UA43895C2

UA43895C2 - Спосіб антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині

Info

Publication number: UA43895C2
Application number: UA97125831A
Authority: UA
Inventors: Марлен Луіс КОХЕН
Original assignee: Елі Ліллі Енд Компані; Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-04-06
Publication date: 2002-01-15
Also published as: PL183998B1; EA199800033A1; ATE252902T1; DE69630523T2; US5840747A; CZ288546B6; KR19990022499A; EP0831822A4; EP0831822B1; IL122459A; ES2210373T3; DE69630523D1; RO116344B1; NO975561D0; CZ382897A3; IL122459A0; PL324086A1; CN1193274A; EA001928B1; WO1996040134A1

Abstract

Спосіб антагонізації або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині, згідно з яким тварині, що потребує цього, вводять сполуку, кількість якої достатня для забезпечення фармацевтичної ефективності, що має формулу (1) де: R1 та R3, незалежно, - водень, С1-С4 - алкіл, -CO, -(C1-C6 алкіл) або –СН2Аг, -СО-Аr, де Аr - феніл або заміщений феніл; R2 вибирають з групи, до складу якої входить гексаметиленаміно- і піперидино-піролідин або фармацевтично прийнятні солі цієї речовини.

Description

Цей винахід має відношення до відкриття, що група 2-арил-З-ароїлбензої|бІгіофенів є антагоністами кальцієвих каналів у судинній тканині. Замісна терапія з використанням естрогену, загалом, благотворно впливає на серцево-судинну систему постклімактеричних жінок. Дивись, Кнопт (Кпор) ОбБзівї. СупесоЇ., 72, 235 - 305 (1988). У постклімактеричних жінок, які отримували естрогени, серцево-судинну смертність було знижено, приблизно, на 30 - 5095, церебральну -- приблизно, на 5095. Дивись, Стампфер (5іатргег!) та інші,

М. Епаї. у. Меа., 325, 756-762 (1991). Незважаючи на те, що цей благотворний серцево-судинний вплив може залучати зміни у ліпідному профілі, недавні дані дозволять зробити припущення про те, що естроген також може благотворно впливати на судинні реакції атеросклеротичних коронарних артерій. Дивись,

Жісклард" (бізсіага) та інші, У. Рпагтасої апа Ехрегітепіа! Тпегарешіісв, 244, 19-22 (1988); Уільямс (УмМіПат») та інші, Сігошайоп, 81, 1680-1687 (1990); Гангар (Саподаї) та інші, Гапсеї, 388, 839-842 (1991); та Уільямс та інші, "АСС, 20, 452-457 (1992). Було описано як ендотелій-залежний так і ендотелій-незалежний вплив естрогену на судинну тканину. Дивись, Джанг (діапод) та інші, Вг. У. Рпагтасої., 104, 1033-1037 (1991); Джанг та інші, Атегісап дошгпаї ої Рпузіоіоду, 32, Н271-Н275 (1992); Ченг (Спепо) та Грюттер (Огиецег), Еигореап

Уоигпа! ої Рпаптасої., 215, 171-176 (1992); Мюг (Моидде) та інші, Сагаіома5. Кев., 27, 1939-1942 (1993); Салас (Заїаз) та інші, Еигореап дошигпаї! ої Рпагтасої., 258, 47-55 (1994); Уільямс та інші, Сігсшіайоп, 81, 1680-1687 (1990); Ченг та інші, Се зсіепсе5, 10, 187-191 (1994); Джіліген (Сійййдап) та інші, Сігсціакноп, 89, 2545-2551 (9994); Та Рейс (Кеїв5) та інші, Сігсціайцоп, 89, 52-60 (1994). У деяких повідомленнях висувається також припущення, що судинорозширяюча дія естрадіолу та/(або його здатність пом'якшувати скорочувальні реакції може опосередкуватись шляхом інгібування притоку кальцію через напругозалежні кальцієві канали.

Дивись, Джанг та інші, Вг. У. Рпагтасої., 104, 1033-1037 (1991); Джанг та інші, Атегісап Уоигпаї ої Рпузіо!оду, 32, Н2г71-Н275 (1992); Коллінз (СоїІйп5) та інші, Гапсеї, 341, 1264 (1993); Мак (Миск) та інші, Мед. 5сі. Кев., 22, 19 (1994); Селас (Заїавз) та інші, Еигореап уошгпаї ої Рпаптасої., 258, 47-55 (1994). Інші припускають, що естрадіол може підвищувати рівень вмісту циклічної аденілової кислоти (аденозин-5'-монофосфату), та циклічної гуанілової кислоти (гуанозин-5'-монофосфату) або збільшувати кількість аденозин-5'-трифосфат (АТФ)-чутливих каналів калію. Дивись, Мюг та інші, Сагаіома5. Кев., 27, 1939-1942 (1993).

Сполуки 2-арил-З-ароїлбензо|б|Ігіофену, які використовують у методах цього винаходу, були вперше утворені Джонсом (дЧопе5) та Суарезом (Зцаге7) як протизаплідні речовини. Дивись, патент США

Мо4.133.814 (виданий 9 січня 1979р.). Ці сполуки, загалом, придатні для інгібування росту пухлин грудної залози. Пізніше Джонс виявив, що група цих сполук особливо придатна для антиестрогенної та антиандрогенної терапії, зокрема, при лікуванні пухлин грудної залози та простати. Дивись патент США

Мо4.418.068 (виданий 29 листопада 1983). Одну з цих сполук, б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-І4-(2- піперидино-етокси)бензоїлібензої|бІ|гіофен, було піддано клінічному дослідженню при лікуванні раку грудної залози. Цю сполуку називають ралоксифеном, у минулому - кеоксифен.

