CZ382897A3 - Použití 2-aryl-2aroylbenzo[b]thiofenu jako antagonisty vápníkových kanálků - Google Patents
Použití 2-aryl-2aroylbenzo[b]thiofenu jako antagonisty vápníkových kanálků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ382897A3 CZ382897A3 CZ973828A CZ382897A CZ382897A3 CZ 382897 A3 CZ382897 A3 CZ 382897A3 CZ 973828 A CZ973828 A CZ 973828A CZ 382897 A CZ382897 A CZ 382897A CZ 382897 A3 CZ382897 A3 CZ 382897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- manufacture
- Prior art date
Links
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 title description 11
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- -1 hexamethyleneimino Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 28
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 25
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003173 Arterial rupture Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 20
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 20
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 20
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 18
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 12
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 11
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 10
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 10
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 9
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N (z)-7-[(1s,2s,3r,4r)-3-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1[C@@H]2CO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 4
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000801 calcium channel stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSRYQTKAUSVEDP-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 MSRYQTKAUSVEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WGJKEQKTGGWIQW-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.S(=O)(=O)(O)O Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.S(=O)(=O)(O)O WGJKEQKTGGWIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000608781 Eptesicus serotinus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYUSUAAHANYWEC-UHFFFAOYSA-N [4-[6-acetyloxy-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-2-yl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OC(C)=O)C=C2S1 ZYUSUAAHANYWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUECCPSWHWRUIK-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 RUECCPSWHWRUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVDZFGRQWYKGR-UHFFFAOYSA-N [6-phenylmethoxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C=CC=1C(=O)C(C1=CC=2)=C(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)SC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 OCVDZFGRQWYKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N raloxifene core Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2S1 MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Použití 2-aryí-2-aroylbenzo[b]thiofenu jako antagonisty vápníkových kanálků
Oblast techniky ř *
Vynález se týká způsobu zjištění, že skupina 2-aryú-3-aroylbenzo[b]thiofenů je antagonistou vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni. Předmětem vynálezu je použití takových sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch, k ošetřování cerebrálních vaskulárních poruch, k ošetřováni poruch ledviny a k ošetřování gastrointestinálních poruch vždy pomocí antagonizace nebo blokováni vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni.
Dosavadní stav techniky
Substituční terapie s estrogenem je obecně uznávaná pro vyvolání prospěšných účinků na kardiovaskulární systém u postmenopauzálních žen, viz Knopt, Obstet. Gynecol., 72, 23s-30s (1988). U postmenopauzálních žen, které dostávají estrogen, se rozsah kardiovaskulární mortality snižuje o přibližně 30 až asi 50 % a rozsah cerebrovaskulární mortality se snižuje o zhruba 50 %, viz Stampfer a kol., N. Engl. J. Med., 225, 756-762 (1991). I když tyto příznivé kardiovaskulární účinky mohou zahrnovat změny lipidového profilu, nedávné údaje ukazují, že estrogen může mít také příznivé účinky na vaskulární odezvu aterosklerotických koronárních tepen, viz Gisclard a kol., J. Pharmacol. and Experimental Therapeutics, 244, 19-22 (1988), Williams a kol., Círculation, 81, 1680-1687 (1990), Gangar a kol., Lancet, 388, 839-842 (1991) a Williams a kol., JACC, 20, 452-457 (1992). Účinky estrogenu jak nezávislé na výstelce, • Λ tak závislé na výstelce, jsou popsány ve vaskulární tkáni, viz Jiang a kol., Br. J. Pharmacol., 104, 1033-1037 (1991), Jiang a kol., Američan Journal of Physiology, 32, H271-H275 (1992), Cheng a Gruetter, Europan Journal of Pharmacol., 215, 171-176 (1992), Mugge a kol., Cardiovas. Res., 27, 1939-1942 (1993), Salaš a kol., Europan Journal of Pharmacol., 258, 47-55 (1994), Williams a kol., Circulation, 81, 1680-1687 (1990), Cheng a kol., Life Sciences, 10, 187-191 (1994), Gilligan a kol., Circulation, 89, 2545-2551 (1994) a Reis a kol., Circulation, 89., 52-60 (1994). Je také předloženo několik zpráv, podle kterých vasodilatační účinky estradiolu a/nebo jejich schopnost zeslabit kontrakční odezvy mohou být zprostředkovány inhibici přívodu vápníku cestou vápníkových kanálků závislých na elektrickém napětí, viz Jiang a kol., Br. J. Pharmacol., 104, 1033-1037 (1991), Jiang a kol., Američan Journal of Physiology, 32, H271-H275 (1992), Collins a kol., Lancet, 341, 1264 (1993), Muck a kol., Med. Sci. Res., 22, 19 (1994) a Salaš a kol., Europan Journal of Pharmacol., 258, 47-55 (1994). Jinak se předpokládá, že estradiol může zvyšovat obsah cyklického AMP a cyklického GMP nebo snižovat draslíkové kanálky citlivé na ATP, viz Mugge a kol., Cardiovas. Res., 27, 1939-1942 (1993).
