CZ287958B6 - Farmaceutický přípravek pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva - Google Patents
Farmaceutický přípravek pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287958B6 CZ287958B6 CZ19973744A CZ374497A CZ287958B6 CZ 287958 B6 CZ287958 B6 CZ 287958B6 CZ 19973744 A CZ19973744 A CZ 19973744A CZ 374497 A CZ374497 A CZ 374497A CZ 287958 B6 CZ287958 B6 CZ 287958B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- smooth muscle
- migration
- vascular smooth
- compound
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title abstract description 10
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 benzothiophene compound Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 20
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 claims description 14
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 9
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000013147 laser angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053261 Coronary artery reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043827 human Smooth muscle Human genes 0.000 description 1
- 108700038605 human Smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 230000024353 muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009682 proliferation pathway Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu je použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. a R.sub.3.n. znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce a) nebo b), kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou, R.sub.2.n. je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva.ŕ
Description
Farmaceutický přípravek pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu inhibice migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva.
Dosavadní stav techniky
Migrace buněk hraje důležitou roli při hojení ran, zánětu, syndromu respiračních potíží dospělých a zhoubném bujení [Sáváni a kol., J. Clin. Invest., 95, 1158- 1168 (1995), Kullmann a kol., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 8, 83 - 88 (1993), Brooks a kol., Cell, 79, 1157 - 1164 (1994)]. Migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva z média do intimy hraje kritickou roli při tvorbě neointimity vedoucí k patogenezi vaskulámích chorob, jako je ateroskleróza, restenóza následující po PTCA a žilní bypasová ateroskleróza [Jackson a kol., Arteriosclerosis and Thrombosis, 13, 1218 - 1226 (1993), Brown a kol., Cardiovascular Res., 28, 1815 - 1820 (1995), Bell aMadri, Am. J. Pathol., 137, 7 - 12 (1990)]. Bylo zjištěno, že použití protilátek růstových faktorů stimulujících migraci buněk hladkého svalstva nebo peptidů, které blokují migraci buněk zprostředkovanou integrinem, inhibuje tvorbu neiontimy u zvířecích modelů vaskulárního zranění [Fems a kol., Science, 253, 1129 - 1132 (1991), Choi a kol., J. Vasc. Surg., 19, 125 135 (1994)].
Bylo dokázáno, že vaskulámí restenóza po perkutánní transluminámí koronární angioplastice (PTCA) je odpovědí tkáně charakterizovanou počáteční a pozdní fází. Trombóza a/nebo vazospasmy mohou přispívat k počáteční fázi, která nastává hodiny až dny po PTCA. Zdá se, že pozdní fáze je ovládána migrací SMC, proliferací a vaskulámím přetvořením. U těchto chorob přispívá zvýšená akumulace SMC migrací z média do intimy výrazně k patogenezi choroby. Přílišná proliferace a migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva může být primárním mechanismem pro reokluzi koronárních arterií následující po PTCA, atheroktomii, laserové angioplastice a chirurgickém arteriálním bypasu štěpu, viz „Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronaiy Angioplast,“ Austin a kol., Jounrla of the Američan College of Cardiology, 8, 369 - 375 (srpen 1985).
Vaskulámí restenóza zůstává hlavní dlouhodobou komplikací následující po chirurgické intervenci blokovaných arterií perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), atheroktomii, laserovou angioplastikou a arteriální chirurgickým bypasem štěpu. U asi 35 % pacientů, kteří prodělali PTCA, se objevuje reokluze od tří do šesti měsíců po proceduře. Aktuální strategie ošetření vaskulámí restenózy zahrnuje mechanickou intervenci pomocí zařízení, jako je stent, nebo farmakologickou terapii zahrnující heparin, nízkomolekulámí heparin, kumarin, aspirin, rybí olej, antagonistu vápníku, steroidy a prostacyklin. Tyto strategie nedokázaly omezit rychlost reokluze a byly neúčinné pro ošetření a prevenci vaskulámí restenózy, viz „Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a „Magie Bullet“,“ Hermans a kol., America Heart Joumal, 122, 171 - 187 (červenec 1991).
