ES2210373T3 - Uso de antagonistas de los canales de calcio para tratar trastornos cardiacos, renales, gastrointestinales y la hipertension. - Google Patents

Uso de antagonistas de los canales de calcio para tratar trastornos cardiacos, renales, gastrointestinales y la hipertension.

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ES2210373T3 ES96918210T ES96918210T ES2210373T3 ES 2210373 T3 ES2210373 T3 ES 2210373T3 ES 96918210 T ES96918210 T ES 96918210T ES 96918210 T ES96918210 T ES 96918210T ES 2210373 T3 ES2210373 T3 ES 2210373T3
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Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA ANTAGONIZAR O BLOQUEAR LOS CANALES DE CALCIO EN TEJIDO VASCULAR, QUE INCLUYE LA ADMINISTRACION A UN ANIMAL QUE LO NECESITE DE UNA CANTIDAD FARMACEUTICAMENTE EFICAZ DE UN COMPUESTO QUE PRESENTA LA FORMULA (I), EN LA CUAL R SUP,1} Y R SUP,3} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO C SUB,1} UB,6}) O USTITUIDO; R SUP,2} SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR PIRROLIDINA, HEXAMETILENIMINO Y PIPERIDINO; O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO.

Description

Uso de antagonistas de los canales de calcio para tratar trastornos cardiacos, renales, gastrointestinales y la hipertensión.
Esta invención se refiere al hallazgo de que un grupo de 2-aril-3-aroilbenzo[b]tiofenos son antagonistas de los canales de calcio en el tejido vascular.
En general se conoce que la terapia sustitutiva con estrógenos produce efectos beneficiosos en el sistema cardiovascular en mujeres postmenopáusicas. Véase Knopt "Obstet. Gynecol", 72, 23s-30s (1988). En las mujeres postmenopáusicas que reciben estrógenos se reduce la tasa de mortalidad cardiovascular alrededor de entre un 30% y un 50% y la tasa de mortalidad cerebrovascular se reduce alrededor de un 50%. Consulte Stampfer y col. "N. Engl. J. Med." 325, 756-762 (1991). Aunque estos efectos cardiovasculares beneficiosos pueden conllevar alteraciones en el perfil lipídico, los datos más recientes sugieren que el estrógeno puede tener también efectos beneficiosos en las respuestas vasculares de las arterias coronarias ateroescleróticas. Consulte Gisclard y col "J. Pharmacol and Experimental Therapeutics" 244, 19-22 (1988); Williams y col "Circulation" 81, 1680-1687 (1990); Gangar y col "Lancet" 388, 839-842 (1991) y Williams y col "JACC", 20, 452-457 (1992). Los efectos del estrógeno tanto independientes del endotelio como dependientes del endotelio han sido descritos en el tejido vascular. Consulte Jiang y col, "American Journal of Physiology", 32, H271-H275 (1992); Cheng y Gruetter. "European Journal of Pharmacol", 215 171-176 (1992); Mügge y col, "Cardiovas. Res", 27, 1939-1942 (1993); Salas y col, "European Journal of Pharmacol.", 258, 47-55 (1994); Williams y col, "Circulation", 81, 1680-1687 (1990); Cheng y col, "Life Sciencies", 10, 187-191 (1994); Gilligan y col, "Circulation", 89, 2545-2551 (1994); y de Reis y col "Circulation", 89, 52-60 (1994). Algunos informes también han sugerido que los efectos vasodilatadores del estradiol y/o su capacidad para atenuar respuestas contráctiles pueden ser intermediados mediante la inhibición del flujo de calcio por medio de los canales de calcio dependientes de la tensión. Consulte Jiang y col, "Br. J. Pharmacol", 104, 1033-1037 (1991); Jiang y col, "American Journal of Physiology", 32, H271-H275 (1992); Collins y col, "Lancet", 341, 1264 (1993); de Muck y col "Med. Sci. Res.", 22, 19 (1994); y Salas y col, "European Journal of Pharmacol.", 258, 47-55 (1994). Otros han postulado que el estradiol puede mejorar el contenido del AMP cíclico y el GMP cíclico o incrementar los canales de potasio sensibles al ATP. Consulte Mügge y col, "Cardiovas. Res." 27, 1939-1942 (1993).
