PL183998B1 - Zastosowanie 2-arylo-3-aroilobenzo [b] tiofenów - Google Patents
Zastosowanie 2-arylo-3-aroilobenzo [b] tiofenówInfo
- Publication number
- PL183998B1 PL183998B1 PL96324086A PL32408696A PL183998B1 PL 183998 B1 PL183998 B1 PL 183998B1 PL 96324086 A PL96324086 A PL 96324086A PL 32408696 A PL32408696 A PL 32408696A PL 183998 B1 PL183998 B1 PL 183998B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- piperidine
- compounds
- Prior art date
Links
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 32
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 206010003173 Arterial rupture Diseases 0.000 abstract description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 abstract 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 abstract 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 16
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 14
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 12
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 12
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N (z)-7-[(1s,2s,3r,4r)-3-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1[C@@H]2CO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N 0.000 description 9
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 9
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 9
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 7
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000801 calcium channel stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010036 cardiovascular benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie 2-arylo-3-aroilobenzo[b]tiofenów o ogólnym wzorze I ( I ) w którym R 1 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, C 1 -C4-alkil, -CO-(C1 -C6-alkil), -CH2Ar lub -CO-Ar, gdzie Ar oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a R2 oznacza grupe pirolidynowa, heksametylenoiminowa lub piperydynowa, albo ich farmaceutycznie do- puszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia dusznicy Prinzmetala, dusznicy wysil- kowej, dusznicy niestabilnej, uszkodzenia miesnia sercowego po niedokrwieniu-reperfuzji, arytmii, skurczu naczyn mózgowych wskutek pekniecia tetnicy, udaru, migrenowego bólu glowy i nadcisnienia. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest farmakologiczne zastosowanie 2-arylo-3-aroilobenzo[b]tiofenów do wytwarzania leku.
Terapia substytucyjna estrogenem jest ogólnie znana jako działająca korzystnie na układ sercowo-naczyniowy u kobiet po menopauzie (patrz Knopt, Obstet. Gynecol., 72, 23-30 (1988)). U kobiet po menopauzie otrzymujących estrogeny śmiertelność spowodowana chorobami układu sercowo-naczyniowego jest zmniejszona o około 30% do około 50%, a śmiertelność spowodowana chorobami układu mózgowo-naczyniowego jest mniejsza o około 50%. Patrz Stamfer i wsp., N Engl J Med, 325, 756-762 (1991). Jakkolwiek takie korzystne działania na układ sercowo-naczyniowy mogą wywoływać zmiany w profilu lipidowym, to najnowsze dane sugerują, że estrogen może również mieć korzystny wpływ na reakcje naczyń w miażdżycy tętnic wieńcowych. Patrz Gisclard i wsp., J. Pharmacol. and
183 998
Experimental Therapeutics, 244, 19-22 (1988); Williams i wsp., Circulation, 81, 1680-1687 (1990); Gangar i wsp., Lancet,, 388, 839-842 (1991) oraz Williams i wsp., JACC, 20, 452-457 (1992). Zarówno działanie zalezne, jak i niezależne od śródbłonka zostało opisane dla tkanki naczyń. Patrz Jiang i wsp., Br. J Pharmacol, 104, 1033-1037 (1991); Jiang i wsp., American Journal of Physiology, 32, H271-H275 (1992); Cheng i Gruetter, European Journal of Pharmacol., 215, 171-176 (1992); Mugge i wsp., Cardiovas. Res., 27, 1939-1942 (1993); Salas i wsp., European Journal of Pharmacol, 258, 47-55 (1994), Williams i wsp., Circulation, 81, 1680-1687 (1990); Cheng i wsp., Life Sciences, 10, 187-191 (1994); Gilligan i wsp., Circulation., 89, 2545-2551 (1994) oraz Reis i wsp., Circulation, 89, 52-60 (1994). Kilka doniesień sugeruje także, ze działanie rozszerzające naczynia wykazywane przez estradiol i/lub jego zdolność do osłabiania reakcji skurczowej, mogą zachodzić za pośrednictwem hamowania dopływu wapnia przez zależne od napięcia kanały wapniowe. Patrz Jiang i wsp., Br J Pharmacol., 104, 1033-1037 (1991), Jiang i wsp., American Journal of Physiology, 32, H271H275 (1992); Collins i wsp., Lancet, 341, 1264 (1993), Muck i wsp., Med Sci. Res, 22, 19 (1994); oraz Salas i wsp., European Journal of Pharmacol, 258, 47-55 (1994). W innych doniesieniach postulowano, że estradiol może zwiększać zawartość cyklicznego AMP i cyklicznego GMP lub zwiększać wrażliwe na ATP kanały potasowe. Patrz Mugge i wsp., Cardiovas Res, 27, 1939-1942 (1993).
Związki 2-arylo-3-aroilobenzo[b]tiofenowe zostały najpierw odkryte przez Jonesa i Suareza jako środki antykoncepcyjne (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814). Związki te są ogólnie użyteczne w hamowaniu wzrostu nowotworów piersi. Jones odkrył później, że grupa tych związków jest szczególnie użyteczna w terapii antyestrogenowej i antyandrogenowej, a zwłaszcza w leczeniu nowotworów piersi i prostaty (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068). Jeden z tych związków,
6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofen, był badany klinicznie w leczeniu raka piersi. Związek ten nosi nazwę raloksyfen, a uprzednio był zwany keoksyfenem.