Ve zveřejněné české patentové přihlášce PV 2534-94 je popsáno použití reloxifenu k inhibici proliferace buněk hladkého svalu a restenóz. K. E. Bomfeld v časopise Trends Cardiovas. Med. 6/5, str. 143 až 151 (1996) v článku nazvaném Trensd of Cardiovascular Medicine se zabývá vztahem mezi přímou migrací a proliferací arteriálních buněk hladkého svalstva a zjišťuje, že má klíčovou úlohu při vzniku a vývoji aterosklerotické leze a vrestenóze následující po angioplastice. Jak přímá migrace, tak proliferace jsou regulovány polypeptidy navozenými po poškození arteriální stěny nebo odvozenými od cirkulujících buněk. Migrace a proliferace se
-1 CZ 287958 B6 mohou stimulovat stejnými polypeptidy prostřednictvím obecných receptorů. Tak tomu je v případě růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (PDGF), který je nejsilnější známý růstový faktor a chemoatraktant buněk hladkého svalstva. Signální přenosová cesta vyvolaná PDGF vedoucí k přímé migraci však není identická s cesta vedoucí k proliferaci. Přitom nastává přeměna zvýšeného fosfotidylinositolu a mobilizace vápníku je spojena s přímou migrací buněk hladkého svalstva, zatímco aktivace kinázové kaskády proteinu aktivovaného mitogenem (MAP), aktivace translace a p70 S6 kinázy a regulace kináz závislých na cyklinu může regulovat replikaci a proliferaci DNA. Je tedy zřejmé, že migrace a proliferace vaskulámích svalových buněk jsou navzájem zcela odlišné a nezávislé.
Při patogenezi restenózy dochází k nadměrné buněčné proliferaci a migraci, jakožto důsledku růstových faktorů produkovaných buněčnými složkami v krvi a porušené stěny tepny, které zprostředkovávají proliferaci buněk hladkého svalstva při vaskulámí restenóze.
Prostředky, které inhibují migraci buněk hladkého svalstva, jsou vhodné pro ošetření a prevenci restenózy. Tento vynález se týká použití sloučenin jako inhibitorů migrace buněk hladkého svalstva.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I
ve kterém
Ri a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a solvátů, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici migrace buněk vaskulámího hladkého svalstva.
-2CZ 287958 B6
Nyní se uvádí podrobný popis tohoto vynálezu.
Vynález je založen na zajištění, že vybrané skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou vhodné pro inhibici migrace buněk vaskulámího hladkého svalstva. Způsoby ošetření jsou prakticky prováděny podáváním dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které jsou účinné pro inhibici migrace buněk vaskulámího hladkého svalstva, člověku nebo jinému savci, který to potřebuje.
Pojem „inhibuje“ je zvolen tak, aby obsahoval obecně přijímaný význam, který zahrnuje profylaktické ošetření lidského subjektu k zamezení migrace buněk hladkého svalstva a udržení pod kontrolou a/nebo ošetření existující migrace buněk hladkého svalstva. Používaný způsob zahrnuje jak terapeutické, tak profylaktické ošetření, podle toho, které je vhodné.
Obecně je sloučenina kombinována s běžnými excipienty, rozpouštědly nebo nosiči a lisována do tablet nebo formulována jako elixíry nebo roztoky vhodné pro orální podávání nebo podávání intramuskulámí nebo intravenózní cestou. Sloučenina může být podávána transdermálně a může být formulována jako dávková forma postupně se uvolňující a tak podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyrobeny podle zavedených způsobů, jako jsou detailně popsány v US patentových spisech 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635, na které se tímto odkazuje. Obecně způsob vychází z benzo[b]thiofenu, který obsahuje 6-hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenylovou) skupinu. Výchozí sloučenina je chráněna, alkylována a zbavena chránící skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Příklady přípravy těchto sloučenin jsou uvedeny ve výše uvedených US patentech.
Součástí vynálezu je použití sloučenin vzorce IA a IB
Sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo bází se širokou skupinou organických a anorganických kyselin a bází a zahrnují fyziologicky přijatelné soli, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové soli také nacházejí použití jako součást tohoto
-3CZ 287958 B6 vynálezu. Typické anorganické kyseliny používané k tvorbě takovýchto solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, fosforičitou a podobně. Mohou být také použity soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkanové 5 a hydroxyalkandiové kyseliny aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Takovéto farmaceuticky přijatelné soli pak zahrnují acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát, hexin-l,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, 10 fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebekát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfít, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, 15 methansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartrát a podobně. Výhodnou solí je sůl kyseliny chlorovodíkové.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se obvykle tvoří sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reaktanty se obecně uvádí do styku 20 v rozpouštědlech, ve kterých jsou oba rozpustné, jako je diethylether nebo benzen. K vysrážení solí za normálních okolností dochází asi po 1 hodině až 10 dnech a soli mohou být izolovány filtrací nebo rozpouštědlo může být oddestilováno obvyklým způsobem.
