JP2019178158A - ポリマーリンカーおよびそれらの使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2016年6月3日に出願の米国仮特許出願第62/345,557号に対する米国特許法119条(e)項に基づく優先権を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
抗体薬物複合体は、リンカーを介して抗体を薬物に接続するクラスの治療薬である。抗体は、抗体によって認識される抗原を発現する細胞への薬物送達システムとして働く。ポリ-1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール(「PHF」)などのリンカーがこの種類の薬物送達システムに用いられてきた。高親水性ポリアセタール系PHFポリマーが、抗体または薬物の物理化学的特性に影響をすることなく抗体に複数の疎水性薬物を繋ぐためのリンカーとして利用され得る。しかしながら、既存のPHF系リンカーには大きな制約がある。
PHF系リンカーの欠点は、本明細書において記載されるように薬物とPHFポリマーとの間に切断不可能な連結を用いることによって克服し得る。切断可能なリンカーが必要な場合には、最適化可能でありかつ切断可能な部分を必要に応じて連結に導入し得る。しかしながら、今回開示する化合物の合成により標的指向部分とポリマー骨格との間の切断可能なリンカーの数および種類の独立した制御が可能になる。さらに、治療薬とポリマー骨格との間の切断可能なリンカーの数および種類の制御も可能である。そのような制御は、公知のPHF抗体薬物複合体に伴ういくつかの複雑な事項を軽減する。
(a)チオールによって置換できる活性化基を含むポリマーを形成するために、PHFを求電子試薬と反応させる工程;
(b)薬物または小分子に共有結合する(または共有結合する反応を起こす)ことができる連結を含むチオールによって、活性化基を置換する工程
を含む。いくつかの態様では、合成は実施例1に示す合成工程を含む。いくつかの態様では、合成は、前記連結を含むモノマー単位の一部を、標的指向部分に共有結合する(または共有結合する反応を起こす)ことができる第2の連結に変換する工程をさらに含む。いくつかの態様では、合成は実施例6または実施例7に示す合成工程を含む。
を含み、
L1はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2は存在しないかまたは式:
のものであり得;
L2Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2BおよびL2Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B2AおよびB2Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
Tは化学療法剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤およびRNA転写阻害剤からなる群より選択される治療剤であり;
L3はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
Reは水素、アルキルおよびヘテロアルキルより選択される置換基であり;
L4は式:
の基であり;
L4Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
L4BおよびL4Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B4AおよびB4Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
C4Aは
より選択される基であり;ここで
Aは-Hであるか、または抗体、合成的に官能化された抗体、ペプチド、および標的指向リガンドからなる群より選択される標的指向部分であり;
「n」は各出現時に独立して0〜5の範囲の整数であり;
RcおよびRdは各出現時に独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され;
ここで、各モノマーは任意のさらなるモノマーからは独立して置換されているが;
但し、式(I)の化合物は、1つまたは複数の治療剤Tと1つまたは複数の標的指向部分Aとを含有する。いくつかの態様では、PHF化合物は重合したモノマー(a)、(b)、(d)および任意で(c)のブロックを含み、
式中、
「a」は各出現時に独立して1〜約3000(例を挙げると約1〜約2000など)の整数であり;
「b」は各出現時に独立して1〜約500の整数であり;
「c」は存在しないか、または各出現時に独立して1〜約500の整数であり;
「d」は各出現時に独立して1〜約200の整数であり;かつ
モノマー単位(a)、(b)、(c)、および(d)の各ブロックは、少なくとも1つのブロックモノマー単位(a)、(b)、(c)、および/または(d)に共有結合的に繋がっており、かつモノマー単位の各ブロックはモノマー単位の任意の他のブロックからは独立して置換されている。B2A、B2B、B4AおよびB4Bについての例示的な切断可能なリンカー(例を挙げると、生物分解可能なリンカーなど)は-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-N(Rc)C(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)-または-N(Rc)C(=O)N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)C(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-N(Rc)SO2-、-SO2N(Rc)-、-N(Rc)SO2N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)N(Rd)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)N(Rd)-、-C(Rc)=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=C(Rc)-、-C(Rc)=N-O-、-O-N=C(Rc)-、
を含んでもよい。典型的には、L2A、L2B、L2C、およびこれらの組み合わせ(すなわち、B2Aおよび/またはB2Bが存在しない場合)は、非生分解性リンカー部分である。同様に、L4A、L4B、およびL4Cならびにこれらの組み合わせ(すなわち、L4Aおよび/またはL4Bが存在しない場合)は、非生分解性リンカー部分であってもよい。いくつかの態様では、L2は切断可能なリンカーを含まない。
を有してもよく、
L1はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2は存在しないかまたは式:
のものであり得;
L2Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2BおよびL2Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B2AおよびB2Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
Tは化学療法剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤およびRNA転写阻害剤からなる群より選択される治療剤であり;
L3はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
L4は式:
の基であり;
L4Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
L4BおよびL4Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレンおよびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B4AおよびB4Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
C4Aは
より選択される基であり;
Aは-Hであるか、または抗体、合成的に官能化された抗体、ペプチド、および標的指向リガンドからなる群より選択される標的指向部分であり;
「n」は各出現時に独立して0〜5の範囲の整数であり;
RcおよびRdは各出現時に独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され;
ここで、各モノマーは任意のさらなるモノマーからは独立して置換されているが;
但し、式(II)の化合物は、1つまたは複数の治療剤と1つまたは複数の標的指向部分とを含有する。いくつかの態様では、化合物は重合されたモノマー(a)、(b)、および(e)のブロックを含んでもよく、
式中、
「a」は各出現時に独立して1〜1860の整数であり;
「b」は各出現時に独立して1〜372の整数であり;
「e」は各出現時に独立して1〜186の整数であり;かつ
モノマー単位(a)、(b)、および(e)の各ブロックは、少なくとも1つのブロックモノマー単位(a)、(b)、および/または(e)に共有結合的に繋がっており;かつモノマー単位の各ブロックはモノマー単位の任意の他のブロックからは独立して置換されている。典型的には、L2A、L2B、L2C、およびこれらの組み合わせ(すなわち、B2Aおよび/またはB2Bが存在しない場合)は、非生分解性リンカー部分である。同様に、L4A、L4B、およびL4Cならびにこれらの組み合わせ(すなわち、L4Aおよび/またはL4Bが存在しない場合)は、非生分解性リンカー部分であってもよい。いくつかの態様では、L2は切断可能なリンカーを含まない。
[本発明1001]
ブロック繰り返しブロックモノマー単位(a)および/または(b)および/または(c)および/または(d)を含む、式(I)の化合物:
L1はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2は存在しないかまたは式:
のものであり得;
L2Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2BおよびL2Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B2AおよびB2Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
Tは化学療法剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤およびRNA転写阻害剤からなる群より選択される治療剤であり;
L3はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
Reは水素、アルキルおよびヘテロアルキルより選択される置換基であり;
L4は式:
の基であり;
L4Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
L4BおよびL4Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B4AおよびB4Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
C4Aは
より選択される基であり;ここで
Aは-Hであるか、または抗体、合成的に官能化された抗体、ペプチド、および標的指向リガンドからなる群より選択される標的指向部分であり;
「n」は各出現時に独立して0〜5の範囲の整数であり;
RcおよびRdは各出現時に独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され;
