CZ374497A3 - Způsob inhibice migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva - Google Patents
Způsob inhibice migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ374497A3 CZ374497A3 CZ973744A CZ374497A CZ374497A3 CZ 374497 A3 CZ374497 A3 CZ 374497A3 CZ 973744 A CZ973744 A CZ 973744A CZ 374497 A CZ374497 A CZ 374497A CZ 374497 A3 CZ374497 A3 CZ 374497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- smooth muscle
- compound
- formula
- cell migration
- vascular
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Způsob inhibice migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu inhibice migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva.
Dosavadní stav techniky
Migrace buněk hraje důležitou roli při hojení ran, zánětu, syndromu respiračních potíží dospělých a zhoubném bujeni [Sáváni a kol., J. Clin. Invest., 95, 1158 - 1168 (1995), Kullmann a kol., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 8, 83 - 88 (1993), Brooks a kol., Cell, 79, 1157 - 1164 (1994)]. Migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva z media do intimy hraje kritickou roli při tvorbě neointimy vedoucí k patogenezi vaskulárních chorob, jako je ateroskleróza, restenóza následující po PTCA a žilní bypasová ateroskleróza [Jackson a kol., Arteriosclerosis and Thrombosis, 13., 1218 - 1226 (1993 ), Brown a kol., Cardiovascular Res., 28, 1815 - 1820 (1995), Bell a Madri, Am. J. Pathol., 137, 7-12 (1990)]. Bylo zjištěno, že použití protilátek růstových faktorů stimulujících migraci buněk hladkého svalstva nebo peptidů, které blokují migraci buněk zprostředkovanou integrinem, inhibuje tvorbu neointimy u zvířecích modelů vaskulárního zranění [Ferns a kol., Science, 253, 1129 - 1132 (1991), Choi a kol., J. Vasc. Surg., 19, 125 - 135 (1994)].
Bylo dokázáno, že vaskulární restenóza po perkutánní ···· ····
transluminální koronární angioplastice (PTCA) je odpovědí tkáně charakterizovanou počáteční a pozdní fází. Trombóza a/nebo vasospasmy mohou přispívat k počáteční fázi, která nastává hodiny až dny po PTCA. Zdá se, že pozdní fáze je ovládána migrací SMC, proliferací a vaskulárním přetvořením. U těchto chorob přispívá zvýšená akumulace SMC migrací z media do intimy výrazně k patogenezi choroby. Přílišná proliferace a migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva může být primární mechanismus k reokluzi koronárních arterií následující po PTCA, atheroktomii, laserové angioplastice a chirurgickém arteriálním bypasu štěpu, viz Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, Austin a kol., Journal of the Američan College of Cardiology, 8, 369 - 375 (srpen 1985).
Vaskulární restenóza zůstává hlavní dlouhodobou komplikací následující po chirurgické intervenci blokovaných arterií perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), atheroktomii, laserovou angioplastikou a arteriálním chirugickým bypasem štěpu. U asi 35 % pacientů, kteří prodělali PTCA, se objevuje reokluze od tří do šesti měsíců po proceduře. Aktuální strategie ošetření vaskulární restenózy zahrnuje mechanickou intervenci pomocí zařízení, jako je stent, nebo farmakologickou terapii zahrnující heparin, nízkomolekulární heparin, kumarin, aspirin, rybí olej, antagonistu vápníku, steroidy a prostacyklin. Tyto strategie nedokázaly omezit rychlost reokluze a byly neúčinné pro ošetření a prevenci vaskulární restenózy, viz Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary • · • ·
Angioplasty: The Search for a Magie Bullet, Hermans a kol., Američan Heart Journal, 122, 171 - 187 (červenec 1991).
Při patogenezi restenózy dochází k nadměrné buněčné proliferaci a migraci, jakožto důsledku růstových faktorů produkovaných buněčnými složkami v krvi a porušené stěny tepny, které zprostředkovávají proliferaci buněk hladkého svalstva při vaskulární restenóze.
Prostředky, které inhibují migraci buněk hladkého svalstva, jsou vhodné pro ošetření a prevenci restenózy. Tento vynález se týká použití sloučenin jako inhibitorů migrace buněk hladkého svalstva.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje použiti sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
F/ a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-ÍCj-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl, r2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a solvátu, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva.
