KR19990022053A - 혈관 평활근 세포 이동의 억제 방법 - Google Patents

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토드 알. 위르니키
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Abstract

유효량의 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 혈관 평활근 세포 이동의 억제를 요하는 사람 또는 다른 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 평활근 세포 이동의 억제 방법을 개시한다.
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3, (a) 또는 (b) (여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 피페리디노이다.
화학식 a
화학식 b

Description

혈관 평활근 세포 이동의 억제 방법
세포 이동은 상처 치유, 염증, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 악성 종양의 침윤에서 중요한 역할을 한다 [사바니(Savani) 등, J. Clin. Invest. 95: 1158-1168, 1995; 쿨만(Kullmann) 등, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 8: 83-88, 1993; 및 브룩스(Brooks) 등, Cell 79: 1157-1164, 1994]. 혈관 평활근 세포의 중막에서 내막으로의 이동은, 아테롬성 동맥경화증, PTCA 후의 재발협착증(restenosis), 및 정맥 대체혈관(bypass) 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈관 질병의 병인이 되는 신생내막 형성에서 중요한 역할을 한다 [잭슨(Jackson) 등, Arteriosclerosis and Thrombosis 13: 1218-1226, 1993; 브라운(Brown) 등, Cardiovascular Res. 28: 1815-1820, 1995; 및 벨(Bell) 및 마드리(Madri), Am. J. Pathol. 137: 7-12, 1990]. 평활근 세포 이동을 촉진하는 성장 인자에 대한 항체, 또는 인테그린 매개 세포 이동을 차단하는 펩티드를 사용하면 혈관 손상 동물 모델에서 신생내막 형성을 억제하는 것이 밝혀졌다 [페른스(Ferns) 등, Sciense 253: 1129-1132, 1991.; 및 초이(Choi) 등, J. Vasc. Surg. 19: 125-135, 1994].
경피 경관 관상혈관성형술(PTCA) 후의 혈관 재발협착증은 초기상 및 후기상을 특징으로 하는 조직 반응인 것으로 나타났다. 혈전증 및(또는) 혈관경련이 PTCA의 수시간 내지 수일 후에 발생하는 초기상에 기여할 수 있다. 후기상은 SMC의 이동, 증식 및 혈관 재형성에 의해 지배되는 것으로 보인다. 이러한 질병에서, 중막에서 내막으로의 이동으로 인한 증가된 SMC 축적이 질병의 발병에 상당히 기여한다. 혈관 평활근 세포의 과도한 증식 및 이동은 PTCA, 동맥절제술, 레이저 혈관성형술 및 동맥 대체혈관 이식(graft) 수술 이후의 관상 동맥의 재폐색의 일차 기전일 수 있다. 문헌["Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", 오스틴(Austin) 등, Journal of the American College of Cardiology 8: 369-375 (1985. 8)]을 참조하시오.
혈관 재발협착증은 경피 경관 관상혈관성형술(PTCA), 동맥절제술, 레이저 혈관성형술 및 동맥 대체혈관 이식 수술에 의한 차단된 동맥의 외과적 교정 이후의 오랜 기간 동안의 주요 복합증으로 남아있다. PTCA를 겪은 환자의 약 35%에서, 수술후 3 내지 6 개월내에 재폐색이 일어난다. 혈관 재발협착증을 치료하기 위한 현재의 전략은 스텐트(stent)와 같은 장치에 의한 기계적 교정, 또는 헤파린, 저분자량 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 어유, 칼슘 길항제, 스테로이드 및 프로스타시클린을 포함하는 약물 용법을 포함한다. 이들 전략은 재폐색율을 억제하지 못하였고, 혈관 재발협착증의 치료 및 예방에 무효하였다. 문헌["Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'", 헤르만스(Hermans) 등, American Heart Journal 122: 171-187 (1991.7.)]을 참조하시오.
재발협착증의 병인에서, 혈관 재발협착증에서 평활근 세포의 증식을 매개하는, 혈액내 세포성 성분 및 손상된 동맥 혈관벽에 의해 생산된 성장 인자의 결과로서 과도한 세포의 증식 및 이동이 일어난다.
평활근 세포의 이동을 억제하는 약물은 재발협착증의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명은 평활근 세포 이동 억제제로서 화합물의 용도를 제공한다.
<발명의 개요>
본 발명은 사람 또는 다른 포유동물 환자에 제약학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 혈관 평활근 세포 이동을 억제하는 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3,또는(여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 피페리디노이다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 화학식 I의 화합물의 선택된 군이 혈관 평활근 세포 이동의 억제에 유용하다는 발견에 관한 것이다. 본 발명의 의해 제공되는 치료 방법은 치료를 요하는 사람 또는 다른 포유동물에게 평활근 세포 이동을 억제하기에 유효한 투여량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여함으로써 실행된다.