Цей винахід надає методи антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині, які включають введення теплокровній тварині, яка потребує цього, ефективної кількості сполуки формули

АХОосн.сНнв? з ФІ ан по (І) де: ВЕ! та ВЗ, незалежно, -- водень, Сі-Са алкіл, -СО-(С1-Св алкіл), -СНгАг або -СО-Аг, де Аг -- феніл або заміщений феніл;

В? вибирають з групи, до складу якої входить піролідино, гексаметиленіміно та піперидино; або її фармацевтичне прийнятної солі. Цей винахід також надає використання сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей, для виготовлення медикаменту для антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині.

Фігура 1: Скорочувальні реакції на норепінефрин (верхня частина), серотонін (середня частина) та

Ц46619 (нижня частина) аортальних кілець пацюків у присутності та відсутності ендотелію. Цілісність ендотелію визначали шляхом експериментального впливу ецетилхоліну, як вказано у методах. Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках.

Фігура 2: Вплив сполуки 16 на скорочувальну реакцію на норепінефрин (верхня частина), серотонін (середня частина) та 046619 (нижня частина) аорти пацюка, яка має інтактний ендотелій. Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках.

Фігура 3: Вплив сполуки 16 на скорочувальну реакцію на нярепінефрин (верхня частина), серотонін (середня частина) та 046619 (нижня частина) аортальних кілець пацюків без інтактного ендотелію. Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках.

Фігура 4: Вплив сполуки 14 на скорочувальну реакцію на серотонін аорти пацюка з (верхня частина) та без (нижня частина) інтактного ендотелію. Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють, стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках.

Фігура 5: Вплив сполуки 14 на скорочувальну реакцію на норепінефрин аортальних кілець пацюків з (верхня частина) та без (нижня частина) інтактного ендотелію. Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках.

Фігура 6: Вплив В-естрадіолу (верхня частина) та сполуки 16 (нижня частина) на скорочувальну реакцію аорти пацюка, яка має інтактний ендотелій, на ВауК 8644. Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду тканин, вказаних у дужках.

Фігура 7: Вплив ВД -естрадіолу (верхня частина) та сполуки 16 (нижня частина) на скорочувальну реакцію аорти пацюка без інтактного ендотелію на ВаукК 8644. Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду тканин, вказаних у дужках.

Фігура 8: Вплив сполуки 14 (109 та 107М) на скорочувальну реакцію аорти пацюка без інтактного ендотелію на Ваук 8644. Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду тканин, вказаних у дужках.

Цей винахід має відношення до відкриття, що обрана група 2-арил-3- ароїлбензо|р|гіофенів(бензо|рІгіофен), сполук формули І, є антагоністами кальцієвих каналів. Таким чином, цей винахід надає методи антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині. Одним з аспектів цього винаходу є метод лікування серцевих "захворювань", які включають, але без обмеження, варіантної стенокардії, стенокардії напруження, нестійкої стенокардії, ішемічно-реперфузного пошкодження міокарду та аритмії. Другим аспектом є метод лікування розладів функціонування судин головного мозку, з включенням, але без обмеження, спазму судин головного мозку внаслідок розриву артерії, "удару" та мігрені. Наступним аспектом є метод лікування ниркових розладів шляхом підвищення ниркового кліренсу внаслідок посилення ниркового кровотоку, придатний для затримки ниркової недостатності. Наступним аспектом є метод лікування розладів шлунково-кишкового тракту, з включенням, але без обмеження, захворювань, пов'язаних з діареєю, наприклад, синдрому подразненої товстої кишки та інфекційного бурситу, з перевагою діареї. Наступним аспектом є метод лікування гіпертензії. Терапевтичні методи лікування, які надаються цим винаходом, здійснюються шляхом введення теплокровній тварині, яка потребує цього, фармацевтичне ефективної кількості сполуки формули І або ЇЇ фармацевтичне прийнятної солі.

У вищезгаданій формулі термін "С1-Св алкіл" означає прямий, циклічний або розгалужений алкільний ланцюг, який має від одного до шести атомів вуглецю. До типових С1і-Свє алкільних груп належать метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, І-бутил, п-пентил, ізопентил, п-гексил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та інші. Термін " С1і-Св алкіл" означає прямий або розгалужений алкільний ланцюг, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю. До типових С1-С4 алкільних груп належать метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, п-бутил.