Nyní se uvádí podrobný popis tohoto vynálezu.
Vynález je založen na zjištění, že vybrané skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou vhodné pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva. Způsoby ošetření jsou prakticky prováděny podáváním dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které jsou účinné pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva, člověku nebo jinému savci, který to potřebuje.
Pojem inhibuje je zvolen tak, aby obsahoval obecné přijímaný význam, který zahrnuje profylaktické ošetření lidského subjektu k zamezení migrace buněk hladkého svalstva a udržení pod kontrolou a/nebo ošetření existující migrace buněk hladkého svalstva. Používaný způsob zahrnuje jak terapeutické, tak profylaktické ošetření, podle toho, které je vhodné.
• to • to ····
• · · to · · • ·
Obecně je sloučenina kombinována s běžnými excipienty, rozpouštědly nebo nosiči a lisována do tablet nebo formulována jako elixíry nebo roztoky vhodné pro orální podávání nebo podávání intramuskulární nebo intravenózní cestou. Sloučenina může být podávána transdermálně a může být formulována jako dávková forma postupně se uvolňující a tak podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyrobeny podle zavedených způsobů, jako jsou jsou detailně popsány v US patentových spisech č. 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635, na které se tímto odkazuje. Obecně způsob vychází z benzo[b]thiofenu, který obsahuje 6-hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenylovou) skupinu. Výchozí sloučenina je chráněna, alkylována a zbavena chránící skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Příklady přípravy těchto sloučenin jsou uvedeny ve výše uvedených US patentech.
Součástí vynálezu je použití sloučenin vzorce IA a IB
Substituovaný fenyl zahrnuje fenyl substituovaný jednou nebo dvakrát alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, chlorem, fluorem nebo trichlormethylem nebo trifluormethylem.
Sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo bází se širokou skupinou organických a anorganických kyselin a bází a zahrnují fyziologicky přijatelné soli, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové soli také nacházejí použití jako součást tohoto vynálezu. Typické anorganické kyseliny používané k tvorbě takovýchto solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforeč7
| • · · · | w » | • | • · | «« | |
| • ·» · | • * | • · | * · | • | • |
| • · | • | • · | * 9 | ||
| • · | • · * | • | • ·· · | • | * |
| • · | • · | • | • | • | * |
| ♦ » · · ···· | • · | • · · | • · |
nou, fosforičitou a podobně. Mohou být také použity soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monoa dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkánové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Takovéto farmaceuticky přijatelné soli pak zahrnují acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartrát a podobně. Výhodnou solí je sůl kyseliny chlorovodíkové.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se obvykle tvoří reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reaktanty se obecně uvádí do styku v rozpouštědlech, ve kterých jsou oba rozpustné, jako je diethylether nebo benzen. K vysrážení solí za normálních okolností dochází asi po 1 hodině až 10 dnech a soli mohou být izolovány filtrací nebo rozpouštědlo může ·
• . ·« 9 ·· ·· · « • ·· ·· • · · · · « ♦· · í • · * ·· ·· být oddestilováno obvyklým způsobem.
Báze, které jsou obvykle používány pro tvorbu solí, zahrnují hydroxid amonný a hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany a hydrogenuhličitany, stejně jako alifatické a aromatické aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Zvláště vhodné báze pro přípravu adičních solí zahrnují hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky přijatelné soli mají obecně zvýšenou charakteristiku rozpustnosti ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny, a tak jsou často lépe upravitelné do kompozice ve formě kapaliny nebo emulze.
Farmaceutické kompozice mohou být připraveny způsoby, které jsou známé ze stavu techniky. Tak například mohou být sloučeniny doplněné běžnými excipienty, rozpouštědly nebo nosiči a formovány do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady excipientů, rozpouštědel a nosičů, které jsou vhodné do takových kompozic, zahrnují dále uvedené látky: plnidla a nastavovadla, jako jsou škrob, cukry, mannitol a křemičité deriváty pojivá, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovadla, jako je glycerol, dezintegrační činidla, jako jsou agaragar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, činidla pro zpomalení rozpouštění, jako je parafin, urychlovače resorpce, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, povrchově aktivní činidla, jako jsou cetylalkohol, glycerolmonostearát, adsorpční nosiče, jako • · jsou kaolin a bentonit a lubrikanty, jako jsou mastek, stearát vápenatý a horečnatý a pevné polyethylglykoly.