2-Aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenové sloučeniny, které se používají podle tohoto vynálezu, byly nejprve vyvinuty jako antifertilní přípravky Jonesem a Suarezem, viz US patent č. 4 133 814 (vydán dne 8. ledna 1979). Tyto sloučeniny jsou obecně vhodné pro potlačování růstu prsních tumorů. Jones později zjistil, že skupina těchto sloučenin je zvláště vhodná pro antiestrogenovou a antiandrogenovou terapii, zejména při ošetřování prsních a prostatických tumorů, viz US patent č. 4 418 068 (vydán dne 29. listopadu 1983). Jedna z těchto sloučenin, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-(2• ·
-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, byla klinicky studována pro ošetřování rakoviny prsu. Tato sloučenina se označuje jako raloxifen, dříve keoxifen.
Podstata vynálezu
Předmetem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I,
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO-(Cj-Cgalkyl), -CH2~Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch, k ošetřování cerebrálních vaskulárních poruch,
- 3a k ošetřování poruch ledviny a k ošetřování gastrointestinálních poruch vždy pomocí antagonizace nebo blokování vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni.
Podáním výše uvedeného farmaceutického prostředku se dosahuje antagonizace nebo blokování vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni, které spočívá v tom, že se podává teplokrevnému živočichovi, který potřebuje takové ošetření, účinné množství svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
• · • ·
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Kontrakční odezvy na norepinefrin (nahoře), serotonin (uprostřed) a U46619 (dole) na kroužcích krysí aorty v přítomnosti nebo nepřítomnosti výstelky. Celistvost výstelky se měří vyvoláním odezvy na acetylcholin, jak se uvádí u těchto způsobů. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.
Obr. 2: Účinek sloučeniny 16 na kontrakční odezvu na norepinefrin (nahoře), serotonin (uprostřed) a U46619 (dole) na krysí aortě, která má neporušenou výstelku. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.
Obr. 3: Účinek sloučeniny 16 na kontrakční odezvu na norepinefrin (nahoře), serotonin (uprostřed) a U46619 (dole) na kroužcích krysí aorty bez neporušené výstelky. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.
Obr. 4: Účinek sloučeniny 14 na kontrakční odezvu na serotonin na krysí aortě s (nahoře) a bez (dole) neporušené výstelky. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.
Obr. 5: Účinek sloučeniny 14 na kontrakční odezvu na norepinefin na kroužcích krysí aorty s (nahoře) a bez (dole) neporušené výstelky. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představuji standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.
Obr. 6: Účinek β-estradiolu (nahoře) a sloučeniny 16 (dole) na kontrakční odezvu krysí aorty, která má neporušenou výstelku, k BayK 8644. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představuji standardní chybu střední hodnoty pro počet tkání uvedených v závorce.
Obr. 7: Účinek β-estradiolu (nahoře) a sloučeniny 16 (dole) na kontrakční odezvu krysí aorty bez neporušené výstelky k BayK 8644. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet tkání uvedených v závorce.
Obr. 8: Účinek sloučeniny 14 (10“6 a ΙΟ-7 M) na kontrakční odezvu k BayK 8644 na krysí aortě postrádající výstelku. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet tkání uvedených v závorce.
Jak již zde bylo uvedeno, vybraná skupina 2-aryl-3-aroylbenzothiofenů (benzo[b)thiofenů), tedy sloučenin obecného vzorce I, je antagonisty vápníkových kanálků. Tyto sloučeniny nacházejí použiti při antagonizaci nebo blokování vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni.
