DE69630523T2

DE69630523T2 - Verwendung von Calciumkanalanantagonisten zur Behandlung von Herz-, Nieren-, Magen-und Darmkrankheiten sowie Bluthochdruck

Info

Publication number: DE69630523T2
Application number: DE69630523T
Authority: DE
Inventors: Marlene L. Cohen
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 2004-08-12
Anticipated expiration: 2016-06-05
Also published as: PL183998B1; EA199800033A1; ATE252902T1; US5840747A; CZ288546B6; KR19990022499A; EP0831822A4; EP0831822B1; IL122459A; ES2210373T3; DE69630523D1; RO116344B1; NO975561D0; CZ382897A3; IL122459A0; PL324086A1; CN1193274A; EA001928B1; WO1996040134A1; CA2223711A1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf die Erkenntnis, dass eine Gruppe von 2-Aryl-3-aroylbenzo[b]thiophenen Calciumkanalantagonisten in vaskulärem Gewebe sind.
Für die Ersatztherapie mit Östrogen wird allgemein anerkannt, dass sie vorteilhafte Effekte auf das kardiovaskuläre System bei postmenopausalen Frauen erzeugt. Siehe Knopt, Obstet. Gynecol., 72, 23s–30s(1988). Bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene erhalten, ist die kardiovaskuläre Sterblichkeitsrate um ungefähr 30% bis ungefähr 50% reduziert, und die cerebrovaskuläre Sterblichkeitsrate ist um ungefähr 50% reduziert. Siehe Stampfer et al, N. Engl. J. Med., 325, 756–762(1991). Obwohl diese vorteilhaften kardiovaskulären Effekte Schwankungen im Lipidprofil umfassen können, legen jüngste Daten nahe, dass Östrogen auch günstige Effekte auf die vaskulären Antworten von atheriosklerotischen Koronararterien besitzt. Siehe Gisclard et al, J. Pharmacol. and Experimental Therapeutics, 244, 19–22(1988), Williams et al, Circulation, 81, 1680–1687(1990), Gangar et al, Lancet, 388, 839– 842(1991), und Williams et al, JACC, 20, 452–457(1992). Sowohl endothelial unabhängige und endothelial abhängige Wirkungen von Östrogen wurden in vaskulärem Gewebe beschrieben. Siehe Jiang et al, Br. J. Pharmacol., 104, 1033–1037(1991), Jiang et al, American Journal of Physiology, 32, H271–H275(1992), Cheng und Gruetter, European Journal of Pharmacol., 215, 171–176(1992), Mügge et al, Cardiovas. Res., 27, 1939–1942(1993), Salas et al, European Journal of Pharmacol., 258, 47–55(1994), Williams et al., Circulation, 81, 1680–1687(1990), Cheng et al, Life Sciences, 10, 187–191(1994), Gilligan et al, Circulation, 89, 2545–2551(1994), und Reis et al, Circulation, 89, 52–60(1994). In mehreren Berichten wurde auch vorgeschlagen, dass die vasodilatierenden Wirkungen von Estradiol und/oder seine Fähigkeit, kontraktile Antworten abzuschwächen, durch die eine Inhibierung des Calciumzuflusses über spannungsabhängige Calciumkanäle vermittelt werden kann. Siehe Jung et al, Br. J. Pharmacol, 104, 1033– 1037(1991), Jiang et al, American Journal of Physiology, 32, H271–H275(1992), Collins et al, Lancet, 341, 1264 (1993), Muck et al, Med. Sci. Res., 22, 19(1994), und Salas et al, European Journal of Pharmacol., 258, 47–55 (1994). Andere haben postuliert, dass Estradiol den Gehalt an cyclischem AMP und cyclischem GMP erhöhen oder die ATP sensitiven Kaliumkanäle verstärken kann. Siehe Mügge et al, Cardiovas. Res., 27, 1939–1942(1993).