Sloučeniny mohou být také formulovány jako elixíry nebo roztoky vhodné pro orální podávání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podávání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se navíc hodí k formulaci do postupně se uvolňujících dávkových forem a podobně. Kompozice mohou být sestaveny tak, že uvolňování aktivních složek probíhá pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu, eventuálně po určitou časovou periodu. Povlaky, potahy nebo ochranné matrice mohou být vyrobeny například z polymerních látek nebo vosků.
Konkrétní dávka sloučeniny obecného vzorce I, požadovaná pro inhibici migrace buněk hladkého svalstva podle tohoto vynálezu, bude závislá na závažnosti stavu, cestě podávání a podobných faktorech, které budou záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Obecně budou přijatelné a účinné denní dávky od 0,1 do asi 1000 mg/den a obvykle od asi 50 do asi 200 mg/den. Takovéto dávky budou podávány subjektu, který potřebuje léčení, jedenkrát až asi třikrát každý den nebo častěji podle potřeby, aby inhibovaly účinně migraci buněk hladkého svalstva.
Lokální dodávání inhibičních množství aktivní sloučeniny pro ošetření migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva nebo restenózy může být provedeno pomocí různých technik, které dostávají sloučeninu do nebo poblíž postiženého místa. Příklady technik lokálního podávání nejsou limitovány, ale pouze ilustrovány dostupnými technickými
- 10 metodami. Příklady zahrnují lokální katetry pro dodávání, specifické nosiče k dodání do určeného místa, implantáty, přímé injekce nebo přímé aplikace.
Lokální dodávání pomocí katetru dovoluje podávání farmaceutického prostředku přímo na místo postižení. Příklady lokálního podávání za použití balónového katetru jsou popsány v evropském patentovém spisu č. 383 492 A2 a US patentovém spisu č. 4 636 195 (Wolinsky, 13. ledna 1987).
Lokální podávání pomocí implantátu představuje chirurgické zavedení základní hmoty, která obsahuje farmaceutický prostředek, do postiženého místa. Implantovaná základní hmota uvolňuje farmaceutický prostředek pomocí difúze, chemické reakce nebo rozpouštědlových aktivátorů [Lange, Science, 249, 1527 - 1533 (září 1990)].
Příkladem lokálního podávání pomocí implantátu je použití stentu. Stenty jsou určeny pro mechanickou prevenci zhroucení a reokluze koronárních tepen. Začlenění farmaceutického prostředku do stentu dodává léčivou látku přímo na postižené místo. Lokální dodávání touto technikou popsal Kohn v Pharmaceutical Technology (říjen 1990).
Jiným příkladem je dodávací systém, ve kterém je polymer, který obsahuje farmaceutický prostředek, injektován do místa postižení v kapalné formě. Polymer se potom vytvrdí do formy implantátu in šitu. Tato technika je popsána v PCT WO 90/03768 (Donn, 19. dubna 1990).
Jiným příkladem je dodávání farmaceutického prostředku
- 11 • · · ·9 9 • 999 ·· • 9 ··
9 · 9*
9«·
9 9 9 9999|«
9 9 9 « *· 999« • 9 99 9 • ♦ 99999 • 9 99
9 9 * 9«9 pomocí polymerního endoluminálního podávání. Tato technika používá katetr k aplikaci polymerního implantátu na vnitřní povrch lumenu. Farmaceutický prostředek začleněný do biologicky odbouratelného polymerního implantátu je poté uvolňován na operovaném místě. Tato technika je popsána v PCT WO 90/01969 (Schindler, 23. srpna 1989).
Posledním příkladem lokálního dodávání pomocí implantátu je přímá injekce váčků nebo mikročástic do postiženého místa. Tyto mikročástice mohou být složeny z látek, jako jsou proteiny, lipidy, cukry nebo syntetické polymery. Tyto mikročástice mají farmaceutický prostředek zabudovaný v mikročástici nebo na mikročástici jako povlak. Dodávací systémy zahrnující mikročástice popsal Lange v Science, 249, 1527 - 1533 (září 1990) a Mathiowitz a kol. v J. App. Póly. Sci., 26., 809 (1981).
