JP2006503848A - 二官能性複素環化合物およびそれらを製造し使用する方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
を提供する。Aは、各出現例にて、別個に、炭素、カルボニルまたは窒素であるが、但し、少なくとも1個のAは、炭素である;Zは、炭素、窒素、酸素またはイオウである;Bは、O、NR2、S(O)r、C=O、C=SおよびC=NOR3からなる群から選択される。
Description
本願の内容は、本明細書中で参考として援用されており、また、本願は、米国特許第60/414,207号(これは、2002年9月26日に出願された)および第60/448,216号(これは、2003年2月19日に出願された)から優先権を主張している。
本発明は、一般に、抗感染薬、抗増殖薬、抗炎症薬およびプロキネチック(prokinetic)薬の分野に関し、さらに特定すると、本発明は、このような薬剤として有用な系統の二官能性複素環化合物に関する。
現在有効な治療薬に対して耐性がある細胞または生物体の株の進化は、現在進行中の医学上の問題である。例えば、化学療法薬に耐性がある癌細胞の発生は、長い間にわたって、腫瘍学の分野における問題として認識されている。一旦、耐性細胞が発生すると、その治療レジメンは、有効性を保つために、他の化学療法薬を導入するように修正されなければならない。この耐性の問題の他の例には、1種またはそれ以上の抗感染薬に耐性がある細菌、真菌、寄生虫および微生物病原体の株の発生がある。結果として、依然として、現在利用できる薬剤に耐性を獲得した細胞または生物体の株に対して有効な新規抗増殖薬および抗感染薬が必要とされている。
本発明は、次式を有する抗感染薬および/または抗増殖薬(例えば、化学療法薬、抗真菌薬、抗菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬および/または抗炎症薬、および/またはプロキネチック(胃腸運動)薬)として有用な系統の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
本発明は、抗増殖薬および/または抗乾癬薬として使用できる系統の化合物を提供する。これらの化合物は、例えば、抗癌薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬および/または抗ウイルス薬として、制限なしで、使用され得る。さらに、本発明は、抗炎症薬(これは、例えば、慢性炎症性気道疾患を治療する際に使用される)および/またはプロキネチック薬(これは、例えば、胃腸運動障害(例えば、胃食道逆流疾患)、胃不全麻痺(糖尿病性および術後)、過敏性腸症候群および便秘を治療する際に、使用される)として、制限なしで使用できる系統の化合物を提供する。
本発明の目的のために、本明細書全体にわたって、以下の定義を使用した。
「置換ヘテロアリール」との用語は、その上の1個、2個、3個、4個または5個の水素原子を以下で別個に置き換えることにより置換されたヘテロアリール基(これは、本明細書中で定義されている)を意味する:アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド。さらに特定すると、これらの置換基は、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C(O)−C1〜6アルキル、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2−アルキル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CONH2、CONH−C1〜6アルキル、CONH−アリール、CONH−ヘテロアリール、OC(O)−C1〜6アルキル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OCO2−アルキル、OCO2−アリール、OCO2−ヘテロアリール、OCONH2、OCONH−C1〜6アルキル、OCONH−アリール、OCONH−ヘテロアリール、NHC(O)−C1〜6アルキル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHCO2−アルキル、NHCO2−アリール、NHCO2−ヘテロアリール、NHCONH2、NHCONH−C1〜6アルキル、NHCONH−アリール、NHCONH−ヘテロアリール、SO2−C1〜6アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘテロアリール、SO2NH2、SO2NH−C1〜6アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、CH2SO2CH3、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜6アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C1〜3アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、C1〜6アルキル−チオまたはメチルチオメチルであり得る。
アミノメタン、ピペリジン、モルフォリンなどであり得る。
1局面では、本発明は、次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
Aは、各出現例にて、別個に、炭素、カルボニルまたは窒素であるが、但し、少なくとも1個のAは、炭素である;
Zは、炭素、窒素、酸素またはイオウである;
Bは、O、NR2、S(O)r、C=O、C=SおよびC=NOR3からなる群から選択される;
pは、0または1である;
qは、各出現例にて、別個に、0または1である;
rは、0、1または2である;
R2は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)S(O)rR4、c)ホルミル、d)C1〜8アルキル、e)C2〜8アルケニル、f)C2〜8アルキニル、g)C1〜8アルコキシ、h)C1〜8アルキルチオ、i)C1〜8アシル、j)飽和、不飽和または芳香族3〜8員炭素環、およびk)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、d)〜k)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR3R3、−OR3、−S(O)rR4、−S(O)rNR3R3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−C(O)NR3R3および−OC(O)NR3R3からなる群から選択される;
あるいは、2個のR2基は、それらが結合する原子と一緒になって、i)5〜8員飽和または不飽和炭素環またはii)5〜8員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、1個またはそれ以上の原子を含有し、該原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、i)〜ii)は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR3R3、−OR3、−S(O)rR4、−S(O)rNR3R3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−C(O)NR3R3、−OC(O)NR3R3、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R3は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)C1〜8アルキル、c)C2〜8アルケニル、d)C2〜8アルキニル、e)C1〜8アシル、f)飽和、不飽和または芳香族3〜8員炭素環、およびg)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、b)〜h)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NR6R6、−OR6、−S(O)rR6、−S(O)rNR6R6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−C(O)NR6R6、−OC(O)NR6R6、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
あるいは、2個のR3基は、それらが結合する原子と一緒になって、i)5〜7員飽和または不飽和炭素環またはii)5〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、1個またはそれ以上の原子を含有し、該原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、i)〜ii)は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR6R6、−OR6、−S(O)rR6、−S(O)rNR6R6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−C(O)NR6R6、−OC(O)NR6R6、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R4は、以下からなる群から選択される:a)水素、b)−NR3R3、c)−NR3OR3、d)−NR3NR3R3、e)−NHC(O)R3、f)−C(O)NR3R3、g)−N3、h)C1〜8アルキル、i)C2〜8アルケニル、j)C2〜8アルキニル、k)飽和、不飽和または芳香族C3〜8炭素環、およびl)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上の原子を含有し、該原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、h)〜l)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR3R3、−OR3、−SR3、−S(O)rR5、−S(O)rNR3R3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−C(O)NR3R3、−OC(O)NR3R3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R5は、以下からなる群から選択される:a)水素、b)−NR3R3、c)−NR3OR3、d)−NR3NR3R3、e)−NHC(O)R3、f)−C(O)NR3R3、g)−N3、h)C1〜8アルキル、i)C2〜8アルケニル、j)C2〜8アルキニル、k)飽和、不飽和または芳香族C3〜8炭素環、およびl)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上の原子を含有し、該原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、h)〜l)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR3R3、−OR3、−SR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−C(O)NR3R3、−OC(O)NR3R3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R6は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール;
あるいは、2個のR6基は、一緒になって、−(CH2)s−であり、
ここで、sは、1、2、3、4または5である;
D−Eは、以下からなる群から選択される:
e)C5〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
f)C1〜8アルキル、
g)C2〜8アルケニル、
h)C3〜8アルキニル、
i)C1〜8アルコキシ、
j)C1〜8アルキルチオ、
k)C1〜8アシル、
l)S(O)rR5;および
m)水素、
n)6員環を介して結合したβ−カルボリン−3−イルまたはインドリジニルであって、ここで、該β−カルボリン−3−イルまたはインドリジニルは、必要に応じて、1個〜3個のR31基で置換されている;
o)
i)1個またはそれ以上のR13基;
ii)5〜6員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウを含有し、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;または
iii)C5〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
R7は、以下からなる群から選択される:a)水素、b)カルボニル、c)ホルミル、d)F、e)Cl、f)Br、g)I、h)CN、i)NO2、j)OR3、k)−S(O)rR5、1)−S(O)iN=R2、m)−C(O)R2、n)−C(O)OR3、o)−OC(O)R2、p)−C(O)NR2R2、q)−OC(O)NR2R2、r)−C(=NR12)R2、s)−C(R2)(R2)OR3、t)−C(R2)(R2)OC(O)R2、u)−C(R2)(OR3)(CH2)rNR2R2、v)−NR2R2、w)−NR2OR3、x)−N(R2)C(O)R2、y)−N(R2)C(O)OR3、z)−N(R2)C(O)NR2R2、aa)−N(R2)S(O)rR5、bb)−C(OR6)(OR6)R2、cc)−C(R2)(R3)NR2R2、dd)−C(R2)(R3)NR2R12、ee)=NR12、ff)−C(S)NR2R2、gg)−N(R2)C(S)R2、hh)−OC(S)NR2R2、ii)−N(R2)C(S)OR3、jj)−N(R2)C(S)NR2R2、kk)−SC(O)R2、ll)C1〜8アルキル、mm)C2〜8アルケニル、nn)C2〜8アルキニル、oo)C1〜8アルコキシ、pp)C1〜8アルキルチオ、qq)C1〜8アシル、rr)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、およびss)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ll)〜ss)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:カルボニル;ホルミル;F;Cl;Br;I;CN;NO2;OR3;−S(O)rR5;S(O)rN=R2、−C(O)R2;−C(O)OR3;−OC(O)R2;−C(O)NR2R2;−OC(O)NR2R2;−C(=NR10)R2;−C(R2)(R2)OR3;−C(R2)(R2)OC(O)R2;−C(R)(OR3)(CH2)rNR2R2;−NR2R2;−NR2OR3;−NR2C(O)R2;NR2C(O)OR3;−NR2C(O)NR2R2;−NR2S(O)rR5;−C(OR6)(OR6)R2;−C(R2)(R3)NR2R2;−C(R2)(R3)NR2R2;=NR12;−C(S)NR2R2;−NR2C(S)R2;−OC(S)NR2R2;−NR2C(S)OR3;−NR2C(S)NR2R2;−SC(O)R2;C2〜5アルケニル;C2〜5アルキニル;C1〜8アルコキシ;C1〜8アルキルチオ;C1〜8アシル;飽和、不飽和または芳香族C1〜5炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR8基で置換されている;および飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR8基で置換されている;
R8は、以下からなる群から選択される:水素;F;Cl;Br;I;CN;NO2;OR6;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;およびC1〜6アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOR6からなる群から選択される;
あるいは、R7およびR8は、一緒になって、−O(CH2)rO−である;
R9は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:水素、F、Cl、Br、I、CN、OR3、NO2、−NR2R2、C1〜6アルキル、C1〜6アシルおよびC1〜6アルコキシ;
R10は、以下からなる群から選択される:
a)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、
b)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
c)−X−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、Xは、OまたはNR3である、
d)飽和、不飽和または芳香族10員二環式環系であって、該二環式環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
e)飽和、不飽和または芳香族13員三環式環系であって、該三環式環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
f)
mm)R9であって、
ここで、a)〜kk)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
あるいは、R10および1個のR9基は、それらが結合する原子と一緒になって、
あるいは、R10および1個のR9基は、それらが結合する原子と一緒になって、5〜7員飽和または不飽和炭素環または5〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されており、そして該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
R11は、各出現例にて、以下からなる群から選択される:水素;電子求引基;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;およびC1〜6アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、F、ClまたはBrで置換されている;
あるいは、R11および1個のR8基は、それらが結合する原子と一緒になって、5〜7員飽和または不飽和炭素環または5〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されており、そして該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
あるいは、任意のR11およびR8は、それらが結合する原子と一緒になって、−(CH2)k−、または次式を有する5員環、6員環または7員環を形成する:
uは、2、3、4または5である;
R12は、以下からなる群から選択される:
−NR2R2、−OR3、−OC(O)R2、−OC(O)OR3、−NR2C(O)R2、−NR2C(O)NR2R2、−NR2C(S)NR2R2および−NR2C(=NR2)NR2R2;
R13は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:a)水素、b)カルボニル、c)ホルミル、d)F、e)Cl、f)Br、g)I、h)CN、i)NO2、j)OR3、k)−S(O)rR5、1)−S(O)iN=R2、m)−C(O)R2、n)−C(O)OR3、o)−OC(O)R2、p)−C(O)NR2R2、q)−OC(O)NR2R2、r)−C(=NR12)R2、s)−C(R2)(R2)OR3、t)−C(R2)(R2)OC(O)R2、u)−C(R2)(OR3)(CH2)rNR2R2、v)−NR2R2、w)−NR2OR3、x)−N(R2)C(O)R2、y)−N(R2)C(O)OR3、z)−N(R2)C(O)NR2R2、aa)−N(R2)S(O)rR5、bb)−C(OR6)(OR6)R2、cc)−C(R2)(R3)NR2R2、dd)−C(R2)(R3)NR2R12、ee)=NR12、ff)−C(S)NR2R2、gg)−N(R2)C(S)R2、hh)−OC(S)NR2R2、ii)−N(R2)C(S)OR3、jj)−N(R2)C(S)NR2R2、kk)−SC(O)R2、ll)C1〜8アルキル、mm)C2〜8アルケニル、nn)C2〜8アルキニル、oo)C1〜8アルコキシ、pp)C1〜8アルキルチオ、qq)C1〜8アシル、rr)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、ss)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、tt)飽和、不飽和または芳香族10員二環式環系であって、該二環式環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびuu)飽和、不飽和または芳香族13員三環式環系であって、該三環式環系は、窒素、酸素およびイオウ、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ll)〜uu)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:カルボニル;ホルミル;F;Cl;Br;I;CN;NO2;OR3;−S(O)rR5;S(O)rN=R2、−C(O)R2;−C(O)OR3;−OC(O)R2;−C(O)NR2R2;−OC(O)NR2R2;−C(=NR12)R2;−C(R2)(R2)OR3;−C(R2)(R2)OC(O)R2;−C(R)(OR3)(CH2)rNR2R2;−NR2R2;−NR2OR3;−NR2C(O)R2;NR2C(O)OR3;−NR2C(O)NR2R2;−NR2S(O)rR5;−C(OR6)(OR6)R2;−C(R2)(R3)NR2R2;−C(R2)(R3)NR2R2;=NR12;−C(S)NR2R2;−NR2C(S)R2;−OC(S)NR2R2;−NR2C(S)OR3;−NR2C(S)NR2R2;−SC(O)R2;C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル;C2〜8アルキニル;C1〜8アルコキシ;C1〜8アルキルチオ;C1〜8アシル;飽和、不飽和または芳香族C3〜10炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR7基で置換されている;および飽和、不飽和または芳香族3〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして1個またはそれ以上のR7基で置換されている;
A’は、CH、N、SまたはOである;
B’は、O、SまたはNR2である;
D’は、不飽和4原子リンカーであり、該リンカーは、1個の窒素原子および3個の炭素原子を含有し、該ヘテロアリール部分と縮合したピリジル環を形成する;
E’は、O、NR51またはS(O)rである;
G’は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2(OH)CH2−、−C(O)−または−CH2CH2CH2−である;
J’は、−S(O)r−、−O−または−NR36−である;
K’は、CH2、O、SまたはNR2である;
R30は、以下からなる群から選択される:
a)カルボニル、b)ホルミル、c)F、d)Cl、e)Br、f)CN、g)−OR3、h)−SR3、i)−CF3、j)−NO2、k)−NR2R2、1)−NR38R38、m)
R31は、各出現例にて、別個に、、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)カルボニル、c)F、d)Cl、e)Br、f)−CN、g)ホルミル、h)−NO2、i)−OR3、j)−NRR、k)アリール、l)置換アリール、m)ヘテロアリール、n)置換アリール、o)C1〜6アルキル、p)C2〜6アルケニル、q)C2〜6アルキニル、r)C1〜6アルキルチオ、s)C1〜6アシル、t)C1〜6アルコキシおよびu)−C(O)C1〜6アルコキシであって、
ここで、o)〜u)のいずれかは、以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の部分で置換されている:
−N(フェニル)(CH2CH2OH)、−OCH(CH3)(OCH2CH3)、−O−フェニル−[パラ−NHC(O)CH3]、およびR13;
R32は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)カルボニル、c)ホルミル、d)−OR43、e)−NR44R44、f)−S(O)rR47、g)−S(O)rNR44R44、h)アリール、i)置換アリール、j)ヘテロアリール、k)置換ヘテロアリール、1)C1〜6アルキル、m)C2〜6アルケニル、n)C2〜6アルキニル、o)C1〜6アルキルチオ、p)C1〜6アシル、q)C1〜6アルコキシ、r)−C(O)−C1〜6アルコキシ、
s)
−N(フェニル)(CH2CH2OH)、−OCH(CH3)(OCH2CH3)、−O−フェニル−[パラ−NHC(O)CH3]、およびR13;
R33は、水素、F、Cl、Br、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルキル−アリールである;
R34は、水素またはCH3である;
R35は、以下からなる群から選択される:
水素、−OH、−CH3、−OCH3、−NHC(O)OR2、−NHC(O)CH2OR3、−C(O)O−C1〜6アルキル、−CH2OH、−NHOCH3、−C(O)O−C1〜6アルキル、−C(O)CH3、−CH2C(O)CH3、
−C(O)OR3、−C(O)C(R50)(R50)(OR3)、−C(O)R2、−SO2R4、−C(O)(CH2)2C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−(CH2)2R2、−C(O)CH2OC(O)R2、−CH2CN、−CH2CHF2、−SO2NR2R2、−NHC(O)CH2N(CH3)2、
−C(O)CH3、−C(O)H、−C(O)CHCl2、−C(O)CH2OH、−SO2CH3、−C(O)CH2OC(O)CH3、−C(O)CHF2、−C(O)CH2OC(O)H、−C(O)CH2OCH2−C≡CH、−C(O)CH2OCH2C6H5、
水素、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4アシル、アリール、C3〜6シクロアルキル、−P(O)(OR3)(OR3)および−SO2R4;
あるいは、2個のR38基は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員の飽和複素環基を形成し、該複素環基は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、必要に応じて、フェニル、ピリミジル、C1〜3アルキルまたはC1〜3アシルで置換されている;
R39は、以下からなる群から選択される:
a)カルボニル、b)ホルミル、c)F、d)Cl、e)Br、f)I、g)CN、h)−OR3、i)−SR3、i)−CF3、k)−NO2、l)−NR2R2、m)−C(O)NR2R2、n)−NR2R2、o)−NR2(SO2R6)、p)−SO2NR2R2、q)−S(O)rR6、r)−CH=N−R40、s)−CH(OH)−SO3R41、t)C1〜6アルキル、u)C2〜6アルケニル、v)C2〜6アルキニル、w)C1〜6アルコキシ、x)−C(O)−C1〜6アルキル、y)C1〜6アルキルチオ、z)C1〜6アシル、aa)C2〜8アルケニルフェニル、bb)アリールおよびcc)ヘテロアリールであって、
ここで、s)〜bb)のいずれかは、必要に応じて、−OH、−N3、C1〜5アルコキシ、C1〜5アシル、−NR2R2、−SR42、−OSO2R6または
R40は、−OH、−OCH2−アリール、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2または−NHC(=NH)NR2R2である;
R41は、水素またはナトリウムイオンである;
R42は、以下からなる群から選択される:
a)〜f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されており、そして
L’は、O、CH2またはNR2である;
R44は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)C3〜6シクロアルキル、c)C1〜6アシル、d)C1〜8アルキル、e)C1〜6アルコキシ、f)ヘテロアリール、g)アリール、
h)
L’は、O、CH2またはNR2である;
R45は、−OH、C1〜4アルコキシまたは−NR2R2である;
R46は、水素またはC1〜8アルキル基であり、該アルキル基は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:インドリル、−OR3、−SR3、イミダゾリル、−C1〜8アルキルチオ、−NR2R2およびアリールであって、ここで、該アリール基は、必要に応じて、OH、−C(O)NH2、−CO2Hまたは−C(=NH)NH2で置換されている;
R47は、以下からなる群から選択される:
a)C1〜16アルキル、b)C2〜16アルケニル、c)アリールおよびd)ヘテロアリールであって、ここで、a)〜d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
R48は、以下からなる群から選択される:−OH、−OCH3、−NH2、−OC(O)OCH3、−OC(O)CH2OC(O)CH3、−O(CH2)2OH、−OC(O)CH2OCH2C6H5、−O(CH2)2OCH2OCH3および−OCH2OCH3;
R49は、以下からなる群から選択される:水素、−CH2OHおよび−CH2OCH2OCH3;
R50は、各出現例にて、別個に、水素またはCH3である;
あるいは、2個のR50基は、各々が結合する原子と一緒になって、−CH2CH2−である;
R51は、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)C1〜6アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上の水酸基、ハロゲンまたは−CNで置換されている、c)−(CH2)s−アリール、d)−CO2R52、e)−COR53、f)−C(O)(CH2)sC(O)R、g)−S(O)2−C1〜6アルキル、h)−S(O)2(CH2)s−アリールおよびi)−(C(O))s−Het;
R52は、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)C1〜6アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上の水酸基、ハロゲンまたは−CNで置換されている、c)−(CH2)s−アリールおよびd)−(CH2)s−OR54;
R53は、以下からなる群から選択される:
a)C1〜6アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上の水酸基、ハロゲンまたは−CNで置換されている、b)−(CH2)s−アリールおよびc)−(CH2)s−OR54;
R54は、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)C1〜6アルキル、c)−(CH2)s−アリールおよびd)−C(O)−C1〜6アルキルであって、該アリール基は、フェニル、ピリジルおよびナフチルからなる群から選択され、
ここで、該フェニル、ピリジルおよびナフチルの各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、F、Cl、Br、−CN、−OH、−SH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルキルチオからなる群から選択される;そして
Gは、以下からなる群から選択される:
a)C1〜4アルキル、b)C5〜8アルキル、c)C2〜8アルケニル、d)C2〜8アルキニル、e)C1〜8アルコキシ、f)C1〜8アルキルチオ、g)C1〜8アシル、h)飽和、不飽和または芳香族5員〜10員炭素環、i)飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
j)
i)a)は、置換されており、そして
ii)b)〜i)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:カルボニル;ホルミル;F;Cl;Br;I;CN;NO2;OR3;−S(O)rR5;S(O)rN=R2、−C(O)R2;−C(O)OR3;−OC(O)R2;−C(O)NR2R2;−OC(O)NR2R2;−C(=NR12)R2;−C(R2)(R2)OR3;−C(R2)(R2)OC(O)R2;−C(R)(OR3)(CH2)rNR2R2;−NR2R2;−NR2OR3;−NR2C(O)R2;NR2C(O)OR3;−NR2C(O)NR2R2;−NR2S(O)rR5;−C(OR6)(OR6)R2;−C(R2)(R3)NR2R2;−C(R2)(R3)NR2R2;=NR12;−C(S)NR2R2;−NR2C(S)R2;−OC(S)NR2R2;−NR2C(S)OR3;−NR2C(S)NR2R2;−SC(O)R2;C2〜5アルケニル;C2〜5アルキニル;C1〜8アルコキシ;C1〜8アルキルチオ;C1〜8アシル;飽和、不飽和または芳香族C3〜10炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;および飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