Die 2-Aryl-3-aroylbenzo[b]thiophenverbindungen, die in den Verfahren dieser Erfindung verwendet werden, wurden zuerst durch Jones und Suarez als Antifertilitätsmittel entwickelt. Siehe US 4 133 814 A (erteilt am 09. Januar 1979). Diese Verbindungen sind allgemein beim Unterdrücken des Wachstums von Brusttumoren hilfreich. Jones fand später, dass eine Gruppe dieser Verbindungen insbesondere für eine antiöstrogene und antiandrogene Therapie nützlich sind, insbesondere bei der Behandlung von Brust- und Prostatatumoren. Siehe US 4 418 068 A (erteilt am 29. November 1983). Eine dieser Verbindungen, nämlich 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen wurde klinisch auf die Behandlung von Brustkrebs untersucht. Diese Verbindung wird Raloxifen genannt, früher Keoxifen.
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Artneimittels zum Antagonisieren oder Blockieren von Calciumkanälen in vaskulärem Gewebe in einem Warmblüterlebewesen
wobei R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄Alkyl, -CO-(C₁-C₆Alkyl), -CH₂Ar oder -CO-Ar stehen, wobei Ar für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon. Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Antagonisieren oder Blockieren von Calciumkanälen in vaskulärem Gewebe bereit.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Erkenntnis, dass eine ausgewählte Gruppe von 2-Aryl-3-aroylbenzo[b]thiophenen(Benzo[b]thiophenen), nämlich die Verbindungen der Formel I, Calciumkanalantagonisten sind. Deshalb betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zum Antagonisieren oder Blockieren von Calciumkanälen in vaskulärem Gewebe. Ein Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von Herzstörungen einschließlich aber nicht beschränkt auf variante Angina pectoris, Belastungsangina, instabile Angina pectoris, Ischämie-Reperfusionsschaden an dem Myolcard und Rhythmusstörungen. Ein anderer Aspekt betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln cerebraler vaskulärer Störungen einschließlich aber nicht beschränkt auf cerebralen Vasospasmus aufgrund von Arterienruptur, Schlaganfall und Migränekopfschmerzen. Ein anderer Aspekt betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln renaler Störungen durch Vergrößern der renalen Ausscheidung aufgrund von Erhöhungen des renalen Blutflusses nützlich zum Verlangsamen eines renalen Fehlers. Ein anderer Aspekt betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zu Behandlung gastrointestinaler Störungen einschließlich aber nicht beschränkt auf Krankheiten, die sich beziehen auf Dianhö, wie IBS und IBD und Diarrhö praedominans. Ein anderer Aspekt betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von Hypertension. Eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon muss an ein Warmblüterlebewesen verabreicht werden, das es benötigt.
In der oben genannten Formel bedeutet der Begriff „C₁-C₆ Alkyl" eine gerade, cyclische oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typischerweise umfassen C₁-C₆ Alkylgruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Der Begriff „C₁-C₄ Alkyl" repräsentiert eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 oder 4 Kohlenstoffatomen. Typische C₁-C₄ Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und t-Butyl.
Der Begriff „Ar" repräsentiert Gruppen, wie Phenyl und substituiertes Phenyl. Der Begriff „substituiertes Phenyl", wie hier verwendet, repräsentiert eine Phenylgruppe, die mit einem oder mehreren Teilen substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄Alkoxy, Acetyl, Formyl, Trichlormethyl oder Trifluormethyl. Beispiele einer substituierten Phenylgruppe umfassen 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Propylphenyl, 4-n-Butylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 3-Fluor-2-methylphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Fluor-5-methylphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Chlor-5-trifluomethylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methylphenyl, 3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 4- Methoxy-2-nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl und dergleichen. Der Begriff „C₁-C₄ Alkoxy" repräsentiert Gruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy und dergleichen. Der Begriff „Halogen" repräsentiert Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff „Blockieren" oder „Antagonisieren" zeigt an, dass die Verbindungen der Formel I an die Calciumkanäle in dem vaskulären Gewebe binden und dadurch den Fluss von Calcium inhibieren.