Lokální podávání pomocí specifických nosičů je popsáno jako připojení farmaceutického prostředku na nosič, který přivede léčivou látku do místa postižení. Příklady takovýchto technik dodávání zahrnují použití nosičů, jako jsou proteinové ligandy nebo monoklonální protilátky [Lange, Science, 249, 1527 - 1533 (září 1990)].
Lokální dodávání přímou aplikací zahrnuje použití topických aplikací. Příkladem lokálního podávání přímou aplikací je aplikace farmaceutického prostředku přímo do arteriálního bypasového štěpu během chirurgického zákroku.
Obvykle je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné při podávání · · · • ·
99 »· •9 •9 • ·9 • ·9 9 ·9
999 • 9 9 99
99
9·9 9 farmaceutických prostředků nesoucích bázické skupiny, jako je piperidinový kruh. Je také výhodné podávat takovou sloučeninu orální cestou starším lidem (například ženám po menopauze). Pro tyto účely jsou dostupné následující orální dávkové formy.
Příklady provedení vynálezu
Prostředky
V dále popsaných prostředcích výraz aktivní složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:
Složka
Množství (mg/kapsle) aktivní složka škrob, NF škrob, prášek schopný tečení — kapalný silikon, 3,50 cm .s
0,1 - 1000
- 650
- 650
0-15
Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem částice
0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapsli.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle se sloučeninou obecného vzorce I, kde takovou sloučeninou je raloxifen.
Prostředek 2: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
| raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s_1 | 1 112 225,3 1,7 | |
| Prostředek 3: Složka | Raloxifenová kapsle | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen | 5 | |
| škrob, NF | 108 | |
| škrob, prášek | schopný tečení | 225,3 |
| Ό —Ί kapalný silikon, 3,50 cm.s | 1,7 |
Prostředek 4: Raloxifenová kapsle
- 14 Složka
Množství (mg/kapsle)
| raloxifen | 10 |
| škrob, NF | 103 |
| škrob, prášek schopný tečení | 225,3 |
| kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 | 1,7 |
| Prostředek 5: Raloxifenová kapsle | |
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen | 50 |
| škrob, NF | 150 |
| škrob, prášek schopný tečení | 397 |
| kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 | 3,0 |
Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit a poskytnou dostatečné odchylky ve shodě s tímto vynálezem.
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za použití složek uvedených dále.
Prostředek 6: Tablety ♦ ·· ·· ·· * · » · • · · ·♦ • « ·· · « · • 9 9 9 •99 99 99
- 15 Složka • · · · ·» » · · · I t • · · · • · » · · • · · · ♦ ······· · ·
Množství (mg/tableta)
| aktivní složka | 0,1 - | - 1000 |
| celulóza, mikrokrystalická | 0 - | - 650 |
| oxid křemičitý, sublimovaný | 0 - | - 650 |
| kyselina stearová | 0 - | - 15 |
Složky se smíchají a slisují do formy tablet.
Dále uvedeným postupem se podle jiného provedení mohou připravit tablety, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní složky.
Prostředek 7: Tablety
Složka
Množství (mg/tableta) aktivní složka škrob
0,1 - 1000 celulóza, mikrokrystalická35 polyvinylpyrrolidon4 (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza4,5 stearát horečnatý0,5 mastek1
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok ·· ·· • ♦ ♦
- 16 polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S.
takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No.
Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát horečnatý a mastek, s rozměrem částice 0,246 mm vzájemném smíchání se hmota vzniku tablet.
protluče sítem sieve). Granule °C a protlučou mesh U.S. sieve).
které se protloukly sítem (No. 60 mesh U.S. sieve), a po lisuje na tabletovacím stroji za obsahují 0,1 až 1000 mg léčiva
Suspenze, které vždy na dávku objemu 5 ml, -se připraví takto:
Prostředek 8: Suspenze
Složka
Množství (mg/5 ml) aktivní složka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové ochucovadlo barvivo vyčištěná voda do
0,1 - 1000 mg mg
1,25 mg
0,10 ml potřeby potřeby ml podle podle
Aktivní složka se protluče sítem se rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se
* ♦ • · • · poté přidá dostatečný objem vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.