Nieoczekiwanie okazało się, ze 2-arylo-3-aroilobenzo[b]tiofeny o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są zdolne do antagonizowania lub blokowania kanałów wapniowych w tkance naczyń i serca.
Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania 2-arylo-3-aroilobenzo[b]tiofenów o ogólnym wzorze I
w którym R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, CrCą-alkil, -CO-(Ci-C6-alkil), -CH2A1· lub -CO-Ar, gdzie Ar oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a R2 oznacza grupę pirolidynową, heksametylenoiminową lub piperydynową, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia dusznicy Prinzmetala, dusznicy wysiłkowej, dusznicy niestabilnej, uszkodzenia mięśnia sercowego po niedokrwieniu-reperfuzji, arytmii, skurczu naczyń mózgowych wskutek pęknięcia tętnicy, udaru, migrenowego bólu głowy i nadciśnienia.
Określenia „blokowanie” lub „antagonizowanie” oznaczają, ze związki o wzorze I wiążą się z kanałami wapniowymi w tkance naczyń 1 hamują w ten sposób dopływ wapnia. To działanie prowadzi do zwiększenia gęstości kanałów wapniowych w tkance naczyń i serca, nie wywołując zmian w reakcji inotropowej 1 presyjnej. Zatem związki o wzorze I stanowią
183 998 cenne leki do stosowania w profilaktyce i leczeniu wyżej wymienionych konkretnych chorób, gdyż spełniając rolę środków chroniących tkankę naczyń, nie powodują efektów ubocznych właściwych terapii estrogenowej.
Stosowane tu określenie „C1-C6-alkil” oznacza prosty, cykliczny lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1 - 6 atomach węgla. Do typowych CrC6-alkili należą metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, n-heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i podobne. Określenie „CrC4-alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1- 4 atomach węgla. Do typowych C1 -C4-alkili należą metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl i t-butyl.
Symbol „Ar” oznacza ewentualnie podstawiony fenyl i oznacza fenyl, który może być podstawiony jedną lub kilkoma grupami, takimi jak atom chlorowca, hydroksyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, CrC4-alkil, Cj-C4-alkoksyl, acetyl, formyl, trichlorometyl lub trifluorometyl. Przykładami podstawionych grup fenylowych są 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl,
2.5- dichlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3-chlorofenyl, 3-bromofenyl, 4-bromofenyl, 3,4-dibromofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 2-fluorofenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2,4-dihydroksyfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-cyjanofenyl, 4-metylofenyl, 4-etylofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-propylofenyl, 4-n-butylofenyl, 4-t-butylofenyl, 3-fluoro-2-metylofenyl, 2,3-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 2-fluoro-5-metylofenyl, 2,4,6-trifluorofenyl, 2-trifluorometylofenyl, 2-chloro-5-trifluorometylofenyl, 3,5-bis(trifluorometylo)fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 4-hydroksy-3-metylofenyl,
3.5- dimetylo-4-hydroksyfenyl, 2-metylo-4-nitrofenyl, 4-metoksy-2-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl i podobne.
Określenie „Ci-C4-alkoksyl” oznacza takie grupy jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl itp.
Określenie „atom chlorowca” dotyczy atomów fluoru, chloru, bromu i jodu.
Zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się związki o wzorze I, w którym R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, -CO-(Ci-C6-alkil) lub benzyl, a R2 oznacza grupę piperydynową lub pirolidynową, a zwłaszcza związki o wzorze I, w którym Ri i R3 niezaleznie oznaczają atom wodoru lub Ci-C4-alkil, a R2 oznacza grupę piperydynową lub pirolidynową.
Jeszcze korzystniej stosuje się związki o wzorze I, w którym R i R3 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę piperydynową lub pirolidynową, w szczególności w postaci chlorowodorków.
Przykładowe związki, które można stosować do wytwarzania leku przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1
| Związek nr | R1iR3 | R2 | Postać |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | -C(O)^Qhf | piperydyno | zasada |
| 2 | —c(o)-<ę^>—f | piperydyno | HCl |
| 3 | —C(0)O | piperydyno | zasada |
| 4 | —C(O)-<] | piperydyno | HCl |
| 5 | -C(O)CH2CH2CH3 | piperydyno | zasada |
| 6 | -C(O)CH2CH2CH3 | piperydyno | HCl |
183 998 5
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 7 | -C(O)C(CH3)3 | piperydyno | zasada |
| 8 | -C(O)C(CH3)3 | piperydyno | hc- |
| 9 | -C(O)CH2C(CH3)3 | piperydyno | zasada |
| 10 | -C(O)CH2C(CH3)3 | piperydyno | HC- |
| 11 | —c (0) -Q-ch3 | piperydyno | HC- |
| 12 | -C,O,£> | piperydyno | zasada |
| 13 | H | piperydyno | zasada |
| 14 | H | piperydyno | HCl |
| 15 | H | pirz-idoez | zasada |
| 16 | H | pirzlldoez | HCl |
| 17 | H | h2ksym2tyl2nzimlnz | HC- |
| 18 | ch3 | piperydyno | HCl |
Konkretnymi szczególnie korzystnymi związkami o wzorze (I) są ó-hydroksy^-^-hodroksofenylo)-ar]4r(a-piro-idoeo2tokso)b2ezoi-o]beezo]b]tiofen, ó-meto^y-a-^-metoksofeeyle)-ar]4r(arplperydoeo2tokso)beezol-o]benzo]b]tlofee, 6ryc2toksy-2-(4-αcetoksyfenolz)-a-]4-(2-plrzlidynzeteksy)b2ezolle]beezo]b]tlzfen i 6-beezylozkso-a-(4-benzo-oksyf2nylo)ra-]4-(arplp2rodoeo2tekso)b2ezoi-ob2ez:o]b]tiofen, 6-hydroksy-2-(4-hydroksyf2ey-z)-ar]4-(arpirolldonoetokso)b2nzeilo]b2ezo]b]tlofee, 6-hydroksy-2-(4-llydroksyfenylo)-3-|_4-(a-plp2r rydono2toksy)b2nzol-o]b2ezo]b]tiof2e, 6-m2toksy-a-(4-m2toksyf2nylo)-a-]4-(2-plrzlldonor etokso)b2ezoi-o]beeze]b]tiofen i ó-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-a-]4-(2-piperydyeoetoksy)b2nzoilo]b2ezo]b]tlof2e, przy czym najkorzystniejszym związkiem jest ó-hydroksy^-^-hodroksof2nolo)-ar]4-(a-piro-ldoeeetokso)beezoile]b2eze]b]tief2e.
