JPH11506788A - カルシウムチャンネル拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 血管組織中のカルシウムチャンネルの拮抗またはブロックを行う方法であって、式（Ｉ） で示される薬剤として有効な量の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、必要とする動物に投与する工程からなり、R¹およびR³は、それぞれ独立した置換基として、水素、C₁-C₄アルキル、-CO-(C₁-C₆アルキル)、-CH₂Ar、または-CO-Arであり、Arはフェニルまたは置換されたフェニルであり、R²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノで構成される群から選択されることを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウムチャンネル拮抗薬 本発明は、2-アリール-3-アロイルベンゾ[b]チオフェン類が血管組織のカルシ ウムチャンネル拮抗薬であるという発見に関する。 一般に、エストロゲンの代償療法は、閉経後の婦人の心血管系に有益な効果を 生じると認知されている。Knopt、『Obstet．Gynecol.』第72巻（1988年）、23s 〜30sページを参照していただきたい。エストロゲンを受ける閉経後の婦人にお いて、心血管死亡率は、約30％だけ減少して約50％になる。脳血管死亡率は約50 ％だけ減少する。Stampferら、『N．Engl．J．Med.』第325巻（1991年）、756〜 762ページを参照していただきたい。これらの有益な心血管効果は脂質曲線にお いて変化を生じる場合があるが、最近のデータによれば、エストロゲンは、アテ ローム性動脈硬化症の冠動脈の血管反応にも有益な効果を及ぼす場合がある。Gi sclardら、『J．Pharmacol．and Experimental Therapeutics』第244巻（1988年 ）、19〜22ページ；Williamsら、『Circulation』第81巻（1990年）、1680〜168 7ページ；Gangarら、『Lancet』第388巻（1991年）、839〜842ページ；および、 Williamsら、『JACC』第20巻（1992年）、452〜457ページを参照していただきた い。血管組織に関しては、エストロゲンの血管内皮と独立である効果も、血管内 皮依存性の効果も説明されてきた。Jiangら、『Br．J．Pharmacol.』第104巻（1 991年）、1033〜1037ページ；Jiangら、『American Journal of Physiology』第 32巻（1992年）、H271〜H275ページ；ChengとGruetter、『European Journal of Pharmacol.』第215巻（1992年）、171〜176ページ；Mueggeら、『Cardiovas．R es.』第27巻（1993年）、1939〜1942ページ；Salasら、『European Journal of Pharmacol.』第258巻（1994年）、47〜55ページ；Williamsら、『Circulation』 第81巻（1990年）、1680〜1687ページ；Chengら、『Life Sciences』第10巻（19 94年）、187〜191ページ；Gilliganら、『Circulation』第89巻（1994年）、254 5〜2551ページ；および、Reisら、『Circulation』第89巻（1994年）、52〜60ペ ージを参照していただきたい。電圧依存性のカルシウムチャンネルによるカルシ ウム流入の抑制が、エストラジオール、および／または、収縮反応を減衰させる エストラジオールの能力の血管拡張効果の媒介となる場合があるという複数の報 告が行われてきた。 Jiangら、『Br．J．Pharmacol.』第104巻（1991年）、1033〜1037ページ；Jiang ら、『American Journal of Physiology』第32巻（1992年）、H271〜H275ページ ；Collinsら、『Lancet』第341巻（1993年）、1264ページ；Muckら、『Med．Sci ．Res.』第22巻（1994年）、19ページ；および、Salasら、『European Journal of Pharmacol.』第258巻（1994年）、47〜55ページを参照していただきたい。エ ストラジオールは、サイクリックAMPおよびサイクリックGMPの含有量を増大させ る場合があるとか、ATPに敏感なカリウムチャンネルを増大させる場合があると 仮定する人々もいる。Mueggeら、『Cardiovas．Res.』第27巻（1993年）、1939 〜1942ページを参照していただきたい。 本発明方法で使用する2-アリール-3-アロイルベンゾ[b]チオフェン化合物は、 当初、JonesとSuarezによって、避妊薬として開発された。米国特許第4,133,814 号（1979年1月9日に付与）を参照していただきたい。