tは、各出現例にて、別個に、0、1、2または3である;
vは、0、1、2、3、4、5または6である;
K’は、O、NR2またはS(O)rである;
R55は、各出現例にて、別個に、水素、−CH2OHまたはC1〜4アルキルである;
あるいは、2個のR55基、一緒になって、カルボニル基である;
R14は、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)C1〜6−アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)−C(O)−R3、f)−C(O)−C1〜6アルキル−R3、g)−C(O)−C2〜6アルケニル−R3、h)−C(O)−C2〜6アルキニル−R3、i)−C1〜6アルキル−J−R3、j)−C2〜6アルケニル−J−R3;およびk)−C2〜6アルキニル−J−R3;
ここで、
(i)b)〜d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される:F、C1、Br、I、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−OR3、−O−C1〜6アルキル−R2、−O−C2〜6アルケニル−R2、−O−C2〜6アルキニル−R2および−NR2R2;そして
(ii)Jは、以下からなる群から選択される:−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)NR2−、−C(O)NR2−、−NR2C(O)−、−NR2C(O)O−、−NR2C(O)NR2−、−NR2C(NH)NR2−およびS(O)r;そして
R15は、以下からなる群から選択される:
水素;C1〜10アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;C1〜6アシルであって、該アシルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;アリールアルキル;置換アリールアルキル;およびマクロライド;
ここで、該マクロライドは、以下からなる群から選択される:
R17は、以下からなる群から選択される:
水素、ヒドロキシ保護基、R3および−V−W−R13であって、ここで、
Vは、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)NR2−であるか、または存在せず、そして
Wは、C1〜6アルキルであるか、または存在しない;
あるいは、R17およびR14は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
R18は、以下からなる群から選択される:
i)C1〜6アルキル、ii)C2〜6アルケニルおよびiii)C2〜6アルキニル;ここで、i)〜iii)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、−OR3、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R19は、以下からなる群から選択される:
a)−OR17、b)C1〜6アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)−NR2R2、f)−C(O)R3、g)−C(O)−C1〜6アルキル−R13、h)−C(O)−C2〜6アルケニル−R13およびi)−C(O)−C2〜6アルキニル−R13であって、ここで、b)〜d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
あるいは、R14およびR19は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
Lは、CHまたはNであり、そして
R23は、−OR3またはR3である;
R20は、−OR17である;
あるいは、R19およびR20は、それらが結合する原子と一緒になって、以下からなる群から選択されるリンカーを介して互いに結合することにより、5員環を形成する:
−OC(R2)(R2)O−、−OC(O)O−、−OC(O)NR2−、−NR2C(O)O−、−OC(O)NOR3−、−N(OR3)C(O)O−、−OC(O)N−NR2R2−、−N(NR2R2)C(O)O−、−OC(O)CHR2−、CHR2C(O)O−、−OC(S)O−、−OC(S)NR2−、−NR2C(S)O−、−OC(S)NOR3−、−N(OR3)C(S)O−、−OC(S)N−NR2R2−、−N(NR2R2)C(S)O−、−OC(S)CHO−および−CHR2C(S)O−;
あるいは、Q、R19およびR20は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
Mは、OまたはNR2である;
R21は、以下からなる群から選択される:
水素、F、Cl、BrおよびC1〜6アルキル;
R22は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:
水素、−OR3、−O−ヒドロキシ保護基、−O−C1〜6アルキル−J−R13、−O−C2〜6アルケニル−J−R13、−O−C1〜6アルキニル−J−R13および−NR2R2;
あるいは、2個のR22基は、一緒になって、=O、N−OR3または=N−NR2R2である;そして
R2、R3、R13、R14およびJは、上で記載したとおりである。
(複素環側鎖)
他の局面では、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するのに利用可能な一部の代表的な化学反応を描写している、しかしながら、描写した化合物は、当該技術分野で公知の他の代替化学反応を使用して合成され得ることが分かる。
Tucker,J.A.ら、J.Med.Chem.,1998,41,3727;Gregory,W.A.ら、J.Med.Chem.,1990,33,2569;Genin,M.J.ら、J.Med.Chem.,1998,41,5144;Brickner,S.J.ら、J.Med.Chem.,1996,39,673.Barbachyn,M.R.ら、J.Med.Chem.,1996,39,680;Barbachyn,M.R.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1003;Barbachyn,M.R.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1009;Grega,K.C.ら、J.Org.Chem.,1995,60,5255;Park,C.−H.ら、J.Med.Chem.,1992,35,1156;Yu,D.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12,857;Weidner−Wells,M.A.ら、Bioorg.Med.Chem.,2002,10,2345;およびCacchi,S.ら、Org.Lett.,2001,3,2539。米国特許第4,801,600号;第4,948,801号;第5,736,545号;第6,362,189号;第5,523,403号;第4,461,773号;第6,365,751号;第6,124,334号;第6,239,152号;第5,981,528号;第6,194,441号;第6,147,197号;第6,034,069号;第4,990,602号;第6,124,269号;および第6,271,383号。米国特許出願2001/0046992、PCT出願および公報WO96/15130;WO95/14684;WO99/28317;WO98/01447;WO98/01446;WO97/31917;WO97/27188;WO97/10223;WO97/09328;WO01/46164;WO01/09107;WO00/73301;WO00/21960;WO01/81350;WO97/30995;WO99/10342;WO99/10343;WO99/64416;WO00/232917;およびWO99/64417、ヨーロッパ特許EP 0312000Bl;EP 0359418 A1;EP 00345627;EP 1132392;およびEP 0738726 A1。
上記の方法によって設計され、選択され、および/または最適化された化合物は、一旦調製されると、当業者に公知の種々のアッセイを使用して特徴付けられ得、その化合物が生物活性を有するかどうかを決定する。例えば、分子は、従来のアッセイ(以下に記載するアッセイが挙げられるが、これらに制限されない)により特徴付けられ得、それらの分子が予測活性、結合活性および/または結合特異性を有するかどうかを決定する。
金フィルム(使い捨てのバイオセンサー「チップ」として提供される)と緩衝液コンパートメント(使用者により調節され得る)との間の境界面に、多色灯の集束ビームを提供する。所定の分析物の共有結合性固定化のために、マトリックスを提供するカルボキシル化されたデキストランを含む厚さ100nmの「ヒドロゲル」が、金フィルムに付着される。集束光が、金フィルムの自由電子雲と相互作用するとき、プラズモン共鳴が増強する。得られる反射光は、共鳴を最適に発達させた波長において、スペクトル的に劣化した。反射多色灯を、その成分波長に(プリズムによって)分離し、そして劣化する頻度を決定することによって、BIAコアは、生成された表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝える光学的境界面を構築する。上記のように設計される場合、プラズモン共鳴(および減損スペクトル)は、消退領域で質量(これは、大ざっぱにヒドロゲルの厚さに相当する)に感受性である。相互作用するペアの一方の成分が、ヒドロゲルに固定化され、そして相互作用するパートナーが、緩衝液コンパートメントを通して提供されるならば、2つの成分間の相互作用は、減損スペクトルによって測定されるように消退領域での質量の蓄積およびその対応するプラズモン共鳴の影響に基づいてリアルタイムで測定され得る。この系は、どちらの成分も標識する必要がなく、分子の相互作用の迅速かつ敏感なリアルタイムの測定を可能にする。
この分子が、タンパク質合成のモジュレータであることを示唆する。タンパク質合成の速度または量の減少は、この分子がタンパク質合成のインヒビターであることを示唆する。
アッセイし得る。成長阻害は、分子がタンパク質合成インヒビターとして作用し得ることを示唆する。さらに詳細には、病原菌に対する所定の化合物の活性は、化合物が規定のヒト病原菌株の増殖を阻害する能力により実証され得る。このために、菌種のパネルは、特徴付けられた幾つかの耐性メカニズムを含む種々の標的病原体を含むように集合され得る。そのような有機体のパネルの使用により、効力および範囲に関してだけでなく、耐性メカニズムを除去することに関しても構造活性相関を決定し得る。このアッセイを、the National Committe for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)ガイドライン(NCCLS.M7−A5−Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;認可されたスタンダード.第5版 NCCLS Document M100−S12/M7 (ISBN 1−56238−394−9)により公開されるように、従来の方法論に従ってマイクロタイタートレイ中で実施し得る。
本発明の化合物は、種々のヒトまたは他の動物の障害(例えば、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫病および癌を含めて)の治療および予防で有用であり得る。一旦、識別されると、本発明の活性分子は、使用前に、任意の適当な担体に取り込まれ得ると考えられる。活性分子の用量、投与様式および適当な担体の使用は、予定の受容者および標的生物体に依存している。本発明に従った化合物の獣医学用およびヒト医療用の両方の処方は、典型的には、薬学的に受容可能な担体と会合したこのような化合物を含有する。
これらの実施例の合成の以下の実験詳細で使用されている略語の一部は、以下で定義する:
hr=時間
min=分、
mol=モル
mmol=ミリモル
M=モル
μM=マイクロモル
g=グラム
μg=マイクログラム
rt=室温
L=リットル
mL=ミリリットル
Et2O=ジエチルエーテル
THF=テトラヒドロフラン
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
Et3N=トリエチルアミン
i−Pr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン
CH2Cl2=塩化メチレン
CHCl3=クロロホルム
CDCl3=重クロロホルム
CCl4=四塩化炭素
MeOH=メタノール
CD3OD=重メタノール
EtOH=エタノール
DMF=ジメチルホルムアミド
BOC=t−ブトキシカルボニル
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
TBS=t−ブチルジメチルシリル
TBSCl=塩化t−ブチルジメチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
DBU=ジアザビシクロウンデカン
TBDPSCl=t−ブチルジフェニルクロロシラン
Hunig塩基=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
CuI=ヨウ化銅(I)
MsCl=塩化メタンスルホニル
NaN3=アジ化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
MgSO4=硫酸マグネシウム
K2CO3=炭酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
NH4Cl=塩化アンモニウム
SiO2=シリカ
Pd−C=炭素上パラジウム
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300またはAvance 500分光器、またはある場合には、GE−Nicolet 300分光器で得た。共通の反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等級またはAmerican Chemical Society(ACS)等級のいずれかであり、そして特に明記しない限り、業者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製」とは、特に明記しない限り、シリカゲル(EM Merck、Silica Gel 60、230−400メッシュ)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
本発明に従って合成された代表的な化合物は、表2で列挙する。
以下のスキーム28は、先に例示した化学反応を使用する化合物142および143の合成を描写している。要約すると、2−メチルアミノ−エタノールを臭化プロパルギル154およびトシレート155でアルキル化して、それぞれ、アルキン156および157を生成した。アルキン156および157を、アジド中間体158(Brickner,S.J.ら、(1996)J.MED.CHEM 39:673)の存在下にて加熱して、それぞれ、化合物142および143を生成した。
3−ブチン−1−オール(1.8g、25mmol)を塩化メチレン(CH2Cl2)(40mL)およびトリエチルアミン(Et3N)(4.18mL、30mmol)に溶解した。その溶液を、0℃で攪拌し、続いて、塩化p−トルエンスルホニル(5.05g、26.25mmol)を加えた。その反応物を、1時間にわたって、室温まで温め、そして一晩継続した。この反応の20時間後、薄層クロマトグラフィー(TLC)分析(ヘキサン/酢酸エチル(EtOAc)6:1)により、3−ブチン−1−オールが完全に消費されたことが明らかとなった。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾過により除き、その濾液を水(H2O)(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、淡黄色オイル(5.45g、97%)として、155を得た。その粗製オイルを、さらに精製することなく、使用した;しかしながら、それは、シリカゲルカラム(これは、まず、ヘキサン中の8%EtOAcで溶出し、続いて、ヘキサン中の40%EtOAcで溶出する)で精製できた。
O−トシル−3−ブチン−1−オール(2.8g、12.5mmol)、2−メチルアミノエタノール(0.93mL、11.4mmol)および炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の懸濁液を、50℃で、20時間加熱した。NaHCO3を濾過し、そして溶媒を蒸発させて、得られた残留物を、H2O(30mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。層分離し、その水層をEtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、油性残留物を得た。この油性粗製物をシリカゲルカラム(これは、5:1のCH2Cl2/メタノール(MeOH)で溶出する)で精製して、オイル(0.54g、37%)として、化合物157を得た。
上記アルキン157について記述したようにして、2−メチルアミノエタノールおよび臭化プロパルギルから、アルキン156を製造した。
アジド158(0.15g、0.47mmol)およびアルキン156(0.212g、1.5mmol)を無水(THF)(10mL)およびHunig塩基(2mL、11.6mmol)に溶解した。この溶液に、ヨウ化銅(CuI)(0.136g、0.7mmol)を加え、得られた懸濁液を、室温で、16時間攪拌した。TLC(クロロホルム(CHCl3)/MeOH 10:1)により、アジド158の定量が消費されたことが明らかとなった。塩化メチレン(30mL)を加え、その懸濁液を濾過し、その濾液から溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(これは、CH2C12中の6〜13%MeOHで溶出する)で精製して、トリアゾール142(0.11g、50.6%)を得た。142のデータ:
アジド158(0.383g、1.2mmol)およびアルキン157(0.24g、1.9mmol)を無水THF(12mL)およびHunig塩基(3mL、17.4mmol)に溶解した。この溶液に、CuI(0.43g、2.2mmol)を加え、得られた懸濁液を、室温で、3時間攪拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1)により、一晩攪拌すると、アジド158がそれ以上消費されずに、この反応が3時間以内に完結したことが明らかとなった。塩化メチレン(50mL)を加え、その懸濁液を濾過し、その濾液から溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(これは、CH2C12中の10〜20%MeOHで溶出する)で精製して、トリアゾール143(0.108g、20%)を得た。143のデータ:
以下のスキーム29は、先に例示した化学反応を使用する化合物144の合成を描写している。アジド158およびアルキン159を環化付加すると、トリアゾール160が生成した。トリアゾール160のアルコールをトリルし、続いて、2−メチルアミノ−エタノールでアルキル化すると、4−置換トリアゾール144が生成した。
アジド158(0.15g、0.47mmol)および4−ペンチン−1−オール(0.034g、0.39mmol)を無水THF(10mL)およびHunig塩基(2mL、11.6mmol)に溶解した。この溶液に、CuI(0.136g、0.7mmol)を加え、得られた懸濁液を、室温で、16時間攪拌した。TLC(CHCl3/MeOH 10:1)により、アジド158の定量が消費されたことが明らかとなった。塩化メチレン(30mL)を加え、その懸濁液を濾過し、その濾液から溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(これは、CH2C12中の5〜7%MeOHで溶出する)で精製して、160(0.077g、48.7%)を得た。
化合物160(0.072g、0.178mmol)を、CH2Cl2(2mL)およびEt3N(0.09mL、0.63mmol)に溶解した。この溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(0.0366g、0.19mmol)を加え、そして室温で、20時間にわたって、攪拌を継続し、その間、TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1)により、定量の化合物160が認められた。その反応物を、10分以内に、10:1のH2O/THFでクエンチし、次いで、10%NaHCO3(20mL)とCH2Cl2(20mL)との間で分配した。層分離した;その有機層を飽和ブライン(3×15mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油性残留物を得た。
以下のスキーム30は、先に例示した化学反応を使用する化合物145〜147の合成を描写している。デス−メチルエリスロマイシンアミン39を臭化プロパルギル154またはトシレート155および161でアルキル化して、それぞれ、アルキン162、163および164を生成した。アルキン162、163および164を加水分解すると、それぞれ、アルキン165、166および167が生成し、これらは、次いで、アジド158との環化付加反応で使用して、それぞれ、4−置換トリアゾール化合物145、146および147を生成した。
アルキン162(800mg)を、6N塩酸(HCl)と共に、室温で、一晩攪拌し、そして2時間にわたって、100℃まで加熱した。その黒色溶液を室温まで冷却し、そしてCH2Cl2(3×8mL)およびエチルエーテル(Et2O)(3×8mL)で抽出した。その水相を濃縮して、泡状固形物を得、これを、水(8mL)に再溶解し、そしてNaHCO3で中和した。この溶液をEtOAc(3×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%MeOH−CHCl3)で精製して、アノマーの混合物として、アルキン165(85mg、40%)を得た。
162からアルキン165を合成するのに使用した手順と同じ手順を使用して、163からアルキン166を合成し、また、164からアルキン167を合成した。アルキン166および167は、引き続いた化学反応において、さらに精製することなく使用した。
アルキン165(80mg、0.0402mmol)、アジド158(155mg、0.482mmol)およびHunig塩基(2.1mL、12.06mmol)のTHF(5mL)溶液に、CuI(156mg、0.804mmol)を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を10%MeOH−CHCl3(50mL)で希釈し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%MeOH−CHCl3)で精製して、化合物145(80mg、40%)を得た。145のデータ:1H−NMR(500MHz,CDCl3;部分構造)δ7.72(s,1H)、7.28(d,1H)、6.95−6.84(m,2H,m)。
165からトリアゾール145を合成するのに使用した手順と同じ手順を使用して、アルキン166からトリアゾール146を合成し、また、アルキン167からトリアゾール147を合成した。
以下のスキーム31は、代表的な1方法を使用する化合物148〜150の合成を描写している。アルキン162、163および164をアジド158と反応させて、それぞれ、4−置換トリアゾール148、149および150を生成した。
無水THF(15mL)およびHunig塩基(2.2mL、11.9mmol)中のデス(N−メチル)エリスロマイシン39(1.0g、1.4mmol)およびトシレート155(1.25g、5.6mmol)の混合物を、55℃で、48時間攪拌したままにした。その反応物をCH2Cl2(50mL)に注ぎ、2%NH4OH水溶液(3×30mL)および飽和ブライン(1×30mL)で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH 10:1で溶出する)で精製して、163(0.35g、32%)を得た。
アルキン163について記述した手順と同じ手順を使用して、デス(N−メチル)エリスロマイシン39およびトシレート161から、アルキン164を製造した。
アルキン163について記述した手順と同じ手順を使用して、デス(N−メチル)エリスロマイシン39および臭化プロパルギルから、アルキン162を製造した。
アジド158(1.5g、4.7mmol)およびトシレート155(0.875g、3.9mmol)を、無水THF(25mL)およびHunig塩基(10mL、57.4mmol)に溶解した。この溶液に、CuI(1.36g、7.0mmol)を加え、得られた懸濁液を、室温で、2時間攪拌した。TLC(CHCl3/MeOH 10:1)により、アジド158の定量が消費されたことが明らかとなった。その反応物をCH2Cl2(60mL)に注ぎ、飽和NaHCO3(3×30mL)および飽和ブライン(2×30mL)で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2中の0〜3%MeOHで溶出する)で精製して、168(1.34g、63%)を得た。
方法A:アルキン163(0.80g、1.036mmol)およびアジド158(0.50g、1.6mmol)を、無水THF(10mL)およびHunig塩基(2.2mL、11.6mmol)に溶解した。この溶液に、CuI(0.403g、2.07mmol)を加え、得られた懸濁液を、室温で、2時間攪拌した。CH2Cl2(60mL)を加え、その溶液を、飽和NaHCO3(3×30mL)、NH4Cl(3×30mL)および飽和ブライン(30mL)で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 15:1〜10:1で溶出する)で精製して、トリアゾール149(0.91g、80%)を得た。
トリアゾール149について記述したように、方法AおよびBを使用して、アルキン164およびアジド158から、トリアゾール150を製造した。150のデータ:
以下のスキーム33は、先に例示した化学反応を使用する化合物151〜153の合成を描写している。アジスロマイシン170を選択的に脱メチル化すると、アミン171が生成した。アミン171を、臭化物154およびトシレート155および161でアルキル化して、それぞれ、アルキン172、173および174を生成した。アルキン172、173および174をアジド158で環化付加すると、それぞれ、化合物151、152および153が生成した。
アジスロマイシン170(0.80g、1.02mmol)および酢酸ナトリウム(NaOAc)(0.712g、8.06mmol)を、80%MeOH水溶液(25mL)に溶解した。その溶液を、50℃で保持し、続いて、3回のバッチで、3分以内にて、ヨウ化物(I2)(0.272g、1.07mmol)を加えた。その反応物を、10分および45分間隔で1N水酸化ナトリウム(NaOH)(1mL)を加えることにより、8と9の間のpHで維持した。この溶液は、45分以内に無色に変わったが、しかしながら、攪拌を2時間継続した。2時間後、TLC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.05)により、単一の主要生成物(Rf=0.66)が明らかとなった。その反応物を室温まで冷却し、H2O(75mL)(これは、NH4OH(1.5mL)を含有する)に注ぎ、そしてCHCl3(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)(これは、NH4OH(1.5mL)を含有する)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、白色残留物を得た。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 18:1:0.05〜10:1:0.05で溶出する)で精製して、アミン171(0.41g、55%)を得た。
化合物163の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、デス(N−メチル)アジスロマイシン171および臭化プロパルギルから、アルキン172を製造した。
化合物163の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、デス(N−メチル)アジスロマイシン171およびトシレート155から、アルキン173を製造した。
化合物149の合成について記述した方法Aを使用して、アルキン172およびアジド158から、トリアゾール151を製造した。
化合物149の合成について記述した方法Aを使用して、アルキン173およびアジド158から、トリアゾール152を製造した。152のデータ:
トリアゾール152を希酸で加水分解して、デス−クラジノース誘導体175を得た。
化合物152(0.120g、0.108mmol)を0.25N HCl(10mL)に溶解し、その溶液を、室温で、24時間攪拌し続けた。その反応物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出し、その有機層を捨てた。その水層を濃NH4OHで塩基化し、次いで、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(1×20mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。TLC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.05)により、新たな低Rf生成物(Rf=0.56)が>95%で変換されたことが明らかとなった。溶媒を蒸発させて、白色固形物(0.101g、98%)として、175が得られた。175のデータ:
以下のスキーム34は、先に例示した化学反応を使用する化合物176〜178の合成を描写している。アジド188をアルキン163で処理して、トリアゾール176を得た。同じアジドを使用して、アルキン164および173から、それぞれ、トリアゾール177および178を製造した。
この化合物は、化合物149について記述した方法Aを使用して、アルキン163およびアジド188から製造した。176のデータ:
以下のスキーム35は、先に例示した化学反応を使用する化合物179および180の合成を描写している。アジド189をアルキン163で処理して、トリアゾール179を得た。同じアジドを使用して、アルキン173からトリアゾール180を製造した。
この化合物は、化合物149について記述した方法Aを使用して、アルキン163およびアジド189から製造した。179のデータ:
以下のスキーム36は、アジド194およびアルキン163からの化合物181の合成を描写している。アジド194の合成は、第三級ブチルアミンをカルバミン酸ベンジル190に変換することで開始した。カーバメート190をn−ブチルリチウムおよび酪酸R−グリシジルで処理して、アルコール191を得た。メシル化して192を得たのに続いて、そのt−ブチル基をトリフルオロ酢酸で開裂して、メシレート193を得た。このメシレートをアジ化ナトリウムで置換すると、アジド194が得られた。このアジドをアルキン163で処理して、トリアゾール181を得た。
炭酸水素ナトリウム(34.48g、410.4mmol)を水(680mL)に溶解し、そして第三級ブチルアミン(29mL、273.6mmol)を加えた。その混合物を0℃まで冷却し、そしてクロロギ酸ベンジル(37mL)を加えた。この混合物を、0℃で、5分間攪拌し、冷却浴を除去し、次いで、室温で、一晩(約16時間)にわたって、攪拌を継続した。その混合物を蒸発させ、そして酢酸エチルおよび水の1:1混合物で分配した。その有機層を、水、1N HClに次いで、ブラインで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させて、次の反応に適当な純度の190(48.45g、収率85%)を得た。190のデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37−7.26(m、5H)、5.04(s,2H)、4.77(brs,1H)、1.31(s,9H)。