용어 "억제하다"는 평활근 세포 이동을 일으킬 사람 환자를 예방 치료하고, 존재하는 평활근 세포 이동을 저지하고(거나) 치료하는 것을 포함하는 그의 일반적으로 수용되는 의미를 포함하는 것으로 정의된다. 그와 같이, 본 발명의 방법은 적절하게 의료적 치료 및(또는) 예방적 치료를 모두 포함한다.
일반적으로, 화합물을 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화하고, 정제로 압축하거나, 간편한 경구 투여용 엘릭서제 또는 용액제로 제형화하거나, 근육내 또는 정맥내 경로로 투여한다. 화합물을 경피적으로 투여할 수 있고, 지속 방출 투여형 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 화학식 I의 화합물은 모두 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제 4,133,814호, 제 4,418,068호 및 제 4,380,635호에 상세히 설명된 바와 같은 확립된 절차에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 방법은 6-히드록실기 및 2-(4-히드록시페닐)기를 갖는 벤조[b]티오펜으로 출발한다. 출발 화합물을 보호하고, 알킬화시키고, 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 그러한 화합물의 제조예는 상기 논의된 미국 특허들에 나타나있다.
본 발명은 하기 화학식 IA 및 IB의 화합물의 사용을 포함한다.
치환된 페닐은 C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 매우 다양한 유기산 및 무기산 및 염기와 함께 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 염기 부가염을 형성하며, 제약 화학에서 종종 사용되는 생리적으로 허용가능한 염을 포함한다. 그러한 염은 또한 본 발명의 일부를 구성한다. 그러한 염을 형성하기 위해 사용된 전형적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 및 차인산 등을 포함한다. 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 또한 사용할 수 있다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브로마이드, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, β-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,4-디오에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 술페이트, 비술페이트, 피로술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트, p-브로모페닐술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트 및 타르타레이트 등을 포함한다. 바람직한 염은 염산염이다.
제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 전형적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산과 반응시킴으로써 형성된다. 반응물들을 일반적으로 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 공통 용매 중에서 혼합한다. 염은 일반적으로 약 1시간 내지 10일 내에 용액으로부터 침전되며, 이를 여과에 의해 단리할 수 있거나, 통상의 방법에 의해 용매를 스트리핑시킬 수 있다.
염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 염기는 수산화암모늄, 및 알칼리금속 및 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염 뿐만 아니라, 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민 및 히드록시 알킬아민을 포함한다. 부가염의 제조에 특히 유용한 염기는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌 디아민, 시클로헥실아민 및 에탄올아민을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 그들이 유도된 화합물에 비해 용해성이 강화되므로, 종종 액제 또는 유화액제로 제형화하기가 더 용이하다.
제약 제제를 당업계에 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 일반적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화하여, 정제, 캡슐제, 현탁액제 및 분말제 등으로 형성할 수 있다. 그러한 제형화에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 팽창제; 카르복시메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 우뭇가사리, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해 지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 재흡수 촉진제; 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착성 담체; 및 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고체 폴리에틸 글리콜과 같은 윤활제를 포함한다.
화합물을 또한 간편한 경구 투여용 엘릭서제 또는 용액제로서, 또는 예를 들면, 근육내, 피하 또는 정맥내 경에 의한 비경구 투여에 적합한 용액제로서 제형화할 수 있다. 부가적으로, 화합물은 지속 방출 투여형 등으로 제형화하기에 매우 적합하다. 제제를 활성 성분만을 또는 바람직하게는 장관의 특정 부위에서, 가능하게는 장기간에 걸쳐 방출하도록 조성할 수 있다. 예를 들면, 중합체성 물질 또는 왁스로부터 코팅, 엔벨롭 및 보호 매트릭스를 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 혈관 평활근 세포 이동을 억제시키기 위해 필요한 화학식 Ⅰ의 화합물의 구체적인 투여량은 질환의 심각도, 투여 경로 및 관련 요인에 의존할 것이며, 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 허용되고 유효한 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000㎎/일, 및 더 전형적으로는 약 50 내지 약 200㎎/일일 것이다. 그러한 투여량은 평활근 세포 이동을 유효하게 억제하기 위해 필요하다면 매일 1회 또는 약 3회, 또는 더 종종, 그러한 치료를 요하는 환자에게 투여될 것이다.