Термін "Аг" означає такі групи, як феніл та заміщений феніл. Термін "заміщений феніл", який використовують у цьому описі, означає фенільну групу, заміщену однією або більш складовими, які вибирають з групи, до складу якої належить галоген, гідрокси, циано, нітро, С1і-Св алкіл, С1і-Са алкокси, ацетил, форміл, трихлорметил, або трифторметил. До прикладів заміщеної фенільної групи належить 4- хлорфеніл, 2,6-хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, З-хлорфеніл, З-бромфеніл, 4-бромфеніл, 3,4-дибромфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, 2-фторфеніл, 4-гідроксифеніл, 4-нітрофеніл, 4- цианофеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-пропілфеніл, 4-п-бутилфеніл, 4-п-бутилфеніл,

З-фтор-2-метилфеніл, 2,3-дифторфеніл, 2,6-дифторфеніл, 2,6-диметилфеніл, 2-фтор-5-метил-феніл, 2,4,6- трифторфеніл, 2-трифторметилфеніл, 2-хлор-5-трифторметилфеніл, 3,5-бісс(трифторметил)феніл, 2- метоксифеніл, З-метоксифеніл, З,5-диметоксифеніл, 4-гідрокси-3-метилфеніл, 3,5-диметил-4-гідроксифеніл, 2-метил-4-нітрофеніл, 4-метокси-2-нітрофеніл, 2,4-динітрофеніл та інші. Термін " С1-С. алкокси" означає такі групи, як метокси, етокси, п-пропокси, ізопропокси, п-бутокси та інші. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод.

Термін "блокування" або "антагонізування" означає, що сполука формули І! зв'язується з кальцієвими каналами у судинній тканині і, тим самим, інгібує переніс кальцію.

Термін "Фармацевтично ефективна кількість" використовують у цьому описі для означення кількості сполуки формули І, яка може антагонізувати або блокувати кальцієві канали у судинній тканині. Конкретна доза сполуки формули І буде, звичайно, визначатися конкретними умовами випадку, у тому числі введеною сполукою, шляхом введення, конкретним станом, який піддається лікуванню та подібними міркуваннями.

Термін "теплокровні тварини", який використовують у цьому описі, означає людей, хатніх тварин, наприклад, собак та кішок, та свійських тварин, наприклад, коней, велику рогату худобу, овець, свиней, кіз та курчат. Теплокровною твариною, переважно, є людина або хатня тварина. Теплокровною твариною, у більш переважному випадку, є людина.

Незважаючи на те, що усі сполуки формули | є придатними для антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині, певні з них є переважними. У переважному випадку, Б! та 3, незалежно, є водень, С1-Са4 алкіл, -СО-( С1-Сє алкіл) або бензил, Б? - піперидино або піролідино. До репрезентативних сполук з цієї переважної групи належать б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-|4-(2- піролідинетокси)бензоїл|-бензо|б|Ігіофен, б-метокси-2-(4-метоксифеніл)-3-|4-(2- піперидинетокси)бензоїл|бензо(Б|Ітіофен, 6б-ацетокси-2-(4-ацетоксифеніл)-3-І4-(2-піролідинетокси)бензоїл|- бензо|бІгіофен та 6-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-І4-(2-піперидинетокси)бензоїлі|-бензо|б|гіофен.

Більш переважно, Е' та ЕЗ, незалежно, -- водень або Сі-Са алкіл, В2 - піпгіридийо або піролідино. До репрезентативних сполук з цієї більш переважної групи належать б6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-|4-(2- піролідинетокси)бензоїл|-бензо|б|Ігіофен, б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-І4-(2- піперидинетокси)бензоїлі|бензоїб|гіофен, б-метокси-2-(4-метоксифеніл)-3-|4-(2- піролідинетокси)бензоїл|бензоїб|тіофен та б-метокси-2-(4-метоксифеніл)-3-(4-(2- піперидинетокси)бензоїл|бензо(Б|гіофен. Найбільш переважно, Е! та ВЗ - водень, РЕ: - піролідино. Найбільш переважною сполукою є 6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-(4-(2-піролідинетокси)бензоїл|-бензо|бІгіофен.

Сполуки формули І, які використовують у методах цього винаходу, можна виготовляти відповідно до встановлених процедур, наприклад, таких, які описано у патентах США МоМо4133814, 4418068 та 4380635.

Всі вони включені до цього опису, як посилання. У цілому, процес починають з б-гідрокси-2-(4- гідроксифеніл)бензо(|(БІтіофену. Цю вихідну сполуку захищають, ацилюють у С-3 за допомогою 4-(2- аміноетокси)бензольної групи та, факультативно, лишають захисту для утворення сполук формули |.

Приклади утворення таких сполук наведено у вищезгаданих патентах США.

Сполуки, які використовують у методах цього винаходу, утворюють фармацевтично прийнятні солі, одержані додаванням кислот, а там, де К' та/"або ВЗ - водень, основ з різними органічними та неорганічними кислотами і до їх числа належать фізіологічне прийнятні солі, які часто використовують у фармацевтичній хімії. До типових неорганічних кислот, які використовують для утворення таких солей, належать хлористоводнева, хлористобромова, хлористойодна, азотна, сірчана, фосфорна, гіпофосфорна та інші. Можна також використовувати солі, які є похідними від органічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та дікарбоксильних кислот, феніл-заміщених алканових кислот, гідроксиалканових та гідроксиалкандіонових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфонових кислот. До таких фармацевтичне прийнятних солей, таким чином, належить ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталін-2-бензоат, бромід, ізобутират, фенілбутират та (З-гідроксибутират, бутин-1,4- діоат, гексин--1,6-діоат, капрат, каприлат, хлорид, цинамат, цитрат, формат, фумарат, гліколят, гептаноат, деканоат, гіпурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, малонат, манделат, мезилат, нікотинат, ізонікотинат, нітрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бісульфат, піросульфат, сульфіт, бісульфіт, сульфонат, бензолсульфонат, р- бромфенілсульфонат, хлорбензолсульфонат, етансульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, метансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат та інші.