Farmaceutické prostředky získávané podle tohoto vynálezu jsou určeny pro ošetřování srdečních poruch včetně proměnlivé (variant) angíny, angíny z námahy (exertional), nestabilní angíny, ischémie - reperfuzního poškození srdeční svaloviny a arytmie, na které vsak výčet není omezen, dále pro ošetřování cerebrální vaskulární poruchy včetně cerebrálního angiospasmu v důsledku protržení tepny, mrtvice a bolesti hlavy způsobené migrénou, na které však výčet není omezen, stejně jako pro ošetřování ledvinových chorob zvýšením přečištovací schopnosti ledvin díky zvyšování průtoku krve ledvinami, vhodných pro zpomalení selhání činnosti ledvin, jakož i pro ošetřování gastrointestinálních poruch včetně průjmu, takového jako IBS a IBD, nebo poruch s převládajícím průjmem, na které však výčet není omezen. Uvedené farmaceutické prostředky jsou ještě dále určeny pro ošetřování hypertenze. Terapeutické ošetřování se provádí podáváním farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu teplokrevnému živočichovi, který takové ošetření potřebuje.
Ve výše uvedeném obecném vzorci výraz alkyl s 1 až atomy uhlíku představuje přímý, cyklický nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Obvyklé alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně. Výraz alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Obvyklé alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl a terč.-butyl.
Výraz Ar představuje skupiny, jako je fenylová a substituovaná fenylová skupina. Výraz substituovaná fenylová skupina, pokud se zde používá, znamená fenyloVou skupinu substituovanou jednou nebo větším počtem částí zvolených ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxy- 6a skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylu, « · ··· · · · ···· • ··· · ··♦ · ··· • · · · · « ···* · ···· · • · · ··* ♦·· • · · ·· ·· · ·· ··
- Ί formylu, trichlormethylu nebo trifluormethylu. Mezi příklady substituované fenylové skupiny se zahrnuje 4-chlorfenyl,
2.6- dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4- hydroxyfenyl,
3- hydroxyfeny1, 2,4-dihydroxyfenyl, 3- nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-kyanfenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl,
4- methoxyfenyl, 4-propylfenyl, 4-n-butylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 3-fluor -2-methylfenyl, 2,3-difluorfenyl,
2.6- difluorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-fluor-5-methylfenyl,
2.4.6- trifluorfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2-chlor-5-tri- fluormethylfenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 4-hydroxy-3-methylfenyl, 3,5-dimethyl- 4-hydroxyfeny1, 2-methyl-4-nitrofenyl, 4-methoxy-2- nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl a podobně.
Výraz alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku představuje skupiny, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, terc.-butoxyskupina a podobně.
Výraz halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výraz blokující nebo antagonizující ukazuje, že se sloučeniny obecného vzorce I váží k vápníkovým kanálkům ve vaskulární tkáni a přitom inhibují tok vápníku.
Výraz farmaceuticky účinné množství, jak se zde používá, představuje množství sloučeniny obecného vzorce I, které je schopné antagonizovat nebo blokovat vápníkové kanálky ve vaskulární tkáni. Zvláštní dávka sloučeniny • · ·· ♦· • · · · · · • · · · · · · ····· · ···· · • · · · · • · · · · ♦
- 8 obecného vzorce I bude samozřejmě určena zvláštními okolnostmi, které obklopují případ, včetně podávané sloučeniny, cesty podání, zvláštního ošetřovaného stavu a podobných podmínek.
Pod výraz teplokrevný živočich, jak se zde používá, se zahrnuje člověk a jeho doprovázející zvířata, jako jsou psi a kočky, a domestikovaná zvířata, jako jsou koně, hovězí dobytek, ovce, vepři, kozy a drůbež. Výhodně teplokrevnými živočichy je člověka a jeho doprovázející zvířata, přičemž nejvýhodnějším teplokrevným živočichem je člověk.
Třebaže všechny sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro antagonizaci a blokování vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni, určité sloučeniny jsou výhodné. S výhodou Ί Q v z
R a R znamenají nezávisle na sobe atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzyl a R2 znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu. Mezi representativní sloučeniny z této skupiny se zahrnuje 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, 6-acetoxy-2-(4-acetoxyfenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a 6-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen.