一般に、これらの化合物は 、乳房の腫瘍の成長を抑圧するのに有用である。後に、Jonesは、これらの化合 物類は、抗エストロゲン・抗アンドロゲン療法に、とくに、乳房および前立腺の 腫瘍の治療に非常に有用であることを発見した。米国特許第4,418,068号（1983 年11月29日に付与）を参照していただきたい。これらの化合物のうちの一つ、6- ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾイ ル]ベンゾ[b]チオフェンは、胸部癌治療を目的として、臨床的に検討された。本 化合物は、ラロキシフェンと称され、以前はケオキシフェンと呼ばれた。 本発明は、血管組織中のカルシウムチャンネルの拮抗またはブロックを行う方 法として、以下の式で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量 を、必要とする温血動物に投与する方法を提供する： [式中、R¹およびR³は、それぞれ独立した置換基として、水素、C₁-C₄アルキル 、-CO-(C₁-C₆アルキル)、-CH₂Ar、または-CO-Arであり、Arはフェニルまたは置 換されたフェニルであり： R²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノである]。 また、本発明は、血管組織中のカルシウムチャンネルの拮抗またはブロックを行 う薬剤の製造に、式Ｉの化合物またはその薬剤として許容できる塩を使用する方 法も提供する。 図1：内皮が存在するとき、または欠如しているときの、ラットの大動脈環にお けるノルエピネフリン（上）、セロトニン（中）、U46619（下）に対する収縮反 応。方法に示された通り、アセチルコリンによる攻撃によって、内皮の完全性が 測定された。点は、平均値である。また、垂直方向の棒グラフは、丸括弧で示し た個数の環に対する平均の標準誤差を表す。 図2：完全無傷な内皮を有するラットの大動脈におけるノルエピネフリン（上） 、セロトニン（中）、およびU46619（下）に対する収縮反応に及ぼす16の影響。 点は、平均値である。また、垂直方向の棒グラフは、丸括弧で示した個数の環に 対する平均値の標準誤差を表す。 図3：完全無傷な内皮を持たないラットの大動脈環におけるノルエピネフリン（ 上）、セロトニン（中）、およびU46619（下）に対する収縮反応に及ぼす16の影 響。点は、平均値である。また、垂直方向の棒グラフは、丸括弧で示した個数の 環に対する平均値の標準誤差を表す。 図4：完全無傷な内皮が存在する場合（上）および欠如している場合（下）のラ ットの大動脈におけるセロトニンに対する収縮反応に及ぼす14の影響。点は、平 均値である。また、垂直方向の棒グラフは、丸括弧で示した個数の環に対する平 均 値の標準誤差を表す。 図5：完全無傷な内皮が存在する場合（上）および欠如している場合（下）のラ ットの大動脈環におけるノルエピネフリンに対する収縮反応に及ぼす14の影響。 点は、平均値である。また、垂直方向の棒グラフは、丸括弧で示した個数の環に 対する平均値の標準誤差を表す。 図6：完全無傷な内皮を有するラットの大動脈のBayK 8644に対する収縮反応に及 ぼすβ-エストラジオール（上）および16（下）の影響。点は、平均値である。 また、垂直方向の棒グラフは、丸括弧で示した個数の組織に対する平均値の標準 誤差を表す。図7：完全無傷な内皮を持たないラットの大動脈のBayK 8644に対す る収縮反応に及ぼすβ-エストラジオール（上）および16（下）の影響。点は、 平均値である。また、垂直方向の棒グラフは、丸括弧で示した個数の組織に対す る平均値の標準誤差を表す。図8：内皮が欠如したラットの大動脈におけるBayK 8644に対する収縮反応に及ぼす14（10-⁶および10-⁷M）の影響。 点は、平均値である。また、垂直方向の棒グラフは、丸括弧で示した個数の組織 に対する平均値の標準誤差を表す。 本発明は、式Ｉの化合物である2-アリール-3-アロイルベンゾ[b]チオフェン類 （ベンゾ[b]チオフェン類）の選抜された一群がカルシウムチャンネル拮抗薬に なるという発見に関する。したがって、本発明は、血管組織中のカルシウムチャ ンネルの拮抗またはブロックを行う方法を提供する。本発明の一つの側面は、異 形アンギナ、労作性狭心症、不安定狭心症、心筋への虚血・再潅流負傷、および 不整脈など（これらに限定されるものではない）心疾患を治療する方法である。 もう一つの側面は、動脈破裂による脳血管痙攣、脳卒中、偏頭痛など（これらに 限定されるものではない）脳血管疾患を治療する方法である。もう一つの側面は 、腎血流の増大により腎クリアランスを増大させることによって腎疾患を治療す る方法として、腎不全の遅滞に有用な方法である。もう一つの側面は、IBSおよ びIBD、下痢に支配されているなどの下痢関連の疾病など（これらに限定される ものではない）胃腸疾患を治療する方法である。もう一つの側面は、高血圧症を 治療する方法である。本発明によって提供される治療は、薬剤として有効な量の 式Ｉ の化合物、またはその薬剤として許容できる塩を、必要とする温血動物に投与す ることによって実施される。 