Los compuestos de 2-aril-3-aroilbenzo[b]tiofeno que se usan en los procedimientos de esta invención fueron desarrollados primero por Jones y Suarez como agentes anti-fecundantes. Consulte la patente de EE.UU. nº 4.133.814 (concedida el 9 de enero de 1979). Estos compuestos son generalmente útiles para la supresión del crecimiento de tumores mamarios. Posteriormente Jones descubrió que un grupo de estos compuestos es particularmente útil para las terapias antiestrogénicas y antiandrogénicas, especialmente para el tratamiento de tumores mamarios y prostáticos. Consulte la patente de EE.UU. nº 4.418.068 (concedida el 29 de noviembre de 1983). Uno de estos compuestos, el 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, fue estudiado clínicamente para el tratamiento del cáncer de mama. Este compuesto se denominó raloxifeno, formalmente keoxifeno.
Esta invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento para antagonizar o bloquear los canales de calcio en el tejido vascular de un animal de sangre caliente.
1
en la que R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -CO-(alquilo C_{1-6}), -CH_{2}Ar, o -CO-Ar, en donde Ar es fenilo o fenilo sustituido;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por pirrolidino, hexametilenoimino y piperidino; o una de sus sales farmacológicamente aceptables. La presente invención también suministra el uso de los compuestos de la fórmula I, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para antagonizar o bloquear los canales de calcio en el tejido vascular.
La presente invención se refiere al hallazgo de que un grupo seleccionado de 2-aril-3-arilbenzo[b]tiofenos (benzo[b]-tiofenos), los compuestos de la fórmula I, son antagonistas de los canales de calcio. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I para la fabricación de medicamentos para antagonizar o bloquear los canales de calcio en el tejido vascular. Un aspecto de la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones cardíacas, que incluyen, pero no de forma limitativa, angina variante, angina por ejercicio, angina inestable, lesiones de miocardio por isquemia-reperfusión y arritmias. Otro aspecto se refiere al uso de compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades renales mediante el incremento del aclaramiento renal debido al aumento en el flujo sanguíneo renal, útil para retrasar la insuficiencia renal. Otro aspecto se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, incluyendo, pero no de forma limitativa, las enfermedades relacionadas con la diarrea, tales como el síndrome de colon irritable y la enfermedad de colon irritable, en los que predomina la diarrea.
Otro aspecto se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión. Puede administrarse una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacológicamente aceptables a un animal de sangre caliente que lo necesite.
En la fórmula anterior, el término "alquilo C_{1-6}" representa una cadena de alquilo recta, cíclica o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos típicos de alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, N-butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "alquilo C_{2-4}" representa una cadena de alquilo recta o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Los grupos típicos de alquilo C_{1-4} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y t-butilo.
El término "Ar" representa grupos tales como fenilo y fenilo sustituido. El término "fenilo sustituido", según se utiliza aquí, representa un grupo fenilo sustituido con una o más moléculas escogidas entre el grupo que consta de halógeno, hidróxido, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcóxido C_{1-4}, acetilo, formilo, triclorometilo o trifluorometilo. Ejemplos de un grupo fenilo sustituido incluyen 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-t-butilfenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3,5-bis(trifluorometilo)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-hidroxi-3-metilfenilo, 3,5-dimetil-4-hidroxifenilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo y similares. El término "alcóxido C_{1-4}" representa grupos tales como metóxido, etóxido, n-propóxido, isopropóxido, n-butóxido, t-butóxido y similares. El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo y yodo. El término "bloquear" o "antagonizar" indica que los compuestos de la fórmula I se unen a los canales de calcio en el tejido vascular y de esta forma inhiben el flujo del calcio.