Testy
Sloučeniny podle vynálezu mají schopnost inhibovat migraci buněk vaskulárního hladkého svalstva, jak je dokázáno dále.
Buňky hladkého svalstva prasečí aorty
Prasečí aorty byly získány z čerstvě poražených kastrovaných samců vepře na místních jatkách. Buňky hladkého svalstva byly získány stejným způsobem, jaký byl dříve popsán (Bonin a kol., 1989). Uvedeno v krátkosti, aorta byla podélně rozříznuta a endothelium bylo odstraněno jemným oškrabáním povrchu lumenu holicí čepelkou. Aorta byla poté několikrát promyta sterilním růstovým mediem, které obsahovalo Dubeccoem modifikované Eaglesovo medium (DMEM), 10% zárodečné hovězí sérum, L-glutamin (2 mM), penicilín (100 jednotek/ml) a streptomycin (100 μ9/πι1). Proužky mediálních buněk hladkého svalstva byly sloupnuty z vnější vrstvy cévní stěny a nakrájeny na 1 až 2mm kousky. Explantáty byly umístěny do 24 jamkové kultivační nádoby obsahující výše uvedené kultivační medium. Do 5 až 7 dnů byl pozorován růst buněk z explantátů. Po 10 až 14 dnech byly explantáty odstraněny, buňky byly podrobeny trypsinaci a přeočkovány do T75 baněk obsahujících 15 ml růstového media.
Lidské buňky hladkého svalstva ♦ · ·· ♦· • · · · · · * · · · • ♦ · 9 · • · 9 9
9999 9999 ··
Lidské buňky koronárního a aortického hladkého svalstva byly získány od Clonetics Corporation (San Diego,
CA, USA). Oba typy buněk byly kultivovány v růstovém mediu, které zde bylo popsáno u prasečích buněk hladkého svalstva.
Zkoušky migrace buněk hladkého svalstva
Řízená migrace buněk hladkého svalstva získaných z prasečích a lidských arterií v gradientu růstových faktorů odvozených od krevních destiček byla provedena za použití modifikované Boydenovy komory využívající 96 transjamkových systémů a polykarbonátových filtrů s 8 pm póry (Neuro Probe, lne., Cabin John, NJ, USA). Buňky hladkého svalstva kultivované v T75 baňkách byly převedeny do Dubeccoem modifikovaného Eagles/F12 media prostého fenolové červeně (DMEM/F-12), obsahujícího 2% zárodečné hovězí sérum, L-glutamin (2 mM), penicilín (100 jednotek/ml) a streptomycin (100 g/ml). Po 24 hodinách byly buňky podrobeny trypsinaci za použití trypsin/ EDTA prosté fenolové červeně (phenol red free trypsin/EDTA) (Gibco, BRL). Buňky (2,5 x 10-6 buněk/ml) byly suspendovány v DMEM/F12 prostém fenolové červeně obsahujícím 1 % plasmy chudé na krevní destičky a různé koncentrace sloučeniny obecného vzorce I. 100 μΐ suspenze buněk bylo přidáno do vrchních jamek modifikované Boydenovy komory. Jamky spodní komory byly naplněny 43 μΐ DMEM/F-12 s obsahem 1 % plasmy chudé na krevní destičky, 5 ng/ml PDGF a různé koncentrace sloučenin. Komory byly inkubovány při teplotě 37 °C v 5% oxidu uhličitém po dobu 5 hodin. Migrační membrána byla odstraněna z komory a buňky z vrchní strany membrány byly odstraněny bavlněným tampónem. Buňky, které migrovaly na spodní stranu membrány, byly fixovány v methanolu a vybarveny
- 19 pomocí detekčního roztoku Diff-Quick (Baxter). Migrace buněk byla kvantitativně vyhodnocena buď spektrofotometricky, za použití mikrotitračního odečítače (ThermoMax, Molecular
Dynamics, lne.), nebo spočítáním buněk v 40x zvětšeném poli (HPF) za použití invertního mikroskopu (Nikon, lne.).