혈관 평활근 세포 이동 또는 재발협착증의 치료를 위한 억제량의 활성 화합물의 국소 전달은 침범 부위 또는 그 근처에 화합물을 투여하는 많은 기술에 의할 수 있다. 국소 전달 기술의 예는 이용가능한 기술의 예시이며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 그 예는 국소 전달 카테테르, 부위 특이성 담체, 임플란트(implant), 직접 주입 또는 직접 투여를 포함한다.
카테테르에 의한 국소 전달에 의해 약제를 침범된 손상부에 직접적으로 투여할 수 있다. 벌룬(balloon) 카테테르를 사용하는 국소 전달의 예가 EPO 383 492 A2 및 미국 특허 제 4,636,195호(월린스키(Wolinsky), 1987.1.13.)에서 설명되었다.
임플란트에 의한 국소 전달은 약제를 포함하는 매트릭스를 손상부에 외과적으로 배치하는 것을 설명한다. 임플란트된 매트릭스는 확산, 화학 반응 또는 용매 활성화제 등에 의해 약제를 방출한다 [레인지(Lange), Science 249: 1527-1533 (1990.9.)].
임플란트에 의한 국소 전달의 한 예는 스텐트의 사용이다. 스텐트는 관상 동맥의 파괴 및 재폐색을 기계적으로 방지하기 위해 고안되었다. 약제를 스텐트에 혼입시켜, 약물을 직접적으로 침범 부위에 전달한다. 이러한 기술에 의한 국소 전달은 문헌[콘(Kohn), Pharmaceutical Technology (1990.9.)]에서 설명되었다.
다른 예는 약제를 포함하는 중합체를 액체 형태로 손상부에 주입하는 전달계이다. 이어서, 중합체가 경화하여 적소에서 임플란트를 형성한다. 이러한 기술은 국제 특허 출원 공개 제 WO 90/03768호(돈(Donn), 1990.4.19.)에서 설명되었다.
또 다른 예는 중합체성 내강내 밀봉(endoluminal sealing)에 의한 약제의 전달이다. 이러한 기술은 중합체성 임플란트를 내강(lumen)의 내면에 투여하기 위해 카테테르를 사용한다. 이에 의해, 생분해성 중합체 임플란트에 혼입된 약제가 수술 부위에서 방출된다. 이는 국제 특허 출원 공개 제 WO 90/01969호(쉰들러(Schindler), 1989.8.23.)에서 설명되었다.
임플란트에 의한 국소 전달의 최종 예는 소낭 또는 마이크로미립자를 침범 부위로 직접 주입하는 것이다. 이들 마이크로미립자는 단백질, 지질, 탄수화물 또는 합성 중합체와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 이들 마이크로미립자는 마이크로입자의 전체에 또는 코팅으로서 마이크로입자 상에 혼입된 약제를 포함한다. 마이크로미립자를 포함하는 전달계는 문헌[레인지, Science 249: 1527-1533 (1990.9.) 및 마티오비츠(Mathiowitz) 등, J. App. Poly. Sci., 26: 809 (1981)]에서 설명되었다.
부위 특이적 담체에 의한 국소 전달은 약물을 손상부에 직접적으로 전달시킬 담체에 약제를 부착하는 것을 설명한다. 이러한 전달 기술의 예는 단백질 리간드 또는 모노클론 항체와 같은 담체의 사용을 포함한다 [레인지, Science 249: 1527-1533 (1990.9.)].
직접 투여에 의한 국소 전달은 외용 투여의 사용을 포함한다. 직접 투여에 의한 국소 전달의 예는 외과 수술을 통하여 약제를 동맥 대체혈관 이식조직에 직접적으로 투여하는 것이다.
피페리디노 고리와 같은 염기성기를 포함하는 약제의 투여에 통상적인 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 산 부가염의 형태로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 또한 그러한 화합물을 나이든 사람(예를 들면, 폐경기후 여성)에게 경구 경로로 투여하는 것이 유리하다. 그러한 목적에 하기 경구 투여형이 이용가능하다.
제형예
하기의 제형에서, "활성 성분"은 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.
제형예 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양 (㎎/캡슐)
활성 성분 0.1 - 1000
전분, NF 0 - 650
전분 유동 분말 0 - 650
실리콘 유액 350 센티스톡스 0 - 15
성분들을 혼합하고, 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
랄옥시펜인 화학식 I의 화합물의 특정 캡슐 제형의 예는 하기에 나타낸 것을 포함한다:
제형예 2: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 1
전분, NF 112
전분 유동 분말 225.3
실리콘 유액 350 센티스톡스 1.7
제형예 3: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 5
전분, NF 108
전분 유동 분말 225.3
실리콘 유액 350 센티스톡스 1.7
제형예 4: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 10
전분, NF 103
전분 유동 분말 225.3
실리콘 유액 350 센티스톡스 1.7
제형예 5: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 50
전분, NF 150
전분 유동 분말 397
실리콘 유액 350 센티스톡스 3.0
상기 특정 제형은 제공된 합리적인 변수에 따라 변화될 수 있다.