カーバメート190(40g、193mmol)をテトラヒドロフラン540mLに溶解し、その溶液を−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、85mL、212.4mmol)をゆっくりと加え、その混合物を、−78℃で、45分間攪拌した。酪酸R−グリシジル(32.6mL、212.4mmol)を加え、この混合物を、−78℃で、1時間攪拌した。その浴を除去し、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物は、固形物と共に濃厚になり、テトラヒドロフラン150mLを追加し、さらに1時間にわたって、攪拌を継続した。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液25mLでクエンチし、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、次の反応に適当な純度の191(15.21g、収率46%)を得た。191のデータ:
アルコール191(9.00g、52.0mmol)を塩化メチレン215mLに溶解し、その混合物を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(14.5mL、104mmol)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル(4.43mL、57.2mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。塩化メチレン(120mL)を加え、この混合物を1N HClで2回洗浄し、次いで、10%炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、その容量の半分まで蒸発させた。ヘキサンを加え、そして溶媒を蒸発させて、白色沈殿物を形成した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させる前に、さらに多くのヘキサンを加え。、そして蒸発を継続した。再度、この溶液を乾燥状態まで蒸発させる前に、それを濾過し、その固形物を集めた。その沈殿物を乾燥して、メシレート192(11.16g、収率85%)を得た。192のデータ:
メシレート192(562mg、2.20mmol)のトリフルオロ酢酸(8.0mL)溶液を、60℃で、4時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム(50mL)に3回溶解し、そして蒸発させて、黄褐色固形物として、メシレート193(450mg、収率100%)を得た。193のデータ:
メシレート193(400mg、2.10mmol)のジメチルホルムアミド(4.0mL)溶液をアジ化ナトリウム(195mg、3.00mmol)で処理し、その混合物を、3時間にわたって、80℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、そしてブライン(2×50mL)で洗浄した、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させると、次の反応に適当な純度の黄色オイルとして、アジド194(105mg、収率35%)が得られた。194のデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.29(s,1H)、4.45−4.40(m,1H)、4.13−4.07(m,1H)、3.97−3.78(m,1H)、3.48−3.35(m,2H)。
アルキン163(135mg、0.180mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を、アジド194(50mg、0.350mmol)、i−Pr2NEt(1.00mL、5.30mmol)およびヨウ化銅(I)(50mg、0.270mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、15時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、溶離液として、1:1 酢酸エチル/塩化メチレン中のメタノールの5〜20%勾配を使用する)にかけて、80mgの粗生成物を得た。この粗製物を塩化メチレン(100mL)に溶解し、そしてNH4Cl飽和水溶液(3×100mL)で洗浄し、そして再度乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー(溶離液として、1:4.5:4.5のメタノール/塩化メチレン/酢酸エチル)にかけると、白色フィルムとして、トリアゾール181(9.0mg、収率6%)が得られた。181のデータ:
以下のスキーム37は、クラリスロマイシン(195)から出発する化合物182〜184の合成を描写している。クラリスロマイシンを脱メチル化して、第二級アミン196を得、これを、引き続いて、トシレート155でアルキル化して、アルキン197を得た。アルキン197を、アジド158、188および189で処理して、それぞれ、トリアゾール182、183および184を得た。
クラリスロマイシン(195)(1.00g、1.3mmol)およびNaOAc・3H2O(0.885g、6.5mmol)の混合物に、MeOH−H2O(20mL、4:1)を加え、その混合物を55〜60℃まで加熱した。ヨウ化物(0.330g、1.3mmol)を少しずつ加え、その反応物を、55〜60℃で、3時間攪拌した。この反応混合物をCHCl3(50mL)(これは、水酸化アンモニウム1mLを含有する)に注いだ。それをCHCl3(4×50mL)で抽出し、水(70mL)(これは、水酸化アンモニウム5mLを含有する)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH 100:10:0.1)で精製して、196を得た。収量:0.9g(92%)。
N−デスメチルクラリスロマイシン196(3.00g、4.08mmol)およびトシレート155(1.40g、6.13mmol)のTHF(45mL)溶液に、Hunig塩基(15mL)を加え、その混合物を48時間還流した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてCHCl3(100mL)に再溶解した。その有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の5%MeOH)で精製した後、2.50g(収率78%)の純粋生成物197を得た。197のデータ:
アルキン197(0.100g、0.127mmol)、アジド158(0.082g、0.254mmol)およびHunig塩基(0.417mL)のTHF(1.5mL)溶液に、CuI(0.030g、0.16mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物をCHCl3(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2中の3%の2M NH3−MeOHで溶出する)で精製して、1,4−トリアゾール異性体182(0.125g)を得た。182のデータ:
アルキン197(0.100g、0.127mmol)およびアジド188(0.066g、0.254mmol)を環化付加するために、標的182を合成するのに上で使用したプロトコルと同じプロトコルを使用して、標的183を得た。183のデータ:
182の合成と同じ手順を使用して、アルキン197(0.050g、0.0636mmol)をアジド189(0.030g、0.127mmol)で環化付加すると、標的184(0.0253g)が得られた。184のデータ:
以下のスキーム38は、アルキン197から出発する化合物185の合成を描写している。アルキン197を希酸で加水分解して、デス−クラジノース誘導体198を得る。198のデソサミン糖のヒドロキシルをアセチル化して、アルコール199を得、これを、次いで、ケトリド誘導体200に酸化した。200を脱アシル化すると、アルキン201が得られ、これを、次いで、アジド158で処理して、トリアゾール185を得た。
アルキン197(0.700g)に、0.9NHCl(10mL)を加え、その混合物を、室温で、4時間攪拌した。その反応混合物を塩化ナトリウムで飽和し、そしてNH4OH水溶液を使用して、pH8に調節した。その溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中で60%酢酸エチル)で精製すると、0.200g(収率35%)のデスクラジノース誘導体198が得られた。198のデータ:
198(0.200g、0.32mmol)のアセトン(2mL)溶液に、無水酢酸(0.050mL、0.5mmol)を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を飽和炭酸水素ナトリウム(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%酢酸エチル)で精製して、0.100g(収率50%)のアセテート199を得た。199のデータ:
アセテート199(0.090g、0.134mmol)、EDC・HCl(0.172g、0.90mmol)およびDMSO(0.171mL、2.41mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、15℃で、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(0.174g、0.90mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして3時間攪拌した。この反応物を水(2mL)でクエンチし、そして30分間攪拌した。その混合物をCHCl3(50mL)に注ぎ、その有機層を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の30%酢酸エチル)で精製して、0.070g(78%)のケトライド200を得た。200のデータ:
ケトライド200(0.230g)のMeOH(10mL)溶液を、50℃で、48時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去して、脱アセチル化生成物201(0.190g、88%)を得た。201のデータ:
201(0.050g、0.080mmol)、アジド158(0.050g、0.16mmol)およびHunig塩基(0.417mL)のTHF(1.5mL)溶液に、CuI(0.030g、0.16mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。それをCHCl3(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中の3%の2M NH3−MeOH)で精製して、185(0.043g)を得た。185のデータ:
以下のスキーム39は、化合物186および187の合成を描写している。アジド158を3−ヒドロキシプロピオニトリルで処理して、テトラゾール186を得る。テトラゾール186をトシレート202に変換し、これを、次いで、アミン171をアルキル化するために供して、テトラゾール187を得た。
アジド158(0.300g、0.940mmol)、3−ヒドロキシプロピオニトリル(1.0mL、14.2mmol)および臭化亜鉛(ZnBr2)(0.212g、0.940mmol)の2−プロパノール/H2O(4:1)懸濁液を、還流状態にて、40時間加熱した。その反応物をCH2Cl2(50mL)およびH2O(20mL)に注ぎ、そして慎重に分配した(注意:乳濁の問題)。その水層をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し直した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2中の0〜10%MeOHで溶出する)で精製して、186(0.037g、10%)を得た。
テトラゾール186(0.028g、0.071mmol)を、CH2Cl2(2mL)およびEt3N(0.015mL、0.107mmol)に溶解した。この溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(0.034g、0.179mmol)を加え、そして攪拌を、室温で、24時間継続し、その時点で、TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1、Rf=0.52)により、定量の186の消費が認められた。その反応物を、30分以内に、H2O/THF(10:1)でクエンチし、次いで、10%NaHCO3(15mL)とCH2Cl2(20mL)との間で分配した。2層を分離した;その有機層を飽和ブライン(3×15mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2中の0〜3%MeOHで溶出する)で精製して、202(0.031g、80%)を得た。
化合物149について記述した方法Bを使用して、デス(N−メチル)−アジスロマイシン171およびトシルテトラゾール202から、化合物187を製造した。187のデータ:
以下のスキーム40は、化合物203および204の合成を描写している。公知のアジド253(国際特許出願WO03/035648を参照)を4−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸とカップリングして、ビアリールアジド254を得た。254をアルキン173および197に環化付加すると、それぞれ、マクロライド標的203および204が得られる。
アジド253(0.300g、0.830mmol)および4−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(0.152g、1.00mmol)を、トルエンに溶解した。炭酸カリウム(0.345g、2.50mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.040g、0.035mmol)、エタノール(3mL)および水(3mL)を加え、その反応物を2回脱脂した後、2時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル(10mL)と水(10mL)との間で分配した。層分離し、その水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で洗浄し、そして蒸発させた。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2中の20〜50%EtOAcで溶出する)で精製して、254(0.163g、0.476mmol;収率57%)を得た。
この化合物は、CuI(0.029g、0.143mmol)の存在下で、THF(3mL)およびi−Pr2NEt(0.6mL)中にて、室温で、アルキン173(0.075g、0.095mmol)とアジド254(0.049g、0.143mmol)とを反応させることにより、得た。その粗反応物を濃縮し、次いで、シリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 30:1:0.05〜25:1:0.05〜20:1:0.05〜18:1:0.05〜15:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物として、203を得た。203のデータ:
アルキン197(100mg、0.127mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を、アジド254(50mg、0.15mmol)、i−Pr2NEt(0.664mL、3.81mmol)およびヨウ化銅(I)(48.4mg、0.254mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、15時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、NH4Cl(3×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、溶離液として、クロロホルム中で4〜10%の勾配のメタノールを使用する)にかけて、白色粉末として、69mgの純粋生成物204を得た。204のデータ:
スキーム41は、化合物205の合成を描写している。利用可能なアミン255は、ビス−シリル化され、そのアミンは、アルキル化されて、ジエチルアミン誘導体256を得た。256のニトロ基を還元し、得られたアミンをカルバミン酸ベンジル257に変換した。標準的な方法によって257をオキサゾリジノン258に変換したのに続いて、アジド259および260を形成した。アジド260をアルキン173で処理して、トリアゾール環化付加物を得、これを、引き続いて、ジシリル化して、化合物205を得た。
TBSCI(22.40mL、22.40mmol)および無水CH3CN(10mL)の1.0M CH2Cl2溶液中のアミン255(2.00g、9.33mmol)の懸濁液に、0℃で、DBU(2.96mL、19.56mmol)を加えた。このDBUを加えて数分以内に、透明で均一な溶液が得られ、その反応物を、室温で、24時間攪拌した。この反応物をCH2Cl2(60mL)に注ぎ、そして飽和NaHCO3(3×30mL)、飽和NH4Cl(2×30mL)、飽和ブラインで抽出し、次いで、その有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、淡黄色オイルを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
化合物256(1.16g、2.34mmol)を、無水EtOH(30mL)およびTHF(6mL)に溶解した。この溶液に、Pd−C(10重量%、Degussa、0.11g)を加え、その反応物を、バルーンを使用する水素環境下にて、保持した。48時間攪拌した後のTLCにより、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応物を濾過し、その濾液を蒸発させて、黄色オイルを得た。この粗オイルをアセトン(30mL)および水(10mL)に溶解した。得られた混合物を、NaHCO3(0.46g、5.5mmol)およびCBZCl(0.42mL、2.81mmol)を加えつつ、0℃で保持した。その反応物を室温まで温め、そして4時間攪拌した。この反応物をCH2Cl2(60mL)に注ぎ、そして飽和NaHCO3(3×30mL)、飽和NH4Cl(2×30mL)で抽出し、その有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、黄色オイルを得た。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2中の1〜4%MeOHで溶出する)で精製して、黄色オイル(1.02g、72%)として、257を得た。257のデータ:
カーバメート257(1.02g、1.69mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、その溶液を−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M)(0.87mL、2.18mmol)を加え、その反応物を、−78℃で、1時間維持した。酪酸(R)−グリシジル(0.31mL、2.184mmol)を加え、この反応物を室温まで温め、そして約16時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl(30mL)とCH2Cl2(50mL)との間で分配した。その有機層を、飽和NH4Cl(2×30mL)、飽和ブライン(1×30mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残留物をMeOH(20mL)(これは、触媒量のナトリウムメトキシドを含有する)に溶解し、その溶液を、室温で、45分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をCH2Cl2(50mL)に吸収させ、そして飽和NH4Cl(2×30mL)で抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2中の5〜6%MeOHで溶出する)で精製して、白色発泡体(0.53g、56%)として、258を得た。258のデータ:
オキサゾリジノン258(0.53g、0.935mmol)の無水CH2Cl2(15mL)およびEt3N(0.28mL、2.00mmol)溶液に、0℃で、MsCl(0.14mL、1.8mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、2時間攪拌し、この反応物を飽和NaHCO3(30mL)およびCH2Cl2(50mL)に注ぎ、そして2層を分離した。その有機層をH2O(2×30mL)、飽和ブライン(1×30mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、黄色オイルを得た。その粗製物をDMF(10mL)に吸収させ、NaN3(0.24g、3.74mmol)を加え、その反応物を、75℃で、24時間加熱した。水(40mL)を加え、この反応物をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(1×50mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2中の1〜6%MeOHで溶出する)で精製して、アジド259(0.378g)およびアジド260(0.027g)を得た。アジド259のデータ:
アルキン173(0.038g、0.045mmol)およびアジド260(0.027g、0.057mmol)を、CuI(0.029g、0.143mmol)の存在下で、THF(3mL)およびi−Pr2NEt(0.6mL)中にて、室温で、2時間にわたって、環化付加にかけた。その反応物を、飽和NH4Cl/NH4OH(pH=9.5、30mL)を含有する混合物に注ぎ、そしてCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 15:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.048g)を得た。
スキーム42は、標的206および207の合成を描写している。3,4−ジフロオロニトロベンゼンおよび2−(メチルアミノ)エタノールの反応により、ニトロアニリン261が得られた。261のアルコールを保護し、そのニトロ基を還元して、アミン262を得た。262を263に変換することに続いて、オキサゾリジノン264を合成した。アルコール264をアジド265および266に変換し、後者をアシル化して、アジド267を得た。266および267をアルキン173で環化付加すると、それぞれ、206および207が得られた。
3,4−ジフロオロニトロベンゼン(2.4mL、29.72mmol)のEtOAc(20mL)およびi−Pr2NEt(5.1mL、29.30mmol)溶液に、0℃で、2−(メチルアミノ)エタノール(3mL、27.10mmol)をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして攪拌を一晩継続した。この反応物をEtOAc(30mL)に注ぎ、そしてH2O(50mL)で抽出した。その水層をKOHペレット(pH10.0)で塩基化し、そしてCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、黄色固形残留物を得た。その粗製物を、0℃で、6N HCl(60mL)に溶解し、そしてCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、その有機層を6N HCl(25mL)で抽出した。合わせた酸層を、0℃で、KOHペレットで塩基化し、そしてCH2Cl2(4×40mL)で抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、黄色固形物(Rf=0.56、CH2Cl2/MeOH、4.59g、79%)として、261を得た。261のデータ:MS(ESI)m/z 214.7(M+H)+。
化合物261(4.5g、21mmol)、イミダゾール(2.91g、42mmol)およびDMAP(0.26g、2.1mmol)を無水CH2Cl2(50mL)に溶解した。この溶液に、TBSCl(3.33g、22.10mmol)を加え、攪拌を2時間継続した。CH2Cl2(30mL)を加え、その混合物を、飽和NaHCO3(2×50mL)および飽和ブライン(1×50mL)で抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥し、そして黄色オイルを得た。そのオイルを、無水EtOH(50mL)およびTHF(10mL)に溶解した。この溶液に、Pd−C(10重量%、Degussa、0.50g)を加え、その反応物を、バルーンを使用する水素雰囲気下にて、保持した。24時間攪拌した後のTLCにより、出発物質の完全な消費が明らかとなった。この反応物を濾過し、その濾液を蒸発させて、赤色オイルとして、262を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。262のデータ:MS(ESI)m/z 298.7(M+H)+。
粗オイル262を、アセトン(60mL)および水(20mL)に溶解した。得られた混合物を0℃で保持し、そしてNaHCO3(4.13g、49.40mmol)およびCBZCl(3.77mL、25.22mmol)を加えた。その反応物を室温まで温め、そして攪拌を2時間継続した。この反応物をCH2Cl2(120mL)に注ぎ、そして飽和NaHCO3(2×50mL)および飽和ブライン(1×50mL)で抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させて、赤色油状残留物として、カーバメート263を得た。
オキサゾリジノン264(3.00g、7.54mmol)の無水CH2Cl2(40mL)およびEt3N(2.16mL、15.45mmol)溶液に、0℃で、MsCl(1.03mL、13.20mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、2時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3(60mL)およびCH2Cl2(100mL)に注ぎ、そして2層を分離した。その有機層をH2O(2×40mL)、飽和ブライン(1×40mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、褐色オイルを得た。その粗製物をDMF(25mL)に吸収し、次いで、NaN3(2.00g、30.16mmol)を加え、その反応物を、70℃で、18時間保持した。水(60mL)およびEtOAc(100mL)を加え、そして2層を分離した。その水層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させた。この粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH 30:1〜24:1〜20:1で溶出する)で精製して、アジド265(2.16g、68%、白色固形物)およびアジド266(0.33g、14%、褐色発泡体)を得た。アジド265のデータ:
アジド266(0.16g、0.52mmol)のTHF(5mL)およびEt3N(0.10mL、0.68mmol)溶液に、Ac2O(0.065mL、0.68mmol)を加え、そして室温で、数粒のDMAPを加えた。攪拌を3時間継続し、次いで、その反応物をMeOH水溶液でクエンチし、NaHCO3(30mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(50mL)で抽出した。そのCH2Cl2層を飽和ブライン(30mL)で一度抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、褐色オイル(0.182g、99%)として、267を得た。MS(ESI)m/z 351.9(M+H)+。
この化合物は、CuI(0.057g、0.30mmol)の存在下で、THF(10mL)およびi−Pr2NEt(0.1mL)中にて、30分以内に、アルゴン下にて、アルキン173(0.315g、0.40mmol)とアジド266(0.16g、0.52mmol)との反応から得た。飽和NH4Cl(30mL)を加え、そして攪拌を5分間継続した。その反応物をNH4OHでpH9.0まで塩基化した。CH2Cl2(40mL)を加え、2層を分離し、その水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 18:1:0.05〜15:1:0.05〜12:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.426g、97%)として、206を得た。206のデータ:
この化合物は、上記トリアゾール206について記述したようにして、アルキン173(0.315g、0.40mmol)とアジド267(0.182g、0.52mmol)との反応から得た。その粗製物をシリカゲル(これは、まず最初に、CH2Cl2/MeOH 18:1で溶出して、未反応267を除去し、次いで、痕跡量のNH4OHを含有するCH2Cl2/MeOH 15:1〜12:1〜10:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.42g、92%)として、207を得た。207のデータ:
スキーム43は、トリアゾール208の合成を描写している。アジド188をベンジルアルコール268に変換し、これを、引き続いて、上記銅触媒環化付加化学反応を使用して、トリアゾール208に変換した。
アジド188(0.38g、1.43mmol)の無水THF(5mL)溶液を、−78℃まで冷却した。この溶液に、20分以内に、ブチルエーテル(1.5mL、1.50mmol)中の1M 臭化メチルマグネシウム(CH3MgBr)をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして攪拌を3時間継続した。この反応物をH2O(20mL)でクエンチし、そしてCH2Cl2(40mL)で抽出した。その有機層を飽和ブライン(25mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル(これは、EtOAc/ヘキサン 3:1〜5:1で溶出する)で精製して、白色発泡体(0.178g、45%)として、アジド268を得た。268のデータ:MS(ESI)m/z 276.8(M+H)+。
この化合物は、通常のCH2Cl2抽出前に反応をまず飽和NH4Cl/NH4OH 5:1(pH=9.5、30mL)でクエンチしたこと以外は、上記トリアゾール206について記述したようにして、アルキン173(0.20g、0.25mmol)とアジド268(0.095g、0.34mmol)との反応から得た。その粗製物をシリカゲル(これは、まず最初に、CH2Cl2/MeOH 12:1で溶出し、次いで、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 15:1:0.05〜12:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.056g)として、208を得た。208のデータ:
スキーム44は、トリアゾール209の合成を示す。3−アミノピリジンをカーバメート269に変換し、これを、引き続いて、上で報告したものと類似の化学反応を使用して、アジド271に変換した。271をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール209が得られた。
オキサゾリジノン270を、アミン262からアルコール264への変換について報告された化学反応(実施例16)を使用して、3−アミノピリジンから合成した。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH 19:1で溶出する)で精製して、白色固形物(46%)として、270を得た。270のデータ:MS(ESI)m/z 194.7(M+H)+。
270の中間体メシル化誘導体とのアジ化ナトリウム反応を2時間以内に完結したこと以外は、アジド259および260の合成について記述したようにして(実施例15)、アルコール270からアジド271を合成した。この反応物を、飽和NaHCO3(30mL)およびEtOAc(4×40mL)でワークアップした。その有機相をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させた。その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 17:1で溶出する)で精製して、無色濃厚オイル(81%)として、271を得た。271のデータ:
この化合物は、その反応を12時間攪拌したこと以外は、上記トリアゾール206について記述したようにして(実施例16)、アルキン173(0.17g、0.22mmol)とアジド271(0.080g、0.36mmol)との反応から得た。その粗製物をシリカゲル(これは、まず最初に、CH2Cl2/MeOH 17:1で溶出し、次いで、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 17:1:0.05〜15:1:0.05〜12:1:0.05〜10:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.117g、54%)として、209を得た。209のデータ:
化合物149(0.20g、0.183mmol)およびNAOAc(0.15g、1.83mmol)を80%MeOH水溶液(5mL)に溶解し、その混合物を、穏やかな還流下にて、1時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてH2O/NH4OH 8:1(9mL)を加えた。その混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O/NH4OH 5:1(20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/H2O(これは、痕跡量のNH4OHを含有する)20:1:0.05〜18:1:0.05〜15:1:0.05〜12:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.049g)として、210を得た。210のデータ:
アルキン198(136mg、0.216mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を、アジド158(104mg、0.325mmol)、i−Pr2NEt(1.1mL、6.58mmol)およびヨウ化銅(I)(82mg、0.432mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、15時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、NH4Cl水溶液(3×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル(これは、溶離液として、塩化メチレン中の4〜10%勾配のメタノールを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、白色固形物(0.112g、0.118mmol、56%)として、211を得た。211のデータ:
アルキン201(48mg、0.076mmol)、アジド189(19.9mg、0.084mmol)および ヨウ化銅(I)(8mg、0.038mmol)の混合物に、THF(3mL)を加え、その混合物を繰り返し脱気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次いで、i−Pr2NEt(0.1mL)を導入し、この混合物を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物をNH4Cl(30mL)に注ぎ、そして数分間攪拌した。次いで、NH4OH(3mL)を加え、その混合物を塩化メチレン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてシリカゲル(塩化メチレン:MeOH:NH4OH=48:2:0.05)でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、212(55mg、0.06mmol、79%)を得た。212のデータ:
スキーム46は、トリアゾール213の合成を図示している。3,4−ジフルオロニトロベンゼンを、芳香族置換反応により、ニトロアニリン272に変換する。272のニトロ基を還元して、アニリン273を得、これを、カーバメート274に変換する。オキサゾリジノンを形成して275を得、続いて、このアジドに変換して、277を得る。アジド277をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール213が得られた。
ジメチルアミン(15mL、29.8mmol)およびi−Pr2NEt(5.2mL、29.8mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液に、0℃で、3,4−ジフルオロニトロベンゼン(3mL、27.1mmol)を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その黄色溶液を濃縮し、そして塩化メチレン(100mL)に再溶解し、次いで、水(50mL)で洗浄した。その水層をKOHペレットで塩基化し、そして塩化メチレン(2×50mL)で抽出し直した。合わせた有機層を、蒸発させた後、黄色固形物が得られ、これを、0℃で、6N HCl(60mL)に溶解し、そして塩化メチレン(3×60mL)で洗浄した。その溶液をKOHペレット(pH10)で塩基化し、そして塩化メチレン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、272(1.8g)を得た。272のデータ:
ニトロアニリン272(1.7g、9.2mmol)のEtOHおよびTHF(2:1、30mL)溶液に、10%Pd−C(0.2g)を加え、その混合物を、室温で、水素雰囲気下にて、一晩攪拌した。それをワットマン濾紙で濾過し、その残留物を塩化メチレン(4×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて、273(1.3g)を得た。273のデータ:
アセトン(20mL)および水(5mL)の混合物中のアニリン273(1.3g、8.4mmol)の溶液に、0℃で、NaHCO3(1.76g、21mmol)を加え、その混合物を数分間攪拌した。次いで、クロロギ酸ベンジル(1.5mL、10.1mmol)を滴下し、その混合物を、0℃で、1時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして塩化メチレン(50mL)に溶解した。その有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、次の反応で使用するのに適当な純度の274(2.4g)を得た。274のデータ:
カーバメート274(2.4g、8.3mmol)のTHF(80mL)溶液に、−78℃で、n−BuLi(4.32mL、ヘキサン中で2.5M、10.79mmol)を加え、その混合物を、1時間攪拌した。酪酸(R)−グリシジル(1.5mL、10.87mmol)を加え、その反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl(70mL)に慎重に注ぎ、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×200mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の60%〜100%EtOAc)にかけると、白色固形物として、275(2g)が得られた。275のデータ:
塩化メチレン(35mL)中のアルコール275(900mg、3.54mmol)に、0℃で、トリエチルアミン(0.5mL、3.58mmol)および塩化メタンスルホニル(0.41mL、5.31mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、その反応物を水(100mL)に注ぎ、そして塩化メチレン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、1.1gの純粋生成物276を得た。メシレート276(1.1g、3.3mmol)のDMF(15mL)溶液に、アジ化ナトリウム(646mg、9.9mmol)を加え、その反応物を、75℃で、一晩加熱した。この反応物を水(100mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、固形物を得た。その物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%EtOAc)でさらに精製して、858mgの純粋アジド277を得た。277のデータ:
アルキン173(200mg、0.254mmol)、アジド277(85mg、0.305mmol)およびヨウ化銅(I)(24mg、0.127mmol)の混合物に、THF(10mL)を加え、その混合物を繰り返し脱気し、そしてアルゴン下にてフラッシュした。次いで、i−Pr2NEt(0.1mL)を導入し、この混合物を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物をNH4Cl(30mL)に注ぎ、そして数分間攪拌した。次いで、NH4OH(3mL)を加え、その混合物を塩化メチレン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:MeOH:NH4OH=12:1;0.05)にかけて、223mgのトリアゾール213を得た。213のデータ:
スキーム47は、イソキサゾール214の合成を例示している。公知のアルキン278(Zacharie,B.ら、J.Med.Chem.1997,40,2883)を、ヒドロキシルアミンにより、ヒドロキシイソキサゾール279に変換した。279をアルコール280(これは、文献(Brickner,S.J.ら、J.Med.Chem.1996,39,673)で報告された化学反応を使用して、3−フルオロアニリンから合成した)で光延反応にかけると、イソキサゾール281が得られた。281を脱シリル化すると、アルコール282が得られ、これを、引き続いて、トシレート283に変換した。アミン171をトシレート283でアルキル化すると、イソキサゾール214が得られた。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(208mg、3.0mmol)のMeOH(5mL)溶液に、10%NaOH(3.14mL、7.85mmol)溶液を加え、続いて、アルキン278(900mg、2.5mmol)のMeOH(1.5mL)溶液を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、6N HCl(pH2)で酸性化し、硫酸ナトリウムで飽和した。この混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×100mL)、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAc)にかけて、白色固形物として、280mgの純粋279を得た。279のデータ:
イソキサゾール279(100mg、0.272mmol)、アルコール280(86mg、0.408mmol)およびトリフェニルホスフィン(114mg、0.435mmol)のTHF(8mL)溶液に、−20℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.08mL、0.408mmol)を加えた。この溶液を室温まで温め、そして3時間攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の25〜30%EtOAc)にかけて、140mgの281を得た。281のデータ:
シリルエーテル281(140mg、0.25mmol)のTHF(5mL)溶液に、0℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.5mL、THF中で1M)を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc(50mL)に溶解した。その有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で70%EtOAc)にかけて、70mgの282を得た。282のデータ:
イソキサゾール282(60mg、0.187mmol)、トリエチルアミン(0.065mL、0.468mmol)およびDMAP(触媒)の塩化メチレン(5mL)溶液に、0℃で、塩化p−トルエンスルホニル(71.5mg、0.375mmol)を加えた。次いで、その混合物を、室温で、4時間攪拌した。この反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、そしてブライン(3×30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%EtOAc)にかけて、77.6mgの純粋トシレート283を得た。283のデータ:
N−デスメチルアジスロマイシン171(100mg、0.136mmol)、トシレート283(52mg、0.109mmol)、i−Pr2NEt(3mL)およびNaI(触媒)のTHF(4mL)懸濁液を、72時間還流した。その反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:MeOH:NH4OH=12:1:0.01)にかけて、7mgの214を得た。214のデータ:
スキーム48は、トリアゾール215の合成を例示している。公知のアジド284(米国特許第6,124,334号を参照)およびアルキン173を環化付加すると、トリアゾール215が得られた。
アルキン173(0.100g、0.13mmol)およびアジド284(0.046g、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(1.3mL)溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.670mL、3.8mmol)およびヨウ化銅(I)(36mg、0.19mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、23℃で、2.5時間攪拌した。この反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(4×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン 0.05:1:9)で精製して、白色粉末として、215(53mg、0.048mmol、38%)を得た。215のデータ:
スキーム49は、トリアゾール216の合成を描写している。公知のアルコール285(国際特許出願WO0306440を参照)を、標準的な化学反応により、アジド287に変換する。このアジドを、スズキ反応を使用して、4−シアノフェニルボロン酸にカップリングして、ビアリールアジド288を得る。288をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール216が得られた。
アルコール285(2.5g、7.4mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液を、アルゴン下にて、0℃まで冷却し、そしてEt3N(1.80mL、13.2mmol)および塩化メタンスルホニル(0.57mL、7.4mmol)で処理した。その反応混合物を、0.5時間にわたって、23℃まで温め、次いで、1M塩酸(50mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄した。乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発すると、白色粉末として、メシレート286(2.8g、6.7mmol、91%)が得られた。286のデータ:
メシレート286(7.00g、16.8mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液をアジ化ナトリウム(1.5g、23mmol)で処理し、そして50℃で、アルゴン下にて、18時間攪拌した。その反応混合物を20℃まで冷却し、H2O(400mL)に注ぎ、そして0℃で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、白色粉末(4.0g、11mmol、66%)として、アジド287を得た。287のデータ:
アジド287(0.36g、1.0mmol)のトルエン/エタノール/H2O(3:1:1、10mL)溶液を、炭酸カリウム(0.41g、3.0mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.18g、1.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.005g、0.05mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、80℃で、0.5時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、H2O(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 1:1)にかけると、白色粉末として、アジド288(0.23g、0.67mmol、67%)が得られた。288のデータ:
アルキン173(0.19g、0.24mmol)およびアジド288(0.10g、0.30mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.042mL、0.24mmol)およびヨウ化銅(I)(19mg、0.10mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、23℃で、0.5時間攪拌した。この反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(0.05:1:9)で精製して、白色粉末として、216(110mg、0.098mmol、41%)を得た。216のデータ:
スキーム50は、トリアゾール217および218の合成を詳述している。公知のカーバメート289(J.Med.Chem.2000,43,953を参照)を脱保護して、アニリン290を得た。290をジアゾ化すると、アジド291が得られ、これを、引き続いて、利用可能なアルキンを使う環化付加化学反応により、トリアゾール292および295に変換した。これらの中間体を操作してアジド294および297を得、続いて、アルキン173を環化付加して、それぞれ、トリアゾール217および218を得た。
カーバメート289(3.6g、7.9mmol)のメタノール(120mL)溶液を酢酸(30mL)および10%Pd−C(1.0g)で処理し、その混合物を、水素のバルーン下にて、23℃で、12時間攪拌した。この反応混合物をSiO2のプラグで濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、ピンク白色固形物として、290(1.5g、6.6mmol、84%)を得た。290のデータ:
アニリン290(0.56g、2.5mmol)のH2O(10mL)懸濁液を0℃まで冷却し、そして濃塩酸(1.0mL、12.4mmol)および亜硝酸ナトリウム(0.19g、2.8mmol)で処理した。1時間後、アジ化ナトリウム(0.24g、3.8mmol)のH2O(1.0mL)溶液を加え、そして0℃での攪拌をさらに1時間継続した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(100mL)で抽出した。その有機画分をH2O(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして橙色フィルムまで蒸発させた。291のデータ:
アジド291(0.14g、0.56mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(0.47mL、3.3mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)を、60℃で、16時間攪拌した。その反応混合物を23℃まで冷却し、減圧下にて、2.0mLの容量まで濃縮し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液1.5mL)および酢酸(0.1mL)で処理し、その混合物を12時間攪拌した。酢酸エチル(100mL)を加え、その溶液をH2O(3×75mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、褐色発泡体として、292(87mg、0.31mmol、56%)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
アルコール292(94mg、0.34mmol)のジクロロメタン(3.5mL)溶液を0℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン(0.095mL、0.68mmol)および塩化メタンスルホニル(0.029mL、0.37mmol)で処理した。その反応混合物を、23℃で、1時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(150mL)で希釈し、そして1M塩酸(2×75mL)、10%炭酸ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、黄色フィルムとして、メシレート293(50mg、0.14mmol、41%)が得られた。293のデータ:
上で得た粗アジド294(0.038g、0.13mmol)およびアルキン173(0.079g、0.10mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.050mL、0.29mmol)およびヨウ化銅(I)(18mg、0.094mmol)で処理し、そしてアルゴン下にて、23℃で、1時間攪拌した。その反応物を水酸化アンモニウム飽和水溶液(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(0.05:1:9)で精製して、黄色発泡体として、トリアゾール217(32mg、0.029mmol、29%)を得た。217のデータ:
アジド291(0.14g、0.56mmol)およびN,N−ジメチルプロパルギルアミン(0.30mL、2.6mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液をヨウ化銅(I)(0.030g、0.16mmol)で処理し、そして20℃で、1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして10%水酸化アンモニウム(2×100mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(0.05:1:9))にかけると、黄色フィルムとして、トリアゾール295(18mg、0.054mmol、9.6%)が得られた。295のデータ:
アルコール295(17mg、0.050mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を0℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン(0.014mL、0.10mmol)および塩化メタンスルホニル(0.0043mL、0.056mmol)で処理した。その反応混合物を、23℃で、1時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして10%炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(0.05:1:9))にかけると、黄色フィルムとして、メシレート296(17mg、0.041mmol、82%)が得られた。296のデータ:
粗アジド297(0.012g、0.033mmol)およびアルキン173(0.021g、0.027mmol)のテトラヒドロフラン(1.4mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.014mL、0.13mmol)およびヨウ化銅(I)(4.7mg、0.025mmol)で処理し、そしてアルゴン下にて、23℃で、1時間攪拌した。その反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(0.05:1:9))で精製して、黄色発泡体として、トリアゾール218(12mg、0.010mmol、39%)を得た。218のデータ:
スキーム51は、トリアゾール219および220の合成を詳述している。ヨードアリールアルコール285をニトリル298に変換し、これを、次いで、メシレート299を介して、アジド300に変換する。アジド300およびアルキン173を環化付加すると、トリアゾール219が得られた。ニトリル298を操作して、オキサジアゾール301を得、これを、アジド302の前駆体として供した。302を173で環化付加すると、トリアゾール220が得られた。
アルコール285(5.4g、16.1mmol)のジメチルホルムアミド(16mL)溶液をシアン化銅(I)(1.60g、17.7mmol)で処理し、そして145℃で、アルゴン下にて、18時間攪拌した。その反応混合物を23℃まで冷却し、塩化メチレン(100mL)で希釈し、そして塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄した。乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させると、白色粉末として、298(2.9g、12.3mmol、76%)が得られた。298のデータ:
ニトリルアルコール298(600mg、2.50mmol)の塩化メチレン(14mL)溶液を、アルゴン下にて、0℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン(0.70mL、5.0mmol)および塩化メタンスルホニル(0.22mL、2.8mmol)で処理した。その反応混合物を、0.5時間にわたって、23℃まで温め、引き続いて、塩化メチレン(50mL)で希釈し、1M塩酸(15mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(15mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(15mL)で希釈した。乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させると、白色粉末として、メシレート299(0.62g、2.0mmol、80%)が得られた。299のデータ:
アルキン173(0.15g、0.19mmol)およびアジド300(0.060g、0.21mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.066mL、0.38mmol)およびヨウ化銅(I)(19mg、0.10mmol)で処理し、そしてアルゴン下にて、23℃で、1時間攪拌した。その反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(4×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(0.05:1:9))で精製して、白色粉末として、219(100mg、0.095mmol、50%)を得た。219のデータ:
ニトリル298(2.00g、8.50mmol)のメタノール(42.5mL)溶液を炭酸カリウム(1.18g、8.50mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.18g、17.0mmol)で処理し、そして18時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を23℃まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして水(4×100mL)で洗浄した。乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させると、褐色粉末が得られた。この粗ヒドロキシアミジン(1.00g、3.7mmol)のピリジン(17.5mL)溶液を、アルゴン下にて、0℃まで冷却し、そして無水酢酸(0.70mL、7.4mmol)のピリジン(17.5mL)溶液で滴下処理した。その反応物を、1時間にわたって、120℃まで加熱し、次いで、23℃まで冷却した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして1M塩酸(30mL)、炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(30mL)で洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜75%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、白色粉末として、中間体酢酸塩保護オキサジアゾール(0.28g、0.84mmol、22%)が得られた。中間体オキサジアゾールのデータ:
アルコール301(0.18g、0.61mmol)の塩化メチレン(3.5mL)溶液を、アルゴン下にて、0℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン(0.18mL、1.2mmol)および塩化メタンスルホニル(0.050mL、0.68mmol)で処理した。その反応混合物を、0.5時間にわたって、23℃まで温め、そして塩化メチレン(20mL)で希釈し、1M塩酸(10mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄した。乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させると、白色粉末として、中間体メシレート(0.19g、0.51mmol、84%)が得られた:
アルキン173(0.13g、0.16mmol)およびアジド302(0.060g、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(1.2mL)溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.044mL、0.32mmol)およびヨウ化銅(I)(15mg、0.080mmol)で処理し、そしてアルゴン下にて、23℃で、0.5時間攪拌した。その反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(4×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(0.05:1:9))で精製して、白色粉末として、220(70mg、0.063mmol、40%)を得た。220のデータ:
スキーム52は、トリアゾール221の合成を詳述している。塩化p−ニトロベンゼンスルホニルをアンモニアで処理して、スルホンアミド303を得た。そのニトロ基を還元して、アニリン304を得、これを、カーバメート305に変換した。オキサゾリジノン形成によりアルコール306を得、続いて、標準的な操作により、アジド308を得た。308をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール221が得られた。
濃水酸化アンモニウム(3mL)のTHF(5mL)溶液に、0℃で、塩化4−ニトロベンゼンスルホニル(2.22g、10mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、1時間攪拌し、次いで、室温で、さらに1時間攪拌した。真空下にてTHFを除去し、さらに多くの水を加え、その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、303(1.90g、収率94%)を得た。
4−ニトロベンゼンスルホンアミド303(1.9g、9.4mmol)のメタノール(20mL)溶液に、10%Pd−C(0.19g)を加え、得られた混合物を、室温で、1atm水素雰囲気下にて、12時間攪拌した。このPd−Cを、セライトで濾過することにより、除去した。濾過した溶液を蒸発させて、白色固形物として、304(1.4g、収率87%)を得た。304のデータ:
THF(5mL)および水(3mL)の混合物中のアニリン304(1.38g、8.0mmol)およびNaHCO3(2.69g、21mmol)の溶液に、0℃で、クロロギ酸ベンジル(1.4mL、9.6mmol)を滴下した。同じ温度で2時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。その有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、収率96%で、2.35gの白色固形物を得た。305のデータ:
カーバメート305(440mg、1.44mmol)のTHF(10mL)溶液に、−78℃で、n−BuLi(2.0mL、ヘキサン中で2.5M、5.03mmol)を加え、その混合物を30分間攪拌した。酪酸(R)−(−)−グリシジル(0.25mL、1.73mmol)を加え、その反応物を、−78℃で、3時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物を飽和NH4Clで慎重にクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。その残留物をメタノール10mLに溶解し、そしてナトリウムメトキシド(0.2mL、メタノール中で30重量%)を加えた。室温で2時間攪拌した後、その混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(25:1:0.05/CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O)にかけて、収率26%で、100mgの所望オキサゾリジノン306を得た。306のデータ:
アルコール306(106mg、0.39mmol)、Et3N(129mg、1.28mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1mg)のCH2Cl2(10mL)およびDMF(2mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(150mg、1.31mmol)を加え、その混合物を2時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(10:1:0.05/CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O)で精製して、メシレート307(135mg、収率81%)を得た。307のデータ:
THF(5mL)中のアルキン173(118mg、0.15mmol)、アジド308(118mg、これは、上のようにして調製した)およびヨウ化銅(I)(28.5mg、0.15mmol)の混合物を繰り返し脱気し、そしてアルゴンでフラッシュした。i−Pr2NEt(0.26mL)を導入し、この混合物を、室温で、2時間攪拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl(30mL)に注ぎ、そして15分間攪拌した。この混合物をCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1:0.05のCH2Cl2/MeOH/NH3.H2O)にかけて、白色発泡体として、トリアゾール221(108mg、収率62%)を得た。221のデータ:
スキーム53は、トリアゾール222の合成を詳述している。オキサゾリジノンアルコール311に変換する前に、スルホンアミド309をスルホンアミジン310として保護した。アルコール311を、官能基の相互変換に続いてアミジン保護基を加水分解することにより、アジド314に変換した。314をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール222が得られた。
スルホンアミド309(1.10g、3.59mmol、これは、305の調製について記述した手順と類似の手順を使用することにより、塩化3−ニトロベンゼンスルホニルから調製した)、塩化チオニル(1.30mL、17.97mmol)およびDMF(5mL)のCH2Cl2(20mL)溶液を、0.5時間還流した。その反応物を氷浴で冷却し、そして飽和NaHCO3で中和した。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させて、白色固形物(1.25g、収率96%)として、310を得た。310のデータ:
310(724mg、2.0mmol)のTHF(16mL)溶液に、−78℃で、n−BuLi(1.5mL、ヘキサン中で2.5M、3.5mmol)を加え、その混合物を30分間攪拌した。酪酸(R)−(−)−グリシジル(0.35mL、2.5mmol)を加え、その反応物を、−78℃で、3時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物を飽和NH4Clで慎重にクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。その残留物をメタノール10mLに溶解し、そしてナトリウムメトキシド(0.2mL、メタノール中で30重量%)を加えた。室温で2時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(25:1:0.05/CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O)で精製して、白色固形物(350mg、53%yield)として、31を得た。311のデータ:
アルコール311(170mg、0.52mmol)およびEt3N(58mg、0.57mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(72mg、0.62mmol)を加え、その混合物を30分間攪拌した。このCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、メシレート312(200mg、収率95%)を得た。312のデータ:
アルキン173(79mgmg、0.10mmol)、アジド314(36mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(I)(38mg、0.2mmol)のTHF(5mL)溶液に、アルゴン下にて、i−Pr2NEt(0.18mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、その反応混合物を飽和NH4Cl(30mL)に入れ、そして15分間攪拌した。この混合物をCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1のCH2Cl2/MeOH)にかけて、白色発泡体として、トリアゾール222(65mg、収率60%)を得た。222のデータ:
スキーム54は、トリアゾール223および224の合成を詳述している。オキサゾリジノンアルコール316に変換する前に、スルホンアミド305をスルホンアミジン315として保護した。先に記述したようにして316をアジド319に変換したのに続いて、319をアルキン173で環化付加して、トリアゾール223を生成した。中間体アジド318をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール224が得られた。
310の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、スルホンアミジン315を合成した;0.92gの305から、1.02gの315(収率94%)が得られた。315のデータ:
222の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、トリアゾール223を合成した;アルキン173(118mg、0.15mmol)とアジド319(54mg、0.18mmol)とを反応させると、150mgの223(収率92%)が得られた。223のデータ:
222の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、トリアゾール224を合成した;アルキン173(79mg、0.10mmol)とアジド318(43mg、0.12mmol)とを反応させると、93mgの224(収率82%)が得られた。224のデータ:
スキーム55は、トリアゾール225の合成を詳述している。3,4−ジクロロアニリンをカーバメート320に変換した後、さらに、アルコール321を介して、アジド323に運んだ。323をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール225が得られた。トリアゾール226および227は、スキーム55で記述した順序と同じ順序を使用して、必要なアニリンから合成した。
炭酸水素ナトリウム(2.60g、24.7mmol)を水(22mL)に溶解し、そして3,4−ジクロロアニリン(2.0g、12.34mmol)を加えた。その混合物を0℃まで冷却し、そしてクロロギ酸ベンジル(1.76mL、12.34mmol)を加えた。この混合物を、0℃で、5分間攪拌し、そして冷却浴を除去し、次いで、室温で、一晩(約16時間)にわたって、攪拌を継続した。その混合物を蒸発させ、そして酢酸エチルおよび水の1:1混合物で分配した。その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させて、次の反応で使用するのに適当な純度の320(3.60g、収率99%)を得た。320のデータ:
カーバメート320(3.60g、12.16mmol)をテトラヒドロフラン10mLに溶解し、その溶液を−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、7.6mL、12.16mmol)をゆっくりと加え、その混合物を、−78℃で、45分間攪拌した。酪酸R−(−)−グリシジル(1.75mL、12.16mmol)を加え、この混合物を、−78℃で、1時間攪拌した。その浴を除去し、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液25mLでクエンチし、そして酢酸エチルおよび水で分配した。その水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、次の反応で使用するのに適当な純度の321(2.80g、収率88%)を得た。321のデータ:
アルコール321(2.80g、10.68mmol)を塩化メチレン10mLに溶解し、その混合物を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(3.0mL、21.37mmol)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル(1.15mL、15.0mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして1時間攪拌した。塩化メチレン(20mL)を加え、この混合物を1N HClで2回洗浄し、次いで、10%炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、メシレート322(3.60g、収率99%)を得た。322のデータ:
アルキン173(170mg、0.220mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、アジド323(100mg、0.320mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.22mmol)およびヨウ化銅(I)(0.03g、0.160mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×50mL)で洗浄した。その有機相を分取薄層クロマトグラフィー(これは、(80%CH2Cl2、20%MeOH、1%NH4OH)を使用する)で精製して、白色固形物として、トリアゾール225(180mg、収率77%)を得た。225のデータ:
スキーム56は、トリアゾール228の合成を詳述している。5−アミノキノリンを、カーバメート324により、オキサゾリジノンアルコール325に変換した。325のアルコールをアジド326に変換し、これを、アルキン173との環化付加によって、トリアゾール228に拡張した。
2:1 アセトン/水(15mL)中の5−アミノキノリン(1.0g、6.9mmol)の0℃攪拌溶液に、NaHCO3(1.0g、13.7mmol)を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル(1.1mL、7.7mmol)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして2時間攪拌し、次いで、0℃まで冷却し、そして真空中にて、40℃で、一晩乾燥した。そのように得られた黄色固形物(カーバメート324)(1.9g、収率100%)を、さらに精製することなく、そのまま使用した。
アルキン173(50mg、64umol)のTHF(250μL)攪拌溶液に、アジド326(18mg、67μmol)およびヨウ化第一銅(5mg、26μmol)を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、室温で、16時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの頂上に入れ、そしてMeOH中の100:3のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(50mg、収率74%)として、所望のトリアゾール付加物228を得た。228のデータ:
スキーム57は、試薬229〜232の合成を詳述している。ヘキサ−5−イン−1−オールをトシレート327に変換し、これを、アミン171用のアルキル化試薬として、供した。アセチレン328は、アジド326、158、189および188との環化付加反応により、それぞれ、トリアゾール229、230、231および232を得るための前駆体であった。
ヘキサ−5−イン−1−オール(1.0g、10.2mmol)のエーテル(20mL)攪拌氷冷溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(2.14g、11.2mmol)を加えた。次いで、5分間にわたって、粉末化KOH(1.1g、20.4mmol)を少しずつ加えた。このスラリーを、0℃で、3時間攪拌し、次いで、水100mLに注ぎ、そしてエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色オイル(2.3g、収率89%)として、327を得た。327のデータ:
20mLバイアルに、トシレート327(0.20g、0.85mmol)、N−デスメチルアジスロマイシン171(0.5g、0.68mmol)およびHunig塩基(10mL)を充填し、次いで、アルゴンガスでパージし、そして密封した。その溶液を、100℃油浴中にて、6時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)に入れ、そしてCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、K2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.8gの白色固形物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(25mm×6”カラム、これは、MeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出する)で精製すると、白色固形物(0.38g、収率68%)として、328が得られた。328のデータ:MS(ESI)m/z 408.0(M+2H)2+、815.3(M+H)+。
アルキン328(50mg、63μmol)のTHF(250μL)攪拌溶液に、アジド326(18mg、67μmol)およびヨウ化第一銅(5mg、26μmol)を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、室温で、16時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてMeOH中の100:3のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(54mg、収率76%)として、所望のトリアゾール付加物229を得た。229のデータ:
328(35mg、43μmol)のTHF(150μL)攪拌溶液に、Hunig塩基(30μL)、アジド158(28mg、86μmol)およびヨウ化第一銅(4mg、21μmol)を加えた。この混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、室温で、4時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてMeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(24mg、収率50%)として、所望のトリアゾール付加物230を得た。230のデータ:
328(35mg、43μmol)のTHF(150μL)攪拌溶液に、Hunig塩基(30μL)、アジド189(20mg、86μmol)およびヨウ化第一銅(4mg、22μmol)を加えた。得られたスラリーを、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。その混合物を、アルゴン下にて、室温で、4時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてMeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(31mg、収率70%)として、トリアゾール付加物231を得た。231のデータ:
328(50mg、62μmol)のTHF(150μL)攪拌溶液に、188(18mg、65μmol)およびヨウ化第一銅(5mg、26μmol)を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、室温で、16時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの頂上に入れ、そしてMeOH中の50:3のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(54mg、収率81%)として、所望のトリアゾール付加物232を得た。232のデータ:
(トリアゾール233の合成)
化合物180(50mg、49μmol)をEtOH(1.6mL)に溶解し、次いで、1N HCl(水溶液)(0.4mL)を加え、その溶液を、室温で、12時間攪拌した。その反応混合物を0.2N HCl水溶液(10mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×10mL)で洗浄した。次いで、その水層を、2N KOHを加えることにより、pH10に調節し、そしてCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。後者の2つの抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物(37mg、収率87%)として、233を得た。233のデータ:
化合物231(10mg、8.8μmol)をEtOH(0.8mL)に溶解し、次いで、1N HCl(水溶液)(0.2mL)を加え、その溶液を、室温で、12時間攪拌した。その反応混合物を0.2N HCl水溶液(10mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×10mL)で洗浄した。次いで、その水層を、2N KOHを加えることにより、pH10に調節し、そしてCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。後者の2つの抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物(7mg、収率89%)として、234を得た。234のデータ:
スキーム58は、トリアゾール235および236の合成を図示している。2−ペンテン−4−イン−1−オールをトシレート329に変換し、これを、アミン171をアルキル化するのに使用して、エニン330を得た。アルキン330をアジド158および189で環化付加すると、それぞれ、トリアゾール生成物235および236が得られた。
2−ペンテン−4−イン−1−オール(0.821g、10mmol)のエーテル(25mL)攪拌氷冷溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(2.0g、10.5mmol)を加えた。次いで、5分間にわたって、粉末化KOH(1.0g、17.8mmol)を少しずつ加えた。このスラリーを、0℃で、45分間攪拌した。その反応混合物を水100mLに注ぎ、そしてエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル(2.1g、収率89%)として、329を得た。329のデータ:
20mLバイアルに、トシレート329(0.20g、0.85mmol)、N−デスメチルアジスロマイシン171(0.5g、0.68mmol)およびHunig塩基(10mL)を充填し、次いで、アルゴンガスでパージし、そして密封した。その溶液を、100℃油浴中にて、1時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)に入れ、そしてCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、K2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.72gの粘稠黄色オイルを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(25mm×6”カラム、これは、MeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出する)で精製すると、黄色固形物(0.48g、収率88%)として、330が得られた。330のデータ:
330(20mg、25μmol)のTHF(100μL)攪拌溶液に、Hunig塩基(20μL)、アジド158(16mg、50μmol)およびヨウ化第一銅(2.4mg、13μmol)を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、室温で、4時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてMeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(14mg、収率50%)として、トリアゾール235を得た。235のデータ:
330(20mg、25μmol)のTHF(100μL)攪拌溶液に、Hunig塩基(20μL)、アジド189(16mg、50μmol)およびヨウ化第一銅(2.4mg、13μmol)を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、室温で、4時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてMeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(18mg、収率70%)として、所望のトリアゾール付加物236を得た。236のデータ:
スキーム59は、トリアゾール237〜240の合成を図示している。プロパルギルアルコールをアルキル化して、シリルエーテル331を得、このシリルエーテルを、引き続いて、トシレート332に変換した。アミン171を332でアルキル化すると、アルキン333が得られた。333をアジド189および158で環化付加すると、それぞれ、トリアゾール237および238が得られた。237および238を加水分解すると、トリアゾール239および240が得られた。
水素化ナトリウム(0.28g、6.97mmol)のDMF(30mL)攪拌スラリーに、5分間にわたって、プロパルギルアルコール(0.41mL、6.97mmol)を滴下した。その混合物を、室温で、45分間攪拌し、次いで、2−[t−ブチルジメチルシロキシ]−ブロモエタン(1.8mL、8.4mmol)を一度に加えた。16時間後、この反応混合物を水(100mL)に注ぎ、そして1:1のヘキサン/エーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイルとして、331を得、これを、さらに精製することなく、そのまま使用した(1.38g、収率92%)。
プラスチック培養チューブにて、シリルエーテル331(0.86g、4mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。次いで、HF水溶液(48重量%、1mL)を加え、その溶液を、0℃で、3時間攪拌した。その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液100mLに注ぎ、そしてエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過し、そして濃縮して、無色オイル(0.5g)を得た。このオイルを無水CH2Cl2(5mL)に溶解し、0℃まで冷却し、次いで、Hunig塩基(2mL)を加え、続いて、塩化トシル(0.76g、4.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして6時間攪拌した。その溶液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その水性洗浄物をCH2Cl2(50mL)で抽出し直した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色オイル(0.81g、収率80%)として、332を得た。332のデータ:
20mLバイアルに、トシレート332(0.20g、0.82mmol)、N−デスメチルアジスロマイシン171(0.5g、0.68mmol)およびHunig塩基(10mL)を充填し、次いで、アルゴンガスでパージし、そして密封した。その溶液を、100℃油浴中にて、6時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)に入れ、そしてCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、K2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.65gの灰白色固形物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(25mm×6”カラム、これは、MeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出する)で精製すると、白色固形物(0.22g、収率37%)として、333が得られた。330のデータ:
333(50mg、61μmol)のTHF(150μL)攪拌溶液に、Hunig塩基(30μL)、アジド189(20mg、86μmol)およびヨウ化第一銅(6mg、33μmol)を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、室温で、4時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてMeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(31mg、収率70%)として、所望トリアゾール付加物237を得た。235のデータ:
333(35mg、43μmol)のTHF(150μL)攪拌溶液に、Hunig塩基(30μL)、アジド158(28mg、86μmol)およびヨウ化第一銅(4mg、21μmol)を加えた。その混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、室温で、4時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてMeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(24mg、収率50%)として、所望のトリアゾール付加物を得た。238のデータ:
化合物237(10mg、9.8μmol)をEtOH(0.8mL)に溶解し、次いで、1N HCl(水溶液)(0.2mL)を加え、その溶液を、室温で、16時間攪拌した。その反応混合物を0.2N HCl水溶液(10mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×10mL)で洗浄した。次いで、その水層を、2N KOHを加えることにより、pH10に調節し、そしてCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。後者の2つの抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物(7mg、収率80%)として、トリアゾール239を得た。239のデータ:MS(ESI)m/z 448.3(M+2H)2+、895.3(M+H)+。
化合物238(10mg、8.7μmol)をEtOH(1.6mL)に溶解し、次いで、1N HCl(水溶液)(0.4mL)を加え、その溶液を、室温で、12時間攪拌した。その反応混合物を0.2N HCl水溶液(10mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×10mL)で洗浄した。次いで、その水層を、2N KOHを加えることにより、pH10に調節し、そしてCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。後者の2つの抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物(6mg、収率87%)として、トリアゾール240を得た。240のデータ:MS(ESI)m/z 434.4(M+2H)2+、867.2(M+H)+、889.3(M+Na)+。
スキーム60は、トリアゾール241および242の合成を描写している。アルキン197をジアセテート334として保護し、次いで、334をヘキサメチルジシリルアジ化ナトリウムおよびカルボニルジイミダゾールで処理して、イミダゾールカーバメート335を得た。アンモニア335にマイケル付加することに続いて、そのアミン基をイミダゾールカーバメートに閉合して、カーバメート336を得た。336を選択的に加水分解すると、アルコール337が得られ、これを、引き続いて、Dess−Martin過ヨージナン(periodinane)で酸化して、ケトライド338を得た。338を脱保護すると、アルキン339が得られ、これを、アジド158および189で処理して、それぞれ、トリアゾール241および242を得た。
アルキン197(1.50g、1.90mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、その混合物を0℃まで冷却した。ジメチルアミノピリジン(47mg、0.38mmol)およびトリエチルアミン(0.8mL、5.7mmol)を加え、続いて、無水酢酸(0.54mL、5.7mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、そして1.5時間攪拌した。塩化メチレン(50mL)を加え、その混合物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し(K2CO3)、そして蒸発させて、1.9gの白色固形物を得た。その粗固形物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(25mm×6”カラム、これは、MeOH中の40:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出する)で精製して、白色固形物(1.4g、収率86%)として、334を得た。334のデータ:MS(ESI)m/z 870.2(M+H)+、892.3(M+Na)+。
334(0.8g、0.92mmol)のTHF(5.0mL)溶液を−40℃まで冷却し、その攪拌溶液に、5分間にわたって、NaHMDS(1.0M THF溶液1.2mL)を滴下した。次いで、30分間にわたって、注射器ポンプにより、THFおよびDMFの5:3混合物8mL中のカルボニルジイミダゾール(0.60g、3.7mmol)の溶液を加えた。この添加が完結した10分後、冷却浴を除去し、その反応混合物を室温まで温めた。16時間後、この反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させて、灰白色固形物として、335を得、これは、さらに精製することなく、使用した(0.92g、収率100%)。335のデータ:MS(ESI)m/z 968.4(M+Na)+。
335(0.94g、0.92mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液をアンモニア水15%(2mL)で処理し、その混合物を、室温で、40時間攪拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、その水性洗浄物をEtOAcの50mL部分で2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、1.3gの灰白色固形物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(25mm×6”カラム、これは、1:3のアセトン/ヘキサンで溶出する)で精製すると、260mgの330(収率31%)が得られ、これは、そのC−10エピマー100mgおよび2種の混合物450mgを伴っていた。336のデータ:MS(ESI)m/z 895.2(M+H)+、917.3(M+Na)+。