Найбільш переважною сіллю є хлористоводнева сіль.

Фармацевтичне прийнятні солі, одержані додаванням кислоти, утворюють, звичайно, внаслідок реакції сполуки формули І з еквімолярною або надлишковою кількістю кислоти. Реагенти, як правило, об'єднуються органічним розчинником, наприклад, метанолом, діетиловим ефіром або бензолом. Сіль, при нормальних обставинах, випадає в осад з розчину на протязі, приблизно, 1 години - 10 днів і може бути виділена фільтруванням або розчинник може бути видалений традиційними засобами.

До основ, які звичайно використовують для утворення солей, належать гідроксид амонію та гідроксиди лужних та лужноземельних металів, карбонати, а також аліфатичні первинні, вторинні та третинні аміни, аліфатичні діаміни. До основ, особливо придатних для утворення солей, належать гідроксид амонію, карбонат калію, метиламін, діетиламін, етилендіамін та циклогексиламіи. Ці солі утворюють, як правило, шляхом реагування сполуки формули !, у якої Б! та/або З - водень, з однією з вищезгаданих основ у органічному розчиннику, наприклад, метанолі, діетиловому ефірі або бензолі. Солі виділяють, як описано у попередньому параграфі.

Ці фармацевтично прийнятні солі, загалом, мають підвищені характеристики розчинності у порівнянні зі сполукою, похідним якої вони є, і, таким чином, вони частіше, є більш придатні для утворення таких лікарських форм, як рідини та емульсії.

Сполуки формули І, переважно, вводять до складу лікарської форми перед введенням, наприклад, до складу фармацевтичної лікарської форми, яка включає сполуку формули І та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Ці фармацевтичні лікарські сполуки виготовляють за відомими методами з використанням добре відомих та легкодоступних інгредієнтів. При виготовленні таких композицій активний інгредієнт, звичайно, змішують з носієм, розводять носієм або вкладають в носій, який може бути у формі капсули, мішечку, контейнеру з паперу або іншого матеріалу. Коли носій використовують, як розріджувач, це може бути твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який є носієм, наповнювачем або середовищем для активного інгредієнту. Композиції можуть бути у формі таблеток, порошків, коржиків, саше, крохмальних облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолем, мазей, до складу яких входить до 10 мас.95 активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, шкірних пластирів, супозиторіїв, стерильних розчинів для впорскування та стерильних розфасованих порошків.

Деякими прикладами придатних носіїв, наповнювачів та розріджувачів є лактоза, декстроза, цукроза, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійська камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатина, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівінілпіролідон, структурований полівінілпіролідон, целюлоза або ЇЇ похідні, водний розчин сиропу, метилцелюлоза, метил- та пропілгідроксибензоати, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло. До складу лікарських форм можуть додатково входити змащувальні речовини, зволожуючі речовини (наприклад, поверхнево-діючі речовини), емульгатори та суспендуючі речовини, подрібнювачі, консерванти, підсолоджуючі речовини або коригенти. Композиції цього винаходу можна виготовити таким чином, щоб забезпечити прискорене, подовжене або уповільнене виділення активного інгредієнту після введення пацієнтові за допомогою методів, добре відомих у цій галузі.

Конкретне дозування сполуки формули І, необхідне для антагонізування або блокування кільцевих каналів у судинній тканині, відповідно до цього винаходу, буде залежати від тяжкості стану, шляху введення та пов'язаних факторів і вирішуватись лікарем. Загалом, ефективні денні дози будуть складати, приблизно, від 0,1 до 1000Омг/день, більш типово, приблизно, від 150 до 250мг/день. Такі дози будуть вводитись суб'єктові, який потребує цього, від одного до, приблизно, трьох разів на день, або частіше у залежності від потреби ефективного лікування або симптому.

Перевага, звичайно, надається введенню сполуки формули | у вигляді солі, одержаної додаванням кислоти, що є звичайним при введенні фармацевтичних препаратів, до складу яких входить основна група,

наприклад, піперидинова група. Для таких цілей доступними є наступні пероральні дозовані лікарські орми. ? р наступних лікарських формах "активний інгредієнт" означає сполуку формули Ї.

Лікарська форма 1: Желатинові капсули

Тверді желатинові капсули виготовляють з використанням наступного:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

ОАктивнийінгредієнт о /000000000000000000000И-4000

Крохмаль, державна фармакопея о - 650

Рухлива крохмальна пудра о - 650

Силіконова рідина, 350 сантистоксів 0-15

Інгредієнти змішують, пропускають через сито Ме45 (0,353мм) і засипають у тверді желатинові капсули.

Приклади специфічних лікарських форм, виготовлених у вигляді ралоксифенових капсул, включають наведені далі:

Лікарська форма 2: Ралоксифенова капсула

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Активний інгредієнт 1

Крохмаль, державна фармакопея 112

Рухлива крохмальна пудра 225,3

Силіконова рідина, 350 сантистоксів 1,7

С Лікарськаформа З: Ралоксифеновакапсулаї (33333333

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

САктивнийінгредієнто (00000080

Крохмаль, державна фармакопея 108

Рухлива крохмальна пудра 225,3

Силіконова рідина, 350 сантистоксів 1,7

Со Лікарськаформа 4: Ралоксифеновакапсулаї (03333333

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Активний інгредієнт 10

Крохмаль, державна фармакопея 103

Рухлива крохмальна пудра 225,3

Силіконова рідина, 350 сантистоксів 1,7 7 Лікарськаформа 5: Ралоксифеновакапсула.8 (333.- 2 2-й

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Активний інгредієнт 50

Крохмаль, державна фармакопея 150

Рухлива крохмальна пудра 397

Силіконова рідина, 350 сантистоксів 3,0 "Специфічні, наведені вище лікарські форми можна змінювати у відповідності до розумних передбачених варіантів.