Der Begriff „pharmazeutisch wirksame Menge" wird hier verwendet, um eine Menge der Verbindung der Formel I zu repräsentieren, die fähig ist, Calciumkanäle in vaskulärem Gewebe zu antagonisieren oder zu blockieren. Die besondere Dosis der Verbindung der Formel I wird natürlich durch die besonderen Umstände, die den Fall umgeben, bestimmt, einschließlich der verabreichten Verbindung, des Verabreichungsweges, des besonderen behandelten Zustands und ähnlicher Betrachtungen.
Der Begriff „Warmblüterlebewesen", wie hier verwendet, umfasst Menschen, Kleintiere, wie Hunde und Katzen, und Haustiere, wie Pferde, Rind, Schaf, Schwein, Ziegen und Hühner. Bevorzugt ist das Warmblüterlebewesen ein Mensch oder ein Kleintier. Bevorzugter ist das Warmblüterlebewesen ein Mensch.
Während all die Verbindungen der Formel I zum Antagonisieren oder Blockieren von Calciumkanälen in vaskulärem Gewebe nützlich sind, sind bestimmte Verbindungen bevorzugt. Bevorzugt sind R¹ und R³ unabhängig Wasserstoff, C₁-C₄Alkyl, -CO-(C₁-C₆ Alkyl) oder Benzyl und R² ist Piperidino oder Pyrrolidino. Repräsentative Verbindungen aus dieser bevorzugten Gruppe umfassen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-3-[4-(2-pynolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen und 6-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen.
Bevorzugter sind R¹ und R³ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₄Alkyl und R² ist Piperidino oder Pyrrolidino. Repräsentative Verbindungen aus dieser bevorzugteren Gruppe umfassen 6-Hydroxy-2-(4-hydrophenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thiophen und 6-Methoxy-2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen. Am bevorzugtesten sind R¹ und R³ Wasserstoff und R² ist Pyrrolidino. Die am meisten bevorzugte Verbindung ist 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen.
Die Verbindungen der Formel I, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können gemäß etablierter Prozeduren erzeugt werden, wie jene, die in US 4 133 814 A , US 4 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im Allgemeinen beginnt das Verfahren mit 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen. Diese Ausgangsverbindung wird geschützt, acyliert am C-3 mit einer 4-(2-Aminoethoxy)benzoylgruppe und optional vom Schutz entfernt, um Verbindungen der Formel I zu bilden. Beispiele der Herstellung derartiger Verbindungen sind in den oben diskutierten US-Patenten angegeben.
Die Verbindungen, die in den Verfahren dieser Erfindung verwendet werden, bilden pharmazeutisch annehmbare Säure und, wobei R¹ und/oder R³ Wasserstoff ist, Basenadditionssalze mit einer breiten Vielfalt organischer und anorganischer Säuren und Basen einschließlich der physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Typische anorganische Säuren, die zum Bilden derartiger Salze verwendet werden, umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren abgeleitet werden, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Hydroxyalkandisäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren, können auch verwendet werden. Derartige pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen daher Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat und b-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycolat, Heptanoat, Decanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salycylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfat, Bisulfat, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Das am meisten bevorzugte Salz ist das Chlorwasserstoffsalz.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge von Säure gebildet. Die Reaktanten werden generell in einem organischen Lösemittel, wie Methanol, Diethylether oder Benzol kombiniert. Das Salz präzipitiert normalerweise aus der Lösung innerhalb ungefähr 1 h bis 10 Tagen und kann durch Filtration isoliert werden, oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Mittel ausgetrieben werden.
Basen, die üblicherweise für die Bildung von Salzen verwendet werden, umfassen Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate, wie auch aliphatische primäre, sekundäre und tertiäre Amine und aliphatische Diamine. Basen, die bei der Herstellung von Additionssalzen besonders nützlich sind, umfassen Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Methylamin, Dimethylamin, Ethylendiamin und Cyclohexylamin. Diese Salze werden allgemein durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I hergestellt, wobei R¹ und/oder R³ Wasserstoff sind, mit einer der oben genannten Basen in einem organischen Lösemittel, wie Methanol, Diethylether oder Benzol. Die Salze werden, wie in dem vorstehenden Absatz beschrieben, isoliert.