各切断可能なリンカーB2A、B2B、B4AおよびB4Bは存在する場合には、-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-N(Rc)C(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)-または-N(Rc)C(=O)N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)C(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-N(Rc)SO2-、-SO2N(Rc)-、-N(Rc)SO2N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)N(Rd)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)N(Rd)-、-C(Rc)=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=C(Rc)-、-C(Rc)=N-O-、-O-N=C(Rc)-、
より独立して選択され;
ここで、各モノマーは任意のさらなるモノマーからは独立して置換されているが;
但し、式(I)の化合物は、1つまたは複数の治療剤Tと1つまたは複数の標的指向部分Aとを含有する。
[本発明1002]
重合したモノマー(a)、(b)、(d)および任意で(c)のブロックを含み、
式中、
「a」は各出現時に独立して1〜1860の整数であり;
「b」は各出現時に独立して1〜372の整数であり;
「c」は存在しないか、または各出現時に独立して1〜465の整数であり;
「d」は各出現時に独立して1〜186の整数であり;かつ
モノマー単位(a)、(b)、(c)、および(d)の各ブロックは、少なくとも1つのブロックモノマー単位(a)、(b)、(c)、および/または(d)に共有結合的に繋がっており、かつモノマー単位の各ブロックはモノマー単位の任意の他のブロックからは独立して置換されている、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
治療剤Tが化学療法剤である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
治療剤Tが、アウリスタチン、メイタンシノイド、タキソール、アルカロイド、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、CC-1065アナログ、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、ツブリシン、キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、KSP阻害剤、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、およびこれらの任意の誘導体からなる群より選択される1つである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1005]
治療剤が、構造:
のアウリスタチン誘導体であり、
式中、
LTは-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(CH2O)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり、「m」は0〜6の整数であり;かつ
Rfは水素、-NH2、-C(O)-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、-C(O)-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
より選択され、かつ「p」は1〜4の整数である、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Rfが前記化合物へのアウリスタチン誘導体の結合点を含む、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
Rfが、水素または
である、本発明1005または1006の化合物。
[本発明1008]
治療剤が、カンプトテシンおよびその誘導体より選択されるキノリンアルカロイドである、本発明1004の化合物。
[本発明1009]
治療剤が、構造:
を有するカンプトテシン誘導体であり、
式中、
LTは-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(CH2O)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり;ここで「m」は0(すなわち、LTは結合である)〜6の整数であり;かつ
Rfは水素、-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
より選択され;ここで「p」は1〜4の整数である、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
Rfが前記化合物へのカンプトテシン誘導体の結合点を含む、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
Rfが、水素または
である、本発明1009または1010の化合物。
[本発明1012]
標的指向部分Aが、がん細胞において過剰発現した抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、本発明1001〜1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
標的指向部分Aが、HER-2、EGFR、GPNMB、CD56、TACSTD2(TROP2)、CEACAM5、葉酸受容体-a、メソテリン、ENPP3、グアニリルシクラーゼC、SLC44A4、NaPi2b、CD70、ムチン1、STEAP1、ネクチン4、5T4、SLTRK6、SC-16、LIV-1、P-カドヘリン、PSMA、フィブロネクチンエクストラドメインB、エンドセリン受容体ETB、テネイシンc、コラーゲンIV、VEGFR2、ペリオスチン、CD30、CD79b、CD19、CD22、CD138、CD37、CD33、CD74、CD19およびCD98からなる群より選択される抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
標的指向部分Aがトラスツズマブまたは合成的に官能化されたトラスツズマブである、本発明1012の化合物。
[本発明1015]
L2が存在しない、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
L1がアルキレンである、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
L1がメチレンまたはエチレンである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
モノマー単位(b)が、構造:
を有する、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
モノマー単位(b)が、構造:
を有する、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
C4Aが、
である、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
L4が、構造:
を有する、本発明1001〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
L4Aがアルキレンまたはヘテロアルキレンである、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
化合物中のT:Aのモル比が約5:1より大きい、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
式(I)の化合物が化合物16、化合物17、化合物25、および化合物30:
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1025]
ブロック繰り返しモノマー単位(a)および/または(b)および/または(e)を含む、式(II)の化合物:
L1はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2は存在しないかまたは式:
のものであり得;
L2Aは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2BおよびL2Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B2AおよびB2Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
Tは化学療法剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤およびRNA転写阻害剤からなる群より選択される治療剤であり;
L3はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
L4は式:
の基であり;
L4Aは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
L4BおよびL4Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B4AおよびB4Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
C4Aは
より選択される基であり;
Aは-Hであるか、または抗体、合成的に官能化された抗体、ペプチド、および標的指向リガンドからなる群より選択される標的指向部分であり;
「n」は各出現時に独立して0〜5の範囲の整数であり;
RcおよびRdは各出現時に独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され;
各切断可能なリンカーB2A、B2B、B4AおよびB4Bは存在する場合には、-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-N(Rc)C(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)-または-N(Rc)C(=O)N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)C(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-N(Rc)SO2-、-SO2N(Rc)-、-N(Rc)SO2N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)N(Rd)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)N(Rd)-、-C(Rc)=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=C(Rc)-、-C(Rc)=N-O-、-O-N=C(Rc)-、
より独立して選択され;
ここで、各モノマーは任意のさらなるモノマーからは独立して置換されているが;
但し、式(II)の化合物は、1つまたは複数の治療剤と1つまたは複数の標的指向部分とを含有する。
[本発明1026]
重合したモノマー(a)、(b)、および(e)のブロックを含み、
式中、
「a」は各出現時に独立して1〜1860の整数であり;
「b」は各出現時に独立して1〜372の整数であり;
「e」は各出現時に独立して1〜186の整数であり;かつ
モノマー単位(a)、(b)、および(e)の各ブロックは、少なくとも1つのブロックモノマー単位(a)、(b)、および/または(e)に共有結合的に繋がっており;かつ
モノマー単位の各ブロックはモノマー単位の任意の他のブロックからは独立して置換されている、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
治療剤Tが化学療法剤である、本発明1025または1026の化合物。
[本発明1028]