Związki o wzorze I można wytwarzać znanymi sposobami, np. opisanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814, 4418068 i 4380635, przytoczone tu jako źródła literaturowe. Na ogół wyjściowym związkiem jest ó-hydroksy-2-(4-hydroksyf2ny-o)benze]b]tlef2e, który kolejno zabezpiecza się, oco-uJi w pozycji C-3 grupą 4-(2-aminoetoksy)beezoilewą i ewentualnie usuwa grupę zabezpieczającą z wytworzeniem związku o wzorze I. Przykłady syntezy powyższych związków podano w cytowanych powyżej opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki.
Związki o wzorze I tworzą dopuszczalne w farmacji sole z kwasami oraz, gdy Ri i/lub R3 oznaczają atom wodoru, addycyjne sole z zasadami, to znaczy licznymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami i zasadami, w tym także fizjologicznie dopuszczalne sole często stosowane w chemii farmaceutycznej. Typowymi kwasami nieorganicznymi stosowanymi do wytwarzania takich soli są kwas solny, kwas bromewodzrewy, kwas Jodooeldoroo'y, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas pzdfesferowo itp. Mogą być także stosowane sole kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikarbokoy-ow2, kwasy feeoloalkanokarboksolow2, hydroksya-kaeokarboksolow2 i hydroksoalkanodikyrbeksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe. Do takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą octan, f2eo-oectae, tlifluorooctae, akro-ae, askorbinian, benzoesan, ch-zleb2ezeeoye, dieitleb2ezo2sae, hodroksob2eze2oae, metoksob2ezo2sae. metyleb2ezo2san, z-aceteksobeezeeoae, eaftal2ee-a-beezeeoae, bromek, izomaślan, f2eo-emaślan, β-hydroksymaś-ye, butoeo-1,4-dikarbokoo-ae, heksono-1,ó-dikarbokso-ae, kaproeiae. kaprylan, chlorek, cynamonia^ cytrynian, mrówczan, fumaran, glikolan, h2ptynian, kapry6
183 998 nian, hipuran, mleczan, jabłczan, maleinian, hydroksymaleinian, malonian, migdalan, mesylan, nikotynian, izonikotynian, azotan, szczawian, ftalan, tereftalan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, propiolan, propionian, fenylopropionian, salicylan, sebacynian, bursztynian, suberynian, siarczan, wodorosiarczan, pirosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, sulfonian, benzenosulfoman, p-bromofenylosulfonian, chlorobenzenosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian, metanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, p-toluenosulfonian, ksylenosulfonian, winian itp. Korzystną solą jest chlorowodorek.
Farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami wytwarza się zazwyczaj w reakcji związku o wzorze I z rówmomolową ilością lub nadmiarem kwasu. Reagenty zwykle miesza się we wspólnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, eter etylowy lub benzen. Sól zwykle wytrąca się z roztworu w ciągu od około 1 godziny do 10 dni i można ją wyodrębnić przez odsączenie albo można usunąć rozpuszczalnik znanymi sposobami.
Do zwykle stosowanych do wytwarzania soli zasad należą wodorotlenek amonowy, wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, węglany, a także alifatyczne pierwsze-, drugo- i trzeciorzędowe aminy i alifatyczne diaminy. Do zasad szczególnie użytecznych dla tworzenia addycyjnych soli należą wodorotlenek amonowy, węglan potasowy, metyloamina, dietyloamina, etylenodiamina i cykloheksyloamina. Takie sole zazwyczaj wytwarza się poddając związek o wzorze I, w którym R1 i/lub r3 oznaczają atom wodoru, reakcji z jedną z powyższych zasad, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol, eter etylowy lub benzen. Sole wyodrębnia się sposobem omówionym powyżej.
Takie dopuszczalne w farmacji sole charakteryzują się na ogół zwiększoną rozpuszczalnością w porównaniu do związków z których się wywodzą i dlatego są często bardziej przydatne do sporządzania preparatów w postaci ciekłej lub emulsji.
Związki o wzorze I przed podaniem formułuje się w postać środka farmaceutycznego zawierającego ten związek i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę. Takie środki farmaceutyczne można wytwarzać znanymi sposobami, stosując dobrze znane i łatwo dostępne składniki W procesie wytwarzania takich środków, substancję czynną zwykle miesza się z nośnikiem, rozcieńcza nośnikiem lub umieszcza w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być substancja stała, półstała lub ciekła, służąca jako nośnik, zaróbka lub podłoże dla substancji czynnej. Środek farmaceutyczny może mieć postać tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów·', syropów, aerozoli, maści zawierających np. do 10% wagowych substancji czynnej, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, plastrów do stosowania na skórę, czopków, jałowych roztworów do iniekcji i sterylnie pakowanych proszków.