336(209mg、0.221mmol)の0.1N HCl水溶液(5mL)溶液を、室温で、8時間攪拌した。その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)で中和し、そして塩化メチレン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過し、そして蒸発させて、190mgの白色固形物を得た。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、溶離液として、3:1のヘキサン/アセトンを使用する)にかけて、白色固形物として、337(145mg、収率94%)を得た。337のデータ:MS(ESI)m/z 695.2(M+H)+、717.1(M+Na)+。
337(80mg、0.115mmol)の塩化メチレン攪拌溶液に、0℃で、Dess−Martin過ヨージナン(59mg、0.138mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、12時間攪拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに直接入れ、そして3:1のヘキサン/アセトンで溶出して、白色固形物として、ケトライド338(62mg、収率78%)を得た。338のデータ:MS(ESI)m/z 693.1(M+H)+、715.3(M+Na)+。
338(62mg、0.090mmol)のメタノール溶液を、50℃で、16時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、白色固形物(55mg、収率94%)として、339を得、これを、さらに精製することなく、使用した。339のデータ:MS(ESI)m/z 651.2(M+H)+、673.1(M+Na)+。
339(20mg、31μmol)のTHF(310μL)攪拌溶液に、Hunig塩基(26μL)、アジド158(14.8mg、46μmol)およびヨウ化第一銅(5.8mg、31μmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、4時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてMeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(26mg、収率86%)として、所望トリアゾール付加物241を得た。241のデータ:
339(18mg、28μmol)のTHF(310μL)攪拌溶液に、Hunig塩基(24μL)、アジド189(10mg、42μmol)およびヨウ化第一銅(5.3mg、28μmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、4時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてMeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出して、白色固形物(21mg、収率85%)として、所望トリアゾール付加物242を得た。242のデータ:
スキーム61は、イソキサゾリン243〜245の合成を描写している。公知のヒドロキシイミノイルクロライド340(J.Med.Chem.2003,46,284)を、イソキサゾリンアルコール341に変換した。341のアルコール基をアジド342(これは、求核試薬との次の芳香族置換化学反応で使用される中間体である)に変換して、アジド343、344および345を得た。アジド345をアシル化して、アジド346を得た。アジド343、344および346をアルキン173で環化付加すると、それぞれ、標的イソキサゾリン243、245および244が得られた。
アリルアルコール(15.6mL、0.23mol)のクロロホルム600mL溶液に、−10℃と0℃の間で、ジエチル亜鉛の1Mヘキサン(276mL、0.276mol)溶液を加えた。10分間攪拌した後、L−酒石酸(+)−ジイソプロピル(9.68mL、45.9mmol)を加え、その溶液を、0℃で、1時間攪拌した。ジオキサン(24mL、0.282mol)を加え、続いて、ヒドロキシイミノイルクロライド340(40g、0.209mol)を加え、この溶液を、−5℃〜0℃で、1時間攪拌し、次いで、1Mクエン酸/氷(400mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして50mLの容量まで蒸発させた。1−クロロブタン(250mL)を加え、再度、この溶液を、50mLの容量まで蒸発させた。そのベージュ色懸濁液を濾過し、1−クロロブタン(2×10mL)で洗浄し、そして乾燥して、14.5gのアルコール341を得た。残留している上澄み液を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル 2:1)にかけると、追加量22.0gのアルコール341が得られた。アルコール341の合わせた部分を、1−クロロブタン−ヘキサン(4:1)120mLから再結晶して、純粋アルコール341(31.1g、収率70%、Mosherエステルにより決定したee:95%)。341のデータ:
341(3.0g、14.1mmol)のジクロロメタン60mL溶液に、0℃で、Et3N(3.53mL、25.2mmol)を加え、続いて、MsCl(1.31mL、16.9mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、30分間攪拌し、次いで、水/氷30mLに注ぎ、そしてジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をDMF(50mL)に溶解し、そしてNaN3(1.83g、28.1mmol)を加え、その混合物を、80℃で、2時間攪拌した。この混合物を水/氷30mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留オイルを1−クロロブタン−ヘキサン 2:1(20mL)で結晶化して、アジド342(3.0g、89%)を得た。342のデータ:
モルホリン6mL中の342(400mg、1.68mmol)およびK2CO3(302mg、2.18mmol)の混合物を、120℃で、48時間攪拌し、次いで、水/氷20mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル 2:1)で精製して、アジド343(320mg、63%)を得た。343のデータ:
イミダゾール(214mg、3.15mmol)のDMF(5mL)溶液に、0℃で、NaH(パラフィン油の60%分散液、100mg、2.52mmol)を加えた。その混合物を30分間攪拌した後、アジド342(0.5g、2.1mmol)を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、60℃で、2時間攪拌し、次いで、水/氷40mLに注ぎ、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチルに続いて、酢酸エチル−MeOH 20:1)で精製して、アジド344(390mg、65%)を得た。344のデータ:
アジド342(1.0g、4.2mmol)、K2CO3(755mg、5.5mmol)およびピペラジン(15g、175mmol)の混合物を、DMF(9mL)に溶解した。この混合物を、120℃で、3時間攪拌し、次いで、水/氷50mLに注ぎ、そして酢酸エチル−イソプロパノール 95:5(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−MeOH 3:1)で精製して、アジド345(793mg、63%)を得た。345のデータ:
アジド345(300mg、0.99mmol)のジクロロメタン−DMF 2:1(6mL)溶液に、0℃で、グリコール酸(97.8mg、1.29mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(284mg、1.48mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.344mL、1.98mmol)を加えた。その溶液を、室温で、週末にわたって攪拌し、次いで、5%Na2CO3水溶液/氷(20mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、1M HCl水溶液(10mL)、水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)で精製して、アジド346(51mg、15%)を得た。346のデータ:
アルキン173(100mg、0.127mmol)のアセトニトリル4mL溶液に、アジド343(39mg、0.127mmol)、2,6−ルチジン(0.0163mL、0.139mmol)およびCuI(24mg、0.127mmol)を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、5%NH3水溶液/氷10mLに注ぎ、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−MeOH 5:1)で精製して、243(71mg、51%)を得た。243のデータ:
アルキン173(100mg、0.127mmol)のアセトニトリル4mL溶液に、アジド346(46mg、0.127mmol)、2,6−ルチジン(0.0163mL、0.139mmol)およびCuI(14.5mg、0.076mmol)を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、5%NH3水溶液/氷10mLに注ぎ、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−MeOH 5:1)で精製して、244(58mg、40%)を得た。244のデータ:
アルキン173(100mg、0.127mmol)のアセトニトリル4mL溶液に、344(36.3mg、0.127mmol)、2,6−ルチジン(0.0163mL、0.139mmol)およびCuI(24mg、0.127mmol)を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、5%NH3水溶液/氷10mLに注ぎ、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−MeOH 5:1)で精製して、245(60mg、44%)を得た。245のデータ:
スキーム62は、イソキサゾリン246〜250の合成を描写している。文献(J.Med.Chem.2003,46,284)で記載されているように、ヒドロキシイミノイルクロライド347をイソキサゾリンアルコール348に変換した。348のアルコール基をアジド349に変換し、これを、アルキン173で処理して、イソキサゾリン246を得た。アジド349を置換ボロン酸にカップリングして、アジド354および355を得、これを、アルキン173で処理して、イソキサゾリン248および249を得た。アルコール348を置換ボロン酸にカップリングして、アルコール350および351を得、これを、引き続いて、アジド352および353に変換した。352および353をアルキン173と環化付加すると、それぞれ、イソキサゾリン250および247が得られた。
アルコール348(2.00g、7.81mmol)のCH2CH2(40mL)溶液に、0℃で、Et3N(2.20mL、15.6mmol)を加え、MsCl(911μL、11.7mmol)を滴下した。その混合物を、0℃で、30分間攪拌し、次いで、水/氷30mLを注ぎ、そしてEt2O(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させて、次の工程で使用するのに適当な純度の2.70gの中間体メシレートを得た。メシレート(2.70g)をDMF(30mL)に溶解し、NaN3(2.10g、31.238mmol)を加え、その混合物を、80℃で、2.5時間攪拌した。この混合物を水/氷(150mL)およびEt2O(300mL)に入れた。その有機抽出物を水(150mL×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、白色結晶固形物(2.10g、収率96%)として、アジド349を得た。349のデータ:
THF(10mL)中のアルコール348(1.00g、3.91mmol)、4−メチルチオフェニルボロン酸(1.10g、5.86mmol)、酢酸パラジウム(18mg、0.078mmol)、2−(ジ−第三級ブチルホスフィノ)ビフェニル(47mg、0.156mmol)およびKF(678mg、11.7mmol)の混合物を、室温で、その混合物にアルゴンを泡立たせることにより、脱気した。次いで、この混合物を、室温で、15時間攪拌した。その赤色懸濁液を飽和Na2CO3(10mL)および水100mLに注いだ。その混合物をCH2Cl2中の15%イソプロピルアルコール(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させて、350(1.2g、収率100%)を得た。350のデータ:
3−シアノフェニルボロン酸(956mg、5.86mmol)を使用して、アルコール350について報告された手順と同じ手順により、アルコール351を合成した。その混合物をCH2CH2(100mL×3)で抽出した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として、2/100のMeOH/CH2CH2)で単離して、アルコール351(1.0g、収率92%)を得た。351のデータ:
アルコール350(2.00g、6.68mmol)のCH2CH2(40mL)懸濁液に、0℃で、Et3N(1.90mL、13.4mmol)を加え、次いで、MsCl(776μL、10.0mmol)を滴下した。その混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、3時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc/ヘキサン(150mL/50mL)を加えた。その白色固形物を集め、水(30mL×3)で洗浄し、そして真空下にて乾燥して、2gの粗メシレートを得た。上で得た粗メシレート(0.50g、1.33mmol)をDMF(8mL)に懸濁し、NaN3(348mg、5.30mmol)を加え、その混合物を、80℃で、4時間攪拌した。この混合物を水/氷(50mL)に注ぎ、EtOAc(30mL×4)で抽出し、MgSO4で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として、40/60のEtOAc/ヘキサン)で単離して、白色粉末として、アジド352(305mg、収率71%)を得た。352のデータ:
アルコール351(1.00g、3.59mmol)のCH2CH2(20mL)溶液に、0℃で、Et3N(1.00mL、7.19mmol)を加え、続いて、MsCl(419μL、5.39mmol)を滴下した。その混合物を、0℃で、30分間攪拌し、次いで、室温で、2時間攪拌した。この混合物を氷/水100mLおよびEtOAc/ヘキサン(150mL/50mL)に注いだ。合わせた有機抽出物を水(100mL×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させて、1.20gの粗メシレートを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。このメシレート(1.20g)をDMF(20mL)に溶解し、そしてNaN3(884mg、13.47mmol)を加え、その混合物を、80℃で、2.5時間攪拌した。この混合物を水/氷(150mL)およびEtOAc(250mL)に注いだ。その有機抽出物を水(100mL×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として、30/70のEtOAc/ヘキサン)で分離して、白色結晶固形物として、アジド353(836mg、収率77%)を得た。353のデータ:
THF(4mL)中のアジド349(300mg、1.07mmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(286mg、1.60mmol)、酢酸パラジウム(5mg、0.021mmol)、2−(ジ−第三級ブチルホスフィノ)ビフェニル(13mg、0.043mmol)およびKF(188mg、3.20mmol)の混合物を、室温で、その混合物にアルゴンを泡立たせることにより、脱気した。次いで、この混合物を、室温で、15時間攪拌した。その赤色懸濁液を飽和Na2CO3(5mL)および水20mLに注いだ。その混合物を5%MeOH/CH2CH2(200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として、1.5/100のMeOH/CH2CH2)で精製して、アジド354(220mg、収率67%)を得た。354のデータ:
THF(4mL)中のアジド349(300mg、1.07mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(261mg、1.60mmol)、酢酸パラジウム(5mg、0.021mmol)、2−(ジ−第三級ブチルホスフィノ)ビフェニル(13mg、0.043mmol)およびKF(188mg、3.20mmol)の混合物を、室温で、その混合物にアルゴンを泡立たせることにより、脱気した。次いで、この混合物を、室温で、15時間攪拌した。その赤色懸濁液を飽和Na2CO3(5mL)および水20mLに注いだ。その混合物をCH2CH2(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として、30/70のEtOAc/ヘキサン)で精製して、355(300mg、収率93%)を得た。355のデータ:
アセトニトリル(4.0mL)中のアルキン173(100mg、0.127mmol)、適当なアジド(0.140mmol、1.1当量)の混合物に、室温で、アルゴン下にて、2,6−ルチジン(22μL、0.191mmol、1.1当量)を加え、続いて、ヨウ化銅(I)(12mg、0.064mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1.5〜6時間攪拌した。その反応が完結した後、5%NH4OH(1mL)を加えた。この混合物を、室温で、10分間攪拌した。このアセトニトリルを、真空下にて、除去した。その水相をCH2Cl2(30mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20/80〜30/70のMeOH/EtOAc)で精製して、イソキサゾリン246(116mg、収率85%)、247(120mg、収率87%)、248(120mg、収率87%)、249(72mg、収率52%)および250(93mg、収率66%)を得た。
スキーム63は、イソキサゾリン251の合成を描写している。3,5−ジクロロベンズアルデヒドのオキシム(356)から、ヒドロキシイミノイルクロライド357を製造した。357およびアリルアルコールを(その中間体ニトリルオキシドを介して)環化付加すると、ラセミイソキサゾリンアルコール358が得られた。このアルコールを、メシレート359を介して、アジド360に変換した。360をアルキン173で環化付加すると、(ジアステレオマー混合物として)、イソキサゾリン251が得られた。イソキサゾリン252は、スキーム63の手順により、3,5−ジフルオロベンズアルデヒドから合成した(また、ジアステレオマー混合物として)。
3,5−ジクロロベンズアルデヒド(2.0g、11.42mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.87g、12.57mmol)のエタノール(40mL)および水(80mL)溶液を4℃まで冷却し、そしてNaOH(50重量%、2.3mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物をpH6.0まで中和し、そして塩化メチレンおよび水で分配した。その水層を塩化メチレンで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、白色固形物として、356(2.15g、収率99%)を得た。356のデータ:
オキシム356(2.15g、11.31mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(1.5g、11.31mmol)を加えた。その反応混合物を、1時間にわたって、50℃まで温めた。次いで、この反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、357(2.60g、収率100%)を得た。357のデータ:
ヒドロキシイミノイルクロライド357(1.50g、6.68mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、アリルアルコール(0.45mL、6.68mmol)を加えた。その混合物を0℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン(1.0mL、6.68mmol)を加えた。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、16時間攪拌し、水(50mL)でクエンチし、そして塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させて、358(1.60g、収率100%)を得た。358のデータ:
アルコール358(1.60g、6.50mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、その混合物を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.8mL、13.0mmol)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル(0.7mL、9.10mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、そして1時間攪拌した。塩化メチレン(20mL)を加え、この混合物を1N HClで2回洗浄し、次いで、10%炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、メシレート359(1.60g、収率99%)を得た。359のデータ:
メシレート359(1.60g、6.15mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液をアジ化ナトリウム(1.6g、24.60mmol)で処理し、その混合物を、3時間にわたって、80℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×50mL)で洗浄した。乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させると、次の反応で適当な純度の黄色オイルとして、アジド360(1.28、収率77%)が得られた。360のデータ:
アルキン173(170mg、0.220mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、アジド360(0.08g、0.324mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.22mmol)およびヨウ化銅(I)(0.03g、0.160mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×50mL)で洗浄した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、80%CH2Cl2、20%MeOH、1%NH4OHを使用する)で精製して、黄色固形物として、イソキサゾリン251(197mg、収率86%)を得た。251のデータ:
スキーム64は、トリアゾール361および362の合成を描写している。アジド416をアルキン173および174で処理して、それぞれ、トリアゾール361および362を生成した。
アジド416は、文献(Briclcner、S.J.ら、J.Med.Chem.1996,39,673)で報告された化学反応を使用して、2−アミノ−3−メチル−チアゾールから合成した。416のデータ:
アルキン173(150mg、0.191mmol)、アジド416(55mg、0.229mmol)およびヨウ化銅(I)(18.3mg、0.096mmol)の混合物に、THF(10mL)を加え、この混合物を繰り返し脱気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次いで、i−Pr2NEt(0.05mL)を導入し、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物をNH4Cl(30mL)に注ぎ、そして数分間攪拌した。次いで、NH4OH(3mL)を加え、その混合物を塩化メチレン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:MeOH:NH4OH=12:1:0.025)で精製して、150mgの生成物を得た。361のデータ:
アルキン174(150mg、0.187mmol)およびアジド416(49.2mg、0.206mmol)の環化付加は、361の合成について上で記述した条件と類似の条件下にて実行して、169mgの362を得た。362のデータ:
化合物361について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン174(100mg、0.125mmol)およびアジド189(29.7mg、0.126mmol)から、トリアゾール363(117mg)を合成した。363のデータ:
化合物361について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン174(150mg、0.187mmol)およびアジド277(57.5mg、0.206mmol)から、トリアゾール364(141mg)を合成した。364のデータ:
化合物361について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン174(150mg、0.187mmol)およびアジド266(63.6mg、0.206mmol)から、トリアゾール365(200mg)を合成した。365のデータ:
アジド189の合成に使用した手順と同じ手順を使用して、3,5−ジフルオロアニリンから、必要な3,5−ジフルオロフェニルオキサゾリジノンアジドを合成した。化合物361について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン174(150mg、0.187mmol)および3,5−ジフルオロフェニルオキサゾリジノンアジド(52.3mg、0.206mmol)から、トリアゾール366(157mg)を合成した。366のデータ:
化合物361について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン174(150mg、0.187mmol)およびアジド323(59.1mg、0.206mmol)から、トリアゾール367(200mg)を合成した。367のデータ:
スキーム65は、トリアゾール368〜370の合成を描写している。標準的な方法を使用して、適当なアニリンから、必要なアジド420、424および428を合成した。これらのアジドをアルキン173で環化付加すると、トリアゾール368〜370が得られた。
この化合物は、THF(5mL)およびHunig塩基(0.05mL)中で、CuI(0.023g、0.111mmol)の存在下にて、室温で、30分以内に、アルキン173(0.115g、0.148mmol)とアジド420(0.048g、0.192mmol)との反応から得た。その反応物を、飽和NH4Cl/NH4OH(pH=9.5、30mL)を含有する混合物に注ぎ、そしてCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 18:1:0.05〜15:1:0.05〜12:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.146g、収率95%)として、368を得た。368のデータ:
この化合物は、THF(5mL)およびHunig塩基(0.02mL)中で、CuI(0.023g、0.111mmol)の存在下にて、室温で、30分以内に、アルキン173(0.115g、0.148mmol)とアジド424(0.048g、0.192mmol)との反応から得た。その反応物を、368の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル(これは、CHCl3/MeOH/NH4OH 15:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.121g、収率79%)として、369を得た。369のデータ:
この化合物は、THF(5mL)およびHunig塩基(0.02mL)中で、CuI(0.023g、0.111mmol)の存在下にて、室温で、30分以内に、アルキン173(0.115g、0.148mmol)とアジド428(0.048g、0.192mmol)との反応から得た。その反応物を、368の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル(これは、CHCl3/MeOH/NH4OH 15:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.129g、収率84%)として、370を得た。370のデータ:
スキーム66は、トリアゾール371および372の合成を描写している。利用可能なカルボン酸からシリルエーテル429および430を合成し、そしてアジド435および436に変換した。435および436を環化付加すると、それぞれ、トリアゾール371および372が得られた。
文献(Anhowryら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1974、191−192)で記述されているように、3−(4−アミノ−フェニル)−プロピオン酸を対応するアミノアルコールに還元した。その粗アミノアルコールを、化合物427について以下で記述するように、CBZ−およびTBS−基で保護した。その粗製物をシリカゲル(これは、EtOAc/ヘキサン、1:7で溶出する)で精製して、無色オイル(収率約74%、3段階)として、化合物429を得た。
文献(Brickner,S.J.ら,J.Med.Chem.1996,39,673)で報告された化学反応を使用して、シリルエーテル429および430をアジド435および436に変換し、続いて、標準的な条件を使用して、脱シリル化した。
THF(5mL)およびHunig塩基(0.02mL)中で、CuI(0.023g、0.111mmol)の存在下にて、室温で、30分以内に、アルキン173(0.120g、0.154mmol)とアジド435(0.051g、0.185mmol)との反応から、トリアゾール371を得た。その反応物を、トリアゾール368の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 15:1:0.05〜14:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.124g、収率76%)として、371を得た。371のデータ:
スキーム67は、トリアゾール373の合成を描写している。トランス4−アミノシクロヘキサノールをカーバメート437に変換した後、アジド439にさらに操作した。439をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール373が得られた。
トランス4−アミノシクロヘキサノールを、文献(Brickner,S.J.ら、J Med.Chem.1996,39,673)で記述されているようにして、CBZ−基で保護し、そして文献(Green,T.W.;Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,1991,John Wiley & Sons,Inc.,pp 77−83)で記述されているようにして、TBS−基で保護して、粗化合物437を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
文献(Brickner,S.J.ら、J.Med.Chem.1996,39,673)で報告された化学反応を使用して、カーバメート437をアジド439に変換した。
THF(5mL)およびHunig塩基(0.05mL)中で、CuI(0.023g、0.111mmol)の存在下にて、室温で、30分以内に、アルキン173(0.140g、0.180mmol)とアジド439(0.050g、0.210mmol)との反応から、トリアゾール373を得た。その反応物を、トリアゾール368の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 14:1:0.075で溶出する)で精製して、白色固形物(0.135g、収率73%)として、373を得た。373のデータ:
スキーム68は、トリアゾール374〜377の合成を描写している。フルオロアリールアジド440および441とアルキン173および174とを環化付加すると、トリアゾール374〜377が得られた。
この化合物は、THF(10mL)およびHunig塩基(0.1mL)中で、CuI(0.031g、0.150mmol)の存在下にて、室温で、30分以内に、アルキン173(0.250g、0.318mmol)とアジド440(0.090g、0.381mmol)との反応から得た。その反応物を、368の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 15:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.294g、収率90%)として、374を得た。374のデータ:
この化合物は、THF(5mL)およびHunig塩基(0.05mL)中で、CuI(0.023g、0.111mmol)の存在下にて、室温で、30分以内に、アルキン174(0.150g、0.187mmol)とアジド440(0.068g、0.288mmol)との反応から得た。その反応物を、368の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 15:1:0.05〜12:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物(0.139g、収率72%)として、375を得た。375のデータ:
この化合物は、THF(5mL)およびHunig塩基(0.05mL)中で、CuI(0.023g、0.111mmol)の存在下にて、室温で、30分以内に、アルキン173(0.140g、0.180mmol)とアジド441(0.053g、0.210mmol)との反応から得た。その反応物を、368の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 15:1:0.05〜15:1:0.1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.183g、収率98%)として、376を得た。376のデータ:
トリアゾール361の合成について上で報告した条件と類似の条件下にて、アルキン174(150mg、0.187mmol)およびアジド441(52.3mg、0.206mmol)をヨウ化銅(I)で処理して、170mgの377を得た。377のデータ:
スキーム69は、トリアゾール378の合成を描写している。4−ヨードベンジルアミンおよびキノリン−4−カルボキシアルデヒドの還元アミノ化により、アミン442が得られ、これを、BOC誘導体443に変換した。ヨウ化物443を対応するピナコールボロン酸エステルにパラジウム触媒で変換することに続いて、その場で、ヨードアリールアジド253でスズキカップリングして、アジド444を得た。444をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール378が得られた。
4−ヨードベンジルアミン(0.93g、4.0mmol)のメタノール(10mL)溶液を、キノリン−4−カルボキシアルデヒド(0.50g、3.2mmol)、酢酸(0.2mL)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.7g、8.0mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、23℃で、3時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、黄色オイルとして、ヨウ化物442(0.83mg、収率69%)を得た。442のデータ:
ヨウ化物442(0.66g、1.8mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液をジ−第三級ブチルジカーボネート(0.42mL、3.2mmol)で処理し、そして0.5時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15〜50%酢酸エチル/塩化メチレン)で精製して、無色オイルとして、ヨウ化物443(0.72g、収率86%)を得た。443のデータ:
ヨウ化物443(0.22g、0.46mmol)のジオキサン(2.5mL)溶液を、トリエチルアミン(0.19mL、1.4mmol)、ピナコールボラン(0.090mL、0.61mmol)およびPd(dppf)Cl2(10mg、0.012mmol)で処理し、そして3時間にわたって、80℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、エタノール(0.83mL)およびH2O(0.83mL)で希釈し、炭酸カリウム(0.19g、1.4mmol)、アジド253(0.17g、0.46mmol)およびPd(dppf)Cl2(10mg、0.012mmol)で処理し、そして3時間にわたって、80℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%酢酸エチル/塩化メチレン)にかけると、黄色オイルとして、アジド444(0.18g、収率67%)が得られた。444のデータ:
アジド444(0.090g、0.15mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液をトリフルオロ酢酸(4.0mL)で処理し、そして23℃で、1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をクロロホルム(100mL)に溶解し、そして10%炭酸カリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、橙色固形物として、50mgの脱保護アミンを得た。
スキーム70は、トリアゾール379の合成を描写している。アジド300をヒドロキシアミジン445に変換し、これを、引き続いて、オルトギ酸トリエチルで、オキサジアゾールアジド446に環化した。446をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール379が得られた。
アジド300(300mg、1.1mmol)のエタノール(5.5mL)溶液を炭酸カリウム(152mg、1.1mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(153mg、2.2mmol)で処理し、そして3時間還流した。その反応物を23℃まで冷却し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。その粗ヒドロキシアミジンをオキトギ酸トリエチル(5.5mL)に加え、その反応物を2時間還流し、23℃まで冷却し、そして48時間攪拌し、次いで、1時間還流した。次いで、この反応物を23℃まで冷却し、そして酢酸エチル(20mL)で希釈した。その有機層を1M塩酸(20mL)で洗浄した。乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させると、オキサジアゾールアジド446(80mg、0.26mmol、収率24%)が得られた。446のデータ:
アルキン173(135mg、0.17mmol)およびアジド446(65mg、0.21mmol)のテトラヒドロフラン(1.3mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.037mL、0.21mmol)で処理し、次いで、真空を適用しアルゴンを導入することにより、脱脂した。ヨウ化銅(I)(4mg、0.021mmol)を加え、その反応物を再度脱脂した。この反応物を、アルゴン下にて、23℃で、1時間攪拌し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(0.05:1:12))で精製して、白色粉末として、379(153mg、0.14mmol、収率82%)を得た。379のデータ:
文献(Brickner,S.J.ら、J.Med.Chem.1996,39,673)で報告された化学反応を使用して、3,5−ジフルオロアニリンから、必要な3,5−ジフルオロアリールオキサゾリジノンアジドを合成した。
スキーム71は、トリアゾール381および382の合成を描写している。アミン171をカーバメート447に変換した後、アジド158を環化付加して、トリアゾール381を得た。アミン171を脱メチル化して、アミン448を得、これを、引き続いて、カーバメート449に変換し、最終的に、トリアゾール382に変換した。
171(0.72g、1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)およびHunig塩基(1mL)攪拌溶液に、クロロギ酸4−ブチンイルのCH2Cl2溶液(135mg、2mL中で1.01mmol)を滴下した。その混合物を、室温で、16時間攪拌し、次いで、CH2Cl2で50mLまで希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液(50mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。その有機溶液をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.9gの発泡体を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(25mm×6”のカラム;これは、MeOH中の50:1のCH2Cl2/2N NH3で溶出する)で精製して、白色固形物(0.68g、0.83mmol)として、カーバメート447を得た。447のデータ:MS(ESI)m/z 815(M+H)+;
化合物228の合成について記述した条件下にて、アルキン447(60mg、72μmol)、アジド158(35mg、108μmol)およびCuI(2mg、8μmol)を反応させて、白色固形物(67mg、65μmol)として、トリアゾール381を得た。381のデータ:
デスメチルアジスロマイシン171(10.0g、13.6mmol)のメタノール(200mL)攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド(1.33g、25mmol)を加えた。その混合物を0℃まで冷却した後、ヨウ化物(3.55g、14mmol)を加えた。この混合物を、0℃で、1.5時間攪拌し、次いで、1時間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物を氷水(1L)に注ぎ、その溶液を、KOHを加えることにより、pH12に調節し、これにより、白色固形物の沈殿が生じた。0℃で1時間攪拌した後、この固形物を濾過して、7.2gの粗生成物を得、これを沸騰メタノールから再結晶して、白色結晶として、3.8gの生成物を得た。448のデータ:
447の合成について記述した条件と同じ条件下にて、3’−N−ビス−デメチルアジスロマイシン448(180mg、0.25mmol)をクロロギ酸4−ブチニル(35mg、0.25mmol)で処理して、白色固形物(157mg、0.19mmol)として、カーバメート449を得た。449のデータ:
228の合成について記述した条件と同じ条件下にて、アルキン449(40mg、49μmol)、アジド158(24mg、73μmol)およびCuI(2mg、8μmol)を反応させて、白色固形物(67mg、65μmol)として、トリアゾール382を得た。382のデータ:
スキーム72は、トリアゾール383および384の合成を描写している。塩化4−ニトロベンゼンスルホニルをスルホンアミド450に変換し、これを、標準的な化学反応により、カーバメート452に操作した。オキサゾリジノンの形成に続いて、アジドを形成すると、455が得られた。455をアルキン173および174で環化付加すると、それぞれ、トリアゾール383および384がけ得られた。
ジメチルアミンの溶液(10mL、THF中で2.0M、20mmol)に、0℃で、塩化4−ニトロベンゼンスルホニル(2.22g、10mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、1時間攪拌し、次いで、室温で、さらに1時間攪拌した。真空下にてTHFを除去し、さらに多くの水を加え、その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、450(2.20g、収率96%)を得た。450のデータ:
THF(5mL)中のアルキン173(118mg、0.15mmol)、アジド455(54mg、0.165mmol)およびヨウ化銅(I)(28.5mg、0.15mmol)の混合物を繰り返し脱脂し、そしてアルゴンでフラッシュした。Hunig塩基(0.26mL)を導入し、その混合物を、室温で、12時間攪拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl(30mL)に注ぎ、そして15分間攪拌した。この混合物をCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として、25:1:0.05のCH2Cl2/MeOH/NH3−H2O)にかけると、白色発泡体として、383(145mg、収率87%)が得られた。383のデータ:
THF(5mL)中のアルキン174(120mg、0.15mmol)、アジド445(54mg、0.165mmol)およびヨウ化銅(I)(28.5mg、0.15mmol)の混合物を繰り返し脱脂し、そしてアルゴンでフラッシュした。Hunig塩基(0.26mL)を導入し、その混合物を、室温で、12時間攪拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl(30mL)に注ぎ、そして15分間攪拌した。この混合物をCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として、25:1:0.05のCH2Cl2/MeOH/NH3−H2O)にかけると、白色発泡体として、384(150mg、収率89%)が得られた。384のデータ:
スキーム73は、トリアゾール385の合成を描写してたいる。3−クロロ−4−メトキシアニリンをカーバメート456に変換し、これを、引き続いて、アジド459に拡張した。459をアルキン173で環化付加すると、トリアゾール385が得られた。スキーム73で描写した同じ化学反応を使用して、適当なアニリンから、トリアゾール386〜389を合成した。
炭酸水素ナトリウム(2.69g、25.4mmol)を水(22mL)および(45mL)アセトンに溶解した。この溶液に、p−アニシジン(2.0g、12.7mmol)を加えた。その混合物を0℃まで冷却し、そしてクロロギ酸ベンジル(1.81mL、12.70mmol)を加えた。この混合物を、0℃で、5分間攪拌し、冷却浴を除去し、次いで、攪拌を、室温で、一晩(約16時間)継続した。この混合物を蒸発させ、そして酢酸エチルおよび水の1:1混合物で分配した。その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させて、次の反応で使用するのに適当な純度のカーバメート456(3.20g、収率86%)を得た。456のデータ:
ブタ−3−イニル−メチル−アミノアジスロマイシン173(100mg、0.127mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、アジド459(53.0mg、0.19mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)およびヨウ化銅(I)(0.018g、0.095mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×50mL)で洗浄した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、80%CH2Cl2、20%MeOH、1%NH4OHを使用する)で精製して、白色固形物として、トリアゾール385(64mg、収率50%)を得た。385のデータ:
文献(Brickner,S.J.ら,J.Med.Chem.1996,39,673)で報告された化学反応を使用して、適当なアミンから、トリアゾール386〜389の合成に必要なアジドを合成した。これらのアジドを、トリアゾール385の合成について上で報告した条件を使用して、アルキン173で処理して、標的386〜389を得た。
スキーム74は、トリアゾール390の合成を描写している。ジブロモヒドロキシホルミミン(formimine)およびアリルアルコールを環化付加すると、ブロモイソキサゾリン460が得られ、これを、次いで、アルコール461に変換した。461のアルコールをアジド462に変換し、これを、アルキン173の環化付加にかけて、トリアゾール390を得た。
水1.5mLおよび酢酸エチル18mL中のジブロモヒドロキシホルミミン(1g、4.93mmol)、アリルアルコール(1.68mL、24.7mmol)、NaHCO3(1.58g、18.7mmol)の混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この混合物を水20mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、460(828mg、93%)を得た。460のデータ:
1−ブタノール(5.1mL、55.6mmol)のDMSO(25mL)溶液に、ヘキサン(3.9mL、9.72mmol)中の2.5M n−BuLi溶液を加えた。その混合物を、室温で、20分間攪拌し、次いで、460(500mg、2.78mmol)のDMSO(2mL)溶液を加えた。この混合物を、室温で、3時間攪拌し、水/氷50mLに注ぎ、そして酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(4×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル2:1)で精製して、461(165mg、34%)を得た。461のデータ:
461(165mg、0.95mmol)のジクロロメタン3mL溶液に、0℃で、Et3N(0.24mL、1.72mmol)を加え、続いて、MsCl(0.089mL、1.14mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、1時間攪拌し、水/氷10mLに注ぎ、そしてジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をDMF(3mL)に溶解し、NaN3(124mg、1.91mmol)を加え、この混合物を、80℃で、2時間攪拌した。この混合物を水/氷10mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル 3:1)で精製して、462(155mg、82%)を得た。462のデータ:
アルキン173(150mg、0.191mmol)のアセトニトリル6mL溶液に、462(37.8mg、0.191mmol)、2,6−ルチジン(0.025mL、0.209mmol)およびCuI(18.2mg、0.095mmol)を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、5%NH3水/氷(10mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2/イソプロパノール 95:5(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−MeOH 5:1)で精製して、390(131mg、70%)を得た。390のデータ:
スキーム75は、トリアゾール391の合成を描写している。2,4−ジクロロベンズアルデヒドのオキシムをヒドロキシイミノイルクロライド464に変換した後、アルコール465を環化付加した。アルコール465をアジド466 に変換し、そしてアルキン173を最終的に環化付加すると、トリアゾール391が得られた。化合物391と同じ様式で、トリアゾール392および393を合成した。
2,4−ジクロロベンゼンカルボキシアルデヒド(7.73g、44.2mmol)の95%EtOH水溶液100mL懸濁液に、0℃で、HCl・H2NOH(3.69g、53.0mmol)を加え、続いて、NaOH(2.3g、57.4mmol)の水4mL溶液を加えた。この懸濁液を、室温で、一晩攪拌し、氷/水300mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、463(8.2g、97%)を得た。463のデータ:
463(7.0g、36.8mmol)のDMF(30mL)溶液に、20〜30℃で、N−クロロスクシンイミド(5.4g、40.5mmol)を少しずつ加えた。その混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、氷/水200mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、464(7.1g、86%)を得た。464のデータ:
アリルアルコール(1.33mL、19.6mmol)のCHCl3(58mL)溶液に、−5〜0℃で、ヘキサン(23.2mL、23.2mmol)中の1Mジエチル亜鉛溶液を加えた。10分間攪拌した後、酒石酸(+)−ジイソプロピル(0.75mL、3.56mmol)を加え、その溶液を、0℃で、1時間攪拌した。この乳色溶液を−20℃まで冷却し、そしてCHCl3(14mL)およびジオキサン(1.97mL、23.2mmol)を加えた。次いで、−20〜−15℃で、464(4.00g、17.8mmol)を少しずつ加え、次いで、1Mクエン酸/氷200mLに注ぎ、そしてCHCl3(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−ヘキサン 2:3)で精製して、粗製物465を得、これを、1−クロロブタンから再結晶して、純粋な465(2.6g、60%)を得た。465のデータ:
465(1.0g、4.1mmol)のジクロロメタン20mL溶液に、0℃で、Et3N(1.0mL、7.3mmol)を加え、続いて、MsCl(0.37mL、4.9mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、1時間攪拌し、水/氷50mLに注ぎ、そしてジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をDMF(17mL)に溶解し、NaN3(0.53g、8.1mmol)を加え、この混合物を、80℃で、2時間攪拌した。この混合物を水/氷50mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル 2:3)で精製して、466(1.1g、98%)を得た。466のデータ:
アルキン173(150mg、0.191mmol)のアセトニトリル6mL溶液に、アジド466(52mg、0.191mmol)、2,6−ルチジン(0.025mL、0.209mmol)およびCuI(18.2mg、0.095mmol)を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、5%NH3水/氷(10mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2/イソプロパノール 95:5(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−MeOH 5:1)で精製して、391(157mg、78%)を得た。391のデータ:
4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(5.00g、31.5mmol)の95%EtOH水溶液90mL懸濁液に、0℃で、HCl・H2NOH(2.63g、37.8mmol)を加え、続いて、NaOH(1.90g、47.3mmol)の水3mL溶液を加えた。この懸濁液を、室温で、3時間攪拌し、氷/水200mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をDMF(25mL)に溶解し、そして30〜40℃で、N−クロロスクシンイミド(4.23g、34.7mmol)を少しずつ加えた。その混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、氷/水200mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、ヒドロキシイミノイルクロライド(3.71g、62%)を得た。データ:
アルキン173(150mg、0.191mmol)のアセトニトリル6mL溶液に、アジド342(45.4mg、0.191mmol)、2,6−ルチジン(0.025mL、0.209mmol)およびCuI(18.2mg、0.095mmol)を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、5%NH3水/氷(10mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2/イソプロパノール 95:5(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル−MeOH 5:1)で精製して、393(118mg、60%)を得た。393のデータ:
スキーム76は、トリアゾール394〜403の合成に必要なアジド469、482〜487、489、491および495の合成を描写している。次いで、これらのアジドをアルキン173で処理して、最終標的を得た。
3−ホルミル−6−フルオロピリジン(1.77g、9.36mmol)のEtOH(10mL)溶液に、0℃で、水(5mL)を加え、次いで、ヒドロキシルアミン(1.00g、14.0mmol)を加え、続いて、NaOH(2.20mL、50重量%)を加えた。その混合物を、0℃で、15分間攪拌した。EtOHを蒸発させ、次いで、EtOAc(50mL)を加えた。HCl(1M)を使用して、pHを6に調節した。その水相をEtOAc(30mL×2)で抽出し、それらの有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。濃縮した残留物(1.50g)を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
アリルアルコール(661μL、9.62mmol)のCHCl3(30mL)溶液に、0℃で、ジエチル亜鉛(12.03mL、12.03mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、15分間攪拌した後、CHCl3(5.0mL)中の酒石酸(+)−ジイソプロピル(855μL、4.01mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、1時間攪拌し、次いで、10分間にわたって、CHCl3(10.0mL)中のヒドロキシイミノイルクロライド467(1.40g、8.02mmol)を滴下した。この混合物を、0℃で、2時間攪拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液(20mL)およびクエン酸(6mL、1M)を加えた。この混合物をCH2Cl2(50mL×4)で抽出し、それらの有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:2.5/100のMeOH/CH2Cl2)で精製して、468(1.40g、収率89%;>95%ee)を得た。468のデータ:
アルコール468(700mg、3.57mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、0℃で、Et3Nを加え、続いて、MsCl(416μL、5.35mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、30分間攪拌し、次いで、EtOAc(100mL)を加え、この混合物をブライン(100mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させて、粗メシレート(800mg)を得た。
DMSO(3.0mL)中のアルコール348(310mg、1.21mmol)、3−(トリブチル)スタニルピリジン(446mg、1.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2(59mg、0.072mmol)、塩化銅(I)(12mg)、塩化リチウム(305mg、7.20mmol)の混合物をアルゴンで脱気し、次いで、60℃で、16時間攪拌した。その反応物を、H2O(50mL)、NH4OH(0.2mL)、EtOAc(150mL)およびCH2Cl2(20mL)を加えることにより、クエンチした。その混合物をセライトに通した。その有機層を水(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:MeOH/CH2Cl2、2/100)で精製して、488(265mg)を得た。488のデータ:
アルコール460(360mg、2.00mmol)のDMF(8.0mL)溶液に、0℃で、t−ブチルジメチルシリルクロライド(461mg、3.00mmol)を加え、続いて、イミダゾール(275mg、4.0mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、1時間攪拌し、そして室温で、16時間攪拌した。水(50mL)を加え、この混合物をヘキサン中の30%EtOAc(50mL×3)で抽出した。その有機相を水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/ヘキサン、5/95)で精製して、493(580mg、収率98%)を得た。493のデータ:
アルコール348(1.00g、3.90mmol)およびPdCl2(dppf)2(546mg、0.762mmol)をジオキサン(11mL)に溶解し、そしてヘキサメチルジチン(1.42g、4.30mmol)を加えた。その混合物を、85℃で、16時間攪拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液(20mL)を加え、続いて、EtOAc(20mL)を加えた。その水相をEtOAc(40mL×3)で抽出し、その有機相をNa2SO4で乾燥した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/ヘキサン、35/65)で精製して、スタネート492(740mg、収率56%)を得た。492のデータ:
アセトニトリル(4.0mL)中のアルキン173(100mg、0.127mmol)および適当なアジド(0.140mmol、1.1当量)の混合物に、室温で、アルゴン下にて、2,6−ルチジン(22u.L、0.191mmol、1.1当量)を加え、続いて、ヨウ化銅(I)(12mg、0.064mmol)を加えた。この混合物を、室温で、1.5〜6時間攪拌した。その反応が完結した後、5%NH4OH(1mL)を加えた。この混合物を、室温で、10分間攪拌した。真空下にて反応溶媒(CH3CN)を除去した。その水相をCH2Cl2(30mL×3)で抽出し、その有機相をNa2SO4で乾燥した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:20/80〜30/70のMeOH/EtOAc)で分離して、所望生成物を得た。
(アジド404の合成)
トリアゾール361の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン174(150mg、0.187mmol)およびアジド349(58mg、0.206mmol)から、この化合物(189mg)を合成した。404のデータ:
トリアゾール361の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン174(150mg、0.187mmol)およびアジド503(49mg、0.206mmol;503の合成については、実施例58を参照)から、この化合物(175mg)を合成した。405のデータ:
アルキン174(70mg、86μmol)、アジド355(39mg、129μmol)およびCuI(2mg、8μmol)から、白色固形物(94.1mg、83μmol)として、トリアゾール406を得た。406のデータ:
アルキン174(70mg、86μmol)、アジド349(36mg、129μmol)およびCuI(2mg、8μmol)から、白色固形物(89mg、80μmol)として、トリアゾール407を得た。407のデータ:
アルキン174(70mg、86μmol)、アジド158(39mg、129μmol)およびCuI(2mg、8μmol)から、白色固形物(93mg、85μmol)として、トリアゾール408が得られた。408のデータ:
アルキン174(70mg、86μmol)、アジド503(31mg、129μmol;503の合成については、実施例58を参照)およびCuI(2mg、8μmol)から、白色固形物(93mg、85μmol)として、トリアゾール409を得た。409のデータ:
これらのトリアゾールは、スキーム77で示したトリアゾール410について図示した化学反応を使用して合成した。ラセミ化合物であるアジド499を使用して、ジアステレオマーの混合物として、トリアゾール410を生成した。
3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(2.0g、12.97mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0g、14.27mmol)のエタノール(40mL)および水(80mL)溶液を4℃まで冷却し、そしてNaOH(50重量%;2.3mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。この反応混合物をpH6.0に調節し、そして塩化メチレンおよび水で分配した。その水層を塩化メチレンで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、白色固形物として、496(1.97g、90%)を得た。496のデータ:1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),7.04(d,J=3Hz,1H),6.74(app t、J=8Hz,1H)。
(トリアゾール410の合成)
アルキン173(100mg、0.127mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、アジド499(0.05g、0.19mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.03mL、0.15mmol)およびヨウ化銅(I)(0.02g、0.127mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×50mL)で洗浄した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、90%CH2Cl2、0%MeOH、0.1%NH4OHを使用する)で精製して、黄色固形物として、410(71mg、収率77%)を得た。410のデータ:
この化合物は、トリアゾール410の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン173および必要な3−(4−クロロフェノキシ)フェニルイソキサゾリンアジド(これは、アジド499の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、3−(4−クロロフェノキシ)ベンズアルデヒドから合成した)から製造した。411のデータ:
これらのトリアゾールは、スキーム78で示したトリアゾール412について図示した化学反応を使用して合成した。ヒドロキシイミノイルクロライド501をキラル非ラセミアルコール502に変換し、これを、アジド503に
変換した。アルキン173をアジド503で環化付加すると、トリアゾール412が得られた。
3,5−ジクロロベンズアルデヒド(2.0g、14.0mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.07g、15.4mmol)のエタノール(40mL)および水(80mL)溶液を4℃まで冷却し、そしてNaOH(50重量%、2.3mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物をpH6.0に調節し、そして塩化メチレンおよび水で分配した。その水層を塩化メチレンで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、白色固形物として、500(2.01g、収率91%)を得た。500のデータ:1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(s,1H),6.80(m,1H),6.60(m,1H)。
アルキン173(100mg、0.127mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、アジド503(0.045g、0.19mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.03mL、0.15mmol)およびヨウ化銅(I)(0.02g、0.127mmol)で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(2×50mL)で洗浄した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、80%CH2Cl2、20%MeOH、0.1%NH4OHを使用する)で精製して、黄色固形物として、412(96mg、収率74%)を得た。412のデータ:
この化合物は、412の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン173および必要な3,5−ジクロロフェニルイソキサゾリンアジド(これは、アジド503の合成について上で記述したように、3,5−ジクロロベンズアルデヒドから生成した)からから製造した。413のデータ:
この化合物は、412の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン173および必要なピペロニルイソキサゾリンアジド(これは、アジド503の合成について上で記述したように、ピペロンアルデヒドから生成した)からから製造した。414のデータ:
スキーム79は、チアゾール415の合成を描写している。メシレート504をニトリル505に変換し、これを、次いで、加水分解して、アミド506を得た。アミド506をLawesson試薬で処理して、チオアミド507を得、これを、引き続いて、臭化アシル508の存在下で加熱かることにより、チアゾール509を得た。次いで、アミン171をアルキル化すると、チアゾール415が得られた。
アルゴン雰囲気下にて、DMF(15mL)中のメシレート504(1.67g、5mmol;合成については、実施例39を参照)およびNaCN(1.25g、25mmol)の混合物を、120℃で、2時間加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてEtOAc/ヘキサン中で結晶化して、ニトリル505(1.20g、収率90%)を得た。505のデータ:
THF(4mL)中の509(56mg、0.13mmol)、アミン171(96mg、0.13mmol)、Hunig塩基(170mg、1.3mmol)およびKI(22mg、0.13mmol)の混合物を、24時間還流した。真空下にてTHFを除去し、その残留物をEtOAcに溶解した。その溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:25:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O)で精製して、チアゾール415(52mg、収率37%)を得た。415のデータ:
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施態様は、全ての点で、本明細書中で記述した発明のを限定するよりもむしろ例示すると見なされる。それゆえ、本発明の開示は、前述の記述よりも添付の請求の範囲で示され、これらの請求の範囲の均等物の意味および範囲の入る全ての変更は、本明細書中に包含されると解釈される。
Claims (42)
- 次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
Aは、各出現例にて、別個に、炭素、カルボニルまたは窒素であるが、但し、少なくとも1個のAは、炭素である;
Zは、炭素、窒素、酸素またはイオウである;
Bは、O、NR2、S(O)r、C=O、C=SおよびC=NOR3からなる群から選択される;
pは、0または1である;
qは、各出現例にて、別個に、0または1である;
rは、0、1または2である;
R2は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)S(O)rR4、c)ホルミル、d)C1〜8アルキル、e)C2〜8アルケニル、f)C2〜8アルキニル、g)C1〜8アルコキシ、h)C1〜8アルキルチオ、i)C1〜8アシル、j)飽和、不飽和または芳香族C3〜8炭素環、およびk)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、d)〜k)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR3R3、−OR3、−S(O)rR4、−S(O)rNR3R3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−C(O)NR3R3および−OC(O)NR3R3からなる群から選択される;
あるいは、2個のR2基は、それらが結合する原子と一緒になって、i)5〜8員飽和または不飽和炭素環またはii)5〜8員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有する、
ここで、i)〜ii)は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR3R3、−OR3、−S(O)rR4、−S(O)rNR3R3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−C(O)NR3R3、−OC(O)NR3R3、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R3は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)C1〜8アルキル、c)C2〜8アルケニル、d)C2〜8アルキニル、e)C1〜8アシル、f)飽和、不飽和または芳香族C3〜8炭素環、およびg)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、b)〜h)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NR6R6、−OR6、−S(O)rR6、−S(O)rNR6R6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−C(O)NR6R6、−OC(O)NR6R6、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
あるいは、2個のR3基は、それらが結合する原子と一緒になって、i)5〜7員飽和または不飽和炭素環またはii)5〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有する、
ここで、i)〜ii)は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR6R6、−OR6、−S(O)rR6、−S(O)rNR6R6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−C(O)NR6R6、−OC(O)NR6R6、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R4は、以下からなる群から選択される:a)水素、b)−NR3R3、c)−NR3OR3、d)−NR3NR3R3、e)−NHC(O)R3、f)−C(O)NR3R3、g)−N3、h)C1〜8アルキル、i)C2〜8アルケニル、j)C2〜8アルキニル、k)飽和、不飽和または芳香族C3〜8炭素環、およびl)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、h)〜l)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR3R3、−OR3、−SR3、−S(O)rR5、−S(O)rNR3R3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−C(O)NR3R3、−OC(O)NR3R3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R5は、以下からなる群から選択される:a)水素、b)−NR3R3、c)−NR3OR3、d)−NR3NR3R3、e)−NHC(O)R3、f)−C(O)NR3R3、g)−N3、h)C1〜8アルキル、i)C2〜8アルケニル、j)C2〜8アルキニル、k)飽和、不飽和または芳香族C3〜8炭素環、およびl)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、h)〜l)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR3R3、−OR3、−SR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−C(O)NR3R3、−OC(O)NR3R3、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R6は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール;
あるいは、2個のR6基は、一緒になって、−(CH2)s−であり、
ここで、sは、1、2、3、4または5である;
D−Eは、以下からなる群から選択される:
a)
e)C5〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
f)C1〜8アルキル、
g)C2〜8アルケニル、
h)C3〜8アルキニル、
i)C1〜8アルコキシ、
j)C1〜8アルキルチオ、
k)C1〜8アシル、
l)S(O)rR5;および
m)水素であって、
ここで、f)〜k)のいずれかは、必要に応じて、以下で置換されている:
i)1個またはそれ以上のR13基;
ii)5〜6員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択され、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;または
iii)C5〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
R7は、以下からなる群から選択される:a)水素、b)カルボニル、c)ホルミル、d)F、e)Cl、f)Br、g)I、h)CN、i)NO2、j)OR3、k)−S(O)rR5、1)−S(O)iN=R2、m)−C(O)R2、n)−C(O)OR3、o)−OC(O)R2、p)−C(O)NR2R2、q)−OC(O)NR2R2、r)−C(=NR12)R2、s)−C(R2)(R2)OR3、t)−C(R2)(R2)OC(O)R2、u)−C(R2)(OR3)(CH2)rNR2R2、v)−NR2R2、w)−NR2OR3、x)−N(R2)C(O)R2、y)−N(R2)C(O)OR3、z)−N(R2)C(O)NR2R2、aa)−N(R2)S(O)rR5、bb)−C(OR6)(OR6)R2、cc)−C(R2)(R3)NR2R2、dd)−C(R2)(R3)NR2R12、ee)=NR12、ff)−C(S)NR2R2、gg)−N(R2)C(S)R2、hh)−OC(S)NR2R2、ii)−N(R2)C(S)OR3、jj)−N(R2)C(S)NR2R2、kk)−SC(O)R2、ll)C1〜8アルキル、mm)C2〜8アルケニル、nn)C2〜8アルキニル、oo)C1〜8アルコキシ、pp)C1〜8アルキルチオ、qq)C1〜8アシル、rr)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、およびss)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ll)〜ss)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:カルボニル;ホルミル;F;Cl;Br;I;CN;NO2;OR3;−S(O)rR5;S(O)rN=R2、−C(O)R2;−C(O)OR3;−OC(O)R2;−C(O)NR2R2;−OC(O)NR2R2;−C(=NR10)R2;−C(R2)(R2)OR3;−C(R2)(R2)OC(O)R2;−C(R2)(OR3)(CH2)rNR2R2;−NR2R2;−NR2OR3;−NR2C(O)R2;NR2C(O)OR3;−NR2C(O)NR2R2;−NR2S(O)rR5;−C(OR6)(OR6)R2;−C(R2)(R3)NR2R2;−C(R2)(R3)NR2R12;=NR12;−C(S)NR2R2;−NR2C(S)R2;−OC(S)NR2R2;−NR2C(S)OR3;−NR2C(S)NR2R2;−SC(O)R2;C2〜5アルケニル;C2〜5アルキニル;C1〜8アルコキシ;C1〜8アルキルチオ;C1〜8アシル;飽和、不飽和または芳香族C1〜5炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR8基で置換されている;および飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR8基で置換されている;
R8は、以下からなる群から選択される:水素;F;Cl;Br;I;CN;NO2;OR6;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;およびC1〜6アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOR6からなる群から選択される;
あるいは、R7およびR8は、一緒になって、−O(CH2)rO−である;
R9は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:水素、F、Cl、Br、I、CN、OR3、NO2、−NR2R2、C1〜6アルキル、C1〜6アシルおよびC1〜6アルコキシ;
R10は、以下からなる群から選択される:a)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、b)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、c)−X−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、d)飽和、不飽和または芳香族10員二環式環系であって、該二環式環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、e)飽和、不飽和または芳香族13員三環式環系であって、該三環式環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびf)R9であって、
ここで、a)〜e)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている、そして
Xは、OまたはNR3である;
あるいは、R10および1個のR9基は、それらが結合する原子と一緒になって、5〜7員飽和もしくは不飽和炭素環または5〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されており、そして該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
R11は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:水素;電子求引基;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;およびC1〜6アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、F、ClまたはBrで置換されている;
あるいは、任意のR11およびR8基は、それらが結合する原子と一緒になって、5〜7員飽和または不飽和炭素環または5〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されており、そして該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
R12は、以下からなる群から選択される:−NR2R2、−OR3、−OC(O)R2、−OC(O)OR3、−NR2C(O)R2、−NR2C(O)NR2R2、−NR2C(S)NR2R2および−NR2C(=NR2)NR2R2;
R13は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:a)水素、b)カルボニル、c)ホルミル、d)F、e)Cl、f)Br、g)I、h)CN、i)NO2、j)OR3、k)−S(O)rR5、1)−S(O)iN=R3、m)−C(O)R2、n)−C(O)OR3、o)−OC(O)R2、p)−C(O)NR2R2、q)−OC(O)NR2R2、r)−C(=NR12)R2、s)−C(R2)(R2)OR3、t)−C(R2)(R2)OC(O)R2、u)−C(R2)(OR3)(CH2)rNR2R2、v)−NR2R2、w)−NR2OR3、x)−N(R2)C(O)R2、y)−N(R2)C(O)OR3、z)−N(R2)C(O)NR2R2、aa)−N(R2)S(O)rR5、bb)−C(OR6)(OR6)R2、cc)−C(R2)(R3)NR2R2、dd)−C(R2)(R3)NR2R12、ee)=NR12、ff)−C(S)NR2R2、gg)−N(R2)C(S)R2、hh)−OC(S)NR2R2、ii)−N(R2)C(S)OR3、jj)−N(R2)C(S)NR2R2、kk)−SC(O)R2、ll)C1〜8アルキル、mm)C2〜8アルケニル、nn)C2〜8アルキニル、oo)C1〜8アルコキシ、pp)C1〜8アルキルチオ、qq)C1〜8アシル、rr)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、ss)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、tt)飽和、不飽和または芳香族10員二環式環系であって、該二環式環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびuu)飽和、不飽和または芳香族13員三環式環系であって、該三環式環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ll)〜uu)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:カルボニル;ホルミル;F;Cl;Br;I;CN;NO2;OR3;−S(O)rR5;S(O)rN=R2、−C(O)R2;−C(O)OR3;−OC(O)R2;−C(O)NR2R2;−OC(O)NR2R2;−C(=NR12)R2;−C(R2)(R2)OR3;−C(R2)(R2)OC(O)R2;−C(R2)(OR3)(CH2)rNR2R2;−NR2R2;−NR2OR3;−NR2C(O)R2;NR2C(O)OR3;−NR2C(O)NR2R2;−NR2S(O)rR5;−C(OR6)(OR6)R2;−C(R2)(R3)NR2R2;−C(R2)(R3)NR2R2;=NR12;−C(S)NR2R2;−NR2C(S)R2;−OC(S)NR2R2;−NR2C(S)OR3;−NR2C(S)NR2R2;−SC(O)R2;C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル;C2〜8アルキニル;C1〜8アルコキシ;C1〜8アルキルチオ;C1〜8アシル;飽和、不飽和または芳香族C3〜10炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR7基で置換されている;および飽和、不飽和または芳香族3〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして1個またはそれ以上のR7基で置換されている;
Gは、以下からなる群から選択される:a)C1〜4アルキル、b)C5〜8アルキル、c)C2〜8アルケニル、d)C2〜8アルキニル、e)C1〜8アルコキシ、f)C1〜8アルキルチオ、g)C1〜8アシル、h)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、i)飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
j)
i)a)は、置換されており、そして
ii)b)−i)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されおり、該部分は、以下からなる群から選択される:カルボニル;ホルミル;F;Cl;Br;I;CN;NO2;OR3;−S(O)rR5;−S(O)rN=R2、−C(O)R2;−C(O)OR3;−OC(O)R2;−C(O)NR2R2;−OC(O)NR2R2;−C(=NR12)R2;−C(R2)(R2)OR3;−C(R2)(R2)OC(O)R2;−C(R2)(OR3)(CH2)rNR2R2;−NR2R2;−NR2OR3;−NR2C(O)R2;−NR2C(O)OR3;−NR2C(O)NR2R2;−NR2S(O)rR5;−C(OR6)(OR6)R2;−C(R2)(R3)NR2R2;−C(R2)(R3)NR2R2;=NR12;−C(S)NR2R2;−NR2C(S)R2;−OC(S)NR2R2;−NR2C(S)OR3;−NR2C(S)NR2R2;−SC(O)R2;C2〜5アルケニル;C2〜5アルキニル;C1〜8アルコキシ;C1〜8アルキルチオ;C1〜8アシル;飽和、不飽和または芳香族C1〜5炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;および飽和、不飽和または芳香族5〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
tは、各出現例にて、別個に、0、1、2または3である;
vは、0、1、2、3、4、5または6である;
R14は、以下からなる群から選択される:
a)水素、b)C1〜6−アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)−C(O)−R3、f)−C(O)−C1〜6アルキル−R3、g)−C(O)−C2〜6アルケニル−R3、h)−C(O)−C2〜6アルキニル−R3、i)−C1〜6アルキル−J−R3、j)−C2〜6アルケニル−J−R3;およびk)−C2〜6アルキニル−J−R3;
ここで、
(i)b)〜d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される:F、Cl、Br、I、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−OR3、−O−C1〜6アルキル−R2、−O−C2〜6アルケニル−R2、−O−C2〜6アルキニル−R2および−NR2R2;そして
(ii)Jは、以下からなる群から選択される:−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)NR2−、−C(O)NR2−、−NR2C(O)−、−NR2C(O)O−、−NR2C(O)NR2−、−NR2C(NH)NR2−およびS(O)r;そして
R15は、以下からなる群から選択される:
水素;C1〜10アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;C1〜6アシルであって、該アシルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;アリールアルキル;置換アリールアルキル;およびマクロライド。 - Kが、酸素である、請求項11に記載の化合物。
- tが、1である、請求項11に記載の化合物。
- R10が、−C(O)CH3である、請求項9に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−CH2−OHである、請求項15に記載の化合物。
- R7が、水素である、請求項15に記載の化合物。
- R15が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ:
R17は、以下からなる群から選択される:水素、ヒドロキシ保護基、R3および−V−W−R13であって、ここで、
Vは、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)NR2−であるか、または存在せず、そして
Wは、C1〜6アルキルであるか、または存在しない;
あるいは、R17およびR14は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
R18は、以下からなる群から選択される:
i)C1〜6アルキル、ii)C2〜6アルケニルおよびiii)C2〜6アルキニル;ここで、i)〜iii)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、−OR3、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R19は、以下からなる群から選択される:
a)−OR17、b)C1〜6アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)−NR2R2、f)−C(O)R3、g)−C(O)−C1〜6アルキル−R13、h)−C(O)−C2〜6アルケニル−R13およびi)−C(O)−C2〜6アルキニル−R13であって、ここで、b)〜d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR13基で置換されている;
あるいは、R14およびR19は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
Lは、CHまたはNであり、そして
R23は、−OR3またはR3である;
R20は、−OR17である;
あるいは、R19およびR20は、それらが結合する原子と一緒になって、以下からなる群から選択されるリンカーを介して互いに結合することにより、5員環を形成する:
−OC(R2)(R2)O−、−OC(O)O−、−OC(O)NR2−、−NR2C(O)O−、−OC(O)NOR3−、−N(OR3)C(O)O−、−OC(O)N−NR2R2−、−N(NR2R2)C(O)O−、−OC(O)CHR2−、CHR2C(O)O−、−OC(S)O−、−OC(S)NR2−、−NR2C(S)O−、−OC(S)NOR3−、−N(OR3)C(S)O−、−OC(S)N−NR2R2−、−N(NR2R2)C(S)O−、−OC(S)CHR2−および−CHR2C(S)O−;
あるいは、Q、R19およびR20は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
Mは、OまたはNR2である;
R21は、以下からなる群から選択される:
水素、F、Cl、BrおよびC1〜6アルキル;
R22は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される:
水素、−OR3、−O−ヒドロキシ保護基、−O−C1〜6アルキル−J−R13、−O−C2〜6アルケニル−J−R13、−O−C1〜6アルキニル−J−R13および−NR2R2;
あるいは、2個のR22基は、一緒になって、=O、N−OR3または=N−NR2R2である;そして
R2、R3、R13、R14およびJは、請求項1に記載のとおりである、
化合物。 - 表1で列挙した構造のいずれかに相当する構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
- 表2で列挙した構造のいずれかに相当する構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
- 哺乳動物における細菌感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における真菌感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における寄生生物疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物におけるウイルス感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における炎症疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における胃腸運動障害を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、経口的、非経口的または局所的に投与される、請求項32〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を合成する方法。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を含む医療用具。
- 前記用具が、ステントである、請求項41に記載の医療用具。
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