Pro experimenty zahrnující předinkubaci buněk se sloučeninou bylo léčivo umístěno do media pro předběžné zpracování v určitých koncentracích, v oddělených baňkách, a inkubováno 18 hodin. Podmínky kultivace buněk při těchto zkouškách používajících předinkubaci byly přesně stejné jako podmínky použité při experimentech popsaných pro akutní účinky léčiva.
Tabulka I
Stimulace migrace buněk prasečího aortického hladkého svalstva (Porcine Aortic Smooth Muscle Cell - SMC
- Migration) růstovým faktorem odvozeným od krevních destiček (Platelet-Derived Growth Factor - PDGF)
- 20 PDGF (ng/ml)
Migrace SMC (650 nm) (O.D. 650 nm)
| 0,04 | 0,016 | + | 0,008 |
| 0,80 | 0,009 | + | 0,003 |
| 1,50 | 0,013 | + | 0,007 |
| 3,00 | 0,028 | + | 0,008 |
| 6,00 | 0,058 | + | 0,010 |
| 12,0 | 0,052 | + | 0,007 |
| 25,0 | 0,047 | + | 0,009 |
Tabulka II
Inhibice PDGF indukované prasečí aortické SMC migrace sloučeninou A* a β-estradiolem
Migrace SMC (O. D. 650 nm)
Koncentrace (nM) Sloučenina A β-Estradiol
| 0,0 | 0,053 | + | 0,015 | 0,053 | + | 0,015 |
| 0,1 | 0,035 | + | 0,005 | 0,032 | + | 0,003 |
| 1,0 | 0,030 | + | 0,005 | 0,023 | + | 0,003 |
| 10 | 0,032 | + | 0,007 | 0,034 | + | 0,006 |
Sloučenina A má obecný vzorec I, kde Rj a R3 je vodík a R2 je pyrrolidinová skupina.
- 21 Výše uvedená aktivita naznačuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopny inhibovat migraci buněk vaskulárního hladkého svalstva a její účinky.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterémRjl a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce-C- (C-j^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a solvátu, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva.• · · ·
- 2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina obecného vzorce I je ve formě své hydrochloridové soli, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva.
- 3. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridové sůl, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva.
- 4. Použití podle nároku 1, k přípravě farmaceutického přípravku pro inhibici aterosklerózy, restenózy, zánětu nebo zhoubného napadení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/457,700 US5622975A (en) | 1995-06-01 | 1995-06-01 | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ374497A3 true CZ374497A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ287958B6 CZ287958B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=23817780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973744A CZ287958B6 (cs) | 1995-06-01 | 1996-05-30 | Farmaceutický přípravek pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5622975A (cs) |
| EP (1) | EP0745384A3 (cs) |
| JP (1) | JPH11509836A (cs) |
| KR (1) | KR19990022053A (cs) |
| CN (1) | CN1089237C (cs) |
| AU (1) | AU707756B2 (cs) |
| CA (1) | CA2222292A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287958B6 (cs) |
| EA (1) | EA000190B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900851A3 (cs) |
| IL (1) | IL118483A (cs) |
| MY (1) | MY112973A (cs) |
| NO (1) | NO975369D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ309390A (cs) |
| PL (1) | PL323786A1 (cs) |
| RO (1) | RO117996B1 (cs) |
| UA (1) | UA42835C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996038145A1 (cs) |
| YU (1) | YU32196A (cs) |
| ZA (1) | ZA964439B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5843974A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se |
| CA2223595C (en) | 1995-06-07 | 2008-08-05 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
| US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| US6124260A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Inhibition of smooth muscle cell migration by Tenascin-C peptides |
| HUP0200871A3 (en) | 1999-05-04 | 2004-04-28 | Strakan Int Ltd | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| US8236048B2 (en) * | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US6776796B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-08-17 | Cordis Corportation | Antiinflammatory drug and delivery device |
| US20040243097A1 (en) * | 2000-05-12 | 2004-12-02 | Robert Falotico | Antiproliferative drug and delivery device |
| US20020051730A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Stanko Bodnar | Coated medical devices and sterilization thereof |