Do niektórych przykładów odpowiednich nośników, zarobek i rozpuszczalników należą laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, tragakanta, żelatyna, krzemian wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, usieciowany poliwinylopirolidon, celuloza lub jej pochodne, woda, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesany metylu i propylu, talk, stearynian magnezowy i olej parafinowy. Środki mogą dodatkowo zawierać środki poślizgowe, środki zwilżające (np. środki powierzchniowo czynne), środki emulgujące i suspendujące, środki rozsadzające, środki konserwujące, środki słodzące lub środki smakowo-zapachowe. Środki farmaceutyczne można wytwarzać z zastosowaniem dobrze znanych sposobów tak, aby uzyskiwać szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi.
Związki o wzorze I podaje się w farmaceutycznie skutecznej ilości istotom ciepłokrwistym.
Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku o wzorze I zdolną do antagonizowania lub blokowania kanałów wapniowych w tkance naczyń. Dokładna dawka związku o wzorze I będzie oczywiście wyznaczona przez okoliczności towarzyszące danemu przypadkowi, w tym takie jak podawany związek, droga podawania, stan chorego i podobne.
Określenie „istota ciepłokrwista” oznacza tutaj ludzi, zwierzęta domowe, takie jak psy i koty, oraz zwierzęta gospodarskie, takie jak konie, bydło, owce, świnie, kozy i kurczęta.
183 998
Korzystnie, zwierzęciem ciepłokrwistym jest człowiek lub zwierzę domowe, korzystniej człowiek.
Dawkowanie związku o wzorze I, wymagane dla antagonizowania lub blokowania kanałów wapniowych w tkance naczyń będzie zależało od drogi podawania i innych czynników i decyzja należy do opiekującego się pacjentem lekarza. Ogólnie farmaceutycznie skuteczne dawki dzienne wynoszą od około 0,1 do około 1000 mg/dzień, a bardziej typowo od około 50 do około 250 mg/dzień. Takie dawki powinny być podawane potrzebującemu tego pacjentowi 1-3 razy dziennie lub częściej, gdy wymaga tego skuteczne leczenie stanu lub objawu.
Korzystne jest na ogół podawanie związku o wzorze I w postaci addycyjnej soli z kwasem, jak to zwykle ma miejsce w przypadku farmaceutyków zawierających grupę zasadową, takąjak grupa piperydynowa.
Ze względu na swój mechanizm działania 2-arylo-3-aroilobenzo[b]tiofeny o wzorze I mogą mieć również zastosowanie w leczeniu chorób nerek przez zwiększenie klirensu nerkowego wywoływane zwiększeniem przepływu krwi przez nerki, co jest użyteczne dla spowalniania niewydolności nerek, jak również w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego, takich jak, lecz nie wyłącznie, choroby związane z biegunką, takie jak IBS i IBD, dominujące w biegunkach.
Użyteczność związków o wzorze I wykazano w poniżej opisanych eksperymentach.
Metody
Samce szczurów Wistar (250-350 g, Charles River Laboratories, Portage, MI) uśmiercono przez przemieszczenie kręgów szyjnych. Usunięto tętnicę, oczyszczono ją z tkanki zewnętrznej i pocięto na segmenty pierścieniowe o długości około 4-5 mm. W niektórych tkankach usuwano śródbłonek obracając 10 razy pierścień wokół końca nożyczek. Brak rozluźnienia tkanki po podaniu 10'6M acetylocholiny po skurczeniu przez 10'7M norepinefryny przyjmowano za dowód odsłonięcia śródbłonka. Tkanki z nienaruszonym śródbłonkiem rozluźniały się po podaniu acetylocholiny w 88,5±1,6% (n=11).
Segmenty pierścieniowe umieszczano pomiędzy dwoma haczykami ze stali nierdzewnej i montowano w izolowanych kąpielach dla organów zawierających 10 ml zmodyfikowanego wodorowęglanowego buforu Krebsa o następującym składzie (mM): NaCl - 118,2, KCl - 4,6, CaCl2-2H20 - 1,6, KH2PO4 - 1,2, MgSO4 - 1,2, glukoza - 10, i NaHCO3 - 24,8. Roztwory stanowiące kąpiele dla organów napowietrzano mieszaniną 95% O2 i 5% CO2, i utrzymywano w temperaturze 37°C. Tkanki poddawano działaniu optymalnej siły 4 g i równoważono w ciągu jednej godziny, przemywając co 15 minut Zmiany w sile zapisywano i analizowano za pomocą systemu zbierania danych Biopac MP100 (Worid Precision Instruments, Sarasota, FL) poprzez przekaźniki Sensotec model 5514-02 (Sencotec Inc., Columbus, OH).
Wszystkie tkanki najpierw poddawano działaniu KCl (67 mM) dla zachowania zdolności do życia. Krzywe zależności reakcji od stężenia sporządzano z danych skumulowanych i wyrażano jako procent początkowego skurczu pod wpływem KCl (67 mM) generowanego w tkance. Nośnik, β-estradiol, związek 14 i związek 16 dodawano do tkanki na 60 minut przed rozpoczęciem wyznaczania krzywej zależności reakcji na agonistę od stężenia. W badaniach z BayK 8644, tkanki poddawano działaniu 10 mM KCl przed rozpoczęciem wyznaczania krzywej zależności reakcji od stężenia. Dla każdej tkanki sporządzano tylko jedną krzywą zależności reakcji od stężenia. Wszystkie wyniki wyrażano jako średnie ± błąd standardowy; n oznacza liczbę badanych pierścieni.