上記の式において、「C₁-C₆アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有 する直鎖状、環式、または側鎖のあるアルキル鎖を表す。代表的なC₁-C₆アルキ ル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ チル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。「C₁-C₄ アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または側鎖のある アルキル鎖を表す。代表的なC₁-C₄アルキル基としては、メチル、エチル、n-プ ロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、およびt-ブチルな どがある。 「Ar」という用語は、フェニルおよび置換フェニルなどの基を表す。本明細書 で使用の「置換フェニル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニト ロ、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、アセチル、ホルミル、トリクロロメチル 、またはトリフルオロメチルで構成される基から選択した1個以上の分子で置換 されたフェニル基を表す。置換フェニル基の例としては、4-クロロフェニル、2, 6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ フェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-ク ロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒ ドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、4-ニトロフ ェニル、4-シアノフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシ フェニル、4-プロピルフェニル、4-n-ブチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、3- フルオロ-2-メチルフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニ ル、2,6-ジメチルフェニル、2-フルオロ-5-メチルフェニル、2,4,6-トリフルオ ロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-5-トリフルオロメチル フェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メ トキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル、3 ,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル、2-メチル-4-ニトロフェニル、4-メトキシ- 2-ニ トロフェニル、2,4-ジニトロフェニルなどがある。「C₁-C₄アルコキシ」という 用語は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t- ブトキシなどの基を表す。「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロ モ、およびヨードを表す。 「ブロック」または「拮抗」という用語は、式Ｉの化合物が血管組織中のカル シウムチャンネルと結合することによって、カルシウムの流入を抑制することを 示す。 本明細書では、「薬剤として有効な量」という用語は、血管組織中のカルシウ ムチャンネルの拮抗またはブロックを行うことができる式Ｉの化合物の量を表す ために使用される。もちろん、投与される化合物、投与の経路、特定の治療条件 、留意点など、患者周辺の特定の環境によって、式Ｉの化合物の特定の投与量が 決定されることになる。 本明細書で使用の「温血動物」という用語は、ヒト；イヌおよびネコなどのペ ット；および、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびニワトリなどの家畜を 包含する。 温血動物は、ヒトまたはペットであるのが好適である。温血動物がヒトである ことは、さらに好適である。 式Ｉの化合物は全部、血管組織中のカルシウムチャンネルの拮抗またはブロッ クを行うのに有用であるとはいえ、好適な化合物が存在する。R¹およびR³は、そ れぞれ独立した置換基として、水素、C₁-C₄アルキル、-CO-(C₁-C₆アルキル)、ま たはベンジルであり、R²はピペリジノまたはピロリジノであるのが好適である。 