El término "cantidad farmacológicamente efectiva" se usa aquí para representar una cantidad del compuesto de la fórmula I que es capaz de antagonizar o bloquear los canales de calcio en el tejido vascular. La dosis particular del compuesto de la fórmula I se determinará, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean cada caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de administración, la afección tratada y consideraciones similares. El término "animal de sangre caliente", según se utiliza aquí, incluye humanos, animales de compañía, tales como perros y gatos, y animales domésticos, tales como caballos, vacas, ovejas, cerdos, cabras y gallinas. Preferiblemente, el animal de sangre caliente es un humano o un animal de compañía. Más preferiblemente el animal de sangre caliente es un humano.
Mientras que todos los compuestos de la fórmula I son útiles para antagonizar o bloquear los canales de calcio en el tejido vascular, se prefieren ciertos compuestos. Preferiblemente, R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -CO-(alquilo C_{1-6}) o bencilo y R^{2} es piperidino o pirrolidino. Compuestos representativos de este grupo preferido incluyen 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-pirrolidinoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofeno, 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo-[b]tiofeno, 6-acetoxi-2-(4-acetoxifenil)-3-[4-(2-pirrolidinoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofeno y 6-benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno.
Más preferiblemente, R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R^{2} es piperidino o pirrolidino. Compuestos representativos de este grupo más preferido incluyen 6-hidroxi-2-(4-hidrofenil)-3-[4(2-pirrolidino-etoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetóxido)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-pirrolidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofeno y 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno. Más preferiblemente R^{1} y R^{3} son hidrógeno y R^{2} es pirrolidino. El compuesto más adecuado es 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-pirrolidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno.
Los compuestos de la fórmula I utilizados en la presente invención pueden obtenerse de acuerdo con los procedimientos establecidos, tales como los descritos en las patentes de EE.UU. nº 4.133.814, 4.418.068 y 4.380.635. En general, el proceso se inicia con 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno. Este compuesto inicial se protege, se acila en C-3 con un grupo 4-(2-aminoetoxi)benzoilo y opcionalmente se desprotege para obtener la forma de los compuestos de la fórmula I. Se proporcionan ejemplos de la preparación de dichos compuestos en las patentes de EE.UU. anteriormente aludidas.
Los compuestos utilizados en los procedimientos de esta invención forman ácido farmacológicamente aceptable y, cuando R^{1} y/o R^{3} es hidrógeno, sales de adición básica con una amplia variedad de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, incluyendo las sales fisiológicamente aceptables que se utilizan a menudo en la química farmacéutica. Ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar dichas sales incluyen los ácidos hidroclórico, hidrobrómico, hidriódico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También pueden utilizarse sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichas sales farmacológicamente aceptables incluyen por lo tanto acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato y b-hidroxibutirato, butieno-1, 4-dioato, hexino-1,6-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, decanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato salicilato, sebacato, succianato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobenceno-sulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, nafataleno-2-sulfonato, p-toluenopsulfonato, xilenosulfonato, tartrato y similares. La sal más adecuada es la sal clorhidrato.
Las sales de adición ácida farmacológicamente aceptables se forman típicamente mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un solvente orgánico tal como metanol, éter dietilo o benceno. Normalmente la sal se precipita separándose de la solución aproximadamente entre 1 hora y 10 días y puede aislarse mediante filtrado o el solvente puede eliminarse por medios convencionales.
Las bases comúnmente utilizadas para la formación de sales incluyen hidróxido de amonio e hidróxidos alcalinos y de metales alcalinotérreos, carbonatos, así como aminos alifáticos primarios, secundarios y terciarios y diaminos alifáticos. Bases especialmente útiles en la preparación de sales de adición incluyen hidróxido de amonio, carbonato de potasio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina y ciclohexilamina. Estas sales se preparan generalmente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el que R^{1} y/o R^{3} son hidrógeno, con una de las bases anteriores en un solvente orgánico, tal como metanol, éter dietilo o benceno. Las sales se aíslan según se ha descrito en el párrafo precedente.
