamente resistentes a dichos agentes. Por lo tanto, resultaría altamente deseable encontrar agentes antibacterianos que fuesen activos contra un amplio espectro de bacterias, en particular contra cepas resistentes. También resultaría ventajoso descubrir agentes antibacterianos que demostrasen una elevada actividad y selectividad hacia sus dianas, y que fuesen de toxicidad reducida.
Los compuestos multiunión de la presente invención satisfacen esta necesidad.
Sumario de la invención
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
(I)(L)_{p}(X)_{q}
en la que:
p es 2;
q es 1;
un ligando, L, es un antibiótico beta-lactamo, y el otro ligando, L, es un antibiótico glucopéptido opcionalmente sustituido, o un derivado aglicona derivado de un antibiótico glucopéptido opcionalmente sustituido; y
X es un línker,
con la condición de que, cuando uno de los ligandos se encuentra unido a vancomicina por el extremo carboxi-terminal, el otro ligando no puede unirse al línker mediante cefalexina por la acilación de su grupo amino alfa.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención.
La invención proporciona además un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la utilización como medicamento, especialmente para el tratamiento de una enfermedad bacteriana en un mamífero.
La invención proporciona además la utilización de un compuesto o de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad bacteriana en un mamífero.
Preferentemente, el ligando que es un antibiótico beta-lactamo se selecciona de entre penems, penams, cefems, carbapenems, oxacefems, carbacefems y sistemas de anillo monobactam; y
el ligando que es un antibiótico glucopéptido se selecciona de entre actaplanina, actinodidina, ardacina, avoparcina, azureomicina, A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, A84428, AB-65, balhimicina, cloroeremomicina, cloroorienticina, cloropolisporina, decaplanina, N-demetilvancomicina, eremomicina, galacardina, helvecardina, izupeptina, quibdelina, LL-AM374, manopeptina, MM45289, MM47756, MM47761, MM47921, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56579, MM56598, OA-7653, oreenticina, parvodicina, ristocetina, ristomicina, sinmonicina, teicoplanina, UK-68597, UK-69542, UK-72051, vancomicina y derivados aglicona de los mismos.
Más preferentemente, el ligando que es un antibiótico beta-lactamo se selecciona de entre el grupo que consiste en:
(i) un compuesto de fórmula (a):
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
R es alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo sustituidos, en el que cada uno de dichos sustituyentes se une opcionalmente al línker mediante un enlace covalente, o R es un enlace covalente que une (a) con el línker; y
R^{1} y R^{2} son, independientemente, alquilo o por lo menos uno de entre R^{1} y R^{2} es un enlace covalente que une (a) con el línker;
(ii) compuesto de fórmula (b):
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que:
uno de entre P y Q es O, S o -CH_{2}-, y el otro es -CH_{2}-;
R^{3} es alquilo, heteroarilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo sustituidos, o -C(R^{6})=NOR^{7} (en el que R^{6} es arilo, heteroarilo, o alquilo sustituido; y R^{7} es alquilo o alquilo sustituido), en el que cada uno de dichos sustituyentes se une opcionalmente al línker, o R^{3} es un enlace covalente que une (B) con el línker; y
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquenileno sustituido, alquilo sustituido, halo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -SR^{a} (en el que R^{a} es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo) o -CH_{2}SR^{a} (en el que R^{a} es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo) en el que cada uno de dichos sustituyentes opcionalmente une (b) al línker, o R^{4} es un enlace covalente que une (b) con el línker;
R^{5} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi;
(iii) un compuesto de fórmula (c):
3
en la que:
T es S o CH_{2};
R^{5a} es alquilo;
W es O, S, -OCH_{2}- o CH_{2}, y R^{3} es -(alquilén)-NHC(R^{b})=NH, en el que R^{5} es un enlace covalente que une (c) con el línker; o -W-R^{8} es un enlace covalente que une (c) con el línker;
(iv) un compuesto de fórmula (d):
4
en la que:
R^{9} y R^{9a} son alquilos;
R^{10} se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo o -CH_{2}SR^{a} (en el que R^{a} es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo), en el que cada uno de dichos sustituyentes opcionalmente une (d) al línker o por lo menos uno de entre R^{9} y R^{10} es un enlace covalente que une (d) al línker; o
R^{9} y R^{10} conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos forman un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o anillo heterociclilo de 4 a 7 átomos del anillo, en el que uno de los átomos del anillo une opcionalmente (d) con el línker; o
(v) compuesto de fórmula (e):
5
en la que:
R^{11} es -SO_{3}H o -(alquilén)-COOH;
R^{12} es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, o heterociclilo, en el que cada uno de dichos sustituyentes une opcionalmente (e) con el línker, o R^{12} es un enlace covalente que une (e) con el línker; y
R^{13} es alquilo, acilo o -COC(R^{14})=N-OR^{15}, en el que R^{14} es arilo, heteroarilo, que opcionalmente une (e) con el línker, y R^{15} es -(alquilén)-COOR^{16}, en el que R^{16} es hidrógeno u opcionalmente une (e) con el línker o R^{13} es un enlace covalente que une (e) con el línker; y
el ligando que es un antibiótico glucopéptido es una vancomicina opcionalmente sustituida que se encuentra unida al línker mediante cualquier grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo amino; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Todavía más preferentemente, el ligando que es un antibiótico beta-lactamo se selecciona de entre:
(i) un compuesto de fórmula (a):
6
en la que:
R es:
7
en los que:
R^{17} es un enlace covalente que une el grupo (a) con el línker;
uno de entre R^{18} y R^{19} es hidrógeno y el otro es un enlace covalente que une el grupo (a) con el línker; y
R^{1} y R^{2} son metilos;
(ii) un compuesto de fórmula (b):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{3} y R^{4} son:
\vskip1.000000\baselineskip
80
9
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11
12
13
(Nota: el grupo R^{3} de la columna izquierda se enlaza con el R^{4} de la columna derecha)
en los que:
R^{16} es un enlace covalente que une el grupo (b) con el línker;
uno de entre R^{18} y R^{19} es hidrógeno o alquilo, y el otro es un enlace covalente que une el grupo (b) con el línker;
(iii) un compuesto de fórmula (c):
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14 
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en la que R^{b} es un enlace covalente que une (c) con el línker;
(iv) un compuesto de fórmula (d):
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15 
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en la que R^{a} es:
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16
17
18 
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en los que:
R^{23} es un enlace covalente que une (d) con el línker;
uno de entre R^{24} y R^{25} es alquilo, alquilo sustituido, o aralquilo, y el otro es un enlace covalente que une (d) con el línker; o
(v) un compuesto de fórmula (e):
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19 
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en la que uno de entre R^{21} y R^{22} es hidrógeno y el otro une (d) con el línker; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Dentro de los compuestos preferentes, más preferentes y todavía más preferentes anteriormente indicados, un grupo particularmente preferente de compuestos es aquél en el que el línker se selecciona de entre un compuesto de
fórmula:
-X^{a}-Z-(Y^{a}-Z)_{m}-X^{a}-
en la que:
m es un número entero entre 0 y 20;
X^{a} en cada aparición separada se selecciona de entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, o un enlace covalente en el que R es tal como se define posteriormente.
Z en cada aparición separada se selecciona de entre alquileno, alquileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, cicloalquenileno, cicloalquenileno sustituido, arileno, heteroarileno, heterocicleno o un enlace covalente;
cada Y^{a} en cada aparición separada se selecciona de entre -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)_{n}-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(X^{a})-NR'-, -NR'-C(X^{a})=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)_{n}CR'R''-, -S(O)_{n}-NR'-, -NR'-S(O)_{n}-, -S-S-, y un enlace covalente, en el que n es 0, 1 ó 2, y R, R' y R'' en cada aparición separada se seleccionan de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocí-
clico.
Pueden utilizarse compuestos de la invención para el tratamiento de mamíferos que presentan un estado de enfermedad que resulta tratable con agentes antibacterianos, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una mezcla de compuestos de Fórmula I, a dichos mamíferos.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, mezclados con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 ilustra ejemplos de compuestos multiunión que comprenden 2 ligandos unidos en diferentes formatos a un línker.
Las Figs. 2, 3A y 3B dan a conocer algunos compuestos representativos de fórmulas (a) y (b).
Las Figs. 4 y 5 dan a conocer ejemplos de compuestos multiunión que comprenden 2 ligandos unidos en diferentes formatos.
Las Figs. 6 y 8 ilustran la síntesis de compuestos de Fórmula (I).
Descripción detallada de la invención Definiciones
La presente invención se refiere a compuestos multiunión que son agentes antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Al comentar estos compuestos y composiciones, los términos y expresiones siguientes presentan los significados proporcionados a continuación, a menos que se indique lo contrario. Cualquier término no definido presenta su significado reconocido en la técnica.
El término "alquilo" se refiere a una cadena monoradical hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado preferentemente con 1 a 40 átomos de carbono, más preferentemente con 1 a 10 átomos de carbono, y todavía más preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono. Este término se encuentra ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, guanidina, -C(=NR^{a})NHR^{b} (en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), -NHSO_{2}NHR^{c} (en el que R^{c} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Este termino se ejemplifica mediante grupos tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-sulfonamidoetilo, 2-carboxietilo y similares.
El término "alquileno" se refiere a un diradical de cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, preferentemente con 1 a 40 átomos de carbono, más preferentemente con 1 a 10 átomos de carbono, y todavía más preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono. Este termino se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros del propileno (por ejemplo -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno sustituido" se refiere a:
(a) un grupo alquileno, tal como se ha definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Además, entre estos grupos alquileno sustituidos se incluyen aquellos en los que 2 sustituyentes en el grupo alquileno se encuentran fusionados formando uno o más de entre cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, grupos heterocíclico o heteroarilo fusionados con el grupo alquileno. Preferentemente, estos grupos fusionados contienen entre 1 y 3 estructuras de anillo
fusionadas;
(b) un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de carbono, se sustituyen por oxígeno, azufre, y -NR-, en el que R es hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico.
El término "alcarilo" o "aralquilo" se refiere a los grupos -alquilén-arilo y -alquilén-arilo sustituido, en los que el alquileno, alquileno sustituido y arilo se definen en la presente memoria. Estos grupos alcarilo se ejemplifican mediante bencilo, fenetilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a los grupos alquil-O-, alquenil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O- y alquinil-O-, en los que alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquinilo son tal como se definen en la presente memoria. Los grupos alcoxi preferentes son alquil-O- e incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere a los grupos alquil-O- sustituido, alquenil-O- sustituido, cicloalquil-O- sustituido, cicloalquenil-O- sustituido y alquinil-O- sustituido, en los que alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son tal como se definen en la presente memoria.
El término "alquenilo" se refiere a un monoradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado, preferentemente con 2 a 40 átomos de carbono, más preferentemente con 2 a 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente con 2 a 6 átomos de carbono y que presenta 1, y preferentemente entre 1 y 6, sitios de insaturaciones vinilo. Entre los grupos alquenilo preferentes se incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}) y similares.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como se ha definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquenileno" se refiere a un diradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado, preferentemente con 2 a 40 átomos de carbono, más preferentemente con 2 a 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente con 2 a 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente entre 1 y 6 sitios de insaturación vinilo. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros propenileno (por ejemplo -CH_{2}CH=CH-, -C(CH_{3})=CH- y similares).
La expresión "alquenileno sustituido" se refiere a un grupo alquenileno tal como se ha definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. Además, entre estos grupos alquenileno sustituidos se incluyen aquellos en los que 2 sustituyentes en el grupo alquenileno se encuentran fusionados formando uno o más de entre los grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo fusionados con el grupo alquenileno.