治療剤Tが、アウリスタチン、メイタンシノイド、タキソール、アルカロイド、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、CC-1065アナログ、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、ツブリシン、キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、KSP阻害剤、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、およびこれらの任意の誘導体からなる群より選択される1つである、本発明1025または1026の化合物。
[本発明1029]
治療剤が、構造:
のアウリスタチン誘導体であり、
式中、
LTは-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり、「m」は0(すなわち、LTは結合である)〜6の整数であり;かつ
Rfは水素、-NH2、-C(O)-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、-C(O)-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
より選択され、かつ「p」は1〜4の整数である、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
Rfが前記化合物へのアウリスタチン誘導体の結合点を含む、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
治療剤が、カンプトテシンおよびその誘導体より選択されるキノリンアルカロイドである、本発明1028の化合物。
[本発明1032]
治療剤が、構造:
を有するカンプトテシン誘導体であり、
式中、
LTは-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(CH2O)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり;ここで「m」は0〜6の整数であり;かつ
Rfは水素、-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
より選択され;ここで「p」は1〜4の整数である、本発明1031の化合物。
[本発明1033]
Rfが前記化合物へのカンプトテシン誘導体の結合点を含む、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
標的指向部分Aが、がん細胞において過剰発現した抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、本発明1025〜1033のいずれかの化合物。
[本発明1035]
標的指向部分Aが、HER-2、EGFR、GPNMB、CD56、TACSTD2(TROP2)、CEACAM5、葉酸受容体-a、メソテリン、ENPP3、グアニリルシクラーゼC、SLC44A4、NaPi2b、CD70、ムチン1、STEAP1、ネクチン4、5T4、SLTRK6、SC-16、LIV-1、P-カドヘリン、PSMA、フィブロネクチンエクストラドメインB、エンドセリン受容体ETB、テネイシンc、コラーゲンIV、VEGFR2、ペリオスチン、CD30、CD79b、CD19、CD22、CD138、CD37、CD33、CD74、CD19およびCD98からなる群より選択される抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
標的指向部分が、トラスツズマブまたは合成的に官能化されたトラスツズマブである、本発明1034の化合物。
[本発明1037]
L2が存在しない、本発明1025〜1036のいずれかの化合物。
[本発明1038]
L1がアルキレンである、本発明1025〜1036のいずれかの化合物。
[本発明1039]
L1がメチレンまたはエチレンである、本発明1025〜1036のいずれかの化合物。
[本発明1040]
モノマー単位(b)が、構造:
を有する、本発明1025〜1039のいずれかの化合物。
[本発明1041]
モノマー単位(b)が、構造:
を有する、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
ポリマーが約10kDa〜約250kDaの分子量を有する、本発明1001〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1043]
本発明1001〜1041のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
[本発明1044]
滅菌水の添加時に再構成または溶解し得る凍結乾燥ケーキとして包装された、本発明1043の薬学的組成物。
[本発明1045]
注射による投与用に製剤化された、本発明1043の薬学的組成物。
[本発明1046]
がん細胞を抗がん有効量の本発明1043の薬学的組成物と接触させる工程を含む、がん細胞を抑制する方法。
[本発明1047]
薬学的組成物が、化合物16、化合物17、化合物25、および化合物30より選択される化合物を含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
がんの治療または抑制を必要とする対象に抗がん有効量の本発明1043の薬学的組成物を投与する工程を含む、対象におけるがんを治療するかまたは抑制する方法。
[本発明1049]
がんがHER2陽性がんである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
HER2陽性がんが、HER2が過剰発現されたものである、本発明1049の方法。
[本発明1051]
がんが乳がんである、本発明1048〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
薬学的組成物が、化合物16、化合物17、化合物25、および化合物30より選択される化合物を含む、本発明1048〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
薬学的組成物が標準的化学療法治療の一部として対象に投与される、本発明1048〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
抗がん有効量の薬学的組成物が、約0.1mg/kg〜約10mg/kgの式(I)または式(II)の化合物を含む、本発明1048〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
薬学的組成物が、吸入、経口、直腸、経膣、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、眼内、髄腔内、皮下および静脈内からなる群より選択される投与経路によって投与される、本発明1048〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
対象が哺乳類である、本発明1048〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
哺乳類がヒトである、本発明1056の方法。
定義
特に定義のない場合を除いて、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、通常は本開示が属する技術分野における当業者によって一般に解釈されるのと同じ意味を有する。以下の文献は本開示で用いられる用語の多くについて一般的な定義を当業者に提供する:Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991);およびHale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。通常は、本明細書において用いられる命名法ならびに医学、有機化学および高分子化学における実験室手法は当技術分野において周知でありかつ一般的に採用されるものである。
ポリマー骨格と、抗体に接続した第1リンカーと、治療剤または小分子に接続した第2リンカーとから形成される抗体薬物複合体を含む薬物送達システムが本明細書において提供される。1つの態様では、ポリマーは、ポリ-1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール(PHF)系ポリマーである。いくつかの態様では、第1リンカーは、抗体などの標的指向部分に共有結合的に繋がった、ポリマーに結合したスルフィド(-S-)を含む。いくつかの態様では、第2リンカーは、治療剤に繋がった、ポリマーに結合したスルフィド(-S-)を含む。別の態様では、第2リンカーはタンパク質に繋がっている。タンパク質はシステインおよび/またはリジンを含んでもよい。いくつかの態様では、システインおよび/またはリジンはタンパク質への結合点であってもよい。
「*」は(a)、(b)、(c)および(d)からなる群より選択される式の遊離ヒドロキシモノマーの付加部への共有結合を示し、ここで各モノマーは任意のさらなるモノマーからは独立して置換され;
L1はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2は存在しないかまたは式:
のものであり得、式中、
L2Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
B2Aは存在しないかまたは-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-NRcC(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)NRc-または-NRcC(=O)NRd-、-C(=O)NRcC(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-NRcSO2-、-SO2NRc-、-NRcSO2NRd-、-C(=O)NRcNRd-、-NRcNRdC(=O)-、-NRcNRdC(=O)O-、-OC(=O)NRcNRd-、-CRc=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=CRc-、-CRc=N-O-、および-O-N=CRc-より選択される切断可能なリンカーであり、ここでRcおよびRdはそれぞれ水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより独立して選択される置換基であり;
L2Bは存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり得;
B2Bは存在しないかまたは-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-NRcC(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)NRc-または-NRcC(=O)NRd-、-C(=O)NRcC(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-NRcSO2-、-SO2NRc-、-NRcSO2NRd-、-C(=O)NRcNRd-、-NRcNRdC(=O)-、-NRcNRdC(=O)O-、-OC(=O)NRcNRd-、-CRc=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=CRc-、-CRc=N-O-、および-O-N=CRc-より選択される切断可能なリンカーであり得、ここでRcおよびRdはそれぞれ水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより独立して選択される置換基であり;
L2cは存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
Tは治療剤であり;
L3はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
Reは水素、アルキルおよびヘテロアルキルより選択される置換基であり;
L4は式:
の基であり、式中、