Chemikalia
5-HT, acetylocholina, norepinefryna, U46619 i β-estradiol pochodziły z firmy Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). BayK 8644 otrzymano z Research Biochemicals Inc. (Wayland, MA). Diltiazem, nifedypina, nitrendypina i związki nr 14 i nr 16 zostały syntetyzowane w Lilly Research Laboratories (Indianapolis, IN).
Wyniki
Opis figur
Figura 1 przedstawia reakcje skurczowe na norepinefrynę (u góry), serotoninę (w środku) i U46619 (na dole) pierścieni aorty szczura, ze śródbłonkiem lub bez niego. Integralność śródbłonka oznaczano w teście na prowokację acetylocholiną przytoczonym w opisie metod.
183 998
Punkty oznaczają średnie wartości, a pionowe słupki reprezentują standardowy błąd średniej dla liczby pierścieni podanej w nawiasach.
Figura 2 przedstawia działanie związku 16 na reakcje skurczowe na norepinefrynę (u góry), serotoninę (w środku) i U46619 (u dołu) pierścieni tętnicy szczura posiadających nietknięty śródbłonek. Punkty oznaczają średnie wartości, a pionowe słupki reprezentują standardowy błąd średniej dla liczby pierścieni podanej w nawiasach.
Figura 3 przedstawia działanie związku 16 na reakcje skurczowe na norepinefrynę (u góry), serotoninę (w środku) i U46619 (u dołu) pierścieni aorty szczura nie posiadających nietkniętego śródbłonka. Punkty oznaczają średnie wartości, a pionowe słupki reprezentują standardowy błąd średniej dla liczby pierścieni podanej w nawiasach.
Figura 4 przedstawia działanie związku 14 na reakcje skurczowe na serotoninę w aorcie szczurów posiadających (u góry) i nie posiadających (u dołu) nietkniętego śródbłonka. Punkty oznaczają średnie wartości, a pionowe słupki reprezentują standardowy błąd średniej dla liczby pierścieni podanej w nawiasach.
Figura 5 przedstawia działanie związku 14 na reakcje skurczowe na norepinefrynę pierścieni aorty szczurów posiadających (u góry) i nie posiadających (u dołu) nietkniętego śródbłonka. Punkty oznaczają średnie wartości, a pionowe słupki reprezentują standardowy błąd średniej dla liczby pierścieni podanej w nawiasach.
Figura 6 przedstawia działanie β-estradiolu (u góry) i związku 16 (u dołu) na reakcję skurczową tętnicy szczurów posiadających nienaruszony śródbłonek wywoływaną przez BayK 8644. Punkty oznaczają średnie wartości, a pionowe słupki reprezentują standardowy błąd średniej dla liczby pierścieni podanej w nawiasach.
Figura 7 przedstawia działanie β-estradiolu (u góry) i związku 16 (u dołu) na reakcję skurczową tętnicy szczurów bez nienaruszonego śródbłonka wywoływaną przez BayK 8644. Punkty oznaczają średnie wartości, a pionowe słupki reprezentują standardowy błąd średniej dla liczby pierścieni podanej w nawiasach.
Figura 8 przedstawia działanie związku 14 (10'6 i 10’7M) na reakcję skurczową na BayK 8644 tętnicy szczurów nie posiadającej śródbłonka. Punkty oznaczają średnie wartości, a pionowe słupki reprezentują standardowy błąd średniej dla liczby pierścieni podanej w nawiasach.
Reakcja skurczowa tętnicy szczura na norepinefrynę, serotoninę i imitujący tromboksan związek U46619, była wyraźnie zależna od śródbłonka (fig. 1). Dla każdego agonisty reakcja skurczowa była większa w nieobecności śródbłonka, co sugeruje, ze reakcja skurczowa była modulowana przez rozluźniającego agonistę (agonistów) uwalnianego(ych) z śródbłonka. ·
Niesteroidowe pochodne benzotiofenu 16 (10’6 i 10’5 M) silnie hamowały reakcje skurczowe na norepinefrynę, serotoninę i U46619 w tętnicy szczura i to hamowanie reakcji skurczowej wydaje się być niezależne od śródbłonka (fig. 2 i 3). Jak obserwowano uprzednio dla β-estradiolu, związek 16 silniej hamował reakcję skurczową na serotoninę w stosunku do norepinefryny lub U46619.
Tak jak związek 16, związek 14 także hamuje reakcje skurczowe na serotoninę (fig. 4), przy czym hamowanie jest większe niż dla norepinefryny (fig. 5). Wyniki nie są zależne od nienaruszonego śródbłonka.
Wiadomo, że indukowany serotoniną skurcz wykorzystuje pozakomórkowy wapń poprzez zależne od napięcia kanały wapniowe, podczas gdy skurcz naczyń od norepinefryny jest w większym stopniu zależny od aktywacji obrotu metabolicznego inozynofosforanu i wykorzystywania pozakomórkowych zapasów wapnia. Zatem skurcze od serotoniny są bardziej wrażliwe na hamowanie przez antagonistów kanałów wapniowych niż skurcze od norepinefryny. Patrz Cohen i Berkowitz, Blood Ye.ssels, 13, 139-154 (1976) i Gouw i wsp., NaunynSchmiedeberg's Arch Pharmacol, 339, 533-539 (1989). Ponieważ związki 14 i 16 wydają się wykazywać największą skuteczność hamowania indukowanych serotoniną reakcji skurczowych, to mogą one działać jako antagoniści kanałów wapniowych. Z tego względu badano skuteczność obu związków 14 i 16 w hamowaniu reakcji skurczowych indukowanych przez agonistę wapnia, BayK 8644. Patrz Brown i wsp., Nature, 311, 570-572 (1984).