El término "alquinilo" se refiere a un monoradical de un hidrocarburo insaturado, preferentemente con 2 a 40 átomos de carbono, más preferentemente con 2 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferentemente con 2 a 6 átomos de carbono, y que presenta por lo menos 1 y preferentemente entre 1 y 6 sitios de insaturación acetileno (triple enlace). Entre los grupos alquinilo preferentes se incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH) y similares.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como se ha definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquinileno" se refiere a un diradical de un hidrocarburo insaturado preferentemente con 2 a 40 átomos de carbono, más preferentemente con 2 a 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente con 2 a 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1, y preferentemente 1 a 6, sitios de insaturación acetileno (triple enlace). Entre los grupos alquinileno preferentes se incluyen etinileno (-C\equivC-), propargileno (-CH_{2}C\equivC) y similares.
La expresión "alquinileno sustituido" se refiere a un grupo alquinileno tal como se ha definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tiolalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "acilo" se refiere a los grupos HC(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- sustituido, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O)- sustituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- sustituido, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- sustituido, aril-C(O)-, heteroraril-C(O)- y heterocíclico-C(O)- en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se han definido en la presente memoria.
El término "acilamino" o "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)-NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico o en el que ambos grupos R se encuentran unidos formando un grupo heterocíclico (por ejemplo morfolino), en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.
El término "sulfonilamino" se refiere al grupo -NRSO_{2}R^{a}, en el que R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aralquilo o heteroaralquilo, y R^{a} es alquilo, alquilo sustituido, amino o amino sustituido, en el que alquilo, alquilo sustituido, aralquilo, heteroaralquilo y amino sustituido son tal como se definen en la presente memoria.
El término "aminoacilo" se refiere al grupo -NRC(O)R, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, amino, amino sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.
El término "aminoaciloxi" o "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)OR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil-C(O)-O- sustituido, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O- sustituido, aril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- y heterocíclico-C(O)O-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de entre 6 y 20 átomos de carbono con un solo anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo naftilo o antrilo). El grupo arilo opcionalmente puede encontrarse fusionado con un grupo heterocíclico o cicloalquilo. Entre los arilos preferentes se incluyen fenilo, naftilo y similares. A menos que se encuentre limitado de otra manera por la definición del sustituyente arilo, estos grupos arilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, sulfonilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Entre los sustituyentes arilo preferentes se incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos, tal como también se ha definido anteriormente.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en el que cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico, con la condición de que ambas Rs no sean hidrógeno.
El término "carboxialquilo" o "alcoxicarbonilo" se refiere a los grupos "-C(O)O-alquilo", "alquilo -C(O)O-sustituido", "-C(O)O-cicloalquilo", "cicloalquilo -C(O)O-sustituido", "-C(O)O-alquenilo", "alquenilo -C(O)O-sustituido", "-C(O)O-alquinilo" y "alquinilo -C(O)O-sustituido" en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido son tal como se definen en la presente memoria.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de entre 3 y 20 átomos de carbono con un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados, dicho grupo cicloalquilo opcionalmente puede encontrarse fusionado con un grupo arilo o heteroarilo. Entre estos grupos cicloalquilo se incluyen, a título de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples anillos, tales como adamantanilo y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo con 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos de alquenilo cíclico de entre 4 y 20 átomos de carbono con un solo anillo cíclico y por lo menos un punto de insaturación interna. Entre los ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados se incluyen, por ejemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo y similares.
La expresión "cicloalquenilo sustituido" se refiere a los grupos cicloalquenilo con 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático con 1 a 15 átomos de carbono y con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo (si hay más de un anillo). El anillo heteroarilo opcionalmente puede fusionarse con un anillo cicloalquilo o heterociclilo. A menos que se encuentre limitado de otra manera por la definición de sustituyente heteroarilo, estos grupos heteroarilo pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, alquilo SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Entre los sustituyentes heteroarilo preferentes se incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi. Estos grupos heteroarilo pueden presentar un solo anillo (por ejemplo piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo indolicinilo o benzotienilo). Entre los heteroarilos preferentes se incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un monoradical saturado de un grupo insaturado que presenta un anillo único múltiples anillos condensados con 1 a 40 átomos de carbono y con 1 a 10 heteroátomos, preferentemente con 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o oxígeno en el anillo y en el que además uno, dos o tres de los átomos de carbono del anillo pueden sustituirse con un grupo carbonilo (es decir, un grupo ceto). El grupo heterociclo opcionalmente puede fusionarse con un anillo arilo o heteroarilo. A menos que se encuentre limado por la definición de sustituyente heterocíclico, estos grupos heterocíclicos pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y preferentemente con 1 a 3, sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Estos grupos heterocíclicos pueden presentar un único anillo o múltiples anillos condensados. Entre los heterocíclicos preferentes se incluyen morfolino, piperidinilo y similares.
Entre los ejemplos de heteroarilos y heterociclos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrol, tiofeno, furán, imidazol, pirazol, piridina, piracina, pirimidina, piridazina, indolicina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolicina, isoquinolina, quinolina, ftalacina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenacina, isoxazol, fenoxacina, fenotiacina, imidazolidina, imidazolina, pirrolidina, piperidina, piperacina, indolina, morfolina, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofén y similares, así como heterociclos que contienen nitrógeno de N-alcoxi.
El término "heterociclooxi" se refiere al grupo heterocíclico-O-.
El término "tioheterociclooxi" se refiere al grupo heterocíclico-S-.
El término "oxiacilamino" o "aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NRR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen en la presente memoria.
La expresión "grupo cicloalquilo unido a espiro" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a otro anillo mediante un átomo de carbono común a ambos anillos.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "tioalcoxi" o "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
La expresión "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
El término "tioariloxi" se refiere al grupo aril-S-, en el que el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos arilos opcionalmente sustituidos también definidos anteriormente.
El término "tioheteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-S-, en el que el grupo heteroarilo es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos, tal como también se ha definido anteriormente.
Respecto a cualquiera de los grupos anteriores que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, evidentemente, que estos grupos no contienen ninguna sustitución o patrón de sustituciones que sea estéricamente no práctica y/o sintéticamente no viable. Además, los compuestos de la presente invención incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos multiunión de la presente invención y que no resultan indeseables biológicamente o de otro modo. En muchos casos, los compuestos multiunión de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, únicamente a título de ejemplo, sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio. Entre las sales derivadas de bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquildiaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, aminas di(alquilo sustituido), aminas tri(alquilo sustituido), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas di(alquenil sustituido), aminas tri(alquenil sustituido), cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, diaminas y triaminas mezcladas, en las que por lo menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También se incluyen aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno del grupo amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Entre los ejemplos de aminas adecuadas se incluyen, únicamente a título de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromuro, purinas, piperacina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. Asimismo, debe entenderse que otros derivados de ácido carboxílico resultan útiles en la práctica de la presente invención, por ejemplo amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, dialquilcarboxamidas y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre las sales derivadas de ácidos inorgánicos se incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Entre las sales derivadas de ácidos orgánicos se incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malonico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
La expresión "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere al catión de una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "pseudohaluro" se refiere a grupos funcionales que reaccionan en reacciones de desplazamiento de una manera similar a un halógeno. Entre estos grupos funcionales se incluyen, a título de ejemplo, los grupos mesilo, tosilo, azido y ciano.
La expresión "grupo protector" o "grupo bloqueante" se refiere a cualquier grupo que, cuando se encuentra unido a uno o más grupos hidroxilo, tiol, amino o carboxilo de los compuestos (incluyendo los intermediarios de los mismos), impide que se produzcan reacciones en estos grupos y cuyos grupos protectores pueden eliminarse mediante etapas químicas o enzimáticas convencionales, reestableciendo el grupo hidroxilo, tiol, amino o carboxilo (ver T.W. Greene y P.G.H. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición). El grupo bloqueante eliminable particular utilizado no resulta crítico y entre los grupos bloqueantes hidroxilo eliminables que resultan preferentes se incluyen sustituyentes convencionales, tales como alilo, bencilo, acetilo, cloroacetilo, tiobencilo, bencilidina, fenacilo, t-butil-difenisililo y cualquier otro grupo que pueda introducirse químicamente en una funcionalidad hidroxilo y eliminarse selectivamente después mediante procedimientos químicos o enzimáticos en condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto. Entre los grupos bloqueantes tiol eliminables que resultan preferentes se incluyen los grupos disulfuro, los grupos acilo, los grupos bencilo y similares.
Entre los grupos bloqueantes amino eliminables preferentes se incluyen sustituyentes convencionales, tales como t-butiloxicarbonil (t-BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC), aliloxicarbonilo (ALOC) y similares, que pueden extraerse mediante condiciones convencionales compatibles con la naturaleza del producto.
Entre los grupos protectores de carboxilo preferentes se incluyen ésteres, tales como metilo, etilo, propilo, t-butilo, etc., que pueden eliminarse con condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso, circunstancia o sustituyente descrito posteriormente puede existir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia se produce y casos en los que no.
El término "ligando" o "ligandos" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto que es una pareja de unión para proteínas de unión a penicilina, un enzima penicilinasa, un enzima cefalosporinasa, un enzima transpeptidasa, un sustrato de un enzima transpeptidasa, un enzima beta-lactamasa, un enzima transglucosilasa, o un sustrato enzima transglucosilasa y se encuentra unido a los mismos mediante complementariedad. La región o regiones específicas del ligando que resultan reconocidas por la proteína de unión a penicilina, por un enzima penicilinasa, por un enzima cefalosporinasa, por un enzima transpeptidasa, por un sustrato de un enzima transpeptidasa, por un enzima beta-lactamasa, por un enzima transglucosilasa, o por un sustrato de enzima transglucosilasa se denominan "dominio de ligando". Un ligando puede ser capaz de unirse a su diana por sí mismo, o puede requerir la presencia de uno o más componentes no ligando para la unión (por ejemplo se requiere Ca^{+2}, Mg^{+2} o una molécula de agua para la unión de un ligando a diversos sitios de unión a ligando). Se describen en la presente memoria ejemplos de ligandos que resultan útiles en la presente invención. Los expertos en la materia apreciarán que partes de la estructura del ligando que no resultan esenciales para el reconocimiento molecular específico y la actividad de unión pueden modificarse sustancialmente, reemplazarse o sustituirse con estructuras relacionadas (por ejemplo con grupos auxiliares, tal como se define después) y, en algunos casos, omitirse por completo sin afectar a la interacción de unión. El requisito principal para un ligando es que presente un dominio de ligando tal como se ha definido anteriormente. Se entiende que el término "ligando" no pretende limitarse a los compuestos que es conocido que resultan útiles para la unión a las proteínas de unión a penicilina, a un enzima penicilinasa, a un enzima cefalosporinasa, a un enzima transpeptidasa, a un sustrato de un enzima transpeptidasa, a un enzima beta-lactamasa, a un enzima transglucolasa, o a un sustrato de enzima transglucolasa (por ejemplo fármacos conocidos). Los expertos en la materia entenderán que el término "ligando" igualmente puede aplicarse a una molécula que normalmente no se encuentra asociada con las proteínas de unión a penicilina, a un enzima transglucosilasa, a las propiedades de unión a un sustrato de enzima transglucosilasa. El término "ligando" o "ligandos" tal como se utiliza en la presente memoria pretende incluir las formas racémicas de los ligandos, así como los enantiómeros y diastereómeros individuales y las mezclas no racémicas de
los mismos.