Diese pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen allgemein Eigenschaften einer erhöhten Löslichkeit im Vergleich zu der Verbindung, von der sie abgeleitet sind, und sind daher oft einer Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen zugänglicher.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt vor der Verabreichung formuliert, wie in einer pharmazeutischen Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel umfasst. Diese pharmazeutischen Formulierungen werden durch bekannte Prozeduren unter Verwenden gut bekannter und einfach erhältlicher Ingredienzien hergestellt. Beim Erzeugen dieser Zusammensetzungen wird das aktive Ingredienz üblicherweise mit einem Träger gemischt, durch einen Träger verdünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen werden, der in der Form einer Kapsel, eines Beutels, eines Papiers oder eines Containers sein kann. Wenn der Träger als ein Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als ein Vehikel, Bindemittel oder Medium für das aktive Ingredienz wirkt. Die Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten, Pillen, Pudern, Pastillen, Beuteln, Stärkekapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben, die z. B. bis zu 10 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Hautpflastern, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen.
Einige Beispiele von nützlichen Trägern, Bindemitteln und Verdünnungsmitteln umfassen Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannit, Stärken, Gummi, Gummi arabicum, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Polyvinylpynolidon, Cellulose oder Derivate davon, Wassersirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Schmiermittel, Benetzungsmittel (z. B., oberflächenaktives Mittel), Emulgatoren und suspendierende Mittel, Sprengmittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel und Aromastoffe umfassen. Zusammensetzungen der Erfindungen können so formuliert sein, dass sie eine schnelle, lang anhaltende oder verzögerte Freisetzung des aktiven Ingredienz nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen, durch Verwenden von in der Technik gut bekannten Prozeduren.
Die besondere Dosierung einer Verbindung der Formel I, die zum Antagonisieren oder Blockieren von Calciumkanälen in vaskulärem Gewebe gemäß dieser Erfindung erforderlich ist, wird von der Ernsthaftigkeit des Zustands, des Verabreichungsweges und verwandter Faktoren abhängen, über die der behandelnde Arzt entscheiden wird. Allgemein werden wirksame tägliche Dosen etwa 0,1 bis etwa 1.000 mg/Tag sein und typischer etwa 50 bis etwa 250 mg/Tag. Derartige Dosierungen werden an ein Subjekt, das es benötigt, einmal bis ungefähr dreimal pro Tag verabreicht werden oder öfter, wie benötigt, um den Zustand oder das Symptom wirksam zu behandeln.
Es ist üblicherweise bevorzugt, eine Verbindung der Formel I in der Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen, wie es bei der Verabreichung von Pharmazeutika, die eine basische Gruppe, wie die Piperidinogruppe, tragen, üblich ist. Für derartige Zwecke sind die folgenden oralen Dosierungsformen verfügbar.
In den Formulierungen, die folgen, bedeutet „aktives Ingredienz" eine Verbindung der Formel I.
Formulierung 1: Gelatinekapseln
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung des Folgenden hergestellt:
Die Ingredienzien werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US-Sieb geleitet und dann in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiele von speziellen Kapselformulierungen von Raloxifen, die erzeugt wurden, umfassen jene, die unten gezeigt sind:
Formulierung 2: Raloxifenkapsel
Formulierung 3: Raloxifenkapsel
Formulierung 4: Raloxifenkapsel
Formulierung 5: Raloxifenkapsel
Die oben genannten speziellen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den vernünftigen bereit gestellten Variationen geändert werden.
Eine Tablettenformulierung wird unter Verwenden der unten angegebenen Ingredienzien hergestellt:
Formulierung 6: Tabletten
Die Komponenten werden gemischt und komprimiert, um Tabletten zu bilden.
Alternativ werden Tabletten, die jeweils 0,1 bis 1.000 mg aktives Ingredienz enthalten, wie folgt zubereitet:
Formulierung 7: Tabletten
Das aktive Ingredienz, Stärke und Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb geleitet und gründlich gemischt. Die Lösung von Polyvinylpynolidon wird mit den resultierenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb geleitet werden. Die so erzeugten Granulate werden bei 50°C bis 60°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talk, die zuvor durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb geleitet wurden, werden dann zu den Granulaten gegeben, die nach dem Mischen auf einer Tablettenmaschine komprimiert werden, um Tabletten zu ergeben.