183 998
Pod nieobecność nienaruszonego śródbłonka, hamowanie skurczu od BayK 8644 zachodzi w przypadku związków 14 i 16 (fig. 7 i 8). Te dane dla BayK 8644 dokumentują hamowanie reakcji skurczowej od tego agonisty wapnia przez oba związki 14 i 16.
Dyskusja
Zdolność estrogenu do blokowania kanałów wapniowych może przyczyniać się do korzystnych jego działań podczas stosowania w terapii substytucyjnej u kobiet po menopauzie. Wiadomo, ze estrogen wykazuje aktywność antagonistyczną wobec kanałów wapniowych, zjawisko które obserwowano w tętnicach wieńcowych królików i świń.
Ostatnio kilka grup usiłowało znaleźć związki, które mogły by naśladować korzystne działania hemodynamiczne estrogenu z równoczesną minimalizacją wpływających na ruch macicy lub niepożądanych efektów ubocznych estrogenu stosowanego w terapii substytucyjnej. W tym celu opisano serię częściowo agonistycznych związków o strukturze benzotiofenowej, których przykładami są związki 14 i 16. Jakkolwiek związki 14 i 16 mają podobne powinowactwo do receptorów estrogenowych jak 17-hydroksY-f3-estradiol, to jednak niewiele wiadomo o działaniach na naczynia, patrz Uchiumi i wsp., Intl. J. Cancer, 47, 80-85 (1991). Wykazujemy, że związki 14 i 16 mogą antagonizować reakcje skurczowe indukowane przez agonistę wapnia, BayK 8644, dokumentując aktywność antagonistyczną wobec kanałów wapniowych. Pod tym względem związek 16 działa silniej niż związek 14. Wniosek ten jest zgodny z ich zdolnością hamowania skurczów wywoływanych przez agonistę wapnia, BayK 8644, oraz z ich wyraźnym działaniem hamującym reakcje skurczowe na norepinefrynę, serotoninę i U46619.
Aktywność antagonistyczna związków 14 i 16 wobec kanałów wapniowych jest z kilku powodów prawdopodobnie niezależna od ich zdolności wiązania receptorów estrogenowych. Po pierwsze, oba związki wykazywały podobne powinowactwo do receptorów estrogenowych (Uchiumi i wsp., 1991), a nawet związek 16 wykazywał znacznie silniejsze działanie jako antagonista reakcji skurczowych niż związek 14. Po drugie, zdolność hamowania reakcji skurczowych obserwowana wyraźnie w tych badaniach sugeruje, że działanie na poziomie jądrowym nie jest wymagane.
Obecne badania ustaliły więc silne działanie związków 14 i 16 hamujące in vitro kanały wapniowe w tkance naczyń tętnicy szczura, demonstrując hamowanie wywoływanego przez BayK 8644 skurczu, efekt niezależny od śródbłonka. Pochodna benzotiofenowa 16, która wiąże się z podobnym jak 17P-estradiol powinowactwem do receptorów estrogenowych, jest silniejszym antagonistą kanałów wapniowych w tkance naczyń niż estrogen. Ponadto, powyższe badania porównawcze dostarczyły dodatkowych danych dla poparcia poglądu, że blokada kanałów wapniowych przez związki 14 i 16 nie jest związana ze zdolnością tych związków do wiązania się z receptorami estrogenowymi. Jeśli hamowanie kanałów wapniowych przyczynia się do uzyskania klinicznych efektów przez estrogen, to związki 14 i 16 mają pewną istotną przewagę w stosunku do estrogenu jako terapii substytucyjnej u kobiet po menopauzie.
Następujące przykłady przedstawiają środki do stosowania w profilaktyce lub leczeniu wyżej wymienionych chorób. W środkach tych substancję czynną stanowi związek o wzorze I.
Przykład 1
Kapsułki żelatynowe
Twarde żelatynowe kapsułki sporządza się stosując następujące składniki.
| Składnik | Ilość |
| (mg/kapsułkę) | |
| Substancja czynna | 0,1 - 1000 |
| Skrobia NF | 0- 650 |
| Skrobia sproszkowana | 0- 650 |
| Ciekły silikon o lepkości 3,5 10‘4 m2/s | 0- 15 |
183 998
Składniki miesza się, przesiewa przez sito o oczkach 0,35 mm (45 U.S. mesh) i mieszaniną napełnia twarde kapsułki żelatynowe.
Poniżej przedstawiono przykłady konkretnych preparatów w postaci kapsułek zawierających raloksyfen.