하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다:
제형예 6: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
셀룰로스, 마이크로결정성 0 - 650
이산화 규소, 발연 0 - 650
스테아레이트 0 - 15
성분들을 혼합하고 압축하여 정제를 형성하였다.
별법으로, 각각 0.1 내지 1000㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
제형예 7: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
전분 45
셀룰로스, 마이크로결정성 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10% 용액) 4
소듐 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 이를 제 14 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 제 18 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시켰다. 미리 제 60 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시킨 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합시킨 후에 타정기 상에서 압축시켜 정제를 얻었다.
각각 5㎖ 투여량 당 0.1 내지 1000㎎의 의약을 함유하는 현탁액제를 하기와 같이 제조하였다:
제형예 8: 현탁액제
성분 양 (㎎/5㎖)
활성 성분 0.1 - 1000㎎
소듐 카르복시메틸 셀룰로스 50㎎
시럽 1.25㎎
벤조산 용액 0.10㎖
향미료 충분량
착색제 충분량
정제수 총 5㎖가 되게 하는 양
의약을 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 물의 일부로 희석하여, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 요구되는 부피를 채웠다.
시험 절차
본 발명의 화합물은 평활근 세포 이동 억제능을 갖고, 이는 하기와 같이 증명된다.
돼지 대동맥 평활근 세포
돼지 대동맥을 지방 도살장에서 새로 도살한 거세된 수컷 호그(hog)로부터 취하였다. 평활근 세포를 이전에 설명된 바(보닌(Bonin) 등, 1989)와 유사한 절차를 사용하여 준비하였다. 간략하게 설명하면, 대동맥을 세로로 절단하고, 레이저 블레이드로 내강 표면을 부드럽게 긁어내어 내피를 제거하였다. 이어서, 대동맥을 두베코(Dubecco's) 개질 이글스(Eagles) 배지 (DMEM), 10% 태송아지 혈청, L-글루타민(2mM), 페니실린(100U/㎖), 및 스트렙토마이신(100㎍/㎖)으로 이루어진 멸균 성장 배지내에서 수회 세척하였다. 이어서, 외막(adventitia)으로부터 중막 평활근 세포 조각을 벗겨내어 1 내지 2 ㎜ 조각으로 절단하였다. 외식편(explant)을 상기 성장 배지를 포함하는 24 웰 배양 접시에 놓았다. 5 내지 7 일 이내에 외식편으로부터 성장하는 세포를 관찰하였다. 10 내지 14 일 후에, 외식편을 제거하고, 세포를 트립신 분해시키고, 15㎖의 성장 배지를 포함하는 T75 플라스크에서 후배양시켰다.
사람 평활근 세포
사람 관상혈관 및 대동맥 평활근 세포를 클로네틱스 코오퍼레이션(Clonetics Corporation, San Diego, CA)으로부터 구입하였다. 두가지 세포 유형을 모두 돼지 평활근 세포에 대해 설명한 바와 같이 성장 배지에서 배양하였다.
평활근 세포 이동 분석
혈소판-유도 성장 인자의 농도구배를 향한 돼지 및 사람 동맥 기원의 평활근 세포의 유도 이동을 96 트랜스웰 시스템 및 8㎛ 공극을 갖는 폴리카르보네이트 필터(Neuro Probe, Inc., Cabin John, NJ)를 사용하는 변경된 보이덴(Boyden's) 챔버를 사용하여 수행하였다. T75 플라스크에서 배양한 평활근 세포를 2% 태송아지 혈청, L-글루타민(2mM), 페니실린(100U/㎖) 및 스트렙토마이신(100㎍/㎖)을 함유하는, 페놀 레드를 포함하지 않는 두베코 개질 이글스/F12 배지(DMEM/F-12)에 옮겼다. 24 시간 후, 페놀 레드를 포함하지 않는 트립신/EDTA(Gibco, BRL)를 사용하여 세포를 트립신분해시켰다. 세포(2.5×10-6세포/㎖)를 1% 혈소판 결핍 혈장 및 다양한 농도의 화학식 I의 화합물을 함유하는, 페놀 레드를 포함하지 않는 DMEM/F12에 현탁시켰다. 100㎕의 세포 현탁액을 변경된 보이덴 챔버의 상부 웰에 첨가하였다. 하부 챔버의 웰에 1% 혈소판 결핍 혈장, 5ng/㎖의 PDGF 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 함유하는 DMEM/F-12 43㎕을 충전시켰다. 챔버를 5% CO2내 37℃에서 5 시간 동안 배양하였다. 챔버에서 이동막을 제거하고, 막의 상부쪽 세포를 면봉으로 제거하였다. 막의 하부쪽으로 이동한 세포를 메탄올 중에서로 고정시키고, 딥-퀵(Diff-Quick) 염색 용액(Baxter)으로 염색하였다. 미세적정 평판 판독기(ThermoMax, Molecular Dynamics, Inc.)를 사용하여 분광분석적으로, 또는 역현미경(Nikon, Inc.)을 사용하여 40×고성능 시야(HPF)에서 세포를 계수함으로써 세포 이동을 정량하였다.