Báze, které jsou obvykle používány pro tvorbu solí, zahrnují hydroxid amonný a hydroxidy 25 alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany a hydrogenuhličitany, stejně jako alifatické a aromatické aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Zvláště vhodné báze pro přípravu adičních solí zahrnují hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky přijatelné soli mají obecně zvýšenou charakteristiku rozpustnosti ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny, a tak jsou často lépe upravitelné do kompozice ve formě kapaliny nebo emulze.
Farmaceutické kompozice mohou být připraveny způsoby, které jsou známé ze stavu techniky. 35 Tak například mohou být sloučeniny doplněné běžnými excipienty, rozpouštědly nebo nosiči a formovány do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady excipientů, rozpouštědel a nosičů, které jsou vhodné do takových kompozic, zahrnují dále uvedené látky: plnidla a nastavovadla, jako jsou škrob, cukry, mannitol a křemičité deriváty pojivá, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovadla, 40 jako je glycerol, dezintegrační činidla, jako jsou agaragar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, činidla pro zpomalení rozpouštění, jako je parafin, urychlovače resorpce, jako jsou kvantémí amoniové sloučeniny, povrchově aktivní činidla, jako jsou cetylalkohol, glycerolmonostearát, adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit a lubrikanty, jako jsou mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylglykoly.
Sloučeniny mohou být také formulovány jako elixíry nebo roztoky vhodné pro orální podávání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podávání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se navíc hodí k formulaci do postupně se uvolňujících dávkových forem a podobně. Kompozice mohou být sestaveny tak, že uvolňování aktivních složek 50 probíhá pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu, eventuálně po určitou časovou periodu. Povlaky, potahy nebo ochranné matrice mohou být vyrobeny například z polymemích látek nebo vosků.
Konkrétní dávka sloučeniny obecného vzorce I, požadovaná pro inhibici migrace buněk hladkého 55 svalstva podle tohoto vynálezu, bude závislá na závažnosti stavu, cestě podávání a podobných
-4CZ 287958 B6 faktorech, které budou záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Obecně budou přijatelné a účinné denní dávky od 0,1 do asi lOOOmg/den a obvykle od asi 50 do asi 200 mg/den. Takovéto dávky budou podávány subjektu, který potřebuje léčení, jedenkrát až asi třikrát každý den nebo častěji podle potřeby, aby inhibovaly účinně migraci buněk hladkého svalstva.
Lokální dodávání inhibíčních množství aktivní sloučeniny pro ošetření migrace buněk vaskulámího hladkého svalstva nebo restenózy může být provedeno pomocí různých technik, které dostávají sloučeninu do nebo poblíž postiženého místa. Příklady technik lokálního podávání nejsou limitovány, ale pouze ilustrovány dostupnými technickými metodami. Příklady zahrnují lokální katétry pro podávání, specifické nosiče k dodání do určeného místa, implantáty, přímé injekce nebo přímé aplikace.
Lokální podávání pomocí katétru dovoluje podávání farmaceutického prostředku přímo na místo postižení. Příklady lokálního podávání za použití balonového katétru jsou popsány v EP 383 492 A2 a US 4 636 195 (Wolinsky, 13. ledna 1987).
Lokální podávání pomocí implantátu představuje chirurgické zavedení základní hmoty, která obsahuje farmaceutický prostředek, do postiženého místa. Implantovaná základní hmota uvolňuje farmaceutický prostředek pomocí difúze, chemické reakce nebo rozpouštědlových aktivátorů [Large, Science, 249, 1527 - 1533 (září 1990)].
Příkladem lokálního podávání pomocí implantátu je použití stentu. Stenty jsou určeny pro mechanickou prevenci zhroucení a reokluze koronárních tepen. Začlenění farmaceutického prostředku do stentu dodává léčivou látku přímo na postižené místo. Lokální dodávání touto technikou popsal Kohn v Pharmaceutical Technology (říjen 1990).