この好適な一群から選択した代表的な化合物としては、6-ヒドロキシ-2-(4-ヒド ロキシフェニル)-3-[4-(2-ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]-ベンゾ[b]チオフェ ン、6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾ イル]-ベンゾ[b]チオフェン、6-アセトキシ-2-(4-アセトキシフェニル)-3-[4-(2 -ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]-ベンゾ[b]チオフェン、および6-ベンジルオ キシ-2-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾイル] -ベンゾ[b]チオフェンなどがある。 R¹およびR³が、それぞれ独立した置換基として、水素またはC₁-C₄アルキルで あり、R²がピペリジノまたはピロリジノであるのは、さらに好適である。このい っそう好適な一群から選択した代表的な化合物としては、6-ヒドロキシ-2-(4-ヒ ドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]-ベンゾ[b]チオフ ェン、6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ) ベンゾイル]-ベンゾ[b]チオフェン、6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[4- (2-ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]-ベンゾ[b]チオフェン、および6-メトキシ- 2-(4-メトキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]-ベンゾ[b] チオフェンなどがある。R¹およびR3が水素であり、R²がピロリジノであるのは、 最も好適である。この最も好適な化合物は、6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェ ニル)-3-[4-(2-ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]-ベンゾ[b]チオフェンである。 本明細書の引例に含めた米国特許第4,133,814号、米国特許第4,418,068号、およ び米国特許第4,380,635号に記載の方法などの確立された手順によって、本発明 の方法で使用の式Ｉの化合物は製造することができる。一般に、プロセスは、6- ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンから出発する。この 出発化合物は、保護され、4-(2-アミノエトキシ)ベンゾイル基によってC-3でア シル化され、選択的に保護が解除され、式Ｉの化合物を生成する。 こうした化合物を調製する例は、上記の米国特許に提供されている。 本発明の方法で使用の化合物は、薬剤として許容できる酸を形成する。R¹およ び／またはR³が水素である場合、薬学で多用される生理学的に許容できる塩など 、多種多様な有機・無機の酸および塩基による塩基付加塩も形成する。こうした 塩を生成するのに使用される代表的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、および亜リン酸などがある。脂肪族のモノカル ボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、 およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸な どの有機酸から誘導した塩が使用される場合もある。かくして、こうした薬剤と して許容できる塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオル酢酸塩、ア クリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息 香 酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o-アセ トキシ安息香酸塩、ナフタレン-2-安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル 酪酸塩、b-ヒドロキシ酪酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、カプ リン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸 塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸 塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシ ル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、 テレフタル酸塩、リン酸塩、モノリン酸水素塩、ジリン酸水素塩、メタリン酸塩 