Лікарську форму у вигляді таблетки готують з використанням наведених нижче інгредієнтів:

Лікарська форма 6: Таблетки

Інгредієнт Кількість (мг/таблетку)

ОАктивнийінгредієнто(/00000000000000000000000001100004000

Целюлоза мікрокристалічна о - 650

Кремнію діоксид, фумігований 0 - 650

Стеаринова кислота 0-15 "Компоненти змішують і пресують до утворення таблеток. У альтернативному варіанті, Таблетки, до складу кожної з яких входить 0,1 -100Омг активного інгредієнту, виготовляють наступним чином:

Лікарська форма 7: Таблетки

Інгредієнт Кількість (мг/таблетку)

Активний інгредієнт 0,1-1000

Крохмаль 45

Целюлоза мікрокристалічна 35

Полівінілпіролідон (у вигляді 1095 розчину у воді) 4

Натрійкарбоксиметильована целюлоза 4,5

Магнію стеарат 0,5

Тальк 1

Активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито Ме45 (0,353мм), ретельно змішують. Розчин полівінілпіролідону змішують з утвореними порошками, які після цього пропускають через сито Ме14 (1,41мм). Утворені таким чином гранули висушують при 50 - 607С і пропускають через сито Ме18 (1,00мм). Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито МобОо (0,248мм) додають до гранул, котрі, після перемішування, пресують на таблетковій машині до утворення таблеток.

Суспензії, кожна з яких включає 0,1 - 1000мг активного інгредієнту на 5мл дозу, виготовляють таким чином:

Лікарська форма 8: Суспензії

Інгредієнт Кількість (мг/5 мл)

Активний інгредієнт 0,1 - 1000мг

Натрійкарбоксиметильована целюлоза 50мг

Сироп 1,25мг

Розчин бензойної кислоти О1омг

Коригент за потребою

Барвник за потребою

Дистильована вода до Бмл

Активний інгредієнт пропускають через сито Ме45 і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою та сиропом до утворення гомогенної пасти. Розчин бензойної кислоти, коригент та барвник розводять деякою кількістю води і додають з перемішуванням. Після цього додають воду у кількості, достатній для отримання необхідного об'єму.

Ілюстративні сполуки, які можна використовувати у методах цього винаходу, наведено у Таблиці 1.

Таблиця шшншншшншнжяшяжНжяжшжячяяннннншная и я я я А НИ НВ ОО а и а а

Сполука Ло ВЕ! та ВЗ Во Форма ншшннншншншнлншншлшжщжщжщлжщлЖЛЮЖШТНИООШВНВОООВОЛООООТТОООТВОТООООТОЛООЛЛОЛООЛЛООЛОЛЛОВОЛВВОО ООН

І -с (0-К9-Е піперидино основа 2 -с (01-Ж9-в піперидино НС 3 -ско -4 піперидино основа 4 -с (0-3 піперидино НС -СКОСНІСНоСН» піперидино основа б -СЩСОСНІСНСН» піперидино НСІ 7 СО)С(СН») піперидино основа 8 С(О)С(СН у) піперидино на 9 -СКСО)СНС(СН»)з піперидино основа -Ф«О)СНоС(СН)3 піперидино НО

ІВ! -- (0-:3- сн піперидино НС

І2 -с(02:-4У піперидино основа 13 Н піперидино основа 14 н піперидино НСІ | НН піролідино основа

І6 Н піролідино Неї

І? Н гексаметиленіміно НОСІЇ 18 СН піперидино НС

Придатність сполук формули | ілюструється позитивним впливом, який вони мають, щонайменше, у одному з експериментів, опис якого наведено далі.

МЕТОДИ

Пацюків-самців лінії Умієтаг (250 - 350г; компанія Спапев Кімег Гарогагогіе5, Портидж, шт. Мічиган) забивали шляхом зміщення шийних хребців. Аорти видаляли, чистими від сторонньої тканини і нарізали кільцевими сегментами, кожний, приблизно, довжиною 4 - 5мм. У деяких тканинах ендотелій видаляли шляхом накручування кільцевого сегменту на кінчик пінцету 10 разів. Відсутність релаксації на ацетилхолін (109М) після скорочення на норепінефрин (10 - 7М) було використано, як підтвердження оголеного ендотелію. Тканини з інтактним ендотелієм розслаблялись на ацетилхолін з 88,5 ж 1,695 (п - 11) зменшенням напруги.