L4Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B4Aは存在しないかまたは-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-NRcC(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)NRc-または-NRcC(=O)NRd-、-C(=O)NRcC(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-NRcSO2-、-SO2NRc-、-NRcSO2NRd-、-C(=O)NRcNRd-、-NRcNRdC(=O)-、-NRcNRdC(=O)O-、-OC(=O)NRcNRd-、-CRc=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=CRc-、-CRc=N-O-、-O-N=CRc-より選択される切断可能なリンカーであり、ここでRcおよびRdはそれぞれ水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより独立して選択される置換基であり;
L4Bは存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり、
B4Bは存在しないかまたは-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-NRcC(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)NRc-または-NRcC(=O)NRd-、-C(=O)NRcC(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-NRcSO2-、-SO2NRc-、-NRcSO2NRd-、-C(=O)NRcNRd-、-NRcNRdC(=O)-、-NRcNRdC(=O)O-、-OC(=O)NRcNRd-、-CRc=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=CRc-、-CRc=N-O-、-O-N=CRc-より選択される切断可能なリンカーであり、ここでRcおよびRdはそれぞれ水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより独立して選択される置換基であり;
L4Cは存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
C4Aは
より選択されるリンカー基であり;
Aは上に記載の標的指向部分またはHであり;
nは0〜5の範囲の整数であり
aは1〜1860の整数であり;
bは1〜372の整数であり;
cは0〜465の整数であり;
dは1〜186の整数であるが;
但し、式(I)の抗体薬物複合体は1つまたは複数の治療剤と1つまたは複数の標的指向部分とを含有しなければならない。
も提供し、式中、
*、L1、L2、T、L3、L4およびAは上に記載の通りであり;
aは1〜1860の整数であり;
bは1〜372の整数であり;
eは1〜186の整数であるが;
但し、式(II)の抗体薬物複合体は1つまたは複数の治療剤と1つまたは複数の標的指向部分とを含有しなければならない。
を有する。
も提供し、式中、
LTは-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり、「m」は0(すなわちLTが結合)〜6の整数であり;かつ
Rfは水素、-NH2、-C(O)-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、-C(O)-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
より選択され、かつ「p」は1〜4の整数である。いくつかの態様では、アウリスタチン誘導体は構造:
を有し、
式中、「m」は1〜6の整数であり;かつ
Rfは
より選択される。いくつかの態様では、アウリスタチン誘導体は、好適な官能基を備えたポリマーとRf部分を接触させるaを介してPHFポリマーに繋がって、ポリマーとアウリスタチン誘導体との間に共有結合を形成してもよい。いくつかの態様では、Rfは前記化合物へのカンプトテシン誘導体の結合点を含む。Rfは水素であってもよく(Rfが水素でありかつ結合点であれば、それは結合である)、または
であってもよい。
を有するカンプトテシン誘導体も提供し、
式中、
LTは、-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり、「m」は0(すなわちLTは結合である)〜6の整数であり;かつ
Rfは水素、-NH2、-C(O)-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、-C(O)-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
より選択され、かつ「p」は1〜4の整数である。いくつかの態様では、カンプトテシン誘導体は、好適な官能基を備えたポリマーとRf部分を接触させるaを介してPHFポリマーに繋がって、ポリマーとカンプトテシン誘導体との間に共有結合を形成してもよい。いくつかの態様では、Rfは前記化合物へのカンプトテシン誘導体の結合点を含む。Rfは水素であってもよく(Rfが水素でありかつ結合点であれば、それは結合である)、または
であってもよい。
本明細書に記載される化合物は酸または塩基と塩を形成してもよく、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は、本発明の方法内で有用な遊離酸または塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途において有用性をもたらす範囲内の毒性プロファイルを持つ塩を指す。一定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩はそれでもなお、高い結晶性などの特性を有することがあり、本発明の実施での有用性、例えば、本発明の方法内で有用な化合物の合成、精製または製剤のプロセスにおいて有用性を有する。
本発明は、式(I)の化合物を含む抗がん有効量の組成物を投与する工程を含む、がん細胞を抑制する方法も提供する。別の態様では、式(II)の化合物を含む抗がん有効量の組成物を投与する工程を含む、がん細胞を抑制する方法が本明細書において提供される。一定の態様では、本発明は、式(I)または式(II)の化合物を含む組成物をその必要のある対象に投与する工程を含む、対象におけるがんを治療するかまたは抑制する方法を提供する。
化合物は市販の出発物質、文献で公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を採用することによって調製され得る。化合物はまた、実施例1〜27に概説する合成スキームから調製されてもよい。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献から、または当分野における標準的な参考書から、容易に入手し得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、特に記載のない場合は他のプロセス条件も用い得ると認識されるであろう。最適な反応条件は用いる特定の反応物または溶媒で異なることがあるが、そのような条件は通常の最適化手順によって当業者によって決定され得る。有機合成の当業者であれば、示された合成工程の性質および順序は本明細書において記載される化合物の形成を最適化する目的のために変更してもよいことを認識するであろう。
本発明は、本発明の方法を実施するための、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩の薬学的組成物の使用も包含する。
投与レジメンは有効量に影響することがある。治療製剤は、がんに関連した外科的処置の前または後のいずれかで患者に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投薬量や、異なる投薬量が毎日もしくは逐次的に投与されてもよいし、または用量は、連続的に注入されてもよいし、もしくはボーラス注射であってもよい。さらに、治療製剤の投薬量は治療的または予防的状況の切迫度に比例して増減させてもよい。
本発明のあらゆる組成物の投与経路は吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例を挙げると、舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣(例を挙げると、経膣および膣周囲)、鼻腔(内)および(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与を含む。
経口適用向けには、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤、またはカプセル、カプレットおよびゲルキャップが特に好適である。経口投与に適した他の製剤は粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液、ペースト、ゲル、練り歯磨き、洗口液、コーティング剤、含嗽液、または乳液を非限定的に含む。経口用途を意図した組成物は当技術分野で公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含有してもよい。そのような賦形剤は、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤;コーンスターチなどの造粒および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含む。
本明細書において用いるように、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的な切り込み(breaching)と、切り込み部を通じた組織内への薬学的組成物の投与とを特徴とするあらゆる投与経路を含む。よって非経口投与は、組成物の注射によるか、外科的切開部を通した組成物の適用によるか、組織を貫通した非外科的創傷を通した組成物の適用によるかなどの薬学的組成物の投与を非限定的に含む。特に、非経口投与は皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を非限定的に含むことが企図される。
薬学的薬剤の局所投与に対する障害物は表皮の角質層である。角質はタンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸および様々な他の脂質からなる、抵抗性が高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質を通る化合物の浸透速度(フラックス)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に塗布または適用し得る活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配は大きくなり、今度は皮膚を通る活性物質の拡散力が大きくなる。そのため活性物質をより高濃度で含有する製剤は、他の条件が同じであれば、濃度が低い製剤よりも皮膚を通して活性物質が浸透する可能性がより高くなり、より多ければより一貫した速度になる。
本発明の薬学的組成物は頬側投与に適した製剤に調製されるか、包装されるか、または販売されてもよい。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製された錠剤またはロゼンジの形態であってもよく、活性成分を例えば0.1〜20%(w/w)含有してもよく、残部は口腔内で溶解可能であるかまたは分解可能な組成物と、任意で本明細書において記載される1つまたは複数の追加の成分とを含む。代替的には、頬側投与に適した製剤は、活性成分を含む粉末またはエアゾール化もしくは霧状化された溶液もしくは懸濁液を含んでもよい。そのような粉末化、エアゾール化、または霧状化された製剤は、分散させた場合には好ましくは約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒子または液滴径を有し、本明細書において記載される1つまたは複数の追加の成分をさらに含んでもよい。本明細書において記載される製剤の例は全てを網羅したものではなく、当業者には公知であるこれらのさらなる改変物および他の製剤を含むと理解される。