Przykład 2 Kapsułki z raloksyfenem
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Raloksyfen | 1 |
| Skrobia NF | 112 |
| Skrobia sproszkowana | 225,3 |
| Ciekły silikon o lepkości 3,5 10^* m2/s | 1,7 |
| Przykład 3 | |
| Kapsułki z raloksyfenem | |
| Ilość | |
| Składnik | (mg/kapsułkę) |
| Raloksyfen | 5 |
| Skrobia NF | 108 |
| Skrobia sproszkowana | 225,3 |
| Ciekły silikon o lepkości 3,5 10'* m2/s | 1,7 |
| Przykład 4 | |
| Kapsułki z raloksyfenem | |
| Ilość | |
| Składnik | (mg/kapsułkę) |
| Raloksyfen | 10 |
| Skrobia NF | 103 |
| Skrobia sproszkowana | 225,3 |
| Ciekły silikon o lepkości 3,5 10-4 m2/s | 1,7 |
| Przykład 5 | |
| Kapsułki z raloksyfenem | |
| Ilość | |
| Składnik | (mg/kapsułkę) |
| Raloksyfen | 50 |
| Skrobia NF | 150 |
| Skrobia sproszkowana | 397 |
| Ciekły silikon o lepkości 3,5 10'* m2s | 3,0 |
Skład powyższych preparatów można zmieniać zgodnie z wymaganymi racjonalnymi zmianami.
Przykład 6
Tabletki
Tabletki sporządza się stosując podane poniżej składniki.
| Składnik | Ilość |
| (mg/tabletkę) | |
| Substancja czynna | 0,1 - 1000 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 0 - 650 |
| Ditlenek krzemu | 0 - 650 |
| Kwas stearynowy | 0 - 15 |
183 998
Składniki miesza się i mieszaninę sprasowuje w tabletki. Alternatywnie, tabletki zawierające po 0,1 - 1000 mg substancji czynnej wytwarza się w następujący sposób.
Przykład 7 Tabletki
| Składnik | Ilość (mg/tabletkę) |
| Substancja czynna | 0,1-1000 |
| Skrobia | 45 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 35 |
| Poliwinylopirolidon | 4 |
| (w postaci 10% roztworu w wodzie) | |
| Sól sodowa karboksymetylocelulozy | 4,5 |
| Stearynian magnezowy | 0,5 |
| Talk | 1 |
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiewa się przez sito o oczkach 0,35 mm (45 U.S. mesh) i dokładnie miesza. Z otrzymanym proszkiem miesza się roztwór poliwinylopirolidonu i powstałą mieszaninę przepuszcza przez sito o oczkach 1,41 mm (14 U.S. mesh). Otrzymane granulki suszy się w temperaturze 50-60°C i przesiewa przez sito o oczkach 1,00 mm (18 U.S. mesh). Do granulek dodaje się soli sodowej karboksymetylocelulozy, stearynianu magnezowego i talku, przesianych uprzednio przez sito o oczkach 0,25 mm (60 U.S. mesh). Całość miesza się i stosując tabletkarkę sprasowuje się w tabletki.
Przykład 8
Zawiesiny
Zawiesiny zawierające 0,1 - 1000 mg leku w dawce 5 ml wytwarza się następująco.
| Składnik | Ilość (mg/5 ml) |
| Substancja czynna | 0,1-1000 mg |
| Sól sodowa karboksymetylocelulozy | 50 mg |
| Syrop | 1,25 mg |
| Roztwór kwasu benzoesowego | 0,10 ml |
| Środek smakowo-zapachowy | ile trzeba |
| Barwnik | ile trzeba |
| Woda oczyszczana | do 5 ml |
Substancję czynną przesiewa się przez sito o oczkach 0,35 mm (45 U.S. mesh) i miesza z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem z wytworzeniem jednorodnej pasty. Roztwór kwasu benzoesowego, środek smakowo-zapachowy i barwnik rozcieńcza się małą ilością wody i dodaje podczas mieszania, a następnie dodaje resztę wody do pożądanej objętości.
183 998
183 998
Fig. 2 mM KCI [%] 67 mM KCI [%] 67 mM KCI [%]
183 998
Fig. 3
log [norepinefryny] [M]
log [5-HT] [WI]
log [U46619] [WI]
183 998
Fig.4 mM KCI [%] 67 mM KCI I%1
log [5-HT] [M]
log [5-HT] [M]
183 998
Fig. 5 mM KCl [%] 67 mM KCl [%]
183 998
Fig. 6 mM KCl [%] 67 mM KCl [%]
log [BayK 8644] [M]
log [BayK 8644] [WI]
183 998
Fig. 7 mM KCl [%] 67 mM KCl [%]
log [BayK 8644] [M]
log [BayK 8644] [M]
183 998
Fig. 8 mM KCI [%]
log [BayK 8644] [M]
183 998
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie 2-arylo-3-aroilobenzo[b]tiofenów o ogólnym wzorze I w którym R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodom, C)-C4-alkil, -CO-(C]-Cf)-alkil), -CH2Ar lub -CO-Ar, gdzie Ar oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a R2 oznacza grupę pirolidynową, heksametylenoiminową lub piperydynową, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia dusznicy Prinzmetala, dusznicy wysiłkowej, dusznicy niestabilnej, uszkodzenia mięśnia sercowego po niedokrwieniu-reperfuzji, arytmii, skurczu naczyń mózgowych wskutek pęknięcia tętaicy, udaru, migrenowego bólu głowy i nadciśnienia.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1 związku o wzorze (I), w którym R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, CrC4-alkil, -CO-(Ci-C6,-alkilj lub benzyl, a R2 oznacza grupę piperydynową lub pirolidynową.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 2 związku o wzorze (I), w którym R1 i r3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-aIkiI, a R2 oznacza grupę piperydynową lub pirolidynową.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3 związku o wzorze (I), w którym R1 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę piperydynową lub pirolidynową.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4 związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę piperydynową..
- 6. Zastosowanie związku według zastrz. 5 związku o wzorze (I) w postaci chlorowodorku.