Estas sales farmacológicamente aceptables tienen generalmente unas características de solubilidad mejoradas en comparación con los compuestos de los que se derivan, y por lo tanto a menudo son más recomendables para su formulación como líquidos o emulsiones.
Los compuestos de la fórmula I se formulan preferiblemente antes de su administración, generalmente en una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacológicamente aceptable.
Estas formulaciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la fabricación de estas composiciones, el ingrediente activo se mezclará habitualmente con un vehículo, se diluirá con un vehículo o se cerrará dentro de un vehículo que puede tener la forma de cápsula, nebulizador, papel u otro envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente, debe ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden tener la forma de comprimidos, píldoras, polvo, tabletas, nebulizadores, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% del peso de compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, parches dérmicos, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvo envasado estéril.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, goma arábica, fosfato de calcio, celulosa cristalina, polivinolpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, celulosa o sus derivados, jarabe acuoso, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, humectantes (por ej, tensoactivos), agentes emulsificantes y antisedimentación, agentes desintegradores, agentes conservantes, agentes endulzantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse de manera que suministren una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de su administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
La dosis particular de un compuesto de la fórmula I que se necesita para antagonizar o bloquear los canales de calcio en tejido vascular, de acuerdo con esta invención, dependerá de la severidad de la afección, de la vía de administración y de factores relacionados que serán decididos por el médico en cada caso. Generalmente las dosis diarias efectivas serán entre alrededor de 0,1 y 1000 mg/día y más típicamente entre alrededor de 50 y 250 mg/día. Dicha dosificación se administrará a un sujeto con necesidad del tratamiento entre una y tres veces al día o más a menudo si se necesita tratar de forma efectiva la afección o el síntoma.
Habitualmente se prefiere administrar un compuesto de la fórmula I en forma de sal de adición ácida, como es costumbre en la administración de agentes farmacéuticos que soportan un grupo básico, tal como el grupo piperidino. Para dicho propósito están disponibles las siguientes formas de dosificación oral.
En las formulaciones que se muestran a continuación, "ingrediente activo" se refiere a un compuesto de la fórmula I.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Las cápsulas de gelatina dura se preparan como sigue:
Ingredientes Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,1 - 1000
Almidón, NF 0 - 650
Polvo fluible de almidón 0 - 650
Fluido de silicona 350 x 10^{-6} m^{2}/s 0 - 15
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla del nº 45 de EE.UU. y se vierten al interior de cápsulas de gelatina dura.
Ejemplos de formulaciones específicas de las cápsulas de raloxifeno que se han obtenido incluyen aquellos que se muestran a continuación:
Formulación 2
Cápsula de raloxifeno
Ingredientes Cantidad (mg/cápsula)
Raloxifeno 1
Almidón, NF 112
Polvo fluible de almidón 225,3
Fluido de silicona 350 m^{2}/s 1,7
Formulación 3
Cápsula de raloxifeno
Ingredientes Cantidad (mg/cápsula)
Raloxifeno 5
Almidón, NF 108
Polvo fluible de almidón 225,3
Fluido de silicona 350 m^{2}/s 1,7
Formulación 4
Cápsula de raloxifeno
Ingredientes Cantidad (mg/cápsula)
Raloxifeno 10
Almidón, NF 103
Polvo fluible de almidón 225,3
Fluido de silicona 350 m^{2}/s 1,7 
\newpage
Formulación 5
Cápsula de raloxifeno
Ingredientes Cantidad (mg/cápsula)
Raloxifeno 50
Almidón, NF 150
Polvo fluible de almidón 397
Fluido de silicona 350 m^{2}/s 3,0
Las anteriores formulaciones específicas pueden cambiarse de acuerdo con las variaciones aceptables proporcionadas.