La expresión "antibiótico \beta-lactamo" se refiere a antibióticos, con un núcleo de anillo \beta-lactamo que puede ilustrarse de la manera siguiente:
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Los antibióticos \beta-lactamo se clasifican como penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, oxacefems, carbacefems y monobactamos e incluyen fármacos tales como penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, carbenicilin indanilo, ticarcilina, mezclocilina, piperacilin cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo, cefamandol, cefoxitina, cefaclor, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbef, cefonicida, cefotetán, ceforanida, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefepima imipenem, meropenem, aztreonam, ritipenem, L-695256, GV-143253, sanifitrinem, fropenem, lactivicina, BO-2727, MEN-10700, Ro-48-8724, cefosilis, SB-216477, S-4661, GG-326, BLA-857, PGE-8335534, PGE-542860, LB-10522, GV-129606, BO-2052A, CS-834, MK-826, YH-1226, YM-40220, MDL-63908, FCE-25199, panipenem, TOC-50, TOC-39, TOC-29, E-1101, sulopenem, DU-6681, MC-02479, temocilina, carumonam, Ro-25-0534, SUN-A-0026, WS-1358A, Ro-25-1132, CGP-57701, CGP-37697A, TMA-230, Syn-2190, biapenem, CS-834, DWP-204, DX-8739, CS-976, CKD-529, ER-35786, DZ-2640, 4-AAz, KR-21012, RO-25-0993, DA-1211, BMS-181139, J-11225, L-786392, DK-35C, Ro-25-6833, S-1090, E-1101, FK-518, DP-736, cefditoren, LY-215891, R0-09-1428, cefdaloxima, cefoselis, KST-150185, Ro-09-1227, cefclidina, cefluprenam, cefotiam, LB-10522, cefcanel, BRL-57342, cefpriroma, YH-1226, cefprozil, CKD-604, KST-150288, cefcapen, Ro-24-8138, FK-312, cefozopran, RU-59863, ceftibuten, FR-193879, FK-041, cefdinir, CP-6679, R0-63-9141, CFC-240, cefpimizol, cefminox, cefetamet, CP-0467, PGE-7119699, R0-48-8391, AM-1817, AM-1732, MC-02002, BO-1341, BK-218, Ro-25-4835, R0-25-2016, YM-40220, Ro-23-9424, LY-206763, CR-240, YH-1266, MC-02331, Ro-44-3949, MC-02306, Ro-25-7103, BMS-180680. Son antibióticos \beta-lactamo preferentes: amoxicilina, nafcilina, cefadroxil, cetriaxon, cefaclor, aztreonam, ceftazidima, imipenem, meropenem, ritipenem, ceftazidina, pipericilina, ácido clauvlínico, cefepima, cefoxitina, cefotaxima, cefixima, lefluzidina y derivados de los mismos.
Los antibióticos glucopéptidos se caracterizan por un núcleo de péptido multianillo y por lo menos un azúcar unido en diversos sitios, de los que la vancomicina es un ejemplo importante. Los ejemplos de la clase glucopéptido de ligandos incluida en esta definición pueden encontrarse en "Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery", por Rao, R.C. y Crandall, L.W. (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol. 63, editado por Ramakrishnan Nagarajan, publicado por Marcal Dekker, Inc.) que se incorpora en la presente memoria como referencia. Se dan a conocer glucopéptidos identificados como actaplanina, actinodidina, ardacina, avoparcina, azureomicina, A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, A84428, AB-65, balhimicina, cloroeremomicina, cloroorientieína, cloropolisporina, decaplanina, N-demetilvancomicina, eremomicina, galacardina, helvecardina, izupeptina, quibdelina, LL-AM374, manopeptina, MM45289, MM47756, MM47761, MM47921, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56759, MM56598, OA-7653, oreenticina, parvodicina, ristocetina, ristomicina, sinmonicina, teicoplanina, UK-68597, UK-69542, UK-72051, vancomicina y similares. Otra clase preferente de ligandos es la clase general de glucopéptidos dado a conocer anteriormente sobre los que el grupo sacárido se encuentra ausente. Por ejemplo, la eliminación del grupo disacárido unido al fenol en la vancomicina (tal como se muestra posteriormente como Fórmula II) mediante hidrólisis suave proporciona vancomicina aglicona. Una clase preferente adicional son los glucopéptidos en los que se han ligado sacáridos adicionales, especialmente los aminoglucósidos, de manera similar a la vancosamina.
La "vancomicina" se refiere al compuesto antibacteriano cuya estructura se reproduce a continuación como Fórmula II.
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El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia anteriormente descrito puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "glucopéptido opcionalmente sustituido" con respecto a un compuesto de Fórmula I se refiere a un ligando tal como se ha definido anteriormente en el que aquellas posiciones que no se encuentran unidas a X pueden sustituirse o no con diversos grupos tales como los definidos posteriormente. El término también incluye aquellos casos en los que un aminoácido de la estructura básica nuclear se sustituye por otro aminoácido, por ejemplo tal como se describe en "Preparation and conformational analysis of vancomycin hexapeptide and aglucovancomycin hexapeptide", por Booth, P.M., Williams, D.H., Univ. Chem. Lab., Cambridge, UK, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 12:2335-9, 1989, y "The Edman degradation of vancomycin: preparation of vancomycin hexapeptide", Booth, P.M., Stone, D.J.M., Williams, D.H., Univ. Chem. Lab., Cambridge, UK, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 22:1694-5, 1987. La expresión "vancomicina opcionalmente sustituida" con respecto a los agentes multiunión de la invención se refiere a vancomicina en la que el grupo hidroxi en cualquier posición, la posición [R], los grupos carboxilo en la posición [C], o los grupos amino en la posición [V] o [N] que no se encuentran unidos al línker X pueden o no sustituirse por diversos grupos. Entre estos grupos se incluye R^{a}, en los que R^{a} en cada aparición se selecciona de entre alquilo, alquilo opcionalmente interrumpido por 1 a 5 átomos seleccionados de entre O, S o -NR^{b}, en el que R^{b} es alquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, alcanoilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, residuos sacáridos adicionales, especialmente aminoglucósidos, todos los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos tal como se ha definido anteriormente, y NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcanoilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, o R^{c} y R^{d} conjuntamente con el átomo nitrógeno al que se encuentran unidos representan un grupo heterocíclico, compuestos de alquilo cuaternario y arilamonio, iones piridinio, iones sulfonio y similares, todos los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos tal como se ha definido anteriormente. Un ejemplo de una sustitución [C] preferente es dimetilaminopropilamino y glucosamino, y un ejemplo de una sustitución [V] preferente es alquilo, por ejemplo n-decilo, o alquilaminoalquilo, por ejemplo n-decilaminoetilo. La expresión "vancomicina aglicona opcionalmente sustituida" con respecto a los agentes multiunión de la invención se refiere a vancomicina aglicona en la que el grupo hidroxi en cualquier posición, particularmente el grupo hidroxi en la posición [O], en la posición [R], los grupos carboxi en la posición [C] o el grupo amino en la posición [N], que no se encuentran unidos al línker X pueden sustituirse o no con diversos grupos -R^{a} tal como se ha definido
anteriormente.
La expresión "sustrato de enzima transglucosilasa" tal como se utiliza en la presente memoria indica la diana molecular del enzima transglucosilasa. El sustrato se une al enzima y finalmente resulta en la síntesis de la pared celular bacteriana. La acción de este enzima se ve inhibida por un dominio de ligando que se une al enzima mismo y/o a sustrato del enzima. Un ligando tal como la vancomicina se une a este sustrato y en efecto "secuestra" el sustrato evitando su reconocimiento por el enzima y su posterior utilización en la construcción de la pared celular bacteriana. También existe una percepción creciente de que algunos glucopéptidos o derivados de los mismos pueden unirse directamente e inhibir la transglucosilasa.
El término "potencia" se refiere a la concentración mínima a la que un ligando es capaz de conseguir un efecto biológico o terapéutico deseable. La potencia de un ligando típicamente es proporcional a su afinidad para su sitio de unión a ligando. En algunos casos, la potencia puede encontrarse correlacionada no linealmente con su afinidad. En la comparación de la potencia de dos fármacos, por ejemplo un agente multiunión y el agregado de su ligando no ligando, la curva de dosis-respuesta de cada uno se determina bajo condiciones de ensayo idénticas (por ejemplo en un ensayo in vitro o in vivo, en un modelo animal apropiado). El resultado de que el agente multiunión produce un efecto biológico o terapéutico equivalente a una concentración inferior que el ligando agregado no unido es indicativo de potencia incrementada.
El término "selectividad" o "especificidad" es una medida de las preferencias de unión de un ligando para diferentes sitios de unión a ligando (receptores). La selectividad de un ligando con respecto al sitio de unión de su ligando diana respecto al sitio de unión de otro ligando la proporciona la proporción de los valores respectivos de K_{d} (es decir, las constantes de disociación para cada complejo ligando-receptor) o, en casos en los que se observa un efecto biológico por debajo de Kd, la proporción de las EC_{50}s respectivas (es decir, las concentraciones que producen el 50% de la respuesta máxima para el ligando que interacciona con los dos sitios de unión de ligandos diferentes
(receptores)).
La expresión "sitio de unión a ligando" se refiere al sitio en una proteína de unión a penicilina, en un enzima transpeptidasa, en un enzima penicilinasa, en un enzima cefalosporinasa, en un enzima beta-lactamasa, en un sustrato de enzima transpeptidasa, en un enzima transglucosilasa y/o en un sustrato de enzima transglucosilasa, que reconoce un dominio de ligando y proporciona una pareja de unión para el ligando. El sitio de unión a ligando puede definirse con estructuras monoméricas o multiméricas. Esta interacción puede ser capaz de producir un efecto biológico único, por ejemplo agonismo, antagonismo y efectos moduladores o puede mantener un suceso biológico en acción, y
similares.
Debe apreciarse que los sitios de unión a ligando del enzima o el receptor que participa en interacciones biológicas de unión multivalente se encuentran restringidos en grados diversos por sus asociaciones intramoleculares e intermoleculares. Por ejemplo, los sitios de unión a ligando pueden unirse covalentemente a una sola estructura, asociarse no covalentemente en una estructura multimérica, insertarse en una membrana o matriz polimérica, y similar, y por lo tanto presentar menos libertad de traslación y de rotación que si las mismas estructuras se encontrasen presentes como monómeros en solución.
La expresión "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" se refiere a un solvente que es inerte bajo las condiciones de la reacción que se describen conjuntamente con el mismo, incluyendo, únicamente a título de ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, t-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se indique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones indicadas en la presente memoria son solventes inertes.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento de una condición patológica en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye:
(i) la prevención de que se produzca la condición patológica en un sujeto que puede presentar una predisposición a la condición pero que todavía no ha sido diagnosticado con la condición y, de acuerdo con ello, el tratamiento constituye el tratamiento profiláctico para la condición de enfermedad;
(ii) la inhibición de la condición patológica, es decir, la detención de su desarrollo;
(iii) el alivio de la condición patológica, es decir, inducción de la regresión de la condición patológica; o
(iv) alivio de las condiciones mediadas por la condición patológica.
La expresión "condición patológica que resulta modulada por el tratamiento con un ligando" abarca todos los estados de enfermedad (es decir, condiciones patológicas) que la técnica reconoce generalmente como útilmente tratadas con un ligando que es un agente antibacteriano, y aquellos estados de enfermedad que se ha encontrado que se tratan útilmente con un compuesto multiunión específico de la presente invención.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de compuesto multiunión que resulta suficiente para llevar a cabo el tratamiento, tal como se ha definido anteriormente, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva varía dependiendo del sujeto y de la condición de enfermedad que se está tratando, el peso y la edad del sujeto, la severidad de la condición de enfermedad, el modo de administración y similar, que puede determinar fácilmente un experto ordinario en la mate-
ria.