- 7. Zastosowanie związku według zastrz. 4 związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę pirolidynową.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 7 związku o wzorze (I) w postaci chlorowodorku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/485,406 US5840747A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Calcium channel antagonists |
| PCT/US1996/009162 WO1996040134A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Calcium channel antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324086A1 PL324086A1 (en) | 1998-05-11 |
| PL183998B1 true PL183998B1 (pl) | 2002-08-30 |
Family
ID=23928032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324086A PL183998B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Zastosowanie 2-arylo-3-aroilobenzo [b] tiofenów |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840747A (pl) |
| EP (1) | EP0831822B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11506788A (pl) |
| KR (1) | KR19990022499A (pl) |
| CN (1) | CN1193274A (pl) |
| AT (1) | ATE252902T1 (pl) |
| AU (1) | AU714403B2 (pl) |
| CA (1) | CA2223711A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ288546B6 (pl) |
| DE (1) | DE69630523T2 (pl) |
| EA (1) | EA001928B1 (pl) |
| ES (1) | ES2210373T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9900916A3 (pl) |
| IL (1) | IL122459A (pl) |
| MX (1) | MX9709468A (pl) |
| NO (1) | NO975561L (pl) |
| NZ (1) | NZ310178A (pl) |
| PL (1) | PL183998B1 (pl) |
| RO (1) | RO116344B1 (pl) |
| UA (1) | UA43895C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996040134A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008232A (en) * | 1997-08-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for preventing headaches |
| AU7896100A (en) * | 1999-10-14 | 2001-04-23 | Endorecherche Inc. | Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance |
| EP1113007A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5441965A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting thrombin |
| US5447941A (en) * | 1993-12-21 | 1995-09-05 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US5532254A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Modulation of calcium channels using benzothiophenes |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/485,406 patent/US5840747A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-06 UA UA97125831A patent/UA43895C2/uk unknown
- 1996-06-04 HU HU9900916A patent/HUP9900916A3/hu unknown
- 1996-06-04 EP EP96918210A patent/EP0831822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 ES ES96918210T patent/ES2210373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 CA CA002223711A patent/CA2223711A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 CZ CZ19973828A patent/CZ288546B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 IL IL12245996A patent/IL122459A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 AU AU60919/96A patent/AU714403B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 CN CN96195976A patent/CN1193274A/zh active Pending
- 1996-06-04 NZ NZ310178A patent/NZ310178A/en unknown
- 1996-06-04 DE DE69630523T patent/DE69630523T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 JP JP9501551A patent/JPH11506788A/ja active Pending
- 1996-06-04 PL PL96324086A patent/PL183998B1/pl unknown
- 1996-06-04 AT AT96918210T patent/ATE252902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 RO RO97-02247A patent/RO116344B1/ro unknown
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/009162 patent/WO1996040134A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 MX MX9709468A patent/MX9709468A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 EA EA199800033A patent/EA001928B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 KR KR1019970708980A patent/KR19990022499A/ko not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-12-02 NO NO975561A patent/NO975561L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199800033A1 (ru) | 1998-06-25 |
| ATE252902T1 (de) | 2003-11-15 |
| DE69630523T2 (de) | 2004-08-12 |
| US5840747A (en) | 1998-11-24 |
| CZ288546B6 (cs) | 2001-07-11 |
| KR19990022499A (ko) | 1999-03-25 |
| EP0831822A4 (en) | 2001-12-19 |
| EP0831822B1 (en) | 2003-10-29 |
| IL122459A (en) | 2001-05-20 |
| ES2210373T3 (es) | 2004-07-01 |
| DE69630523D1 (de) | 2003-12-04 |
| RO116344B1 (ro) | 2001-01-30 |
| NO975561D0 (no) | 1997-12-02 |
| CZ382897A3 (cs) | 1999-01-13 |
| IL122459A0 (en) | 1998-06-15 |
| PL324086A1 (en) | 1998-05-11 |
| CN1193274A (zh) | 1998-09-16 |
| EA001928B1 (ru) | 2001-10-22 |
| WO1996040134A1 (en) | 1996-12-19 |
| CA2223711A1 (en) | 1996-12-19 |
| UA43895C2 (uk) | 2002-01-15 |
| JPH11506788A (ja) | 1999-06-15 |
| MX9709468A (es) | 1998-04-30 |
| HUP9900916A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HUP9900916A3 (en) | 1999-11-29 |
| EP0831822A1 (en) | 1998-04-01 |
| AU6091996A (en) | 1996-12-30 |
| AU714403B2 (en) | 2000-01-06 |
| NO975561L (no) | 1997-12-02 |
| NZ310178A (en) | 2000-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1996012489A1 (en) | Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists | |
| CZ290045B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro udržování nebo zvyšování hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostníhmoty | |
| JPH07149644A (ja) | 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法 | |
| JPH07215865A (ja) | 閉経後女性の性欲を増進するための方法 | |
| CZ322594A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman | |
| AU692400B2 (en) | Modulation of calcium channels | |
| HUT71340A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting sexual precocity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| PL183998B1 (pl) | Zastosowanie 2-arylo-3-aroilobenzo [b] tiofenów | |
| CZ260798A3 (cs) | Benzothiofeny, přípravky s jejich obsahem a způsoby | |
| US5571808A (en) | Method for treating smoking-related bone loss | |
| MXPA97009467A (en) | Pharmaceutical compositions to minimize loss or | |
| HUT77381A (hu) | Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| MXPA97009542A (en) | Modulation of cal calc |