Una formulación para comprimidos se prepara utilizando los siguientes ingredientes:
Formulación 6
Comprimidos
Ingredientes Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,1-1000
Celulosa, microcristalina 0 - 650
Dióxido de silicio, pirolítico 0-650
Ácido de estearato 0-15
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos.
Alternativamente, los comprimidos cada uno de los cuales contiene 0,1-1000 gr de ingrediente activo, se manufacturan como sigue:
Formulación 7
Comprimidos
Ingredientes Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,1-1000
Almidón 45
Celulosa, microcristalina 35
Polivinilpirrolidona 4
(como solución al 10% en agua)
Celulosa de carboximetilo de sodio 4,5
Estearato de magnesio 0,5
Talco 1
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla del nº 45 de EE.UU. y se mezclan meticulosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante que se hace pasar a través de un tamiz de malla del nº 14 de EE.UU. Los gránulos así producidos se secan a 50º-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de malla del nº 18 de EE.UU. El almidón de carboximetilsodio, el estearato de magnesio y el talco que previamente se han hecho pasar a través de un tamiz de malla del nº 60 de EE.UU. se añaden entonces a los gránulos que, después de la mezcla, se comprimen en una máquina para dar como resultado los comprimidos.
Las suspensiones que contienen cada una 0,1-1000 gr de ingrediente activo por dosis de 5 mL se obtienen como sigue:
\newpage
Formulación 8
Suspensiones
Ingredientes Cantidad (mg/5 ml)
Ingrediente activo 0,1-1000 mg
Celulosa de carboximetilo de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Solución de ácido benzoico 0,10 mL
Saborizante c.s.
Colorante c.s.
Agua purificada hasta 5 mL
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla del nº 45 de EE.UU. y se mezcla con la celulosa de carboximetilsodio y jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, el saborizante y el colorante se diluyen con algo de agua y se añaden agitando. Entonces se añade agua suficiente para obtener el volumen requerido.
Compuestos ilustrativos que pueden utilizarse en los procedimientos de la presente invención se muestran en la Tabla I.
TABLA 1
2
La utilidad de los compuestos de la Fórmula I se ilustra mediante el impacto positivo que tienen en al menos uno de los experimentos descritos a continuación.
Procedimientos
Se sacrificaron ratas "Wistar" macho (250-350 gr; "Charles River Labortories", Portage, MI) mediante dislocación cervical. Se separó la aorta y se limpió de tejido extraño y se corto en segmentos anulares, cada uno de los cuales tenía una longitud aproximada de 4-5mm. En algunos tejidos se eliminó el endotelio haciendo girar 10 veces el segmento anular alrededor de la punta de un forceps. Se utilizó la falta de relajación del tejido para la acetilcoleina (10^{-6}M) después de su contracción con norepinefrina (10^{-7}M) como evidencia de que el endotelio había sido eliminado. Los tejidos con un endotelio intacto se relajaron para la acetilcoleina con una relajación del 88,5\pm1,6% (n=11).
Los segmentos anulares se colocaron entre dos ganchos de acero inoxidable y se montaron en baños de órganos aislados que contenían 10 ml de regulador de bicarbonato de Krebs modificado con la siguiente composición (mM): NaCl, 118,2; KCl, 4,6; CaCl_{2}.2H_{2}0, 1,6; KH_{2}PO_{4}, 1,2; MgSO_{4}, 1,2; glucosa, 10 y NaHCO_{3}, 24,8. Las soluciones de los baños de órganos se airearon con un 95% de O_{2}/5% de CO_{2} y se mantuvieron a 37ºC. Los tejidos se colocaron bajo una fuerza óptima de 4 gr y se equilibraron durante 1 hora con lavados durante 15 minutos. Se grabaron los cambios en la fuerza y se analizaron mediante un sistema de adquisición de datos Biopac MP100 ("World Precision Instruments, Sarasota, FL") por medio de transductores Sensotec (modelo MBL 5514-02) ("Sensotec Inc. Columbus, OH").