El término "línker", identificado en su caso por el símbolo "X", se refiere a uno o más grupos que unen covalentemente los 2 ligandos (tal como se ha identificado anteriormente) de una manera que proporciona un compuesto capaz de multivalencia. En algunos casos, el línker mismo puede ser biológicamente activo. Sin embargo, el término "línker" no se extiende para cubrir los soportes inertes sólidos, tales como perlas, partículas de vidrio, fibras y similares. Sin embargo, se entiende que los compuestos multiunión de la presente invención pueden unirse a un soporte sólido si se desea. Por ejemplo, la unión a soportes sólidos pueden llevarse a cabo para la utilización en procedimientos de separación y de purificación y aplicaciones similares.
El grado con el que se realiza la unión multivalente depende de la eficiencia con la que el línker que une los ligandos presenta estos ligandos a la serie de sitios de unión a ligando disponibles. Más allá de presentar estos ligandos para interacciones multivalentes con sitios de unión a ligando, el línker limita espacialmente estas interacciones dentro de dimensiones definidas por el línker. De esta manera, las características estructurales del línker (valencia, geometría, orientación, tamaño, flexibilidad, composición química, etc.) son características de los agentes multiunión que desempeñan un papel importante en la determinación de sus actividades.
Los línkers utilizados en la presente invención se seleccionan para que permitan la unión multivalente de ligandos a los sitios de unión a ligando de un enzima implicado en la biosíntesis y metabolismo de la pared celular, un precursor utilizado en la síntesis de la pared celular bacteriana y/o de la superficie celular, estén estos sitios localizados interiormente, tanto en el interior como en la periferia de la estructura del enzima, o en cualquier posición intermedia de los mismos.
En las figuras 4 a 8, los glucopéptidos se ilustran en forma simplificada como una caja sombreada que muestra únicamente el extremo carboxi-terminal, señalado como [C], el extremo amino-terminal del azúcar (por ejemplo vancosamina), señalado como [V], y el extremo amino-terminal "no sacárido", señalado como [N], de la manera
siguiente:
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22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es hidrógeno (como en la N-desmetilvancomicina) o metilo (como en la vancomicina).
Puede observarse a título de ejemplo que una clase de compuestos multivalentes que se encuentran dentro del alcance de la definición de la Fórmula I incluye compuestos en los que el ligando glucopéptido se encuentra conectado por el línker a los extremos terminales [C], [V], o [N].
Otra clase de compuestos multivalentes que se encuentra dentro del alcance de la definición de la Fórmula I incluye compuestos que son derivados aglicona de glucopéptidos. Estos se ilustran como un triángulo que muestra únicamente el extremo carboxilo-terminal, señalado como [C], el extremo hidroxi-terminal de la aglicona, señalado como [O] y el extremo amino-terminal "no sacárido", señalado como [N], de la manera siguiente:
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23 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es hidrógeno (tal como en la N-desmetilvancomicina aglicona) o metilo (tal como en vancomicina aglicona), en el que el ligando de derivados aglicona se encuentra conectado con uno o más línkers en el extremo [C], 
\hbox{[V] o
[N].}
Una tercera clase de compuestos que se encuentra dentro del alcance de la invención es aquélla en la que los glucopéptidos o los derivados aglicona de los mismos, se encuentran unidos a través de la posición [R]. Los esquemas de reacción que ejemplifican esta estrategia de unión ilustran los ligandos de una forma simplificada igual que anteriormente, es decir, en forma de caja sombreada en la que el extremo carboxilo-terminal se ha señalado como [C], el extremo amino-terminal de la vancosamina se señala como [V], y el extremo amino-terminal "no sacárido" se señala como [N], con la adición de la posición [R] como derivado resorcinol, tal como se muestra a conti-
nuación:
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en la que R es hidrógeno o metilo
Esquema general de síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante los procedimientos ilustrados en los esquemas de reacción que se muestran posteriormente.
Los materiales y reactivos de partida utilizados en la preparación de estos compuestos se encuentran disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie o Sigma (St. Louis, Missouri, USA) o se preparan mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia siguiendo procedimientos proporcionados en referencias tales como "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", volúmenes 1 a 15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1 a 5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, volúmenes 1 a 40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4ª edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH PUblishers Inc., 1989).
Los materiales de partida y los intermediarios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo, aunque sin limitación, la filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Además, se apreciará que, donde se proporcionan condiciones de procedimiento típicas o preferentes (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de procedimiento a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solvente particulares utilizados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Además, como resultará evidente para los expertos en la materia, que pueden resultar necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseables. La selección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y la desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación en T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, New York, 1991, y referencias citadas en el mismo.
Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos procedimientos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención, y pueden llevarse a cabo diversas modificaciones de estos esquemas, como la lectura de la presente exposición sugerirá a un experto en la materia.
Preparación de un compuesto multiunión de Fórmula (I)
En general, puede prepararse un compuesto multiunión bivalente de Fórmula (I) tal como se ilustra y se describe en el Esquema A posteriormente.
Un compuesto multiunión bivalente de Fórmula (I) puede prepararse mediante la unión covalente de ligandos, L, a un línker, X, tal como se muestra en el Esquema A, a continuación.
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Esquema A
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Los compuestos de Fórmula (I) se preparan escalonadamente mediante la unión covalente de un equivalente de un ligando, L_{1}, con un ligando X en el que FG^{1} y FG^{2} representan un grupo funcional tal como se ha definido anteriormente, y FG^{2}PG es un grupo funcional protegido, proporcionando un intermediario de Fórmula (II). La desprotección del segundo grupo funcional en el ligando, seguido por la reacción con un ligando L_{2}, proporciona un compuesto de Fórmula (I).
Los ligandos se unen covalentemente al línker utilizando técnicas químicas convencionales que permiten la unión covalente del ligando al línker. Las químicas de reacción resultantes en estas uniones son bien conocidas de la técnica e implican la utilización de grupos funcionales complementarios en el línker y en el ligando tal como se muestra en la Tabla I a continuación.
TABLA I Químicas de unión complementaria representativas
Primer grupo reactivo Segundo grupo reactivo Unión
carboxilo amina amida
sulfonil haluro amina sulfonamida
hidroxilo alquil/aril haluro éter
hidroxilo isocianato uretano
amina epóxido \beta-hidroxiamina
amina alquil/aril haluro alquilamina
hidroxilo carboxilo éster
amina aldehído/NaCNBH_{3} amina
hidroxilamina sulfonil haluro sulfonamida
aldehído amina/NaCHBH_{3} amina
aldehído amina/NaCHBH_{3} amina
amina isocianato urea
A título de ejemplo, la reacción entre un ácido carboxílico del línker o del \beta-lactamo y una amina primaria o secundaria del \beta-lactamo o el línker en presencia de agentes activadores adecuados bien conocidos, tales como diciclohexilcarbodiimida, resulta en la formación de un enlace amida que une covalentemente el \beta-lactamo con el línker; reacción entre un grupo amina del línker o del \beta-lactamo y un sulfonil haluro del \beta-lactamo o el línker, en presencia de un base, tal como trietilamina, piridina y similar, resulta en la formación de un enlace sulfonamida que une covalentemente el \beta-lactamo con el línker; y la reacción entre un grupo alcohol o fenol del línker o del \beta-lactamo y un alquil o aril haluro del \beta-lactamo o el \beta-lactamo en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina y similar, resulta en la formación de un enlace éter que une covalentemente el \beta-lactamo y el línker.
Típicamente un compuesto seleccionado para la utilización de un ligando presentará por lo menos un grupo funcional, tal como un grupo amino, hidroxilo, tiol o carboxilo y similar, que permite que el compuesto se acople fácilmente con el línker. Los compuestos que presentan esta funcionalidad son conocidos en la técnica o pueden prepararse mediante modificación rutinaria de compuestos conocidos utilizando reactivos y procedimientos conocidos.
Los línkers pueden unirse en diferentes posiciones en la molécula de ligando para conseguir diferentes orientaciones de los dominios ligando, y facilitar de esta manera la multivalencia. Aunque varias posiciones en los ligandos resultan sintéticamente prácticas para la unión, resulta preferente conservar aquellas subestructuras de ligando que resultan más importantes para la unión de ligando a receptor.
El línker se encuentra unido al ligando en una posición que conserva la interacción de dominio de ligando-sitio de unión a ligando y específicamente que permite que el dominio de ligando del ligando se orienta para unirse al sitio de unión a ligando. Estas posiciones y protocolos sintéticos para la unión son bien conocidas en la técnica. El término línker abarca todo lo que no se considera parte del ligando.
La orientación relativa en la que se muestran los dominios de ligando deriva del punto o puntos particulares de unión de los ligandos al línker, y de la geometría del marco. La determinación de dónde pueden realizarse sustituciones aceptables en un ligando típicamente se basa en conocimiento previo de las relaciones estructura-actividad (SAR) del ligando y/o congéneres y/o información estructural sobre los complejos ligando-receptor (por ejemplo cristalografía de rayos X, RMN y similares). Estas posiciones y los procedimientos sintéticos para la unión covalente son bien conocidos en la técnica. Tras la unión al línker seleccionado (o unión a una parte significativa del línker, por ejemplo 2 a 10 átomos del línker), el conjugado univalente línker-ligando puede someterse a ensayo para la conservación de actividad en el ensayo relevante.
El línker, cuando se encuentra unido covalentemente a los ligandos, proporciona un compuesto multiunión sustancialmente no inmunogénico biocompatible. La actividad biológica del compuesto multiunión es altamente sensible a la valencia, geometría, composición, tamaño, flexibilidad o rigidez, etc. del línker y, a su vez, de la estructura global del compuesto multiunión, así como de la presencia o ausencia de carga aniónica o catiónica, la hidrofobicidad/hidrofilicidad relativas del línker y similares sobre el línker. De acuerdo con ello, el línker preferentemente se selecciona para maximizar la actividad biológica del compuesto multiunión. El línker puede seleccionarse para incrementar la actividad biológica de la molécula. En general, el línker puede seleccionarse de entre cualquier constructo de molécula orgánico que oriente dos ligandos hasta sus sitios de unión a ligando para permitir la multivalencia. A este respecto, el línker puede considerarse un "marco" en el que se disponen los ligandos con el fin de conseguir el resultado de orientación de ligandos deseada, y de esta manera producir un compuesto multiunión.
Por ejemplo, pueden conseguirse diferentes orientaciones mediante la inclusión en el marco de grupos que contengan grupos monocíclicos o policíclicos, incluyendo grupos arilo y/o heteroarilo, o estructuras que incorporen uno o más enlaces múltiples carbono-carbono (grupos alquenilo, alquenileno, alquinilo o alquinileno). Entre otros grupos también pueden incluirse oligómeros y polímeros que son especies de cadena ramificada o lineal. En las realizaciones preferentes, la rigidez la proporciona la presencia de grupos cíclicos (por ejemplo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocíclico, etc.). En otras realizaciones preferentes, el anillo es un anillo de seis o diez elementos. En todavía otras realizaciones preferentes, el anillo es un anillo aromático tal como, por ejemplo, fenilo o naftilo.
Las diferentes características de hidrofobicidad/hidrofilicidad, así como la presencia o ausencia de grupos cargados pueden ser fácilmente controlados por el experto en la materia. Por ejemplo, la naturaleza hidrofóbica de un línker derivado de hexametilén diamina (H_{2}N(CH_{2})_{6}NH_{2}) o las poliaminas relacionadas pueden modificarse para ser sustancialmente más hidrofílicas mediante la sustitución del grupo alquileno por un grupo poli(oxialquileno), tal como el que se encuentra en las "jeffaminas" disponibles comercialmente.