本発明の薬学的組成物は直腸投与に適した製剤に調製されるか、包装されるか、または販売されてもよい。そのような組成物は、例えば、坐剤、停留浣腸調製物、および直腸または結腸洗浄用の溶液の形態であってもよい。
本発明の薬学的組成物の制御放出製剤または持続放出製剤は従来の技術を用いて作製されてもよい。いくつかの場合では、用いられる剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、またはミクロスフェアまたはこれらの組み合わせを用いて内部での1つまたは複数の活性成分の遅延放出または制御放出として提供されて、様々な割合での所望の放出プロファイルを提供し得る。本明細書において記載されるものを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の薬学的組成物との使用のために容易に選択され得る。よって、制御放出に適合した錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に適した単一の単位剤形が本発明に包含される。
μl = マイクロリットル
BocまたはBOC = tert-ブトキシカルボニル
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO = ジメチルスルホキシド
DTT = ジチオスレイトール
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESIまたはES = エレクトロスプレーイオン化
g = グラム
h = 時間
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
LC = 液体クロマトグラフィー
LCMS = 液体クロマトグラフィー質量分析
min = 分
mg = ミリグラム
ml = ミリリットル
mmol = ミリモル
MS = 質量分析
MWCO = 分画分子量
NMR = 核磁気共鳴スペクトル測定法
PBS = リン酸緩衝食塩水、0.9%NaCl
SPA = 3-スルファニルプロピオン酸
SSPy = 2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)
TEAA = 酢酸トリエチルアンモニウム
TFA = トリフルオロ酢酸
Tsまたはトシル = p-トルエンスルホニル
変数*、a、b、c、dおよびeは上またはここに記載の範囲を有する。
ポリ-1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール(PHF)1を求電子試薬と反応させて、Gがトシル、メタンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルなどの活性化基であるポリマー2を形成してもよい。通常は、ポリマー1には、3つより多く存在しなければならない。変数a、b、cおよびdは上に記載の通りである。この記載の基本的調製方法では、zはa+b+c+dであり、これは<1862または=1862である。
デキストラン(5、8.0g、Mn15KDa〜25KDa、リューコノストック属(Leuconostoc)の種由来)を、20mlの脱イオン水に溶解した。480mlの脱イオン水に溶解したメタ過ヨウ素酸ナトリウム(26.38g、0.123mol)の溶液を、遮光フラスコ中で0〜5℃のデキストラン溶液に加えた。反応混合物を3時間0〜5℃で、次いで25℃で11時間撹拌した。ダイアフィルトレーション(Amicon Ultra-15遠心式フィルター、分画分子量(MWCO):3K)を用いて反応混合物を脱塩し、60mlまで濃縮した。5.0Nの水酸化ナトリウム溶液を滴下することによって生成物溶液のpHを8〜9に調整した。ポリ(1−カルボニルエチレンカルボニルホルマール)(化合物6)の溶液を直接次の工程に用いた。
水素化ホウ素ナトリウム(4.31g、0.113mol)を10mlの脱イオン水に加え、2分間0℃で撹拌した後、0℃の出発ポリ(1-カルボニルエチレンカルボニルホルマール)(化合物6、6.42g、60mlの水中)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。1.0Nの塩化水素水溶液をゆっくり加えることによって反応液のpHをpH7に調整した。得られた溶液をAmicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。溶液を凍結乾燥してポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)(化合物1)を無色の固形物(1.2g)として得た。
ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)(化合物1、0.21g)を0℃の無水ピリジン(2.2ml)に溶解した後、塩化トシル(90mg)を加えた。反応混合物をまず1時間0℃で撹拌し、次いで25℃まで温め16時間撹拌した。ピリジンを真空中で蒸発させ、生成物(ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-トシル、化合物7)を単離または精製することなく直接次の工程に用いた。
炭酸カリウム(2.14g、15.5mmol)を、15℃のメタノール(10.0ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-トシル(化合物7)の溶液に加えた後、3-メルカプトプロピオン酸(0.329g、0.27ml、3.10mmol)を加えた。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。3-メルカプトプロピオン酸(0.11g、0.09ml、1.03mmol)を加え、反応混合物を40℃まで8時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。水(15.0ml)を加え30分間15℃で撹拌した。固形物をろ過し、ろ液をAmicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥してポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA(化合物8)を無色の固形物(298mg)として得た。1H NMR(400 MHz, D2O)は酸に隣接するメチレン基を示す(δppm 2.39, t, J=6.35 Hz)。NMRで決定されたように、3-スルファニルプロピオン酸含有量は12%であることがわかった。
N-ヒドロキシスクシンイミド(18mg、0.155mmol)を、0℃の脱イオン水(1ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA(化合物8、200mg、3-スルファニルプロピオン酸含有量:19%)の溶液に加えた。EDC(24mg、0.027ml、0.155mmol)を0℃の反応液に加えた後、N-(2-アミノエチル)マレイミドトリフルオロ酢酸塩(39mg、0.155mmol)を加えた。反応液を20℃まで温め、16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をAmicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥して、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-マレイミド(化合物9)を無色の固形物(106mg)として得た。NMRで決定されたように、マレイミド含有量は6%であることがわかった。
N-ヒドロキシスクシンイミド(7mg、0.062mmol)を、0℃の脱イオン水(1ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA(化合物8、149mg、3-スルファニルプロピオン酸含有量:12%)の溶液に加えた。EDC(10mg、0.011ml、0.062mmol)を0℃の反応液に加えた後、ピリジンジチオエチルアミン塩酸塩(14mg、0.062mmol)を加えた。反応液を20℃まで温め、16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をAmicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥して、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-SSPy(化合物7)を無色の固形物(100mg)として得た。1H NMR(400 MHz, D2O)はSSPy上のピリジン基を示す:δppm 8.33 (br.s, 1H), 7.77 (br.s, 1H), 7.23 (br.s, 1H)。NMRで決定されたように、SSPy含有量は4%であることがわかった。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(26mg、0.034ml、0.198mmol)を、10℃の無水DMF(1.4ml)中のアウリスタチンF塩酸塩(52mg、0.066mmol)の溶液に加えた後、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロリン酸)(50mg、0.132mmol)を加えた。反応液を10℃で15分間撹拌し、次いで2-(2-アミノ-エトキシ)-エタノール(0.021mg、0.020ml、0.198mmol)を加え、反応液を10℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相分取HPLCによって精製して、アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミド(化合物11、TFA塩、16.9mg)を白色の固形物として得た。C44H76N6O9+Hの質量計算値、[M+H]+ 833.57、測定値LC/MS (ESI) m/z 833.29 [M+H]+、855.25 [M+Na]+。
Boc-L-アラニン(14mg、0.072mmol)およびDMAP(11mg、0.09mmol)を無水ジクロロメタン(2.0ml)に溶解した後、0℃のジイソプロピルカルボジイミド(9mg、0.072mmol)を加えた。アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミド(化合物11、TFA塩、16.9mg)を0℃で加え、反応混合物を23℃で21時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCにより精製して、アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドBoc-L-アラニン(化合物12、TFA塩、11.6mg)を白色の固形物として得た。C52H89N7O12+Hの質量計算値、[M+H]+ 1004.66、測定値LC/MS(ESI) m/z 1004.33 [M+H]+、1026.29 [M+Na]+。
ジクロロメタン(0.3ml)中のアウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドBoc-L-アラニン(化合物12、TFA塩、11.6mg、0.01mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.10ml)を滴下し、反応液を1時間25℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残基をジクロロメタン(1ml)に溶解した後、酢酸エチルを加えた。析出物を回収してアウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン(化合物12、TFA塩、10mg)を得た。C47H81N7O10+Hの質量計算値、[M+H]+ 904.60、測定値LC/MS(ESI) m/z 904.27 [M+H]+、926.30 [M+Na]+。