Кільцеві сегменти вміщували між двома гаками з нержавіючої сталі у ізольованих препарувальних ванночках, у яких знаходилось по 10мл модифікованого бікарбонатного буферу Кребса наступного складу (мМ): Масі, 118,2; КС1, 4,6; Сасі» і 2Н2О, 1,6; КНгРО»Х, 1.2; М95)4, 1,2; глюкоза, 10, та Мансо»з, 24,8. Розчини у препарувальних ванночках аерували 9595 О2/595 СО», температуру підтримували на рівні 37"С. Тканини піддавали впливу оптимальної сили 4г та врівноважували впродовж 1 години та змивали через кожні 15 хвилин. Зміни у силі реєстрували та аналізували за допомогою системи для збирання даних МР100 (компанія Умогій Ргесізіоп Іпзігитепів, Сарасота, шт. Флорида) через датчики Зепзоїес (модель МВІ.-5514- 02) (компанія Зепзоїес Іпс., Колумбус, шт. Огайо).

Спочатку всі тканини було оброблено КС1 (67мМ) для перевірки життєздатності. Криві залежності між реакцією та концентрацією було вироблено методом накопичення, і вони вказують відсоток укорочення кожної тканини на вихідну обробку КСІ (67мММ). За 60 хвилин до початку визначення кривих залежності реакції та концентрації агоністів до тканин додавали носій, В-естрадіол, сполуку 14 або 16. У дослідах з

Ваук 8644, тканини, перед початком визначення кривих залежності між реакцією та концентрацією ВаукК 8644, піддавали обробці 10мМ КОСІ. Для кожної тканини визначали тільки одну криву залежності між реакцією та концентрацією агоністу. Усі результати виражено, як середнє 5 середня квадратична помилка, де п представляє кількість перевірених кілець.

ХІМІЧНІ РЕАКТИВИ

5-НТ, ацетилхолін, норепінефрин, 046619 та р-естрадіол було придбано у компанії Зідта Спетіса! Со. (Сен-Луї, шт. Міссурі). ВауК 8644 було придбано у компанії Кезеагсп Віоспетіса!5 Іпс. (Вейланд,

Масачусетс). Дилтіазем, ніфедитін, нітрендипін та сполуки МоМе14 та 16 (у подальшому 14 та 16) було синтезовано компанією ГіПу Кезеагсп І арогагіез (Індіанополіс, шт. Індіана).

РЕЗУЛЬТАТИ

Скорочувальна реакція аорти пацюка на норепінефрин, серотонін та засіб 046619, що імітує дію тромбоксану, безсумнівно залежала від ендотелію (Фіг. 1). Скорочувальна реакція на кожний агоніст у відсутності ендотелію була вищою, що дозволяє зробити припущення про те, що вона модулювалась агоністом(-ами) релаксації, який виділявся ендотелієм.

Нестероїдне похідне бензотіофену 16 (105 та 105М) дієво інгібувало скорочувальні реакції аорти пацюка на норепінефрин, серотонін та 046619, і інгібування скорочувальної реакції здавалось незалежним від ендотелію (Фіг. 2 та 3). Як спостерігалось раніше з В-естрадіолом, сполука 16 була більш сильнодіючою щодо інгібування скорочувальної реакції на серотонін у порівнянні до норепінефрину та 046619.

Сполука 14, як і 16, також інгібувала реакції скорочення на серотонін (Фіг. 4); рівень інгібування перевищував той, що спостерігався у норепінефрину (Фіг. 5); цей вплив не залежав від інтактного епітелію.

Відомо, що серотонін-індуковане скорочення використовує екстрацелютарний кальцій через напругозалежні кальцієві канали, у той час, як судинне скорочення на норепінефрин значно більше залежить від активізації обігу фосфоінозитіду та використання інтрацелюлярних запасів кальцію. Таким чином, скорочення на серотонін є більш чутливими до пригнічення антагоністами кальцієвих каналів, ніж скорочення на норепінефрин. Коген (Сопеп) та Берковіц (Вегком/ї), ВіооЯ4 Меззеї5, 13, 139-154 (1976); та

Гув (Сошм/) та інші, Мапут-5сПтієдерегуд 5 Агсп. Рпаптасої, 339, 533-539 (1989). Оскільки сполуки 14 та 16 мають найвищу ефективність відносно інгібування серотонін-індукованих реакцій скорочення, 14 та 16 можуть діяти, як антагоністи кальцієвих каналів. У зв'язку з цим було перевірено ефективність сполук 14 та 16 відносно інгібування реакцій скорочення, індукованих агоністом кальцію ВауК 8644. Дивись, Браун (Вгоу/п) та інші Майшиге, 311, 570-572 (1984).

У відсутності інтактного ендотелію, інгібування скорочення на ВаукК 8644 відбувалось з сполуками 14 та 16 (Фігури 7 та 8). Ці дані з ВауК 8644 документують інгібування скорочувальної реакції на цей агоніст кальцію, як сполуки 14, так і сполуки 16.

ОБГОВОРЕННЯ

Здатність естрогену до блокування кальцієвих каналів може зробити свій внесок до благотворної дії естрогену у разі використання, як замісної терапії у постклімактеричних жінок. Відомо, що естроген посідає активність антагоністу кальцієвих каналів, тобто він має вплив, який спостерігався на коронарних артеріях кроликів та свиней.