Pueden diseñarse diferentes marcos para proporcionar orientaciones preferentes de los ligandos. Estos marcos pueden representarse mediante la utilización de una serie de puntos (tal como se muestra posteriormente), en la que cada punto potencialmente puede ser un átomo, tal como C, O, N, S, P, H, F, Cl, Br y F, o el punto alternativamente puede indicar la ausencia de un átomo en la posición. Para facilitar la comprensión de la estructura del marco, éste se ilustra como una serie bidimensional en el diagrama siguiente, aunque en la práctica el marco es claramente una serie tridimensional:
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Cada punto es un átomo, seleccionado de entre carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o halógeno, o el punto representa un punto en el espacio (es decir, la ausencia de un átomo). Tal como resultará evidente para el experto en la materia, únicamente determinados átomos en la matriz presentan la capacidad de actuar como un punto de unión para los ligandos, es decir, para C, O, N, S y P.
Los átomos pueden conectarse entre sí mediante enlaces (enlaces simples, dobles o triples con resonancia aceptable y formas tautoméricas) con respecto a las restricciones habituales del enlace químico. Los ligandos pueden unirse al marco mediante enlaces simples, dobles o triples (con formas tautoméricas y de resonancia químicamente aceptables). Preferentemente, las conexiones del línker al ligando se seleccionan de manera que la distancia espacial máxima entre dos ligandos contiguos no sea superior a 100\ring{A}.
La matriz que se muestra a continuación para un constructo bifenilo representa un ejemplo de un línker.
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Todos los nodos (1,2), (2,0), (4,4), (5,2), (4,0), (6,2), (7,4), (9,4), (10,2), (9,0), (7,0) representan átomos de carbono. El nodo (10,0) representa un átomo de cloro. Todos los demás nodos (o puntos) son puntos en el espacio (es decir, representan ausencias de átomos).
Los nodos (1,2) y (9,4) son puntos de unión. Los átomos de hidrógeno se encuentran fijos a los nodos (2,4), (4,4), (4,0), (2,0), (7,4), (10,2) y (7,0). Los nodos (5,2) y (6,2) se encuentran conectados mediante un enlace simple.
Los átomos de carbono presentes se encuentran conectados mediante un enlace simple o mediante enlaces dobles, teniendo en cuenta el principio de resonancia y/o de tautomerismo.
La intersección del marco (línker) y el grupo ligando, y en efecto, el marco (línker) mismo, puede presentar muchos patrones de unión diferentes. En el diagrama siguiente se muestran ejemplos de patrones aceptables de tres disposiciones contiguas de átomos:
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Un experto en la materia será capaz de identificar los patrones de unión que producen compuestos multivalentes. Los procedimientos para producir estas disposiciones de unión se describen en March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, Wiley-Interscience, New York, New York (1992). Estas disposiciones se describen en la matriz de puntos mostrada en el esquema anterior. Se muestran todas las disposiciones posibles para los cinco átomos más preferentes. Cada átomo presenta una diversidad de estados de oxidación aceptables. Las disposiciones de unión subrayadas resultan menos aceptables y no resultan preferentes.
Los ejemplos de estructuras moleculares en las que podrían utilizarse los patrones de unión anteriores como componentes del línker se muestran a continuación.
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La identificación de una geometría y tamaño apropiados del marco para la presentación del dominio de ligando son etapas importantes en la construcción de un compuesto multiunión con actividad incrementada. Pueden utilizarse estrategias sistemáticas de búsqueda espacial para ayudar en la identificación de marcos preferentes a través de un procedimiento iterativo. La Figura 1 ilustra una estrategia útil para determinar una orientación de presentación óptima del marco para los dominios de ligando. Otras diversas estrategias son conocidas por los expertos en la técnica del diseño molecular y pueden utilizarse para preparar los compuestos de la presente invención.
Tal como se muestra en la Figura 1, pueden variarse los vectores de presentación alrededor de estructuras de núcleo central similares, tales como una estructura fenilo (Panel A) y una estructura ciclohexano (Panel B), así como el espaciado del dominio de ligando respecto de la estructura de núcleo (es decir, la longitud del grupo que se une). Debe indicarse que pueden utilizarse estructuras de núcleo aparte de aquéllas mostradas en la presente memoria para determinar la orientación de presentación óptima del marco de los ligandos. El procedimiento puede requerir la utilización de múltiple copias de la misma estructura de núcleo central o combinaciones de diferentes tipos de núcleos de presentación.
El ensayo de cada uno de los compuestos individuales de una colección generada tal como se ha descrito anteriormente conducirá a un subconjunto de compuestos con las actividades incrementadas que se desean (por ejemplo potencia, selectividad, etc.). El análisis de este subconjunto utilizando una técnica tal como la dinámica molecular de ensamblajes proporcionará una orientación del marco que favorecerá las propiedades deseadas. Se encuentra comercialmente disponible una amplia diversidad de línkers (ver, por ejemplo, Available Chemical Directory (ACD)). Muchos de los línkers que resultan adecuados para la utilización en la presente invención se clasifican en esta categoría. Otros pueden sintetizarse fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica y/o se describen posteriormente.
Tras la selección de una geometría preferente del marco, las propiedades físicas del línker pueden optimizarse variando la composición química del mismo. La composición del línker puede variarse de numerosas maneras para conseguir las propiedades físicas deseadas para el compuesto multiunión.
Por lo tanto, puede observarse que existe una multitud de posibilidades para la composición de un línker. Entre los ejemplos de línkers se incluyen grupos alifáticos, grupos aromáticos, grupos esteroideos, péptidos y similares. Son ejemplos específicos los péptidos o poliamidas, hidrocarburos, grupos aromáticos, éteres, lípidos, grupos catiónicos o aniónicos, o una combinación de los mismos.
Se proporcionan ejemplos posteriormente, pero debe entenderse que pueden llevarse a cabo diversos cambios y pueden sustituirse equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, las propiedades del línker pueden modificarse mediante la adición o inserción de grupos auxiliares en o sobre el línker, por ejemplo para cambiar la solubilidad del compuesto multiunión (en agua, grasas, lípidos, líquidos biológicos, etc.), la hidrofobicidad, la hidrofilicidad, la flexibilidad del línker, la antigenicidad, la estabilidad y similares. Por ejemplo, la introducción de uno o más grupos poli(etilenglicol) (PEG) sobre o en el línker incrementa la hidrofilicidad y la solubilidad en agua del compuesto multiunión, incrementa tanto el peso molecular como el tamaño molecular y, dependiendo de la naturaleza del línker no pegilado, puede incrementar el tiempo de retención in vivo. Además, PEG puede reducir la antigenicidad y potencialmente incrementa la rigidez global del línker.
Los grupos auxiliares que incrementan la solubilidad en agua/hidrofilicidad del línker y, de acuerdo con ello, los compuestos multiunión resultantes, resultan útiles en la puesta en práctica de la presente invención. De esta manera, se encuentra dentro del alcance de la presente invención utilizarse grupos auxiliares, tales como, por ejemplo, unidades repetitivas de tamaño reducido de etilenglicoles, alcoholes, polioles (por ejemplo glicerina, propoxilato de glicerol, sacáridos, incluyendo monosacáridos, oligosacáridos, etc.), carboxilatos (por ejemplo unidades repetitivas de tamaño reducido de ácido glutámico, de ácido acrílico, etc.), aminas (por ejemplo tetraetilenopentamina) y similares) para incrementar la solubilidad en agua y/o hidrofilicidad de los compuestos multiunión de la presente invención. En realizaciones preferentes, el grupo auxiliar utilizado para mejorar la solubilidad en agua/hidrofilicidad
es un poliéter.
La incorporación de grupos auxiliares lipofílicos dentro de la estructura del línker para incrementar la lipofilicidad y/o hidrofobicidad de los compuestos multiunión descritos en la presente memoria también se encuentra dentro del alcance de la presente invención. Entre los grupos lipofílicos útiles con los línkers de la presente invención se incluyen, a título de ejemplo únicamente, los grupos arilos y heteroarilo que, tal como anteriormente, pueden desustituirse o sustituirse con otros grupos, pero que por lo menos se encuentran sustituidos con un grupo que permite su unión covalente con el línker. Entre otros grupos lipofílicos útiles con los línkers de la presente invención se incluyen los derivados de ácidos grasos que no forman bicapas en medio acuoso hasta alcanzar concentraciones más
elevadas.
También se encuentra dentro del alcance de la presente invención la utilización de grupos auxiliares que resultan en que el compuesto multiunión se incorpora o se ancla en una vesícula o en otra estructura membranal, tal como un liposoma o una micela. El término "lípido" se refiere a cualquier derivado de ácido graso que es capaz de formar una bicapa o una micela, de manera que una parte hidrofóbica del material lipídico se orienta hacia la bicapa, mientras que una parte hidrofílica se orienta hacia la fase acuosa. Las características hidrofílicas derivan de la presencia de grupos fosfato, carboxílico, sulfato, amino, sulfhidrilo, nitro y otros grupos similares bien conocidos en la técnica. La hidrofobicidad puede proporcionarse mediante la inclusión de grupos entre los que se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos hidrocarburo alifáticos de cadena larga saturada o insaturada de hasta 20 átomos de carbono y estos grupos sustituidos con uno o más de entre los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y/o heterocíclico. Los lípidos preferentes son fosfoglicéridos y esfingolípidos, entre los ejemplos representativos de los cuales que podrían utilizarse se incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, palmitoileoil fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidil-etanolamina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dioleoilfosfatidilcolina, diestearoil-fosfatidilcolina o dilinoleoilfosfatidilcolina. Otros compuestos que carecen de fósforo, tales como las familias de esfingolípidos y de glucoesfingolípidos, también se encuentran dentro del grupo denominado lípidos. Además, los lípidos anfipáticos indicados anteriormente pueden mezclarse con otros lípidos, incluyendo
triglicéridos y esteroles.
La flexibilidad del línker puede manipularse mediante la inclusión de grupos auxiliares que son voluminosos y/o rígidos. La presencia de grupos voluminosos o rígidos puede dificultar la rotación libre en torno a los enlaces en el línker o entorno a los enlaces entre el línker y el grupo o grupos, o los enlaces auxiliares entre el línker y los grupos funcionales. Entre los grupos rígidos se incluyen, por ejemplo, aquellos grupos cuya labilidad conformacional se ve restringida por la presencia de anillos y/o enlaces múltiples dentro del grupo, por ejemplo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y grupos heterocíclicos. Entre otros grupos que pueden proporcionar rigidez se incluyen los grupos polipeptídicos, tales como las cadenas de oligoprolina o de poliprolina.
La rigidez también puede proporcionarse electrostáticamente. De esta manera, si los grupos auxiliares se encuentran cargados positiva o negativamente, los grupos auxiliares con carga igual forzarán a que el línker presentador adopte una configuración que proporcione la distancia máxima entre cada una de las cargas iguales. El coste energético de acercar los grupos con carga del mismo sentido tenderá a mantener al línker en una configuración que mantenga la separación entre los grupos auxiliares con carga del mismo sentido. Los grupos auxiliares adicionales con cargas opuestas tenderán a verse atraídos a sus contrapartidas de carga opuesta, introduciéndose potencialmente en los enlaces iónicos tanto intermoleculares como intramoleculares. Este mecanismo no covalente tenderá a mantener el línker en una conformación que permitirá la unión entre los grupos de carga opuesta. La adición de grupos auxiliares que se encuentran cargados, o alternativamente, que portan una carga latente cuando se encuentran desprotegidos, tras la adición al línker, incluyen la desprotección de un grupo carboxilo, hidroxilo, tiol o amino mediante un cambio de pH, la oxidación, la reducción u otros mecanismos conocidos por los expertos en la materia que resultan en la eliminación del grupo protector, se encuentra dentro del alcance de la presente invención.
La rigidez también puede proporcionarse mediante enlaces internos de hidrógeno o mediante colapso hidrofóbico.