N-ヒドロキシスクシンイミド(1.5mg、0.013mmol)を、10℃の脱イオン水(0.8ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-マレイミド(化合物9、15mg、3-スルファニルプロピオン酸含有量:13%、マレイミド含有量:6%)の溶液に加えた。EDC(2.0mg、2.3μl、0.013mmol)を10℃の反応液に加えた後、アセトニトリル(0.4ml)中のアウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン(化合物13、TFA塩、5mg)を加えた。反応液を23℃まで温め、18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を脱イオン水(1.0ml)で希釈し、Amicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥して、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-(アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン)-マレイミド(化合物14)を無色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz, D2O)はアウリスタチンF上のフェニル基を示す:δppm 7.11〜7.31(m、5H)。NMRで決定されたように、アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン含有量は6%であることがわかった。
N-ヒドロキシスクシンイミド(1.5mg、0.013mmol)を、10℃の脱イオン水(0.8ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-SSPy(化合物10、15mg、3-スルファニルプロピオン酸含有量:8%、SSPy含有量:4%)の溶液に加えた。EDC(2.0mg、2.3μl、0.013mmol)を10℃の反応液に加えた後、アセトニトリル(0.4ml)中のアウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン(化合物13、TFA塩、5mg)を加えた。反応液を23℃まで温め、18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を脱イオン水(1.0ml)で希釈し、Amicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥して、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-(アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン)-SSPy(化合物15)を無色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz, D2O)はアウリスタチンF上のフェニル基を示す:δppm 7.11〜7.31(m, 5H)。NMRで決定されたように、アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン含有量は4.8%であることがわかった。
DMSO(5μl、15mg/ml)中のスクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(SMCC)の溶液を、TEAA緩衝液(1.0ml、pH=7.0)中のトラスツズマブ(5mg)の溶液に加えた。反応混合物を3時間25℃で撹拌した。反応混合物をAmicon Ultra遠心式フィルター(MWCO:30K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩してトラスツズマブ-MCCを得た。トラスツズマブ-MCCをPBS緩衝液(pH=7.0、20mg/ml)中で保存した。
トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP、54μl、TEAA緩衝液中2.0mM溶液、pH=7.4)をTEAA緩衝液(400μl、pH=7.4)中のトラスツズマブ(3mg)の溶液に加え、溶液を37℃で1時間インキュベートした。脱イオン水(45.6μl)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-(アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン)-マレイミド(化合物14、912μg)の溶液を加え、溶液を25℃で6時間インキュベートした。生成物をスーパーローズ6カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィー(溶離液:PBS緩衝液、pH=7.0)によって精製して、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-(アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン)-トラスツズマブ(化合物17)を得た。HPLC分析でアウリスタチンFとトラスツズマブのモル比は約12:1〜15:1であると決定した。
N-ヒドロキシスクシンイミド(105.2mg、0.914mmol)を、室温の無水ジクロロメタン5ml中の3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(300mg、0.914mmol)の溶液に加えた後、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド(198mg、0.96mmol)を加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌した。形成した白色の固形物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して粗生成物(化合物18、346mg)を得、これを直接次の工程で用いた。
(2-アミノエチル)カルバミン酸tert-ブチル(139.5mg、0.138ml、0.871mmol)を、室温の無水アセトニトリル4ml中の3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパン酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イル(化合物18)の溶液に加えた後、トリエチルアミン(88.1mg、0.121ml、0.871mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して淡黄色の油状物(化合物19)を得た。
トリフルオロ酢酸(1.0ml)を、ジクロロメタン(3.0ml)中の(16-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-4,14-ジオキソ-7,10-ジオキサ-3,13-ジアザヘキサデシル)カルバミン酸tert-ブチル(化合物19)の溶液に滴下し、反応液を2時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCにより精製して、N-(2-アミノエチル)-3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド(化合物20、TFA塩)を無色の油状物として得た。C16H26N4O6+Hの質量計算値、[M+H]+ 371.19、測定値LC/MS (ESI) m/z 371.43 [M+H]+。
N-ヒドロキシスクシンイミド(2.2mg、0.019mmol)を、20℃の脱イオン水(2ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA(化合物8、30mg、3-スルファニルプロピオン酸含有量:10.7%)の溶液に加えた。N-(2-アミノエチル)-3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド.TFA(9.0mg、0.019mmol)を20℃の反応液に加えた。0.05NのNaOH溶液を用いて反応混合物のpHを6に調整した。EDC.HCl(4.5mg、0.024mmol)を加え、反応液を20℃で40分間撹拌した。40分後EDC.HCl(4.5mg、0.024mmol)を再び加え、反応液を18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をAmicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥して、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール-SPA-マレイミドを無色の固形物(33mg、化合物21)として得た。1H NMR(400 MHz, D2O)はマレイミド基を示す:δppm 6.76(s, 2H)。NMRで決定されたように、マレイミド含有量は2.9%であることがわかった。
N-ヒドロキシスクシンイミド(2.0mg、0.014mmol)を、10℃の脱イオン水(1.0ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-マレイミド(化合物21、16mg、3-スルファニルプロピオン酸含有量:7.8%、マレイミド含有量:2.9%)の溶液に加えた。アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン(TFA塩、14mg)を10℃の反応液に加えた。0.05NのNaOH溶液を用いて反応混合物のpHを6に調整した。EDC.HCl(4mg、0.021mmol)を加え、反応液を20℃で40分間撹拌した。EDC.HCl(4mg、0.021mmol)を溶液に再び加え、次いで溶液を18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をAmicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥して、生成物を白色の固形物(化合物22、18mg)として得た。1H NMR(400 MHz, D2O)はアウリスタチンF上のフェニル基を示す:δppm 7.16〜7.26(m, 5H)。NMRで決定されたように、アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン含有量は7%であることがわかった。
N-ヒドロキシスクシンイミド(10mg、0.090mmol)を、20℃の脱イオン水(3.0ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA(化合物8、86mg、3-スルファニルプロピオン酸含有量:21%)の溶液に加えた。1-[2-(2-アミノエトキシ)-エチル]マレイミド-HCl(20.0mg、0.090mmol)を20℃の反応液に加えた。0.05NのNaOH溶液を用いて反応混合物のpHを6に調整した。EDC.HCl(17.5mg、0.090mmol)を加え、反応液を20℃で40分間撹拌した。EDC.HCl(17.5mg、0.090mmol)を反応混合物に再び加え、次いでこれを18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をAmicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥して、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-マレイミド(化合物23、89mg)を無色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz, D2O)はマレイミド基を示す:δppm 6.76(s, 2H)。NMRで決定されたように、マレイミド含有量は5.8%であることがわかった。