화합물을 사용하는 세포의 예비배양을 포함하는 실험을 위해, 약물을 지시된 농도로 별도의 플라스크내 예비처리 배지에 넣고, 18시간 동안 배양하였다. 이들 예비처리 실험에서 세포 분석 조건은 급성 약물 효과에 대해 설명된 실험에서 사용된 조건과 정확하게 동일하다.
혈소판-유도 성장 인자(PDGF)에 의한 돼지 대동맥 평활근 세포(SMC) 이동의 촉진
PDGF (ng/㎖) SMC 이동(O.D. 650㎚)
0.04 0.016±0.008
0.80 0.009±0.003
1.50 0.013±0.007
3.00 0.028±0.008
6.00 0.058±0.010
12.0 0.052±0.007
25.0 0.047±0.009
화합물 A*및 β-에스트라디올에 의한 PDGF 유도 돼지 대동맥 SMC 이동의 억제
SMC 이동(O.D. 650 ㎚)
농도 (nM) 화합물 A β-에스트라디올
0.0 0.053±0.015 0.053±0.015
0.1 0.035±0.005 0.032±0.003
1.0 0.030±0.005 0.023±0.003
10 0.032±0.007 0.034±0.006
*화합물 A는 R1및 R3이 수소이고 R2가 피롤리디노인 화학식 I의 화합물이다.
상기에서의 활성은 본 발명의 화합물이 혈관 평활근 세포 이동 및 그의 효과를 억제할 수 있음을 나타낸다.

Claims (4)

  1. 유효량의 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 혈관 평활근 세포 이동의 억제를 요하는 사람 또는 다른 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 평활근 세포 이동의 억제 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서,
    R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3,또는(여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
    R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 피페리디노이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 그의 염산염인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 염산염인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 투여가 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증, 염증 또는 악성 종양의 침윤의 억제를 위한 것인 방법.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
AU6277396A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US6124260A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 Cedars-Sinai Medical Center Inhibition of smooth muscle cell migration by Tenascin-C peptides
CA2372720C (en) 1999-05-04 2007-09-11 John Antony Kanis Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
US8236048B2 (en) * 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US20040243097A1 (en) * 2000-05-12 2004-12-02 Robert Falotico Antiproliferative drug and delivery device
US20020051730A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-02 Stanko Bodnar Coated medical devices and sterilization thereof
US20020111590A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-15 Davila Luis A. Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon
JP5100951B2 (ja) 2000-09-29 2012-12-19 コーディス・コーポレイション 被覆医用器具
US7195640B2 (en) * 2001-09-25 2007-03-27 Cordis Corporation Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque
US7108701B2 (en) * 2001-09-28 2006-09-19 Ethicon, Inc. Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites
US20030065377A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Davila Luis A. Coated medical devices
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
CN1095663C (zh) * 1993-12-21 2002-12-11 伊莱利利公司 抑制低密度脂蛋白氧化和动脉粥样硬化的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ287958B6 (cs) 2001-03-14
CN1191487A (zh) 1998-08-26
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CA2222292A1 (en) 1996-12-05
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CZ374497A3 (cs) 1998-06-17
EA199700450A1 (ru) 1998-06-25
NO975369L (no) 1997-11-21
JPH11509836A (ja) 1999-08-31
ZA964439B (en) 1997-12-01
NZ309390A (en) 2000-07-28
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AU707756B2 (en) 1999-07-22
PL323786A1 (en) 1998-04-27
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MY112973A (en) 2001-10-31
AU5954196A (en) 1996-12-18
RO117996B1 (ro) 2002-12-30
UA42835C2 (uk) 2001-11-15
WO1996038145A1 (en) 1996-12-05
NO975369D0 (no) 1997-11-21
HUP9900851A2 (hu) 1999-09-28
EP0745384A2 (en) 1996-12-04
HUP9900851A3 (en) 1999-11-29

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