Entre los grupos voluminosos pueden incluirse, por ejemplo, los átomos de gran tamaño, iones (por ejemplo yodo, azufre, iones metálicos, etc.) o grupos que contienen átomos de gran tamaño, grupos policíclicos, incluyendo grupos aromáticos, grupos y estructuras no aromáticas que incorporan uno o más enlaces múltiples carbono-carbono (es decir, alquenos y alquinos). Entre los grupos voluminosos también puede incluirse oligómeros y polímeros de cadena ramificada o lineal. Las especies que son ramificadas se prevé que incrementen la rigidez de la estructura proporcionalmente más por unidad de ganancia de peso molecular que las especies de cadena lineal.
En las realizaciones preferentes, la rigidez se proporciona mediante la presencia de grupos cíclicos (por ejemplo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocíclico, etc.). En otras realizaciones preferentes, el línker comprende uno o más anillos de seis elementos. En todavía otras realizaciones preferentes, el anillo es un grupo arilo, tal como, por ejemplo, fenilo o naftilo.
En vista de lo anteriormente expuesto, resulta evidente que la selección apropiada de un grupo línker que proporcione una orientación adecuada, la rotación restringida/no restringida, el grado deseado de hidrofobicidad/hidrofilicidad, etc., se encuentra perfectamente comprendido dentro los conocimientos del experto en la materia. La eliminación o la reducción de la antigenicidad de los compuestos multiunión indicados en la presente memoria también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En determinados casos, la antigenicidad de un compuesto multiunión puede eliminarse o reducirse mediante la utilización de grupos tales como, por ejemplo, poli(etilenglicol).
Tal como se ha explicado anteriormente, los compuestos multiunión descritos en la presente memoria comprenden 2 ligandos unidos a un línker que se une a los ligandos de tal manera que se presentan al enzima para las interacciones multivalentes con los sitios de unión a ligando sobre/dentro del mismo. El línker restringe espacialmente estas interacciones para que se produzcan dentro de las dimensiones definidas por el línker. Lo anterior y otros factores incrementan la actividad biológica del compuesto multiunión en comparación con la disponibilidad del mismo número de ligandos en una forma monounión.
Tal como se ha indicado anteriormente, el línker puede considerarse un marco al que se unen los ligandos. De esta manera, debe apreciarse que los ligandos pueden unirse en cualquier posición adecuada en este marco, por ejemplo, en los extremos de una cadena lineal o en cualquier posición intermedia.
Entre los línkers divalentes adecuados se incluyen, a título de ejemplo únicamente, aquellos derivados de ácidos dicarboxílicos, disulfonilhaluros, dialdehídos, dicetonas, dihaluros, diisocianatos, diaminas, dioles, mezclas de ácidos carboxílicos, sulfonilhaluros, aldehídos, cetonas, haluros, isocianatos, aminas y dioles. En cada caso, el grupo funcional ácido carboxílico, sulfonilhaluro, aldehído, cetona, haluro, isocianato, amina y diol se hace reaccionar con una funcionalidad complementaria en el ligando para formar un enlace covalente. Esta funcionalidad complementaria es bien conocida en la técnica, tal como se ilustra en la tabla siguiente:
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Químicas de unión complementaria
Primer grupo reactivo Segundo grupo reactivo Ligamiento
carboxilo amina amida
sulfonil haluro amina sulfonamida
hidroxilo alquil/aril haluro éter
hidroxilo isocianato uretano
amina epóxido \beta-hidroxiamina
amina alquil/aril haluro alquilamina
hidroxilo carboxilo éster
amina aldehído/NaCNBH_{3} amina
hidroxilamina sulfonil haluro sulfonamida
aldehído amina/NaCHBH_{3} amina
aldehído amina/NaCHBH_{3} amina
amina isocianato urea 
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Entre los línkers ejemplares se incluyen los línkers siguientes, identificados como X-1 a X-418, tal como se indica a continuación:
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Para un compuesto multiunión bivalente de la invención, entre los ligandos de antibiótico beta-lactamo representados por L_{1} para la utilización en la presente invención se incluyen, a título de ejemplo, L_{1}-1 a L_{1}-5, habiéndose seleccionado los ligandos L_{1}-1 a L_{1}-5 de entre los compuestos de fórmulas (a)-(e) dadas a conocer en el Sumario de la inven-
ción: compuesto (a) (L_{1}-1), compuesto (b) (L_{1}-2), compuesto (c) (L_{1}-3), compuesto (d) (L_{1}-4) y compuesto (e) (L_{1}-5).
Entre los ligandos glucopéptido representados por L_{2} para la utilización en la presente invención se incluyen, a título de ejemplo, L_{2}-1 a L_{2}-2: siendo L_{2}-1 una vancomicina opcionalmente sustituida, y siendo L_{2}-2 un derivado aglicona de una vancomicina opcionalmente sustituida.
Las combinaciones de ligandos (L_{1} y L_{2}) y línkers (X) según la presente invención incluyendo, a título de ejemplo únicamente, heterodímeros en los que un primer ligando, L_{1}, seleccionado de entre los ligandos L_{1}-1 a L_{1}-5 indicados anteriormente, y un segundo ligando, L_{2}, y un línker, X, se seleccionan de entre los siguientes:
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y de esta manera sucesivamente, en la sustitución de L_{2}-2.
Utilidad, ensayo y administración Utilidad
Los compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, resultan útiles en tratamientos médicos y muestran actividad biológica, incluyendo actividad antibacteriana, que puede demostrarse en los ensayos descritos en los Ejemplos. La actividad antibacteriana de los compuestos de la invención puede determinarse mediante el ensayo en ensayos de dilución in vitro estandarizados de concentración inhibidora mínima (CIM). Estos ensayos son bien conocidos por los expertos en la materia, y se encuentran referenciados y descritos en la cuarta edición de "Antibiotics in Laboratory Medicine", por Victor Lorian, M.D., publicado por Williams y Wilkins. Mediante la utilización de estos procedimientos microbiológicos estándar, se encuentra que los compuestos de la presente invención muestran actividad contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, tales como Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa a niveles de ensayo.
Los compuestos de la presente invención resultan útiles en el tratamiento en mamíferos de infecciones bacterianas, por bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas. Los compuestos pueden administrarse a los mamíferos en la forma de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Formulaciones farmacéuticas
Cuando se utilizan como fármacos, los compuestos de la presente invención habitualmente se administran en la forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos pueden administrarse mediante una diversidad de vías, incluyendo la oral, la rectal, la transdérmica, la subcutánea, la intravenosa, la intramuscular y la intranasal. Estos compuestos resultan efectivos como composiciones intranasales y orales inyectables. Estas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos indicados en la presente memoria asociados con portadores farmacéuticamente aceptables. Al preparar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo habitualmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se envuelve dentro de dicho portador, que puede encontrarse en la forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden encontrarse en la forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, comprimidos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos estériles empaquetados.
Al preparar una formulación, puede resultar necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado previamente a la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, habitualmente se muele hasta un tamaño de partícula inferior a malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta moliendo hasta proporciona una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente malla 40.
Entre algunos ejemplos de excipientes adecuados se incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones además pueden incluir: agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes, tales como metilbenzoatos y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente mediante la utilización de procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones preferentemente se formulan en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1 g, más habitualmente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Preferentemente, el compuesto de Fórmula (I) anterior se utiliza en una proporción no superior a aproximadamente el 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferentemente no superior a aproximadamente el 15 por ciento en peso, completando con el portador o portadores farmacéuticamente inertes.
El compuesto activo resulta efectivo en un amplio intervalo de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de compuesto realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la vía de administración seleccionada, el compuesto que de hecho se administra y su actividad, edad, peso y respuesta relativas del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Al hacer referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se hace referencia a que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición, de manera que ésta puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida después se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo indicado anteriormente, que contienen entre, por ejemplo, 0,1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Las tabletas o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o combinarse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente interno de dosis y un componente externo de dosis, encontrándose éste último en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al interior del duodeno o para retrasar la liberación. Puede utilizarse una diversidad de materiales para estas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo estos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes convenientemente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Entre las composiciones para la inhalación o el insuflado se incluyen las soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables, o en mezclas de los mismos, y en polvo. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables tal como se describe supra. Preferentemente las composiciones se administran mediante vía oral o nasal respiratoria para el efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes preferentemente aceptables farmacéuticamente pueden nebulizarse mediante la utilización de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una máscara facial o a un respirador de presión positiva intermitente. Pueden administrarse composiciones en solución, en suspensión o en polvo, preferentemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos siguientes se proporcionan para permitir a los expertos en la materia entender más claramente y poner en práctica la presente invención. No deben considerarse como limitativos del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma.
En los Ejemplos a continuación, las abreviaturas siguientes presentan los significados que se indican. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se indican en grados Celsius. Si no se define una abreviatura, presenta su significado aceptado generalmente.
\ring{A}
= \hskip0,5cm Angstroms
cm
= \hskip0,5cm centímetro
DCC
= \hskip0,5cm diciclohexil carbodiimida
DMF
= \hskip0,5cm N,N-dimetilformamida
DMSO
= \hskip0,5cm dimetilsulfóxido
g
= \hskip0,5cm gramo
HPLC
= \hskip0,5cm cromatografía líquida de alto rendimiento
mg
= \hskip0,5cm miligramo
min
= \hskip0,5cm minuto
ml
= \hskip0,5cm mililitro
mm
= \hskip0,5cm milímetro
mmol
= \hskip0,5cm milimoles
N
= \hskip0,5cm normal
THF
= \hskip0,5cm tetrahidrofurano
\mul
= \hskip0,5cm microlitros
\mum
= \hskip0,5cm micrómetros
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 Síntesis del heterodímero vancomicina-amoxicilina
(Según la figura 6)
Procedimiento A
Etapa 1
Se agitó una mezcla de (D)-4-hidroxifenil glicina 1 (10 mmoles) en metanol (100 ml) bajo enfriamiento en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (11 mmoles) a lo largo de 15 minutos. Tras completar la adición, la mezcla se dejó bajo agitación en el baño de enfriamiento durante 2 horas adicionales. A continuación, la mezcla se concentró a sequedad, proporcionando hidrocloruro de metil éster de (D)-4-hidroxifenil glicina. Este material se disolvió y se agitó en 100 ml de dimetilformamida y se trató secuencialmente con diisopropiletilamina (22 mmoles), seguido de alil 1-benzotriazolil carbonato (11 mmoles). Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se extrajeron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se fraccionó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando eluyente de acetato de etilo/hexano, proporcionando metil éster de (D)-4-hidroxifenil glicina protegida con ALOC. El éster (7,0 mmoles) se disolvió en metanol (40 ml), se agitó a temperatura ambiente, y se trató con una solución de hidróxido de litio (8,0 mmoles) en 20 ml de agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se vertió en 100 ml de solución 1 N de hidrogenosulfato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró bajo presión reducida. El crudo se fraccionó mediante cromatografía en gel de sílice utilizado eluyente de metanol/cloruro de metileno/ácido trifluoroacético, proporcionando N-ALOC (D)-4-hidroxifenil glicina 14.
Etapa 2
El compuesto 14 (5,0 mmoles) se disolvió en dimetilformamida anhidra (20 ml), se agitó a temperatura ambiente, y se trató secuencialmente con hidroxibenzotriazol (5,0 mmoles), diisopropiletilamina (5,0 mmoles) y PyBOP (5,0 mmoles). Tras agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, el ácido activado se trató con ácido (+)-6-aminopenicilánico (5,0 mmoles) y la reacción de acoplamiento se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se trató con bromuro de alilo (5,0 mmoles) y se agitó durante 24 horas adicionales. Se extrajeron los volátiles bajo vacío y el crudo se fraccionó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando eluyente de metanol/cloruro de metileno, proporcionando N-ALOC (D)-4-hidroxifenil glicina alil éster 16.