| CA2424029C (en) | 2000-09-29 | 2008-01-29 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| US20020111590A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-15 | Davila Luis A. | Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon |
| US7195640B2 (en) * | 2001-09-25 | 2007-03-27 | Cordis Corporation | Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque |
| US20030065377A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Davila Luis A. | Coated medical devices |
| US7108701B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-09-19 | Ethicon, Inc. | Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites |
| JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | Ｘ線回折による応力測定法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5457113A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis |
| AU698389B2 (en) * | 1993-12-21 | 1998-10-29 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis |
-
1995
- 1995-06-01 US US08/457,700 patent/US5622975A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 EA EA199700450A patent/EA000190B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 PL PL96323786A patent/PL323786A1/xx unknown
- 1996-05-30 ZA ZA9604439A patent/ZA964439B/xx unknown
- 1996-05-30 IL IL11848396A patent/IL118483A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 MY MYPI96002074A patent/MY112973A/en unknown
- 1996-05-30 AU AU59541/96A patent/AU707756B2/en not_active Ceased
- 1996-05-30 CN CN96195651A patent/CN1089237C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-30 YU YU32196A patent/YU32196A/sh unknown
- 1996-05-30 NZ NZ309390A patent/NZ309390A/en unknown
- 1996-05-30 UA UA97115726A patent/UA42835C2/uk unknown
- 1996-05-30 EP EP96303875A patent/EP0745384A3/en not_active Withdrawn
- 1996-05-30 CA CA002222292A patent/CA2222292A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-30 WO PCT/US1996/008037 patent/WO1996038145A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-30 HU HU9900851A patent/HUP9900851A3/hu unknown
- 1996-05-30 JP JP8536654A patent/JPH11509836A/ja active Pending
- 1996-05-30 KR KR1019970708532A patent/KR19990022053A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-30 CZ CZ19973744A patent/CZ287958B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 RO RO97-02169A patent/RO117996B1/ro unknown
-
1997
- 1997-11-21 NO NO975369A patent/NO975369D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0745384A2 (en) | 1996-12-04 |
| MX9709189A (es) | 1998-03-31 |
| PL323786A1 (en) | 1998-04-27 |
| WO1996038145A1 (en) | 1996-12-05 |
| IL118483A0 (en) | 1996-09-12 |
| CZ287958B6 (cs) | 2001-03-14 |
| EA000190B1 (ru) | 1998-12-24 |
| HUP9900851A2 (hu) | 1999-09-28 |
| EA199700450A1 (ru) | 1998-06-25 |
| IL118483A (en) | 2000-06-29 |
| EP0745384A3 (en) | 1997-02-26 |
| RO117996B1 (ro) | 2002-12-30 |
| ZA964439B (en) | 1997-12-01 |
| HUP9900851A3 (en) | 1999-11-29 |
| AU5954196A (en) | 1996-12-18 |
| JPH11509836A (ja) | 1999-08-31 |
| CN1089237C (zh) | 2002-08-21 |
| KR19990022053A (ko) | 1999-03-25 |
| NZ309390A (en) | 2000-07-28 |
| YU32196A (sh) | 1999-06-15 |
| AU707756B2 (en) | 1999-07-22 |
| NO975369L (no) | 1997-11-21 |
| UA42835C2 (uk) | 2001-11-15 |
| CA2222292A1 (en) | 1996-12-05 |
| CN1191487A (zh) | 1998-08-26 |
| MY112973A (en) | 2001-10-31 |
| NO975369D0 (no) | 1997-11-21 |
| US5622975A (en) | 1997-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0652003B1 (en) | Methods for inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis | |
| CZ374497A3 (cs) | Způsob inhibice migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva | |
| US5384332A (en) | Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives | |
| AU693021B2 (en) | Methods of inhibiting cell-cell adhesion | |
| RU2127592C1 (ru) | Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза | |
| EA001003B1 (ru) | Способ ингибирования ингибитора 1 активатора плазминогена | |
| TW391964B (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting vascular smooth muscle cell migration | |
| HUT77765A (hu) | Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| MXPA97009189A (en) | Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu | |
| JPH10513184A (ja) | 血清カルシウム濃度の低減方法 | |
| MXPA97006072A (en) | Methods of inhibition of cell-cell adhesion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030530 |