Suspensionen, die jeweils 0,1 bis 1.000 mg aktives Ingredienz pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt erzeugt:
Formulierung 8: Suspensionen
Das aktive Ingredienz wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb geleitet und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup gemischt, um eine glatte Paste zu bilden. Die Benzoesäurelösung, der Aromastoff und die Farbe werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Ausreichend Wasser wird dann zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erzeugen.
Veranschaulichende Verbindungen, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung benutzt werden können, sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Der Nutzen der Verbindungen der Formel I wird durch die positive Wirkung, die sie in mindestens einem der unten beschriebenen Experimente haben, veranschaulicht.
Verfahren
Männliche Wistar-Ratten (250 bis 350 g, Charles River Laboratories, Portage, MI) wurden durch Köpfen getötet. Die Aorta wurde entfernt und von inelevantem Gewebe gereinigt und in Ringsegmente geschnitten, jeweils annähernd 4 bis 5 mm lang. In einigen Geweben wurde das Endothelium durch 10 maliges Rotieren des Ringsegments um die Spitze einer Zange entfernt. Das Fehlen von Geweberelaxation auf Acetylcholin (10^–6 M) nach der Kontraktion mit Norepinephrin (10^–7 M) wurde als ein Beweis für freigelegtes Endothelium verwendet. Gewebe mit einem intakten Endothelium relaxierten auf Acetylcholin mit 88,5 ± 1,6% (n = 11) Relaxation.
Ringsegmente wurden zwischen zwei Edelstahlhaken angeordnet und in isolierten Organbädern, die 10 ml eines modifizierten Krebs-Bicarbonatpuffers der folgenden Zusammensetzung (mM) enthielten, angeordnet: NaCl, 118,2; KCl, 4,6; CaCl₂·2H₂O, 1,6; KHP₂O₄, 1,2; MgSO₄, 1,2; Glucose, 10; und NaHCO₃, 24,8. Organbadlösungen wurden mit 95% O₂/5% CO₂ begast und bei 37°C gehalten. Gewebe wurden unter einer optimalen Kraft von 4 g angeordnet und 1 h lang mit Wäschen alle 15 min ins Gleichgewicht gebracht. Änderungen in der Kraft wurden durch ein Biopak MP100 (World Precision Instruments, Sarasota, FL) -Datenakquisitionssystem über Sensotec (Modell MBL 5514-02) -Transducer (Sensotec Inc., Columbus, OH) aufgenommen und analysiert.
Alle Gewebe wurden anfänglich mit KCl (67 mM) angeregt, um die Lebensfähigkeit zu etablieren. Konzentrations-Antwort-Kurven wurden in einer kumulativen Weise erzeugt und werden als ein Prozentsatz einer anfänglichen KCl-Kontraktion (67 mM), die in jedem Gewebe erzeugt wurde, berichtet. Vehikel, β-Estradiol, 14 oder 16 wurden zu den Geweben 60 min vor dem Initiieren der Konzentration-Antwort-Kurven zu Agonisten gegeben. In Studien mit BayK 8644 wurden Gewebe 10 mM KCl vor dem Initiieren der Konzentration-Antwort-Kurven für BayK 8644 ausgesetzt. Nur eine Agonisten-Konzentrations-Antwort-Kurve wurde in jedem Gewebe erzeugt. Alle Ergebnisse werden als ein Mittel ± SE ausgedrückt, wobei n die Anzahl von untersuchten Ringen repräsentiert.
Chemikalien
5-HT, Acetylcholin, Norepinephrin, U46619 und β-Estradiol wurden von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) erworben. BayK 8644 wurde Research Biochemicals Inc. (Wayland, MA) erworben. Diltiazem, Nifedipin, Nitrendipin und Verbindungen Nr. 14 und 16 (im Folgenden 14 und 16) wurden in den Lilly Research Laboratories (Indianapolis, IN) synthetisiert.