Výhodněji R a RJ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu. Mezi representativní sloučeniny z této výhodnější skupiny se zahrnuje 6-hydroxy-2-(4-hydrofenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiofen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-
• · · ·
• · · · fenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-pyrro1idinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen. Přitom nejvýhodněji R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 znamená pyrrolidinoskupinu. Touto nejvýhodnější sloučeninou je 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen.
Sloučeniny používané způsoby podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jako jsou popsány v US patentech č. 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635, z nichž všechny se zahrnují do dosavadního stavu techniky. Obecně způsob vychází z 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofenu. Výchozí sloučenina se chrání, acyluje na atomu uhlíku v poloze 3 4-(2-aminoethoxy)benzoylovou skupinou a podle potřeby zbaví chránící skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou uvedeny v US patentech zmíněných výše.
Sloučeniny používané při způsobech podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, a pokud R1 a/nebo R3 znamená atom vodíku, adiční soli s bázemi, ve kterých jsou obsaženy široce rozmanité organické nebo anorganické kyseliny a báze, včetně fyziologicky přijatelných solí, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Mezi obvyklé anorganické kyseliny, používané pro přípravu takových solí, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobně. Mohou se také používat soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkanové • ·
9 9 • · · 9
9 9 99
9 9
9 99
999
9 99
99
99 9
- 10 hydroxyalifatické kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkanové alkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a dále a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Nejvýhodnější solí je hydrochlorid.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou obvykle vznikají reakcí sloučeniny obecného vzorce
I s ekvimolárním množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reakční složky se běžně nechají reagovat ve společném rozpouštědle, jako je methanol, diethylether nebo benzen. Sůl se obvykle vysráží z roztoku přibližně za 1 hodinu až 10 dní a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odstranit stripováním obvyklými způsoby.
Mezi báze běžně používané pro tvorbu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů ·· · • ·
- 11 a alkalických zemin, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, jakož i alifatické diaminy. Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin. Tyto soli se obvykle připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a/nebo R3 je atom vodíku, s jednou z výše uvedených bází v organickém rozpouštědle, jako je methanol, diethylether nebo benzen. Soli se izolují, jak je popsáno v předcházejícím odstavci.
Tyto farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnání se sloučeninou, od kterých jsou odvozeny, a tak jsou často přístupné k tomu, aby byly připraveny jako kapaliny nebo emulze.
Sloučeniny obecného vzorce I se výhodně formulují před podáním k dosažení farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a nosnou látku, ředidlo nebo pomocnou látku. Tyto farmaceutické prostředky se připravují známými způsoby, za použití dobře známých a snadno dostupných složek. Při přípravě těchto prostředků se aktivní složka obvykle smíchá s nosnými látkami, zředí nosnými látkami nebo uzavře do nosné látky, která může být ve formě kapsle, sašety, papíru nebo jiného nosiče. Pokud nosná látka slouží jako ředidlo, může jí to tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, pomocný prostředek nebo prostředí pro aktivní složku. Prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sašet, kašet, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů, mastí obsahujících například až 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny, měkkých a tvrdých kapslí, dermatických náplastí, čípků, sterilních injikovatelných roztoků a sterilně balených prášků.
Mezi některé příklady nosných látek, pomocných látek a ředidel se zahrnuje laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, guma, jako arabská, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, zesítěný polyvinylpyrrolidon, celulóza nebo celulózové deriváty, vodný sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát, propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje. Prostředky mohou dodatečně obsahovat mazadla, smáčedla (například povrchově aktivní látky), emulgační a suspendační prostředky, látky napomáhající rozpadu, konzervační prostředky, sladidla a ochucovadla. Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou zpracovávat tak, že poskytují rychlé, trvalé nebo odložené uvolňování aktivní složky po podání pacientovi za použití postupů dobře známých v oboru.
Zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I, vyžadovaná pro antagonizaci nebo blokování vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni podle tohoto vynálezu bude záviset na obtížnosti stavu, cestě podání a souvisejících okolnostech, o kterých bude rozhodovat ošetřující lékař. Obecně přijatelné a účinné denní dávky budou od přibližně 0,1 do zhruba 1000 mg za den, a běžněji od přibližně 50 do zhruba 250 mg za den. Takové dávky se budou podávat subjektu, který je potřebuje, jednou až přibližně třikrát každý den, nebo častěji, pokud je to zapotřebí k účinnému ošetření nebo prevenci stavu nebo příznaku.
Běžně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě své adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé při podávání farmaceutických prostředků obsahujících bázickou ···· ·· 9« • 9 ·· • 999 • »9 · ·9 • 9 99 • 99*·
- 13 skupinu, jakou je piperidinový kruh. Pro takové účely jsou dostupné orální dávkové formy uvedené dále.
Příklady provedení vynálezu
Prostředky
V dále popsaných prostředcích výraz aktivní složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:
Složka Množství (mg/kapsle) aktivní složka 0,1 - 1000 škrob, NF 0-650 škrob, prášek schopný tečení 0 - 650 kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 0-15
Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle, které byly připraveny s raloxifenem.
Prostředek 2: Raloxifenová kapsle • ·
Složka
Množství (mg/kapsle)
| raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 | 1 112 225,3 1,7 |
| Prostředek 3: Raloxifenová kapsle | |
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen | 5 |
| škrob, NF | 108 |
| škrob, prášek schopný tečení | 225,3 |
| 2 — 1 kapalný silikon, 3,50 cm .s | 1,7 |
| Prostředek 4: Raloxifenová kapsle | |
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen | 10 |
| škrob, NF | 103 |
| škrob, prášek schopný tečení | 225,3 |
| 2 —Ί kapalný silikon, 3,50 cm .s | 1,7 |
Prostředek 5: Raloxifenová kapsle • ·
Složka
Množství (mg/kapsle)
·· ·· Λ · · ·· raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s“
150
397
3,0
Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit podle přiměřených odchylek, které jsou ve shodě s tímto vynálezem.
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za použití složek uvedených dále.
Prostředek 6: Tablety
Složka Množství (mg/tableta) aktivní složka 0,1 -1000 celulóza, mikrokrystalická 0 -650 oxid křemičitý, sublimovaný 0 -650 kyselina stearová0-15
Složky se smíchají a slisují do formy tablet.
Podle jiného provedení se mohou připravit tablety, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní složky, dále uvedeným postupem.
Prostředek 7: Tablety • ·
Složka
Množství (mg/tableta)
- 16 aktivní složka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát horečnatý mastek
0,1 - 1000
4,5
0,5
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně smíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve). Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát horečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.
Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg aktivní složky na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:
Prostředek 8: Suspenze • ·
| Složka | Množství (mg/5 ml) |
| aktivní složka | 0,1 - 1000 mg |
| natriumkarboxymethylcelulóza | 50 mg |
| sirup | 1,25 mg |
| roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml |
| ochucovadlo | podle potřeby |
| barvivo | podle potřeby |
| vyčištěná voda do | 5 ml |
Aktivní složka se protluče sítem se rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, k dosažení požadovaného objemu.
Ilustrativní sloučeniny, které se mohou používat při způsobech podle tohoto vynálezu, jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Sloučenina č. | R1 a R3 | R2 skupina | Forma |
| 1 | -C (0)—F | piperidino | báze |
| 2 | -C (0)—F | piperidino | HCl |
| 3 | -C (0)—<] | piperidino | báze |
| 4 | -C (0)—<j | piperidino | HCl |
• ·
• · · « ·9
9 9 «· · • · · · 9··· • « 9 9 9 9 9 9 9 99
- 18 Tabulka 1 - pokračování
| Sloučenina č. | R1 a R3 | R2 | |
| skupina | Forma | ||
| 5 | -C(0)CH2CH2CH3 | piperidino | báze |
| 6 | -C(O)CH2CH2CH3 | piperidino | HCl |
| 7 | -C(O)C(CH3)3 | piperidino | báze |
| 8 | -C(O)C(CH3)3 | piperidino | HCl |
| 9 | -C(O)CH2C(CH3)3 | piperidino | báze |
| 1 0 | -C(O)CH2C(CH3)3 | piperidino | HCl |
| 11 | -cío-Q-ch-. | piperidino | HCl |
| 1 2 | -C (0)— | piperidino | báze |
| 1 3 | H | piperidino | báze |
| 14 | H | piperidino | HCl |
| 1 5 | H | pyrrolidino | báze |
| 1 6 | H | pyrrolidino | HCl |
| 17 | H | hexamethylenimino | HCl |
| 1 8 | CH3 | piperidino | HCl |
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I je ilustrována kladným účinkem, které mají při alespoň jednom z experimentů popsaných dále.