、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、 サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、 ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p- ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸 塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-1-ス ルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、キシレン スルホン酸塩、および酒石酸塩などがある。最も好適な塩は、塩酸塩である。 薬剤として許容できる酸付加塩は、等モルまたは過剰量の酸と式Ｉの化合物を反 応させることによって形成されるものが代表的である。一般に、メタノール、ジ エチルエーテル、またはベンゼンなどの有機溶媒の中で、反応物を混合する。通 常、約1時間から10日以内で、溶液から塩が沈殿する。塩は濾化によって分離す ることができる。さもなければ、従来の手段で、溶媒を除去することができる。 塩を形成するのに一般的に使用される塩基としては、水酸化アンモニウム、ア ルカリ金属およびアルカリ土金属の水酸化物、炭酸塩、脂肪族の第一アミン、第 二アミン、第三アミン、および脂肪族のジアミンなどがある。付加塩を調製する のにとくに有用な塩基としては、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルア ミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンなどが ある。R¹および／またはR³が水素である場合、一般に、メタノール、ジエチルエ ーテル、またはベンゼンなどの有機溶媒の中で、上記の塩基のうちの一つと、式 Ｉの化合物を反応させることによって、これらの塩は調製される。前の段落に記 載の通り、 塩は分離される。 一般に、塩が誘導される起点の化合物と比較して、これらの 薬剤として許容できる塩は、可溶性が向上している。 式Ｉの化合物は投与前に、薬剤として許容できる担体、希釈剤、または賦形剤 と共に、調剤するのが好ましい。容易に利用できる公知の成分を使用する既知の 手順によって、これらの薬剤の調合物は調製される。これらを構成するとき、通 常、カプセル、小袋、紙などの容器として用意される場合もある担体の内部に活 性成分が封入されるか、担体によって活性成分は希釈されるか、担体と活性成分 は混合されることのいずれかが行われることになる。担体が希釈剤として使用さ れるとき、活性成分に対して、輸送手段、賦形剤、または媒体として作用する固 体、半固体、または液体の物質が担体になっている場合もある。錠剤、丸薬、粉 薬、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳液、溶液、シロップ 、エアゾール、たとえば最大10重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および 硬質のゼラチンカプセル、皮膚の膏薬、坐剤、無菌注射可能溶液、および無菌包 装粉末として構成することができる。 適当な担体、賦形剤、および希釈剤の例としては、ラクトース、ブドウ糖、ショ 糖、ソルビット、マンニット、デンプン、ゴム質、アラビアゴム、リン酸カルシ ウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質 セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、セルロースま たはその誘導体、水シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩 、プロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油 などがある。また、調剤物としては、潤滑剤、湿潤剤（たとえば界面活性剤）、 乳化剤、懸濁化剤、崩壊剤、保存料、甘味料、または香味料も含有することが可 能である。従来技術で公知の手順を使用することによって、患者に投与した後、 即効的に活性成分を放出するか、持続的に活性成分を放出するか、遅延して活性 成分を放出することのいずれかを行うように、本発明の構成を調剤する場合があ る。 本発明によれば、血管組織中のカルシウムチャンネルの拮抗またはブロックを 行うのに必要な式Ｉの化合物の特定の投与量は、条件の苛烈さ、投与の経路、お よび、かかりつけの医師が決定する関連要因に依存することになる。一般に、1 日の有効な投与量は、約0.1〜約1,000mg／日であろう。約50〜約250mg／日が、 もっと典型的である。1日に1〜約3回必要とする患者に、こうした投与量が投与 されることになる。さもなければ、条件または症状を有効に治療するのに必要な だけ、4回以上投与されることになる。 