Etapa 3
El compuesto 16 (1,0 mmoles) se disolvió en dimetilformamida anhidra (5,0 ml), se agitó en un baño de hielo/agua, y se trató secuencialmente con N,N-dimetilaminopiridina (0,1 mmoles) y carbonildiimidazol (1,0 mmoles). Se extrajo el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. La imidazolida 16 producida de esta manera se utilizó sin manipulación adicional en las reacciones de acoplamiento descritas posteriormente.
Etapa 4
La vancomicina-2-aminoetanamida 18 (compuesto 18 preparado tal como se describe en el Ejemplo 5 a continuación, 1,0 mmoles) se disolvió en 5,0 ml de dimetilformamida anhidra, se agitó a temperatura ambiente, y se trató secuencialmente con diisopropiletil amina (4,0 mmoles) y la solución de imidazolida 16 (preparada en la etapa 3 anteriormente). Tras 2 horas, se extrajeron los volátiles bajo vacío y el residuo se trituró con acetonitrilo. A continuación, el sólido se redisolvió en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro:dimetilformamida anhidra 1:1, se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y se trató secuencialmente con pirrolidina (3,0 mmoles) y tetracis(trifenilfosfina)paladio[0] (0,25 mmoles). Tras 2 horas, la mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% y se fraccionó mediante HPLC de fase reversa utilizando un gradiente lineal de acetonitrilo en agua (ambos tamponados con ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto deseado 19 tras la liofilización de las fracciones apropiadas.
Procedimiento B
Etapa 1
El hidrocloruro de vancomicina 17 (10 mmoles) puesto en suspensión en 100 ml de metanol:dimetilformamida anhidra 1:1, agitado a temperatura ambiente, y tratado secuencialmente con diisopropiletilamina (20 mmoles) y Fmoc glicinal (preparado tal como describen Salvi et al., Tetrahedron Lett. 35:1181-1184, 1994). Tras 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo-agua y se trató adicionalmente con cianoborohidruro sódico (4,0 mmoles) y ácido trifluoroacético (30 mmoles). Tras 2 horas adicionales, el producto crudo se precipitó mediante la adición gota a gota hasta un volumen diez veces superior de acetonitrilo, y después se fraccionó mediante HPLC en fase reversa utilizando un gradiente lineal de acetonitrilo en agua (ambos tamponados con ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando los aductos alquilados reductivamente en el extremo N-metilamino 20 y en el grupo N'-amino del residuo vancosamina 21.
Etapa 2
Los compuestos 20 y 21 (2,0 mmoles cada uno) se disolvieron separadamente en dimetilformamida anhidra (10 ml), se agitaron a temperatura ambiente y se trataron con un exceso de piperidina (1,0 ml). Tras una hora, los productos crudos se precipitaron mediante la adición gota a gota a 50 ml de acetonitrilo bajo agitación vigorosa. Los productos crudos se fraccionaron mediante HPLC en fase reversa utilizando un gradiente lineal de acetonitrilo en agua (ambos tamponados con ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el aducto N-aminoetilo 22 y el aducto N'-aminoetilo 23 tras la liofilización de las fracciones apropiadas.
Los compuestos 22 y 23 se elaboraron posteriormente hasta formar los compuestos heterobivalentes deseados 24 y 25, respectivamente, siguiendo la etapa 4 descrita para la conversión del compuesto 18 en compuesto 19.
Ejemplo 2 Síntesis de heterodímero vancomicina-imipenem
(Según la figura 7)
Etapa 1
Se disolvió hidrocloruro de vancomicina 17 (10 mmoles) en agua (100 ml), se agitó a temperatura ambiente, y se trató secuencialmente con trietilamina (40 mmoles) e hidrocloruro de 2-iminotiolano (10 mmoles). Tras dos horas, la mezcla de reacción se fraccionó mediante HPLC en fase reversa utilizando un gradiente lineal de acetonitrilo en agua (ambos tamponadas con ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando los aductos imina modificados en el compuesto terminal N-metilamino 26 y en el grupo N'-amino del compuesto residuo vancosamina 27.
\newpage
Etapa 2
El compuesto 28 (2,0 mmoles) se generó en acetonitrilo (10 ml) tal como se ha descrito anteriormente (Salzmann et al., J. Am. Chem. Soc. 102:6163, 1980, y Lelillo et al., Tetrahedron Lett. 21:2783, 1980). A continuación, dicho compuesto se trató con una solución de compuesto 26 (2,0 mmoles) y diisopropiletilamina (11 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida anhidra, y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Tras la extracción de los volátiles bajo vacío, el producto crudo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano y agua tamponada a pH 7,0 con ácido morfolinopropanosulfónico, se trató con óxido de platino al 10% (20 mg) y se sometió a 40 psi de H_{2} durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite para eliminar el catalizador y se cromatografió a 4ºC en una columna de resina Dowex 50 X 4 (ciclo de Na^{+}, malla de 200-400) eluida con agua desionizada. El compuesto deseado 29 se recuperó tras la liofilización de las fracciones apropiadas.
De una manera similar, utilizando el aducto 27 en lugar de 26, se preparó el compuesto 30.
Ejemplo 3 Síntesis de heterodímero vancomicina-imipenem
(Según la figura 8)
Etapa 1
Se disolvió hidrocloruro de vancomicina 17 (10 mmoles) en 100 ml de dimetilsulfóxido anhidro:dimetilformamida 1:1, se agitó a temperatura ambiente, y se trató secuencialmente con etilendiamina (20 mmoles), hidroxibenzotriazol (10 mmoles) y PyBOP (10 mmoles). Tras dos horas, el producto crudo se precipitó mediante la adición gota a gota de 1 litro de acetonitrilo bajo agitación vigorosa, y después se fraccionó mediante HPLC en fase reversa utilizando un gradiente lineal de acetonitrilo en agua (ambos tamponadas con ácido trifluoroacético al 0,1%),proporcionando el compuesto 31 tras la liofilización de las fracciones apropiadas.
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 31 (5,0 mmoles) en agua (50 ml), se agitó a temperatura ambiente, y se trató secuencialmente con trietilamina (20 mmoles) e hidrocloruro de 2-iminotiolano (5,0 mmoles). Tras dos horas, la mezcla de reacción se fraccionó mediante HPLC en fase reversa utilizando un gradiente lineal de acetonitrilo en agua (ambos tamponados con ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto 32 tras la liofilización de las fracciones apropiadas.
Etapa 3
Se generó el compuesto 28 (2,0 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) tal se ha descrito anteriormente (Salzmann et al., J. Am. Chem. Soc. 102:6163, 1980, y Lelillo et al., Tetrahedron Lett. 21:2783, 1980). A continuación, dicho compuesto se trató con una solución de compuesto 32 (2,0 mmoles) y diisopropiletilamina (11 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida anhidra y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Tras la extracción de los volátiles bajo vacío, el producto crudo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano y agua tamponados a pH 7,0 con ácido morfolinopropanosulfónico, se trató con óxido de platino al 10% (20 mg) y se sometió a 40 psi de H_{2} durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro de celita para extraer el catalizador y se cromatografió a 4ºC en una columna de resina Dowex 50 X 4 (ciclo de Na^{+}, malla de 200-400) eluida con agua desionizada. El compuesto deseado 33 se recuperó tras la liofilización de las fracciones apropiadas.
Ejemplos de formulación Ejemplo 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los ingredientes siguientes:
Ingrediente Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
Los ingredientes anteriormente indicados se mezclan y se rellenan cápsulas de gelatina dura con ellos en cantidades de 340 mg.
Ejemplo 2
Se prepara una fórmula para tableta utilizando los ingredientes siguientes:
Ingrediente Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 25,0
Celulosa, microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Se mezclan los componentes y se comprimen para formar tabletas, pesando cada una 240 mg.
Ejemplo 3
Se prepara una formulación de inhalador de polvos secos que contiene los componentes siguientes:
Ingrediente % en peso
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvos secos.
Ejemplo 4
Se preparan tabletas, cada una de las cuales contiene 30 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
(mg/tableta)
Ingrediente activo 30,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de solución al 10% en agua estéril) 4,0 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total 120 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 20 y se mezclan uniformemente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, que seguidamente se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 16. Los gránulos producidos de esta manera se secan a una temperatura de entre 50ºC y 60ºC y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 16. El carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente por un tamiz U.S. de malla nº 30, se añaden seguidamente a los gránulos que, tras la mezcla, se comprimen en una máquina tableteadora, rindiendo tabletas, cada una de las cuales pesa 120 mg.
Ejemplo 5
Se preparan cápsulas, cada una de las cuales contiene 40 mg de medicamento, de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 40,0 mg
Almidón 109,0 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Total 150,0 mg
Se mezclan el ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla nº 20, y se rellenan cápsulas de gelatina dura con ellos en cantidades de 150 mg.
Ejemplo 6
Se preparan supositorios, cada uno de los cuales contiene 25 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados, hasta completar 2.000 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. A continuación, la mezcla se vierte en un molde de supositorio de capacidad nominal 2,0 g y se deja enfriar.
Ejemplo 7
Se preparan suspensiones, cada una de las cuales contiene 50 mg de medicamento por cada dosis de 5 ml, de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma xantano 4,0 mg
Carboximetilcelulosa sódica (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 g
Benzoato sódico 10,0 mg
Sabor y color q.v.
Agua purificada hasta 5,0 ml
Se mezclan el ingrediente activo, la sacarosa y la goma xantano, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla nº 10, y después se mezclan con una solución preparada previamente de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica en agua. Se diluyen el benzoato sódico, el sabor y el color con algo de agua y se añaden bajo agitación. A continuación, se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo 8
Puede prepararse una formulación de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 15,0 mg
Almidón 407,0 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Total 425,0 mg
Se mezclan el ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla nº 20, y se rellenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 425,0 mg.
Ejemplo 9
Puede prepararse una formulación de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 5,0 mg
Aceite de maíz 1,0 ml
Ejemplo 10
Puede prepararse una formulación tópica de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 1-10 g
Cera emulsionante 30 g
Parafina líquida 20 g
Parafina blanca blanda hasta 100 g
La parafina blanca blanda se calienta hasta que se funde. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta la disolución. Se añade el ingrediente activo y se continúa la agitación hasta su dispersión. A continuación, la mezcla se enfría hasta que se solidifica.
Otra formulación preferente utilizada en los procedimientos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Estos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y la utilización de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, la patente US nº 5.023.252, publicada el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente memoria como referencia en su totalidad. Estos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o a demanda de agentes farmacéuticos.
Pueden encontrarse otras formulaciones adecuadas para la utilización en la presente invención en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18ª edición, 1990).
Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Determinación de la actividad antibacteriana Determinación in vitro de la actividad antibacteriana
Las bacterias resistentes al \beta-lactamo se obtienen y se fenotipan basándose en su sensibilidad. Las concentraciones inhibidoras mínimas (CIMs) se miden en un procedimiento de caldo de microdilución bajo las directrices de NCCLS. Los compuestos se diluyen en serie en caldo de Mueller-Hinton en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se diluyen cultivos durante la noche de cepas bacterianas basándose en la absorbancia a 600 nm, de manera que la concentración final en cada pocillo sea de 5 x 10^{5} UFC/ml. Las placas se introducen nuevamente en un incubador a 35ºC. El día siguiente (o 24 horas después en el caso de las cepas de enterococos), se determinan las CIMs mediante inspección visual de las placas.