Jiným příkladem je dodávací systém, ve kterém je polymer, který obsahuje farmaceutický prostředek, injektován do místa postižení v kapalné formě. Polymer se potom vytvrdí do formy Implantátu in šitu. Tato technika je popsána ve WO 90/03768 (Donn. 19. dubna 1990).
Jiným příkladem je dodávání farmaceutického prostředku pomocí polymemího endoluminálního podávání. Tato technika používá katétr k aplikaci polymemího implantátu na vnitřní povrch lumenu. Farmaceutický prostředek začleněný do biologicky odbouratelného polymemího implantátu je poté uvolňován na operovaném místě. Tato technika je popsána ve WO 90/01969 (Schindler, 23. srpna 1989).
Posledním příkladem lokálního dodávání pomocí implantátu je přímá injekce váčků nebo mikročástic do postiženého místa. Tyto mikročástice mohou být složeny z látek, jako jsou proteiny, lipidy, cukry nebo syntetické polymery. Tyto mikročástice mají farmaceutický prostředek zabudovaný v mikročástici nebo na mikročástici jako povlak. Dodávací systém zahrnující mikročástice popsal Lange v Science, 249,1527 - 1533 (září 1990) a Mathiowitz a kol. v J. App. Póly. Sci„ 26, 809(1981).
Lokální podávání pomocí specifických nosičů je popsáno jako připojení farmaceutického prostředku na nosič, který přivede léčivou látku do místa postižení. Příklady takovýchto technik dodávání zahrnují použití nosičů, jako jsou proteinové ligandy nebo monoklonální protilátky [Lange, Science, 249, 1527 - 1533 (září 1990)].
Lokální dodávání přímou aplikací zahrnuje použití topických aplikací. Příkladem lokálního podávání přímou aplikací je aplikace farmaceutického prostředku přímo do arteriálního bypasového štěpu během chirurgického zákroku.
Obvykle je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné při podávání farmaceutických prostředků nesoucích bazické skupiny, jako je
-5CZ 287958 B6 piperidinový kruh. Je také výhodné podávat takovou sloučeninu orální cestou starším lidem (například ženám po menopauze). Pro tyto účely jsou dostupné následující orální dávkové formy.
Příklady provedení vynálezu
Prostředky
V dále popsaných prostředcích výraz „aktivní složka“ znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:
Složka____________________ aktivní složka škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s'‘
Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 0ažl5
Složky se smíchají, prošijí sítem s rozměrem otvorů 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle se sloučeninou obecného vzorce I, kde takovou složkou je raloxifen.
Prostředek 2: Raloxifenová kapsle
Složka____________________ raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s''
Prostředek 3: Raloxifenová kapsle
Složka raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm/s'1
Prostředek 4: Raloxifenová kapsle
Složka____________________ raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cnr.s'1
Množství (mg/kapsle)
112
225,3
1,7
Množství (mg/kapsle)
108
225,3
1,7
Množství (mg/kapsle)
103
225,3
1,7
Množství (mg/kapsle)
150
397
Prostředek 5: Raloxifenová kapsle
Složka____________________ raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s~‘
Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit a poskytnou dostatečné odchylky ve shodě s tímto vynálezem.
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za použití složek uvedených dále.
Prostředek 6: Tablety
Složka____________________ aktivní složka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová
Množství (mg/tableta) 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 0 až 15
Složky se smíchají a slisují do formy tablet.
Dále uvedeným postupem se podle jiného provedení mohou připravit tablety, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní složky.
Prostředek 7: Tablety
Složka______________________ aktivní složka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát hořečnatý mastek
Množství (mg/tableta)
0,1 až 1000
4,5
0,5
Aktivní složka, škrob a celulóza se prošijí sítem s rozměrem otvorů 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom prošije sítem s rozměrem otvorů 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a prošijí sítem s rozměrem otvorů 0,192 mm (No. 18 mesh U.S. sieve). Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát hořečnatý a mastek, které se prosily sítem s rozměrem otvorů 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.
Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg léčiva na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:
-7CZ 287958 B6
Množství (mg/5 ml)
Prostředek 8: Suspenze
Složka aktivní složka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové ochucovadlo barvivo vyčištěná voda
0,1 až 1000 mg mg
1,25 mg
0,10 ml podle potřeby podle potřeby do 5 ml
Aktivní složka se prošije sítem s rozměrem otvorů 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem, za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.