N-ヒドロキシスクシンイミド(9.4mg、0.066mmol)を、10℃の脱イオン水(4.5ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-マレイミド(75mg、3-スルファニルプロピオン酸含有量:15.2%、マレイミド含有量:5.8%)の溶液に加えた。アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン(TFA塩、66mg、0.065mmol)を10℃の反応液に加えた。0.05NのNaOH溶液を用いて反応混合物のpHを6に調整した。EDC.HCl(19mg、0.099mmol)を加え、反応液を20℃で40分間撹拌した。EDC.HCl(19mg、0.099mmol)を反応液に再び加え、次いでこれを18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をAmicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥して、生成物を白色の固形物(68mg)として得た。1H NMR(400 MHz, D2O)はアウリスタチンF上のフェニル基を示す:δppm 7.18〜7.26(m, 5H)。NMRで決定されたように、アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン(化合物24)含有量は7.7%であることがわかった。
トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP、510μl、1.02μmol、TEAA中2.0mM溶液、pH=7.4)を、Ar下でTEAA緩衝液(1.5ml、pH=7.4)中のトラスツズマブ(30mg、0.2895μmol)の溶液に加え、溶液を37℃で2時間インキュベートした。反応混合物を0℃まで冷却した。部分的に還元したトラスツズマブ溶液を0℃の脱イオン水(1.5ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-(アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン)-マレイミド(化合物24、37.5mg)の溶液に加えた。溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温め、4時間撹拌した。反応をシステイン塩酸塩(21mg)の水溶液でクエンチした。反応混合物を室温で1時間撹拌した。生成物をスーパーローズ6カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィー(溶離液:PBS緩衝液、pH=7.0)によって精製して、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-(アウリスタチンF2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミドL-アラニン)-トラスツズマブ(化合物25)を得た。アウリスタチンFとトラスツズマブの平均比は約8である。
二炭酸ジ-tert-ブチル(144mg、0.629mmol)を無水ジクロロメタン19mL中の7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン(SN-38、190mg、0.484mmol)の懸濁液に加えた後、無水ピリジン(1.157mL、14.365mmol)を加えた。反応懸濁液を一晩室温で撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を0.5NのHCl(3×12mL)および飽和NaHCO3(1×12mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、薄黄色の固形物(化合物26、232mg、収率:97.3%)を得た。
(S)-(4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)炭酸tert-ブチル(化合物29、0.232g、0.471mmol)、DMAP(0.173g、1.413mmol)、およびトリホスゲン(0.061g、0.207mmol)を丸底フラスコに加えた後、ジクロロメタン(1.0mL)を加えた。反応混合物を数分間撹拌しTLCでモニタリングした。2-[2-(2-Boc-アミノエトキシ)エトキシ]エタノール(0.143g、0.575mmol)を上記の溶液に加えた。反応混合物を5分間撹拌し、次いで酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して化合物27(279mg、収率:77%)を得た。C39H49N3O13+Hの質量計算値、[M+H]+ 768.3、測定値LC/MS (ESI) m/z 768.2 [M+H]+、790.2 [M+Na]+。
(S)-(2-(2-(2-((((9-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(化合物27、123mg、0.16mmol)を0.4mLのTFAに溶解し、5分間室温で撹拌した。反応液に4mLのジエチルエーテルを加え、混合物を5分間撹拌した。懸濁液をろ過し、固形物を回収し凍結乾燥して化合物28(82mg)を得た。C29H33N3O9の質量計算値、[M+H]+ 568.2、測定値LC/MS (ESI) m/z 568.2 [M+H]+、590.2 [M+Na]+。
N-ヒドロキシスクシンイミド(4mg、0.033mmol)を20℃の脱イオン水(1.0ml)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-マレイミド(化合物8、50mg、3-スルファニルプロピオン酸含有量:27.6%、マレイミド含有量:3%、10Kのポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール))の溶液に加えた。(S)-(4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル)カルボン酸2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル(化合物28、TFA塩、24mg、0.036mmol)を20℃の反応液に加えた。得られた混合物を5〜10℃まで冷却し、0.05NのNaOH溶液を用いて反応混合物のpHを6に調整した。EDC.HCl(11mg、0.054mmol)を加え、反応液を5〜10℃で40分間撹拌した。EDC.HCl(11mg、0.054mmol)を反応液に再び加え、溶液を18時間20℃で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をAmicon Ultra-15遠心式フィルター(MWCO:3K)を用いたダイアフィルトレーションによって脱塩した。脱塩した溶液を凍結乾燥して生成物(44mg)を得た。1H NMR(400 MHz, D2O)はカンプトテシン上の芳香性水素を示す:δppm 7.41、6.94。NMRで決定されたように、カンプトテシン含有量は8%であることがわかった。
トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP、120μl、0.241μmol、TEAA中2.0mM溶液、pH=7.4)を、Ar下でTEAA緩衝液(0.5ml、pH=7.4)中のトラスツズマブ(10mg、0.0687μmol)の溶液に加え、溶液を37℃で2時間インキュベートした。反応混合物を0℃まで冷却した。部分的に還元したトラスツズマブ溶液を0℃の脱イオン水(1.14ml)およびDMF(50μl)中のポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-(7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン)-マレイミド(化合物29、19.0mg)の溶液に加えた。溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温め、4時間撹拌した。反応をシステイン塩酸塩(7mg)の水溶液でクエンチした。反応混合物を室温で1時間撹拌した。生成物をスーパーローズ6カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィー(溶離液:PBS緩衝液、pH=7.0)によって精製して、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ-メチルホルマール)-SPA-(7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン)-トラスツズマブ(化合物30)を得た。7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシンとトラスツズマブの平均比は約16である。
存在するATPの定量に基づいて本発明の化合物または複合体で72時間処理後の培養物中の生存細胞の数(細胞生存率、IC50)を測定する細胞生存率アッセイ(PromegaのCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay)を用いて化合物および複合体の活性を調べた。
Claims (57)
- ブロック繰り返しブロックモノマー単位(a)および/または(b)および/または(c)および/または(d)を含む、式(I)の化合物:
L1はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2は存在しないかまたは式:
のものであり得;
L2Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2BおよびL2Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B2AおよびB2Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
Tは化学療法剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤およびRNA転写阻害剤からなる群より選択される治療剤であり;
L3はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
Reは水素、アルキルおよびヘテロアルキルより選択される置換基であり;
L4は式:
の基であり;
L4Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
L4BおよびL4Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B4AおよびB4Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
C4Aは
より選択される基であり;ここで
Aは-Hであるか、または抗体、合成的に官能化された抗体、ペプチド、および標的指向リガンドからなる群より選択される標的指向部分であり;
「n」は各出現時に独立して0〜5の範囲の整数であり;
RcおよびRdは各出現時に独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され;
各切断可能なリンカーB2A、B2B、B4AおよびB4Bは存在する場合には、-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-N(Rc)C(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)-または-N(Rc)C(=O)N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)C(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-N(Rc)SO2-、-SO2N(Rc)-、-N(Rc)SO2N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)N(Rd)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)N(Rd)-、-C(Rc)=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=C(Rc)-、-C(Rc)=N-O-、-O-N=C(Rc)-、