Entre las cepas bacterianas que pueden someterse a ensayo en este modelo se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, aquéllas indicadas en las Tablas I y II posteriormente. Las condiciones de cultivo pueden modificarse según resulte necesario para cada cepa particular. Las condiciones y medios de cultivo para las cepas indicadas en las Tablas I y II son conocidas de la técnica.
Determinación del tiempo de eliminación
Se llevaron a cabo experimentos para determinar el tiempo requerido para eliminar las bacterias, tal como se describe en Lorian. Estos experimentos se llevaron a cabo con cepas tanto de Staphylococcus como de Enterococcus.
En resumen, se seleccionaron varias colonias de una placa de agar y se cultivaron a 35ºC bajo agitación constante hasta alcanzar una turbidez de aproximadamente 1,5 x 10^{8} UFC/ml. La muestra se diluye hasta aproximadamente 6 x 10^{6} UFC/ml y se incuba a 35ºC bajo agitación constante. En diversos tiempos, se extraen alícuotas y se llevan a cabo cinco diluciones en serie de diez veces. Se utiliza el procedimiento de vertido en placa para determinar el número de unidades formadoras de colonia (UFCs).
Determinación in vivo de la actividad antibacteriana Estudios de tolerancia aguda en ratones
En estos estudios, se administraron los compuestos de Fórmula I intravenosa o subcutáneamente y se observaron durante 5 a 15 minutos. Si no se observaban efectos negativos, se incrementa la dosis en un segundo grupo de ratones. Este incremento de dosis continuó hasta producirse mortalidad, o hasta que se había maximizado la dosis. Generalmente, la dosificación se inició en 20 mg/kg y se incrementó en 20 mg/kg cada vez hasta alcanzar la dosis máxima tolerada (DMT).
Estudios de biodisponibilidad en ratones
Se administró el compuesto de Fórmula I a ratones intravenosa o subcutáneamente a una dosis terapéutica (en general de aproximadamente 50 mg/kg). Se introdujeron grupos de animales en jaulas metabólicas de manera que pudiese recogerse orina y heces para su análisis. Se sacrificaron grupos de animales (n=3) en diversos tiempos (10 minutos, 1 hora y 4 horas). Se recogió sangre mediante punción cardíaca y se recolectaron los órganos siguientes: pulmón, hígado, corazón, cerebro, riñón y bazo. Se pesaron los tejidos y se prepararon para el análisis de HPLC. El análisis de HPLC de los homogenados de tejido y líquidos se utilizó para determinar la concentración del compuesto de Fórmula I. También se determinaron los productos metabólicos resultantes de cambios en el compuesto de Fórmula I.
Modelo de septicemia en el ratón
En este modelo, se administró una cepa apropiadamente virulenta de bacterias (con frecuencia S. aureus, o E. faecalis o E. faecium) intraperitonealmente en ratones (N=5 a 10 ratones por grupo). Las bacterias se combinaron con mucina gástrica de cerdo para incrementar la virulencia. La dosis de bacteria (normalmente de 10^{5} a 10^{7}) es aquélla que resulta suficiente para inducir la mortalidad en la totalidad de los ratones a lo largo de un periodo de tres días. Una hora después de la administración de las bacterias, se administró el compuesto de Fórmula I en una sola dosis, IV o subcutáneamente. Cada dosis se administró a grupos de 5 a 10 ratones, a dosis típicamente comprendidas entre un máximo de aproximadamente 20 mg/kg y un mínimo inferior a 1 mg/kg. Se administró un control positivo (normalmente \beta-lactamo en las cepas sensibles al \beta-lactamo) en cada experimento. Se calculó a partir de los resultados la dosis a la que se salvaba aproximadamente el 50% de los animales.
Modelo de muslo neutropénico
En este modelo, se evaluó la actividad antibacteriana del compuesto de Fórmula I contra una cepa apropiadamente virulenta de bacteria (con frecuencia S. aureus sensible o resistente a los \beta-lactamos). Se indujo neutropenia inicialmente en los ratones mediante la administración de ciclofosfamida a 200 mg/kg en los días 0 y 2. El día 4, se infectaron en el muslo anterior izquierdo con una inyección IM de una única dosis de bacteria. Se administró el compuesto de Fórmula I a los ratones una hora después de la administración de las bacterias. En diversos tiempos posteriormente (normalmente a las 1, 2,5, 4 y 24 horas), se sacrificaron los ratones (3 en cada punto del tiempo). Se extirpó el muslo, se homogeneizó y se determinó el número de UFCs (unidades formadoras de colonia) mediante siembra en placa. También se sembró sangre en placa para determinar las UFCs en la sangre.
Estudios farmacocinéticos
Puede determinarse la tasa a la que se elimina el compuesto de Fórmula I de la sangre en ratas o en ratones. En ratas, se canularon los animales de ensayo por la vena yugular. Se administró un compuesto de Fórmula I a través de una inyección en la vena de la cola, y se extrajo sangre en diversos tiempos (normalmente a los 5, 15, 30 y 60 minutos, y a las 2, 4, 6 y 24 horas) por la cánula. A los ratones también se les administró un compuesto de Fórmula I a través de una inyección en la vena de la cola, y en diversos puntos del tiempo. La sangre normalmente se obtuvo mediante punción cardíaca. Se determinó la concentración de compuesto de Fórmula I restante mediante HPLC.

Claims (10)

1. Compuesto de Fórmula (I):
(I)(L)_{p}(X)_{q}
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
p es 2;
q es 1;
un ligando, L, es un antibiótico \beta-lactamo, y el otro ligando, L, es un antibiótico glucopéptido opcionalmente sustituido, o un derivado aglicona de un antibiótico glucopéptido opcionalmente sustituido; y
X es un línker;
con la condición de que, cuando uno de los ligandos se encuentra ligado a vancomicina por el extremo carboxi-terminal, el otro ligando no puede unirse a la cefalexina por el línker mediante acilación de su grupo amino alfa.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
el ligando que es un antibiótico \beta-lactamo se selecciona de entre penems, penams, cefems, carbapenems, oxacefems, carbacefems y sistemas de anillo monobactamo; y
el ligando que es un antibiótico glucopéptido se selecciona de entre cloroeremomicina, cloroorienticina, vancomicina y derivados aglicona de los mismos.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el ligando que es un antibiótico \beta-lactamo se selecciona de entre:
(i) un ligando de fórmula (a):
39
en la que:
R es alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo sustituidos, en que cada uno de dichos sustituyentes se une opcionalmente (a) al línker mediante un enlace covalente o R es un enlace covalente que une (a) con el línker; y
R^{1} y R^{2} son, independientemente uno de otro, alquilos, o uno de entre R^{1} y R^{2} es un enlace covalente que une (a) con el línker;
(ii) un ligando de fórmula (b):
40
en la que:
uno de entre P y Q es O, S, o -CH_{2}-, y el otro es -CH_{2}-;
R^{3} es alquilo, heteroarilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo o -C(R^{6})=NOR^{7} sustituidos (en que R^{6} es arilo, heteroarilo o alquilo sustituido; y R^{7} es alquilo o alquilo sustituido), en el que cada uno de dichos sustituyentes une opcionalmente (b) con un línker, o R^{3} es un enlace covalente que une (b) con el línker; y
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquilo sustituido, halo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -SR^{a} (en el que R^{a} es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo) o -CH_{2}SR^{a} (en el que R^{a} es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo), en el que cada uno de dichos sustituyentes une opcionalmente (b) con un línker, o R^{4} es un enlace covalente que une (b) con el línker;
R^{5} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi;
(iii) un ligando de fórmula (c):
41
en la que:
T es S o CH_{2};
R^{8a} es alquilo;
W es O, S, -OCH_{2}-, o CH_{2}, y R^{8} es -(alquilén)-NHC(R^{b})=NH, en el que R^{b} es un enlace covalente que une (c) con un línker; o -W-R^{8} es un enlace covalente que une (c) con el línker;
(iv) un ligando de fórmula (d):
42
en la que:
R^{9} y R^{9a} son alquilos;
R^{10} se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo o -CH_{2}SR^{a} (en el que R^{a} es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo), en el que cada uno de dichos sustituyentes une opcionalmente (d) con un línker o uno de entre R^{9} y R^{10} es un enlace covalente que une (d) con el línker; o
R^{9} y R^{10} conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos forman un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterociclilo de 4 a 7 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos del anillo une opcionalmente (d) con el línker; o
(v) un ligando de fórmula (e):
43
en la que:
R^{11} es -SO_{3}H o -(alquilén)-COOH;
R^{12} es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterociclilo, en el que cada uno de dichos sustituyentes une opcionalmente (e) con el línker, o R^{12} es un enlace covalente que une (e) con el línker; y
R^{13} es alquilo, acilo o -COC(R^{14})=N-OR^{15}, en el que R^{14} es arilo, heteroarilo que opcionalmente une (e) con el línker; y R^{15} es -(alquilén)-COOR^{16}, en el que R^{16} es hidrógeno o un enlace covalente que une opcionalmente (e) con el línker, o R^{13} es un enlace covalente que une (e) con el línker; y
el ligando que es un antibiótico glucopéptido es una vancomicina opcionalmente sustituida que se encuentra unida al línker mediante cualquier grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo amino.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el ligando que es un antibiótico beta-lactamo se selecciona de entre:
(i) un ligando de fórmula (a):
44
en la que:
R es:
45
en las que:
R^{17} es un enlace covalente que une el grupo (a) con el línker;
uno de entre R^{18} y R^{19} es hidrógeno y el otro es un enlace covalente que une el grupo (a) con el línker; y
R^{1} y R^{2} son metilos;
(ii) un ligando de fórmula (b):
46
en la que:
R^{3} y R^{4} son:
47
48
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50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
en las que:
R es alquilo;
R^{16} es un enlace covalente que une el grupo (b) con el línker;
uno de entre R^{18} y R^{19} es hidrógeno o alquilo, y el otro es un enlace covalente que une el grupo (b) con el línker;
(iii) un ligando de fórmula (c):
60
en la que R^{b} es un enlace covalente que une (c) con el línker;
(iv) un ligando de fórmula (d):
61
en la que R^{a} es:
62
63
64
en la que:
R^{23} es un enlace covalente que une (d) con el línker;
uno de entre R^{24} y R^{25} es alquilo, alquilo sustituido, o aralquilo, y el otro es un enlace covalente que une (d) con el línker; o
(v) un ligando de fórmula (e):
65
en la que uno de entre R^{21} y R^{22} es hidrógeno y el otro une (d) con el línker.
5. Compuesto multiunión según la reivindicación 4, en el que el línker se selecciona de entre un compuesto de fórmula:
-X^{a}-Z-(Y^{a}-Z)_{m}-X^{a}-
en la que:
m es un número entero entre 0 y 20;
X^{a} en cada aparición separada se selecciona de entre -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- o un enlace covalente en el que R es tal como se define posteriormente;
Z en cada aparición separada se selecciona de entre alquileno, alquileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, cicloalquenileno, cicloalquenileno sustituido, arileno, heteroarileno, heterocicleno o un enlace covalente;
cada Y^{a} en cada aparición separada se selecciona de entre -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)_{n}-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)_{n}CR'R''-, -S(O)_{n}-NR'-, -NR'-S(O)_{n}-, -S-S- y un enlace covalente; en los que n es 0, 1 ó 2, y R, R' y R'' en cada aparición separada se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es un heterodímero vancomicina-amoxicilina de estructura 19; heterodímero vancomicina-imipenem de estructura 30, o heterodímero vancomicina-imipenem de estructura 33:
66
67
68
7. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7 para la utilización como medicamento.
9. Compuesto según la reivindicación 8 para la utilización como medicamento para el tratamiento de una enfermedad bacteriana en un mamífero.
10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad bacteriana en un mamífero.
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