Testy
Sloučeniny podle vynálezu mají schopnost inhibovat migraci buněk vaskulámího hladkého svalstva, jak je dokázáno dále.
Buňky hladkého svalstva prasečí aorty
Prasečí aorty byly získány z čerstvě poražených kastrovaných samců vepře na místních jatkách. Buňky hladkého svalstva byly získány stejným způsobem, jaký byl dříve popsán (Bonin a kol., 1989). Uvedeno v krátkosti, aorta byla podélně rozříznuta a endothelium bylo odstraněno jemným oškrabáním povrchu lumenu holicí čepelkou. Aorta byla poté několikrát promyta sterilním růstovým médiem, které obsahovalo Dubeccoem modifikované Eaglesovo médium (DMEM), 10% zárodečné hovězí séru, L-glutamin (2 mM), penicilín (100 jednotek/ml) a streptomycin (100 pg/ml). Proužky mediálních buněk hladkého svalstva byly sloupnuty z vnější vrstvy cévní stěny a nakrájeny na 1 až 2mm kousky. Explantáty byly umístěny do 24jamkové kultivační nádoby obsahující výše uvedené kultivační médium. Do 5 až 7 dnů byl pozorován růst buněk zexplantátů. Po 10 až 14 dnech byly explantáty odstraněny, buňky byly podrobeny trypsinaci a přeočkovány do T75 baněk obsahujících 15 ml růstového média.
Lidské buňky hladkého svalstva
Lidské buňky koronárního a aortického hladkého svalstva byly získány od Clonetics Corporation (San Diego, CA, USA). Oba typy buněk byly kultivovány v růstovém médiu, které zde bylo popsáno u prasečích buněk hladkého svalstva.
Zkoušky migrace buněk hladkého svalstva
Řízená migrace buněk hladkého svalstva získaných z prasečích a lidských arterií v gradientu růstových faktorů odvozených od krevních destiček byla provedena za použití modifikované Boydenovy komory využívající 96 transjamkových systémů a polykarbonátových filtrů s 8μηι póry (Neuro Probe, lne., Cabin John, NJ, USA). Buňky hladkého svalstva kultivované v T75 baňkách byly převedeny do Dubeccoem modifikovaného Eagles/F12 média prostého fenolové červeně (DMEM/F-12), obsahujícího 2% zárodečné hovězí sérum, L-glutamin (2 mM), penicilín (100 jednotek/ml) a streptomycin (100 g/ml). Po 24 hodinách byly buňky podrobeny trypsinaci za použití tiypsin/EDTA prosté fenolové červeně („phenol red free trypsin/EDTA“) EDTA prosté fenolové červeně („phenol red free trypsin/EDTA“) (Gibco, BRL). Buňky (2,5 x 10‘6 buněk/ml) byly suspendovány vDMEM/F12 prostém fenolové červeně obsahujícím 1 % plazmy chudé na krevní destičky a různé koncentrace sloučeniny obecného vzorce I. 100 μΐ suspenze buněk bylo přidáno do vrchních jamek modifikované Boydenovy komory. Jamky spodní komory byly
-8CZ 287958 B6 naplněny 43 μΐ DMEM/F-12 s obsahem 1 % plazmy chudé na krevní destičky, 5 ng/ml PDGF a různé koncentrace sloučenin. Komory byly inkubovány při teplotě 37 °C v 5% oxidu uhličitém po dobu 5 hodin. Migrační membrána byla odstraněna z komory a buňky z vrchní strany membrány byly odstraněny bavlněným tampónem. Buňky, které migrovaly na spodní stranu membrány, byly fixovány v methanolu a vybarveny pomocí detekčního roztoku Diff-Quick (Baxter). Migrace buněk byla kvantitativně vyhodnocena buď spektrofotometricky, za použití mikrotitračního odečítače (ThermoMax, Molecular Dynamics, lne.), nebo spočítáním buněk v 40x zvětšeném poli (HPF) za použití invertního mikroskopu (Nikon, lne.).
Pro experimenty zahrnující předinkubaci buněk se sloučeninou bylo léčivo umístěno do média pro předběžné zpracování v určitých koncentracích, v oddělených baňkách, a inkubováno 18 hodin. Podmínky kultivace buněk při těchto zkouškách používajících předinkubaci byly přesně stejné jako podmínky použité při experimentech popsaných pro akutní účinky léčiva.