より独立して選択され;
ここで、各モノマーは任意のさらなるモノマーからは独立して置換されているが;
但し、式(I)の化合物は、1つまたは複数の治療剤Tと1つまたは複数の標的指向部分Aとを含有する。 - 重合したモノマー(a)、(b)、(d)および任意で(c)のブロックを含み、
式中、
「a」は各出現時に独立して1〜1860の整数であり;
「b」は各出現時に独立して1〜372の整数であり;
「c」は存在しないか、または各出現時に独立して1〜465の整数であり;
「d」は各出現時に独立して1〜186の整数であり;かつ
モノマー単位(a)、(b)、(c)、および(d)の各ブロックは、少なくとも1つのブロックモノマー単位(a)、(b)、(c)、および/または(d)に共有結合的に繋がっており、かつモノマー単位の各ブロックはモノマー単位の任意の他のブロックからは独立して置換されている、請求項1記載の化合物。 - 治療剤Tが化学療法剤である、請求項1または2記載の化合物。
- 治療剤Tが、アウリスタチン、メイタンシノイド、タキソール、アルカロイド、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、CC-1065アナログ、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、ツブリシン、キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、KSP阻害剤、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、およびこれらの任意の誘導体からなる群より選択される1つである、請求項1または2記載の化合物。
- Rfが前記化合物へのアウリスタチン誘導体の結合点を含む、請求項5記載の化合物。
- 治療剤が、カンプトテシンおよびその誘導体より選択されるキノリンアルカロイドである、請求項4記載の化合物。
- Rfが前記化合物へのカンプトテシン誘導体の結合点を含む、請求項9記載の化合物。
- 標的指向部分Aが、がん細胞において過剰発現した抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 標的指向部分Aが、HER-2、EGFR、GPNMB、CD56、TACSTD2(TROP2)、CEACAM5、葉酸受容体-a、メソテリン、ENPP3、グアニリルシクラーゼC、SLC44A4、NaPi2b、CD70、ムチン1、STEAP1、ネクチン4、5T4、SLTRK6、SC-16、LIV-1、P-カドヘリン、PSMA、フィブロネクチンエクストラドメインB、エンドセリン受容体ETB、テネイシンc、コラーゲンIV、VEGFR2、ペリオスチン、CD30、CD79b、CD19、CD22、CD138、CD37、CD33、CD74、CD19およびCD98からなる群より選択される抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、請求項12記載の化合物。
- 標的指向部分Aがトラスツズマブまたは合成的に官能化されたトラスツズマブである、請求項12記載の化合物。
- L2が存在しない、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- L1がアルキレンである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- L1がメチレンまたはエチレンである、請求項16記載の化合物。
- L4Aがアルキレンまたはヘテロアルキレンである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物中のT:Aのモル比が約5:1より大きい、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- ブロック繰り返しモノマー単位(a)および/または(b)および/または(e)を含む、式(II)の化合物:
L1はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2は存在しないかまたは式:
のものであり得;
L2Aは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり;
L2BおよびL2Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B2AおよびB2Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
Tは化学療法剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤およびRNA転写阻害剤からなる群より選択される治療剤であり;
L3はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
L4は式:
の基であり;
L4Aは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
L4BおよびL4Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり;
B4AおよびB4Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり;
C4Aは
より選択される基であり;
Aは-Hであるか、または抗体、合成的に官能化された抗体、ペプチド、および標的指向リガンドからなる群より選択される標的指向部分であり;
「n」は各出現時に独立して0〜5の範囲の整数であり;
RcおよびRdは各出現時に独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され;
各切断可能なリンカーB2A、B2B、B4AおよびB4Bは存在する場合には、-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-N(Rc)C(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)-または-N(Rc)C(=O)N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)C(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-N(Rc)SO2-、-SO2N(Rc)-、-N(Rc)SO2N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)N(Rd)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)N(Rd)-、-C(Rc)=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=C(Rc)-、-C(Rc)=N-O-、-O-N=C(Rc)-、
より独立して選択され;
ここで、各モノマーは任意のさらなるモノマーからは独立して置換されているが;
但し、式(II)の化合物は、1つまたは複数の治療剤と1つまたは複数の標的指向部分とを含有する。 - 治療剤Tが化学療法剤である、請求項25または26記載の化合物。
- 治療剤Tが、アウリスタチン、メイタンシノイド、タキソール、アルカロイド、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、CC-1065アナログ、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、ツブリシン、キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、KSP阻害剤、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、およびこれらの任意の誘導体からなる群より選択される1つである、請求項25または26記載の化合物。
- Rfが前記化合物へのアウリスタチン誘導体の結合点を含む、請求項29記載の化合物。
- 治療剤が、カンプトテシンおよびその誘導体より選択されるキノリンアルカロイドである、請求項28記載の化合物。
- Rfが前記化合物へのカンプトテシン誘導体の結合点を含む、請求項32記載の化合物。
- 標的指向部分Aが、がん細胞において過剰発現した抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、請求項25〜33のいずれか一項記載の化合物。
- 標的指向部分Aが、HER-2、EGFR、GPNMB、CD56、TACSTD2(TROP2)、CEACAM5、葉酸受容体-a、メソテリン、ENPP3、グアニリルシクラーゼC、SLC44A4、NaPi2b、CD70、ムチン1、STEAP1、ネクチン4、5T4、SLTRK6、SC-16、LIV-1、P-カドヘリン、PSMA、フィブロネクチンエクストラドメインB、エンドセリン受容体ETB、テネイシンc、コラーゲンIV、VEGFR2、ペリオスチン、CD30、CD79b、CD19、CD22、CD138、CD37、CD33、CD74、CD19およびCD98からなる群より選択される抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、請求項34記載の化合物。
- 標的指向部分が、トラスツズマブまたは合成的に官能化されたトラスツズマブである、請求項34記載の化合物。
- L2が存在しない、請求項25〜36のいずれか一項記載の化合物。
- L1がアルキレンである、請求項25〜36のいずれか一項記載の化合物。
- L1がメチレンまたはエチレンである、請求項25〜36のいずれか一項記載の化合物。
- ポリマーが約10kDa〜約250kDaの分子量を有する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜41のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
- 滅菌水の添加時に再構成または溶解し得る凍結乾燥ケーキとして包装された、請求項43記載の薬学的組成物。
- 注射による投与用に製剤化された、請求項43記載の薬学的組成物。
- がん細胞を抗がん有効量の請求項43記載の薬学的組成物と接触させる工程を含む、がん細胞を抑制する方法。
- 薬学的組成物が、化合物16、化合物17、化合物25、および化合物30より選択される化合物を含む、請求項46記載の方法。
- がんの治療または抑制を必要とする対象に抗がん有効量の請求項43記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、対象におけるがんを治療するかまたは抑制する方法。
- がんがHER2陽性がんである、請求項48記載の方法。
- HER2陽性がんが、HER2が過剰発現されたものである、請求項49記載の方法。
- がんが乳がんである、請求項48〜50のいずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が、化合物16、化合物17、化合物25、および化合物30より選択される化合物を含む、請求項48〜51のいずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が標準的化学療法治療の一部として対象に投与される、請求項48〜52のいずれか一項記載の方法。
- 抗がん有効量の薬学的組成物が、約0.1mg/kg〜約10mg/kgの式(I)または式(II)の化合物を含む、請求項48〜53のいずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が、吸入、経口、直腸、経膣、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、眼内、髄腔内、皮下および静脈内からなる群より選択される投与経路によって投与される、請求項48〜54のいずれか一項記載の方法。
- 対象が哺乳類である、請求項48〜55のいずれか一項記載の方法。
- 哺乳類がヒトである、請求項56記載の方法。
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