Нещодавно декілька груп спробували ідентифікувати сполуки, які могли б імітувати благотворний гемодинамічний вплив естрогену зі зведенням до мінімуму утеротропних та небажаних ефектів естрогену у разі його використання, як замісної терапії. У цьому відношенні було описано ряд часткових агоністичних сполук бензотіофенової структури, прикладами яких є сполуки 14 та 16. Незважаючи на те, що сполуки 14 та 16 мають східну з 17 гідрокси В-естрадіолом спорідненість до естрогенових рецепторів, мало що відомо про їх вплив на судини. Учіумі (Оспіцті) та інші, Іпі). У. Сапсег, 47, 80-95 (1991). Ми демонструємо, що сполуки 14 та 16 можуть антагонізувати судинні скорочувальні реакції, індуковані агоністом кальцію ВаукК 8644, документуючи антагоністичну активність відносно кальцієвих каналів. У цьому відношенні сполука 16 більш сильнодіюча ніж 14. Цей висновок співпадає з їх здатністю до інгібування скорочення на агоніст кальцію ВаукК 8644 та їх значним ефектом інгібування скорочувальних реакцій на норепінефрин, серотонін та 046619.

Антагоністична активність сполук 14 та 16 відносно кальцієвих каналів, можливо, не пов'язується з їх здатністю до зв'язування з рецепторами естрогену з декількох причин. По-перше, обидві сполуки мають східну спорідненість до рецепторів естрогену (Учумі та інші, 1991), однак сполука 16 є значно більш сильнодіючою, як антагоніст кальцієвих каналів, аніж сполука 14. По-друге, здатність до інгібування скорочувальних реакцій гостро проявилось у цих дослідженнях, що дозволяє зробити припущення щодо відсутності потреби у явищах на нуклеарному рівні.

Таким чином, цими дослідженнями встановлено гострий іп міго ефект сполук 14 та 16 щодо пригнічення кальцієвих каналів судинної тканини з використанням аорти пацюків шляхом демонстрації інгібування скорочення, індукованого ВаукК 8644, ефекту, незалежного від ендотелію. Бензотіофенова похідна 16, яка зв'язується з рецепторами естрогену з такою ж спорідненістю, що й 17 р-естрадіол, є більш сильнодіючим антагоністом кальцієвих каналів у судинній тканині, ніж естроген. Далі, ці порівняльні дослідження надають додаткові дані у підтримку припущення щодо того, що блокада кальцієвих каналів сполуками 14та 16 не пов'язана зі здатністю цих речовин зв'язуватись з рецепторами естрогену. Якщо пригнічення кальцієвого каналу сприяє клінічним ефектам естрогену, у такому разі сполуки 14 та 16 можуть мати деякі важливі переваги відносно естрогену, як замісна терапія у постклімактеричних жінок.

ФІГ. 1 16998" ДОРТА ЩУРА 140

ОО 120 т: 100 мо Во жд

Кс 60 40 7- З ЕНДОТЕЛІЄМ (12) 20 -- БЕЗ ЕНДОТЕЛІЮ (5) о -9 -8 -ї -6

ГО НОРЕПІНЕФРИН (МІ 180 169ДОРТА ЩУРА 140 120

ТЗ 100 м 80

Ге з 60 40 -- ЗЕНДОТЕЛІЄМ (12) я 0 - -6 -5 -4

Соа 5-НТ (МІ 220 2001 ДОРТА ЩУРА 1380 - 6 160

Оз -к 120

Е 100

Ф 80 во : 40 -- З ЕНДОТЕЛІЄМ (4) -а4- БЕЗ ЕНДОТЕЛІЮ (4) І 0 -9 -8 - -6

СОа 146619 (МІ

ФІГ.2 169 АОРТА ЩУРА . 140) З ЕНДОТЕЛІЄМ . б 129 Ди - 100

Є во

Ге зе 60 -- РОЗЧИННИК (3 40 - 16 (10-6М) (3) 20 л2 | ш--я 16 (10-5М) (3) 0 снить -9 -8 л -6

ОО НОРЕПІНЕФРИН |М) 180 16694 АЛОРТА ЩУРА ! 140) З ЄндотелІієМ

О 120 ж 100 :

Е 80 і , со 60 -- РОЗЧИННИК (4 40 -- 16(10-6Мм)(3) ; щей 16 (10-5М) (4) 0 я - - -5 -4

Кос 5-НТ (М) 200 - 1893 АЛОРТА ЩУРА . З ЕНДОТЕЛІЄМ 160 а -

Бо 140 рай м 120

Я зо 5 во во -- РОЗЧИННИК (4 е 40 ! -- 16 (10-6м) (3) 20 -- 1610-54) (4) 0 тн іні . -9 -8 7 -6

Со ц46619 (МІ

ФІГ. З

ІЧ АОРТА ЩУРА і-й 41604 БЕЗ ЕНДОТЕЛІЮ 7

Зоо140 : 120

Е 100 80 а во --Щю РОЗЧИННИК (3 40 -- 16(10-6М) (3) р --16(10-5М) (4) а! -9 -8 - -6

Об НОРЕПІНЕФРИН (М) 180 166 АОРТА ЩУРА

БЕЗ ЕНДОТЕЛІЮ

140

О 126

ТЗ 100 у 5 80 5 60 --- 2 РОЗЧИННИК (4) -- 18 (10-6М) (3) 20 -й- 16 (10-5М) (4) 0 пані -9 -8 7 -6

І Гоа 5-НТ ІМІ 220 - 2001 ДОРТА ЩУРА з 1803 БЕЗ ЕНДОТЕЛІЮ - 2 БМКМУи6О . 9 лаб «120

Б лоб

Ф 80 --- РОЗЧИННИК (4) зе . е 60 --- 16 (10-5м) (4) 40 Кк 20 0 се -. -9 -8 - -6

ГО 46619 (М)