Tabulka I
Stimulace migrace buněk prasečího aortického hladkého svalstva (Porcine Aortic Smooth Muscle Cell - SMC - Migration) růstovým faktorem odvozeným od krevních destiček (Platelet-Derived Growth Factor - PDGF)
| PDGF (ng/ml) | Migrace SMC (650 nm) (O.D. 650 nm) |
| 0,04 0,80 1,50 3,00 6,00 12,00 25,00 | 0,016 ±0,008 0,009 ± 0,003 0,013 ±0,007 0,028 ± 0,008 0,058 ±0,010 0,052 ± 0,007 0,047 ± 0,009 |
Tabulka II
Inhibice PDGF indukované prasečí aortické SMC migrace sloučeninou A* a β-estradiolem
Migrace SMC (O. D. 650 nm)
| Koncentrace (nM) | Sloučenina A | β-estradiol |
| 0,0 | 0,053 ±0,015 | 0,053 ±0,015 |
| 0,1 | 0,035 ± 0,005 | 0,032 ± 0,003 |
| 1,0 | 0,030 ± 0,005 | 0,023 ± 0,003 |
| 10,0 | 0,032 ± 0,007 | 0,034 ± 0,006 |
* Sloučenina A má obecný vzorec I, kde R] a R3 je vodík a R2 je pyrrolidinová skupina.
Výše uvedená aktivita naznačuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopny inhibovat migraci buněk vaskulámího hladkého svalstva a její účinky.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I ío ve kterémRi a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorceO O •5 II II-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy20 skupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a solvátu, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici migrace buněk vaskulámího hladkého svalstva.
- 2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina obecného vzorce I je ve formě své hydrochloridové soli, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici migrace buněk vaskulámího hladkého svalstva.
- 3. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce-10CZ 287958 B6 nebo její hydrochloridová sůl, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici migrace buněk vaskulámího hladkého svalstva.
- 4. Použití podle nároku 1, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici aterosklerózy, restenózy, zánětu nebo zhoubného napadení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/457,700 US5622975A (en) | 1995-06-01 | 1995-06-01 | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ374497A3 CZ374497A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ287958B6 true CZ287958B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=23817780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973744A CZ287958B6 (cs) | 1995-06-01 | 1996-05-30 | Farmaceutický přípravek pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5622975A (cs) |
| EP (1) | EP0745384A3 (cs) |
| JP (1) | JPH11509836A (cs) |
| KR (1) | KR19990022053A (cs) |
| CN (1) | CN1089237C (cs) |
| AU (1) | AU707756B2 (cs) |
| CA (1) | CA2222292A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287958B6 (cs) |
| EA (1) | EA000190B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900851A3 (cs) |
| IL (1) | IL118483A (cs) |
| MY (1) | MY112973A (cs) |
| NO (1) | NO975369D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ309390A (cs) |
| PL (1) | PL323786A1 (cs) |
| RO (1) | RO117996B1 (cs) |
| UA (1) | UA42835C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996038145A1 (cs) |
| YU (1) | YU32196A (cs) |
| ZA (1) | ZA964439B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5843974A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se |
| JPH11510479A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-09-14 | ネオルックス コーポレイション | タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療 |
| US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
| US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| US6124260A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Inhibition of smooth muscle cell migration by Tenascin-C peptides |
| KR20020013533A (ko) | 1999-05-04 | 2002-02-20 | 앤드류 맥린 | 안드로겐 글리코사이드와 그것의 안드로겐 활성 |
| US7300662B2 (en) | 2000-05-12 | 2007-11-27 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US6776796B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-08-17 | Cordis Corportation | Antiinflammatory drug and delivery device |
| US20040243097A1 (en) * | 2000-05-12 | 2004-12-02 | Robert Falotico | Antiproliferative drug and delivery device |
| US8236048B2 (en) * | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20020051730A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Stanko Bodnar | Coated medical devices and sterilization thereof |
| US20020111590A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-15 | Davila Luis A. | Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon |
| US7261735B2 (en) | 2001-05-07 | 2007-08-28 | Cordis Corporation | Local drug delivery devices and methods for maintaining the drug coatings thereon |
| EP1322235B2 (en) | 2000-09-29 | 2010-08-11 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US7195640B2 (en) * | 2001-09-25 | 2007-03-27 | Cordis Corporation | Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque |
| US7108701B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-09-19 | Ethicon, Inc. | Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites |
| US20030065377A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Davila Luis A. | Coated medical devices |
| JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | Ｘ線回折による応力測定法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5457113A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis |
| RU2127592C1 (ru) * | 1993-12-21 | 1999-03-20 | Эли Лилли Энд Компани | Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза |
-
1995
- 1995-06-01 US US08/457,700 patent/US5622975A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 CZ CZ19973744A patent/CZ287958B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 CN CN96195651A patent/CN1089237C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-30 JP JP8536654A patent/JPH11509836A/ja active Pending
- 1996-05-30 MY MYPI96002074A patent/MY112973A/en unknown
- 1996-05-30 ZA ZA9604439A patent/ZA964439B/xx unknown
- 1996-05-30 YU YU32196A patent/YU32196A/sh unknown
- 1996-05-30 AU AU59541/96A patent/AU707756B2/en not_active Ceased
- 1996-05-30 HU HU9900851A patent/HUP9900851A3/hu unknown
- 1996-05-30 NZ NZ309390A patent/NZ309390A/en unknown
- 1996-05-30 CA CA002222292A patent/CA2222292A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-30 EA EA199700450A patent/EA000190B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11848396A patent/IL118483A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 EP EP96303875A patent/EP0745384A3/en not_active Withdrawn
- 1996-05-30 KR KR1019970708532A patent/KR19990022053A/ko not_active Ceased
- 1996-05-30 WO PCT/US1996/008037 patent/WO1996038145A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-30 PL PL96323786A patent/PL323786A1/xx unknown
- 1996-05-30 RO RO97-02169A patent/RO117996B1/ro unknown
- 1996-05-30 UA UA97115726A patent/UA42835C2/uk unknown
-
1997
- 1997-11-21 NO NO975369A patent/NO975369D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0745384A3 (en) | 1997-02-26 |
| WO1996038145A1 (en) | 1996-12-05 |
| HUP9900851A2 (hu) | 1999-09-28 |
| PL323786A1 (en) | 1998-04-27 |
| YU32196A (sh) | 1999-06-15 |
| HUP9900851A3 (en) | 1999-11-29 |
| NO975369L (no) | 1997-11-21 |
| CN1191487A (zh) | 1998-08-26 |
| MY112973A (en) | 2001-10-31 |
| CA2222292A1 (en) | 1996-12-05 |
| UA42835C2 (uk) | 2001-11-15 |
| RO117996B1 (ro) | 2002-12-30 |
| KR19990022053A (ko) | 1999-03-25 |
| ZA964439B (en) | 1997-12-01 |
| NZ309390A (en) | 2000-07-28 |
| NO975369D0 (no) | 1997-11-21 |
| MX9709189A (es) | 1998-03-31 |
| US5622975A (en) | 1997-04-22 |
| JPH11509836A (ja) | 1999-08-31 |
| AU5954196A (en) | 1996-12-18 |
| AU707756B2 (en) | 1999-07-22 |
| EP0745384A2 (en) | 1996-12-04 |
| IL118483A (en) | 2000-06-29 |
| CZ374497A3 (cs) | 1998-06-17 |
| IL118483A0 (en) | 1996-09-12 |
| EA000190B1 (ru) | 1998-12-24 |
| CN1089237C (zh) | 2002-08-21 |
| EA199700450A1 (ru) | 1998-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287958B6 (cs) | Farmaceutický přípravek pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva | |
| EP0652003B1 (en) | Methods for inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis | |
| US5384332A (en) | Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives | |
| AU693021B2 (en) | Methods of inhibiting cell-cell adhesion | |
| RU2127592C1 (ru) | Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза | |
| AU716064B2 (en) | Methods of increasing nitric oxide synthesis | |
| EA001003B1 (ru) | Способ ингибирования ингибитора 1 активатора плазминогена | |
| MXPA97009189A (en) | Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu | |
| TW391964B (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting vascular smooth muscle cell migration | |
| JPH11506788A (ja) | カルシウムチャンネル拮抗薬 | |
| MXPA97006072A (en) | Methods of inhibition of cell-cell adhesion | |
| JPH10513184A (ja) | 血清カルシウム濃度の低減方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030530 |