通常、ピペリジノ基など、塩基性の基を内包する薬剤の投与では、通例のこと であるが、酸付加塩として式Ｉの化合物を投与するのが好適である。こうした目 的で、以下の経口投与量が利用できる。 以下の調剤において、「活性成分」とは、式Ｉの化合物を意味する。 調剤1：ゼラチンカプセル 硬質のゼラチンカプセルが以下によって調製される。 成分 量（mg／カプセル） 活性成分 0.1 〜 1,000 デンプン、NF 0 〜 650 流動可能なデンプン粉末 0 〜 650 350センチストークスのシリコーン流体 0 〜 15 成分を混合し、米国第45番メッシュのふるいを通して、硬質のゼラチンカプセル の中へ充填する。 ラロキシフェンの特定のカプセル調剤の、これまで構成されてきた例としては 、以下に示す調剤が存在する。 調剤2：ラロキシフェンカプセル 成分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン 1 デンプン、NF 112 流動可能なデンプン粉末 225.3 350センチストークスのシリコーン流体 1.7 調剤3：ラロキシフェンカプセル 成分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン 5 デンプン、NF 108 流動可能なデンプン粉末 225.3 350センチストークスのシリコーン流体 1.7 調剤4：ラロキシフェンカプセル 成分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン 10 デンプン、NF 103 流動可能なデンプン粉末 225.3 350センチストークスのシリコーン流体 1.7 調剤5：ラロキシフェンカプセル 成分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン 50 デンプン、NF 150 流動可能なデンプン粉末 397 350センチストークスのシリコーン流体 3.0 所与の妥当な変化にしたがって、上記の特定の調剤は変更される場合がある。 錠剤が以下の成分を使用して調製される。 調剤6：錠剤 成分 量（mg／錠） 活性成分 0.1 〜 1,000 微晶質のセルロース 0 〜 650 いぶした二酸化ケイ素 0 〜 650 ステアリン酸 0 〜 15 成分を混合し、圧縮して、錠剤を生成する。 代替物として、1錠当り0.1〜1,000mgの活性成分を含有する錠剤が以下の通り に調製される。 調剤7：錠剤 成分 量（mg／錠） 活性成分 0.1 〜 1,000 デンプン 45 微晶質のセルロース 35 ポリビニルピロリドン 4 （10％水溶液として） ナトリウムカルボキシルメチルセルロース 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 滑石 1 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国第45番メッシュのふるいにかけ て、よく混合する。結果としての粉末と、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し てから、米国第14番メッシュのふるいにかける。こうして生成した顆粒を、50℃ 〜60℃で乾燥させて、米国第18番メッシュのふるいにかける。事前に米国第60番 メッシュのふるいにかけられたナトリウムカルボキシルメチルデンプン、ステア リン酸マグネシウム、および滑石を、顆粒に添加する。混合してから、錠剤製造 機で圧縮して錠剤を生成する。 5mlの投与量当り0.1〜1,000mgの活性成分を含有する懸濁液が、以下の通りに 調製される。 調剤8：懸濁液 成分 量（mg／5ml） 活性成分 0.1 〜 1,000mg ナトリウムカルボキシルメチルセルロース 50mg シロップ 1.25mg 安息香酸溶液 0.10ml 香味料 適量 色素 適量 補充精製水 5mlまで補充 活性成分を米国第45番メッシュのふるいにかけて、ナトリウムカルボキシルメチ ルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストを生成する。安息香酸 溶液、香味料、色素を若干の水で攪拌しながら希釈する。十分な水を添加して必 要量を生成する。 本発明の方法で使用することができる化合物の実例を表1に示す。 式Ｉの化合物は下記の実験の少なくとも一つに明確な影響を及ぼすことから、 式Ｉの化合物の有用性は実証される。 方法 オスのウィスター・ラット（250〜350g；米国ミシガン州ポーティッジのチャ ールズ・リバー・ラボラトリーズ）を頚骨の脱臼によって殺した。大動脈を切除 し、外側の組織を一掃し、環状の部分に切断した。それぞれ長さは約4〜5mmであ った。鉗子の先端で環状部分を10回転させることによって、内皮が除去された組 織 もあった。ノルエピネフリン（10^-7M）によって収縮した後、アセチルコリン（1 0^-6M）に対して組織の弛緩が欠如したことを内皮剥離の証拠として利用した。完 全無傷の内皮を有する組織は、アセチルコリンに対して弛緩し、88.5±1.6％（n =11）の弛緩であった。 