ФІГ. 4

АОРТА ЩУРА

120 з ЕНДОТЕЛІЄМ - 109

У

- 80

Е те 60

Кі 40 --- РОЗЧИННИК (4) 20 Її -- 14 (10-6М) (4) -е- 14 (10-5М) (4) о а -ї -8 -5 -й

Гоа 5Нт (МІ 180 160) ЛОРТА ЩУРА

БЕЗ ЕНДОТЕЛІЮ

140 о 120 100

Е во пе і зе 60 -- РОЗЧИННИК (13) 40 -- 14 (10-6М) (6) -йк-е 14 (10-5М) (4) 0 анти -ї -6 -5 -й сСоа 5НтІІМІ

ФІГ. 5 160 ЛОРТА ШУРА

НДОТЕЛІЄМ

О 120 УА

Ж

- 100 у

Е во І в ги 60 Й -- 2 РОЗЧИННИК (6) 40 --- 14(10-6М) (3) 20 ---- 14(10-5М) (3) стать ; 0 --ї -9 -8 -7 -6

ГО НОРЕПІНЕФРИН |МІ 260 240 34 АЛОРТА ЩУРА 220 3 БЕЗ ЕНДОТЕЛІЮ 200 180 ше о 160:

Е 140

Е 120 ї- 100 бо --- 14 (10-5М) (4) 40 : 0 -9 -8 - -6

СОС НОРЕПІНЕФРИН ІМІ

ФІГ. 6 -й- РОЗЧИННИК (7) 200 -е- В-ЕСТААБІО! (10-5М) (3) 180 АОРТА ЩУР А -й- В.ЕЗТНАО (10-7М) (6) 16031 з єЕНДОТЕЛІЄМ 4 ДЕПОЛЯРИЗОВАНА 10 тМ КСІ - 140 (5) м 120 -

Е 100 б 80 сі 60 40 20 0 ренні -9 -8 "її -6

СОа вАУК 8644 (МІ -- РОЗЧИННИК (7) 200 -- 16 (10-5М) (3)

АОРТА ЩУРА

180 ог АщЩ ней 16 (10-7М) (5) 1601 ДЕПОЛЯРИЗОВАНА 10 тМ КСІ 180

З 120 г- 100 80 5-60 40 . -9 -8 7 -

ГО ВАУК 8644 (М)

ФІГ. 7 140) АЛОРТА ЩУРА

БЕЗ ЕНДОТЕЛІЮ

ДЕПОЛЯРИЗОВАНА

1204 10 тм ксі

У 100 уушань -

Е 80 /й

Й о во о :й л -- РОЗЧИННИК (5) 40 -- В-ЕБТНАБОЇ. (10-6М) (6) 74 --- В-ЕЗТВАООЇ. (10-7М) (4) 0 -9 - -ї -6 -5

Гоа вВАУК 8644 (МІ 160

АОРТА ЩУРА

1404 БЕЗ ЕНДОТЕЛЮ

ДЕПОЛЯРИЗОВАНА

1203 0 тм Кс б ло д-ви 4 - 80 .

Й

ЇЇ во ще чо 7- РОЗЧИННИК (5) -- 16110-6М) (3) 7 -- 16 (10-7М) (4) 0 8 -8 7 -в -Б ца вВАХУК 8644 (МІ

ФІГ. 8

АОРТА ЩУРА золот в. т

БЕЗЕНДОТЕЛІЮ 7 ее,

З 8 / ж -

Е бо --РОЗЧИННИК (11 й // --- 14 (10-5М) (3) 8 80 -к- 14 (10-6М) (4) --- 14 (10-7М) (8) 0 - -9 -8 - -6

Га вд кК8б644 |МІ

Claims

1. Спосіб антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині, який включає введення теплокровній тварині, яка потребує цього, фармацевтично ефективної кількості активної сполуки, який відрізняється тим, що зазначена сполука є сполукою формули (1): Оосн,сн В. «ДІ СО ні 5 (І) де: В! та ВУ, незалежно, - водень, Сі1-Са алкіл, -СО, -(С1-Сє алкіл) або -СНагАг, -СО - Аг, де Аг - феніл або заміщений феніл; В? обирають з групи, до складу якої входять піролідин, гексаметиленіміно та піперидино або їх фармацевтичне прийнятні - солі.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В! та Р, незалежно, -- водень, С1-Са алкіл, -СО-(С1-Св алкіл) або бензил, а В: - піперидино або піролідино.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що Е! та БЕЗ, незалежно, -водень або Сі-Са алкіл, а В? - піперидино або піролідино.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що В" та РЗ - водень, а В: - піперидино або піролідино.

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що В: - піперидино.

6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що згаданою фармацевтично прийнятною сіллю є хлористоводнева сіль.

7. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що В: - піролідино.

8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що згаданою фармацевтично прийнятною сіллю є хлористоводнева сіль.

9 Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні серцевих захворювань.

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що зазначеним серцевим захворюванням є варіантна стенокардія, стенокардія напруження, нестійка стенокардія, ішемічно - реперфузне пошкодження міокарда та аритмія.

11 Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні розладів функціонування судин головного мозку.

12 Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що зазначеним розладом функціонування судин головного мозку є спазм судин головного мозку внаслідок розриву артерії, "удару" та мігрені.

13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні ниркових розладів.

14 Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні розладів шлунково-кишкового тракту. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні гіпертензії.