Ergebnisse
Die kontraktile Antwort einer Rattenaorta auf Norepinephrin, Serotonin und das Thromboxanmimetikum U46619 waren klar von dem Endothelium abhängig. Für jeden Agonisten war die kontraktile Antwort in Abwesenheit des Endotheliums größer, was darauf hinweist, dass die kontraktile Antwort durch (einen) relaxante(n) Agonist(en), die von dem Endothelium freigesetzt wurden, moduliert wurde.
Das nicht steroidale Benzothiophenderivat 16 (10^–6 und 10^–5 M) inhibierte wirksam die kontraktilen Antworten auf Norepinephrin, Serotonin und U46619 in der Rattenaorta, und die Inhibierung der kontraktilen Antwort erschien von dem Endothelium unabhängig. Wie zuvor mit β-Estradiol gesehen, war 16 wirksamer beim Inhibieren der kontraktilen Antwort auf Serotonin relativ zu Norepinephrin oder U46619.
Wie mit 16 inhibierte auch 14 kontraktile Antworten auf Serotonin, eine Inhibierung war größer als mit Norepinephrin; Wirkungen, die von einem intakten Endothelium unabhängig waren.
Die Serotonin-induzierte Kontraktion ist dafür bekannt, dass sie extracelluläres Calcium über spannungsabhängige Calciumkanäle nutzt, wohingegen vaskuläre Kontraktion auf Norepinephrin stärker von der Aktivierung des Phosphoinositiddwchsatzes und der Nutzung von intracellulären Speichern von Calcium abhängig ist. Daher sind Kontraktionen auf Serotonin sensitiver gegenüber der Inhibierung durch Calciumkanalantagonisten, als Kontraktionen auf Norepinephrin. Cohen und Berkowith, Blood Vessels, 13, 139–154(1976), und Gouw et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 339, 533–539(1989). Weil 14 und 16 die größte Wirksamkeit zum Inhibieren von Serotonin-induzierten kontraktilen Antworten auszuüben schienen, können 14 und 16 als Calciumkanalantagonisten wirken. Aus diesem Grund wurde die Wirksamkeit sowohl von 14 als auch 16, die kontraktilen Antworten, die durch den Calciumantagonisten BayK 8644 induziert werden, untersucht. Siehe Brown et al, Nature, 311, 570– 572(1984).
In Abwesenheit eines intakten Endotheliums trat eine Inhibierung der Kontraktion auf BayK 8644 mit 14 und 16 auf. Diese Daten mit BayK 8644 dokumentieren die Inhibierung der kontraktilen Antwort auf diesen Calciumantagonisten sowohl durch 14 als auch durch 16.
Diskussion
Die Fähigkeit von Östrogen Calciumkanäle zu Blockieren, kann zu den vorteilhaften Wirkungen von Östrogen beitragen, wenn es als Ersatztherapie bei postmenopausalen Frauen verwendet wird. Östrogen ist bekannt dafür, dass es eine Calciumkanalantagonistenaktivität besitzt, eine Wirkung, die in Kaninchen- und Schweinekoronararterien beobachtet wurde.
Kürzlich haben mehrere Gruppen versucht, Verbindungen zu identifizieren, die die vorteilhaften hämodynamischen Effekte von Östrogen imitieren würden, während sie die auf den Uterus gerichteten oder unerwünschten Wirkungen des Östrogens, wenn es als Ersatztherapie verwendet wird, minimieren. In dieser Hinsicht wurde eine Reihe von partiellen Agonistenverbindungen der Benzothiophenstruktur beschrieben, von denen 14 und 16 Beispiele sind. Obwohl 14 und 16 ähnliche Affinität für den Östrogenrezeptor wie 17-Hydroxy-β-estradiol besaßen, ist wenig bekannt im Hinblick auf vaskuläre Wirkungen. Uchiumi et al, Intl. J. Cancer, 47, 80–85(1991). Wir zeigen, dass 14 und 16 vaskuläre kontraktile Antworten antagonisieren können, die durch den Calciumantagonisten BayK 8644 induziert werden, was eine Calciumkanalantagonistenaktivität dokumentiert. In dieser Beziehung war 16 wirksamer als 14, ein Schluss der mit ihrer Fähigkeit, eine Kontraktion auf den Calciumantagonisten BayK 8644 zu inhibieren, und ihrem merklichen inhibitorischen Effekt auf kontraktile Antworten auf Norepinephrin, Serotonin und U46619 konsistent ist.