2個のステンレス製のホックの間に、環状部分を配置した。NaCl、118.2;KCl、 4.6；CaCl²・2H₂O、1.6；KH₂PO₄、1.2；MgSO₄、1.2；グルコース、10；およびNaH CO₃、24.8（mM）を組成とするクレープスの重炭酸塩緩衝液の変形を10ml含有す る隔離臓器浴に、環状部分を固定した。95％O₂＋5％CO₂、37℃で、臓器浴溶液を 曝気した。4g重の最適な力を組織に印加した。15分ごとに洗浄しながら、1時間 、平衡状態に維持した。力の変化を記録した。センソテック（MBL5514-02型）ト ランスデューサ（米国オハイオ州コロンバスのセンソテック・インコーポレーテ ッド）を通して、Biopac MP100（米国フロリダ州サラソタのワールド・プレシジ ョン・インスツルメンツ）データ捕捉システムによって分析した。 KCl（67mM）によって組織全部の初期攻撃を行い、生存能力を安定させた。濃 度反応曲線を漸増的に生成した。各組織に発生した初期KCl収縮（67mM）の百分 率として濃度反応曲線は報告される。作用薬に対して濃度反応曲線を開始する60 分前に、賦形剤のβ-エストラジオール14または16を組織に添加した。Bayk 8644 で検討するときは、Bayk 8644に対して濃度反応曲線を開始する前に、組織に10m M KClを浴びせた。各組織ごとに、作用薬濃度反応曲線を1本しか生成しなかった 。結果は全部、平均±準誤差として表現される。ここで、nは試験された環の個 数を表す。 薬品 シグマ・ケミカル・カンパニー（米国ミズーリ州セントルイス）から、5-HT、 アセチルコリン、ノルエピネフリン、U46619、およびβ-エストラジオールを購 入した。リサーチ・バイオケミカルズ・インコーポレーテッド（米国マサチュー セッツ州ウェイランド）から、Bayk8644を購入した。リリー・リサーチ・ラボラ トリーズ（米国インディアナ州インディアナポリス）において、ジルチアゼム、 ニフェジピン、ニトレンジピンおよび化合物第14号および第16号（以下、14およ び16と略す）が合成された。 結果 ノルエピネフリン、セロトニン、および擬似トロンボキサン、U46619に対する ラットの大動脈の収縮反応が内皮に依存することは明白であった（図1）。各作 用薬に対しては、内皮が存在しない場合に収縮反応が増大した。この事実は、内 皮から放出された弛緩薬としての作用薬によって収縮反応が変調されるというこ とを示唆する。 ラットの大動脈において、ノルエピネフリン、セロトニン、およびU46619に対 する収縮反応は、非ステロイド系のベンゾチオフェン誘導体16（10^-6および10^-5 M）によって抑制された。また、収縮反応の抑制は、内皮とは無関係であると思 われた（図2および図3）。先にβ-エストラジオールで確認した通り、ノルエピ ネフリンまたはU46619に対してよりも、セロトニンに対して収縮反応を抑制する ことに16は有効であった。 16の場合と同様、14も、セロトニンに対する収縮反応を抑制した（図4）。ノ ルエピネフリンの場合より大幅に抑制された（図5）。効果は、完全無傷な内皮 とは無関係であった。 電圧依存性のカルシウムチャンネルを通して、細胞外のカルシウムを、セロト ニン誘発の収縮が利用することは公知である。一方、ノルエピネフリンに対する 血管収縮は、細胞内のカルシウム貯蔵を利用すること、また、イノシトールリン 脂質を活性化することに大きく依存する。 かくして、カルシウムチャンネル拮抗薬による抑制に対する敏感さは、セロト ニンに対する収縮のほうが、ノルエピネフリンに対する収縮より敏感である。Co henとBerkowitz、『Blood Vessels』第13巻（1976年）、139〜154ページ；およ びGouwら、『Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol.』第339巻（1989年）、5 33〜539ページを参照していただきたい。14および16は、セロトニン誘発の収縮 反応を抑制することに最高の有効性を発揮すると思われるため、14および16は、 カルシウムチャンネル拮抗薬として作用している可能性がある。この理由で、カ ルシウム作用薬Bayk 8644によって誘発される収縮反応を抑制する14および16の 有効性が検討された。Brownら、『Nature』第311巻（1984年）、570〜572ページ を参照していただきたい。 完全無傷な内皮が存在しない場合、14および16によって、Bayk8644に対する収 縮が抑制された（図7および図8）。14および16の両方によってこのカルシウム作 用薬に対する収縮反応が抑制されたことは、Bayk8644によるこれらのデータによ って記録されている。 考察 カルシウムチャンネルのブロックを行うエストロゲンの能力が、閉経後の婦人 における代償療法としてエストロゲンが使用されたときのエストロゲンの有益な 効果に寄与する場合がある。エストロゲンがカルシウムチャンネル拮抗薬の活性 を有することは公知である。ウサギおよびブタの環状動脈において、効果が認め られてきた。 