Para establecer la viabilidad, todos los tejidos se pusieron a prueba inicialmente con KCl (67 mM). Se generaron curvas de respuesta a la concentración de una forma acumulativa y se presentaron como porcentaje de la contracción inicial de KCl (67 mM) que se produjo en cada tejido. Se añadieron vehículo, \beta-estradiol, 14 ó 16 a los tejidos 60 minutos antes de iniciar las curvas de respuesta a la concentración de los agonistas. En estudios con BayK 8644, los tejidos se expusieron a 10 mM de KCl antes de iniciar las curvas de respuesta a la concentración para BayK 8644. Solamente se generó una curva de respuesta a la concentración del agonista en cada tejido. Todos los resultados se expresaron como media \pm D.E. en donde n representa el número de anillos examinados.
Productos químicos
-5-HT, la acetilcoleína, la norepinefrina, U46619, y el \beta-estradiol se adquirieron en "Sigma Chemical Co." (St. Louis, MO). El BayK 8644 se adquirió en "Research Biochemicals Inc." (Wayland, MA). El diltiacem, la nifedipina, la nitrendipina y los compuestos números 14 y 16 (de ahora en adelante 14 y 16) se sintetizaron en "Lilly Research Laboratories" (Indianápolis, IN).
Resultados
La respuesta contráctil de la aorta de rata a la norepinefrina, a la serotonina y al mimético del tromboxano, U46619, fue claramente dependiente del entotelio. Para cada agonista, la respuesta contráctil fue mayor en ausencia de endotelio sugiriendo que la respuesta contráctil fue modulada por agonistas relajantes liberados a partir del endotelio.
El derivado no esteroidal del benzotiofeno 16 (16^{-6} y 10^{-5}M) inhibió potencialmente las respuestas contráctiles a la norepinefrina, a la serotonina y al U46619 en la aorta de rata y la inhibición de la respuesta contráctil apareció de forma independiente al endotelio. Como se ha visto previamente con el \beta-estradiol, 16 fue más potente en la inhibición de la respuesta contráctil a la serotonina con relación a la norepinefrina o al U46619.
Al igual que con 16, 14 inhibió también la respuesta contráctil a la serotonina, una inhibición que fue mayor que con la norepinefrina; efectos que fueron independientes de un endotelio intacto.
La contracción inducida por la serotonina se sabe que utiliza calcio extracelular por medio de canales de calcio dependientes de la tensión, mientras que la contracción vascular a la norepinefrina es más dependiente de la activación de renovación de fosfoinositita y de la utilización de almacenes de calcio intracelulares. Por lo tanto, las contracciones a la serotonina son más sensibles a la inhibición por antagonistas de los canales de calcio que las contracciones a la norepinefrina. Consulte Cohen y Berkowitz, "Blood Vessels", 13, 139-154 (1976); y Gow y col., "Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.", 339, 533-539 (1989). Ya que 14 y 16 parecía que ejercían la mayor efectividad para la inhibición de las respuestas contráctiles inducidas por la serotonina, puede ser que 14 y 16 actúen como antagonistas de los canales de calcio. Por esta razón, se examinó la efectividad tanto de 14 como de 16 para inhibir las respuestas contráctiles inducidas por el agonista del calcio BayK 8644. Consulte Brown y col. "Nature", 311, 570-572 (1984).
En ausencia de endotelio intacto, se produjo la inhibición de la contracción al BayK 8644 con 14 y 16. Estos datos con BayK 8644 documentan la inhibición de la respuesta contráctil para estos agonistas del calcio tanto por 14 como 16.
Discusión
La capacidad del estrógeno para bloquear los canales de calcio puede contribuir a los efectos beneficiosos del estrógeno cuando se utiliza como terapia sustitutiva en mujeres postmenopáusicas. Se sabe que el estrógeno posee actividad antagonista de los canales de calcio, un efecto que se ha observado en las arterias coronarias de conejos y cerdos.