Die Calciumkanalantagonistenaktivität von 14 und 16 ist wahrscheinlich aus mehreren Gründen ohne Bezug zu ihrer Fähigkeit, an den Östrogenrezeptor zu binden. Erstens hatten beide Verbindungen eine ähnliche Affinität zum Östrogenrezeptor (Uchiumi et al, 1991) und doch war 16 beträchtlich wirksamer als ein Calciumkanalantagonist als 14. Zweitens trat die Fähigkeit zum Inhibieren von kontraktilen Antworten in diesen Studien akut auf, was darauf hinweist, dass ein Kern-Ereignis nicht erforderlich war.
Daher beweisen die vorliegenden Studien eine akute in-vitro-Wirkung von 14 und 16, Calciumkanäle in vaskulärem Gewebe zu inhibieren, unter Verwenden der Rattenaorta, durch Demonstrieren der Inhibierung von mit BayK8644 induzierter Kontraktion, eine Wirkung, die von dem Endothelium unabhängig ist. Benzothiophenderivat 16, das mit ähnlicher Affinität an den Östrogenrezeptor, wie 17-β-Estradiol, bindet, ist ein wirksamerer Calciumkanalantagonist in vaskulärem Gewebe als Östrogen. Weiter liefern diese Vergleichsstudien zusätzliche Daten, um die Behauptung zu stützen, dass die Calciumkanalblockade durch 14 und 16 mit der Fähigkeit dieser Mittel, an den Östrogenrezeptor zu binden, nicht zusammen hängt. Falls Calciumkanalinhibierung zu den klinischen Wirkungen von Östrogen beiträgt, können 14 und 16 einige wichtige Vorteile gegenüber Östrogen als Ersatztherapie bei postmenopausalen Frauen haben.

Claims

Verwendung einer Verbindung mit der Formel
wobei R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄Alkyl, -CO-(C₁-C₆Alkyl) oder -CH₂Ar, -CO-Ar stehen, wobei Ar für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, R² ausgewählt ist aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die verbessert werden kann durch Antagonisieren oder Blockieren von Calciumkanälen in vaskulärem Gewebe in einem Warmblüterlebewesen.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄Alkyl, -CO-(C₁-C₆Alkyl) oder Benzyl stehen, und R² für Piperidino oder Pyrrolidino steht.
Verwendung nach Anspruch 2, bei der R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄Alkyl stehen, und R² für Piperidino oder Pyrrolidino steht.
Verwendung nach Anspruch 3, bei der R¹ und R³ für Wasserstoff stehen und R² für Piperidino oder Pyrrolidino steht.
Verwendung nach Anspruch 4, bei der R² für Piperidino steht.
Verwendung nach Anspruch 5, bei der das pharmazeutisch annehmbare Salz das Hydrochloridsalz ist.
Verwendung nach Anspruch 4, bei der R² für Pyrrolidino steht.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der das pharmazeutisch annehmbare Salz das Hydrochloridsalz ist.
Verwendung nach Anspruch 1 zum Behandeln von Herzstörungen.
Verwendung nach Anspruch 9, bei der die Herzstörung Angina pectoris, Belastungsangina, instabile Angina, Ischämie-Reperfusionsschaden an dem Myokard und Rhythmusstörungen ist.
Verwendung nach Anspruch 1 zum Behandeln von cerebralen vaskulären Störungen.
Verwendung nach Anspruch 11, bei der die cerebrale vaskuläre Störung ein cerebraler Vasospasmus aufgrund von Arterienbruch, Schlaganfall und Migränekopfschmerz ist.
Verwendung nach Anspruch 1 zum Behandeln von renalen Störungen.
Verwendung nach Anspruch 1 zum Behandeln von gastrointestinalen Störungen.
Verwendung nach Anspruch 1 zum Behandeln von Hypertension.