最近、代償療法としてエストロゲンが使用されたときのエストロゲンの向子宮 性の効果、または望ましくない効果を最小限に抑制しながら、有益なエストロゲ ンの血行力学を模倣すると思われる化合物を同定しようと努力してきたグループ が複数存在する。この点で、ベンゾチオフェン構造の一連の部分作用薬化合物が 説明されてきた。14および16は、その例である。17ヒドロキシβ-エストラジオ ールとしてエストロゲン受容体に対する同様の親和力を14および16は有している が、血管効果に関しては、ほとんど未知である。内海ら、『Intl．J．Cancer』 第47巻（1991年）、80〜85ページを参照していただきたい。カルシウムチャンネ ル拮抗薬活性を記録するカルシウム作用薬Bayk 8644によって誘発された血管収 縮反応を、14および16は拮抗することができる。我々は、それを実証している。 この点で、16は、14より有効であった。ノルエピネフリン、セロトニン、および U46619に対する収縮反応に及ぼす14および16の顕著な抑制効果、および、カルシ ウム作用薬Bayk8644に対する収縮を抑制する14および16の能力と、本結論は矛盾 しない。 エストロゲン受容体と結合する14および16の能力と、14および16のカルシウム チャンネル拮抗薬活性は、多分、複数の理由で無関係であると思われる。第一に 、エストロゲン受容体において、両化合物は、同様の親和力を有した（1991年、 内海ら）。しかし、カルシウムチャンネル拮抗薬として、16は、14よりかなり有 効であった。第二に、これらの検討において、収縮反応を抑制する能力が急激に 生じた。この事実は、中核となる事象が不要であったということを示唆する。 かくして、ラットの大動脈を使用して、14および16がBayk8644誘発の収縮を抑 制することを実証することによって、血管組織中のカルシウムチャンネルを抑制 する14および16の生体外の急激な効果を、本検討は確証している。内皮と無関係 な効果が存在する。17β-エストラジオールとしてエストロゲン受容体に対する 同様の親和力によって結合するベンゾチオフェン誘導体16は、血管組織中におい て、エストロゲンより有効なカルシウムチャンネル拮抗薬である。また、エスト ロゲン受容体と結合するこれらの薬剤の能力と、14および16によるカルシウムチ ャンネル遮断は無関係であるという主張を支持するために、これらの比較研究は 、さらなるデータを提供している。カルシウムチャンネルの抑制がエストロゲン の臨床的な効果に寄与するならば、閉経後の婦人における代償療法として、エス トロゲンと比較して、14および16は重要な利点が存在する可能性がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 333/56 Ｃ０７Ｄ 333/56 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 血管組織中のカルシウムチャンネルの拮抗またはブロックを行う方法であっ て、式（Ｉ）： ［式中、R¹およびR³は、それぞれ独立した置換基として、水素、C₁-C₄アルキル 、-CO-(C₁-C₆アルキル)、-CH₂Ar、または-CO-Arであり、Arはフェニルまたは置 換されたフェニルであり； R²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選択 される］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とす る温血動物に投与することからなる方法。 2. R¹およびR³が、それぞれ独立した置換基として、水素、C₁-C₄アルキル、-CO -(C₁-C₆アルキル)、またはベンジルであり；R²がピペリジノまたはピロリジノで あることを特徴とする請求項1の方法。 3. R¹およびR³が、それぞれ独立した置換基として、水素またはC₁-C₄アルキル であり、R²がピペリジノまたはピロリジノであることを特徴とする請求項２の方 法。 4. R¹およびR³が水素であり、R²がピペリジノまたはピロリジノであることを特 徴とする請求項３の方法。 5. R²がピペリジノであることを特徴とする請求項４の方法。 6. 薬学的に許容できる塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項５の方法。 7. R²がピロリジノであることを特徴とする請求項４の方法。 8. 薬学的に許容できる塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項７の方法。 9. 心疾患を治療する請求項１の方法。 10. 心疾患が、異形アンギナ、労作性狭心症、不安定狭心症、心筋への虚血・ 再潅流損傷、および不整脈であることを特徴とする請求項９の方法。 11. 脳血管疾患を治療する請求項１の方法。 12. 脳血管疾患が、動脈破裂による脳血管痙攣、脳卒中、および偏頭痛である ことを特徴とする請求項１１の方法。 13. 腎疾患を治療する請求項１の方法。 14. 胃腸疾患を治療する請求項１の方法。 15. 高血圧症を治療する請求項１の方法。