Recientemente, diferentes grupos han intentado identificar compuestos que pudieran imitar los efectos hemodinámicos beneficiosos del estrógeno y que minimicen los efectos uterotrópicos o indeseados del estrógeno cuando se utiliza como terapia sustitutiva. A este respecto, se ha descrito una serie de compuestos parcialmente agonistas de la estructura del benzotiofeno, de los cuales son ejemplos 14 y 16. Aunque 14 y 16 poseen una afinidad para el receptor de los estrógenos similar a la de 17-hidroxi \beta-estradiol, se conoce poco en lo referente a los efectos vasculares. Consulte Uchiumi y col. "Intl. J. Cancer", 47, 80-85 (1991). Aquí se demuestra que 14 y 16 pueden antagonizar las respuestas contráctiles vasculares inducidas por el agonista del calcio BayK 8644 documentando la actividad antagonista de los canales de calcio. A este respecto, 16 fue más potente que 14, una conclusión consistente con su capacidad para inhibir la contracción inducida por el agonista del calcio BayK 8644 y su efecto marcadamente inhibidor sobre las respuestas contráctiles a la norepinefrina, a la serotonina y al U46619.
La actividad antagonista de los canales de calcio de 14 y 16 probablemente no está relacionada con su capacidad para unirse al receptor del estrógeno por varias razones. Primero, ambos compuestos tuvieron una afinidad similar al receptor del estrógeno (Uchiumi y col. 1991) y 16 fue todavía considerablemente más potente que 14como antagonista de los canales de calcio. Segundo, en estos estudios se produjo intensamente la capacidad para inhibir las respuestas contráctiles sugiriendo que no se necesitaba un evento nuclear.
Por consiguiente, los presentes estudios establecen un efecto agudo in vitro de 14 y 16 para inhibir los canales de calcio en el tejido vascular utilizando la aorta de rata para demostrar la inhibición de la concentración inducida por BayK 8644, un efecto independiente del endotelio. El compuesto 16 derivado del benzotiofeno que se une al receptor de estrógeno con afinidad similar a la del 17 \beta-estradiol es un antagonista de los canales de calcio más potente que el estrógeno en el tejido vascular. Además, estos estudios comparativos suministran datos adicionales para apoyar la opinión de que el bloqueo de los canales de calcio efectuado por 14 y 16 no está relacionado con la capacidad de estos agentes para unirse al receptor del estrógeno. Si la inhibición de los canales de calcio contribuye a los efectos clínicos del estrógeno, entonces 14 y 16 pueden tener algunas ventajas importantes con relación al estrógeno como terapia sustitutiva en mujeres postmenopáusicas.

Claims (15)

1. El uso de un compuesto que tiene la fórmula
3
en la que R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -CO-(alquilo C_{1-6}), o -CH_{2}Ar, -CO-Ar, en el que Ar es fenilo o fenilo sustituido; R^{2} se selecciona entre pirrolidina, hexametilenoimino, y piperidino; o una de sus sales farmacológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección que pueda mejorar mediante la antagonización o el bloqueo de los canales de calcio en el tejido vascular de un animal de sangre caliente.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -CO-(alquilo C_{1-6}), o bencilo y R^{2} es piperidino o pirrolidino.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R^{2} es piperidino o pirrolidino.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que R^{1} y R^{3} son hidrógeno y R^{2} es piperidino o pirrolidino.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que R^{2} es piperidino.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que dicha sal farmacológicamente aceptable es sal clorhidrato.
7. El uso según la reivindicación 4, en el que R^{2} es pirrolidino.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que dicha sal farmacológicamente aceptable es la sal clorhidrato.
9. El uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de afecciones cardíacas.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que la afección cardíaca es angina variante, angina por esfuerzo, angina inestable, lesión de miocardio por isquemia-reperfusión y arritmia.
11. El uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de afecciones vasculares cerebrales.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que la afección vascular cerebral es el vasoespasmo cerebral debido a ruptura arterial, derrame cerebral y migraña.
13. El uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de afecciones renales.
14. El uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de afecciones gastrointestinales.
15. El uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de la hipertensión.
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