Způsoby
Samčí krysy kmene Wistar (o hmotnosti 250 až 350 g, Charles River Laboratories, Portage, MI, USA) se usmrtí
- 19 cervikální dislokací. Aorta se vyjme, očistí od vnější tkáně a nařeže na kruhové segmenty, z nichž každý má přibližnou délku 4 až 5 mm. V některých tkáních se výstelka odstraní otáčením kruhového segmentu okolo hrotu lékařských kleští desetkrát. Absence tkáňového uvolnění po zavedení acetylcholinu (10-6 M) po kontrakci způsobené norepinefrinem (10-7 M) se použije jako důkaz pro zbavení výstelky. Tkáně s neporušenou výstelkou se uvolňují acetylcholinem s 88,5 ± 1,6% (n = 11) uvolněním.
Kruhové segmenty se umístí mezi dva háčky z nerezavějící oceli a uloží do izolovaných orgánových lázní, které obsahují 10 ml modifikovaného Krebsova hydrogenuhličitanového pufru a tomto složení (mM):
chlorid sodný 118,2, chlorid draselný 4,6, dihydrát chloridu vápenatého 1,6, dihydrogenfosforečnan draselný 1,2, síran horečnatý 1,2, glukóza 10 a hydrogenuhličitan sodný 24,8. Roztoky orgánové lázně se provzdušňuji plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého při udržování teploty 37 °C. Tkáně se umístí pod optimální sílu 4 g a ekvilibrují po dobu 1 hodiny s promytím každých 15 minut. Změny síly se zaznamenají a analyzují systémem pro získávání hodnot Biopac MP100 (Word Precision Instruments, Sarasota, FL, USA) přes převaděč Sensotec, model MBL 5514-02 (Sensotec lne., Columbus, OH, USA).
Všechny tkáně byly na počátku exponovány chloridem draselným (67 mM) ke stanovení životnosti. Křivky koncentrace - odezva se vytvořily kumulativním způsobem a jsou uváděny jako procento z počáteční koncentrace chloridu draselného (67 mM) vyprodukované v každé tkáni. Ke tkáni se přidá vehikulum, β-estradiol, sloučenina 14 nebo sloučenina 16 a to 60 minut před iniciací křivek koncentrace - odezva * 4 ··♦ ··· · · · · • ··· 4 4 44
- 20 k agonistům. Při studiích s BayK 8644 se tkáně vystaví působení 10 mM chloridu draselného před iniciací křivek koncentrace - odezva pro BayK 8644. Vytvoří se pouze jedna agonistická křivka koncentrace - odezva v každé tkáni. Všechny výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnota ± směrodatná odchylka, kde n představuje počet zkoušených kroužků.
Chemikálie
5-HT, acetylcholin, norepinefrin, U46619 a β-estradiol byly nakoupeny od společnosti Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA). BayK 8644 byl zakoupen od Research Biochemical lne. (Wayland, MA, USA). Diltiazem, nefedipin, nitrendipin a sloučeniny číslo 14 a 16 (zde jinde též označovány jako 14 a 16) byly syntetizována v laboratořích Lilly Research Laboratories (Indianapolis, IN, USA).
Výsledky
Kontrakční odezva krysí aorty na norepinefrin, serotonin a thromboxan napodobující U46619 jsou zřetelně závislé na výstelce (obr. 1). Pro každého agonistu je kontrakční odezva větší v nepřítomnosti výstelky, na základě čeho se předpokládá, že kontrakční odezva je modulována agonistou (agonisty) relaxantu uvolňovaného z výstelky.
Nesteroidní benzofenonový derivát 16 (10-6 a 10-5 M) silně inhibuje kontrakční odezvy na norepinefrin, serotonin a U46619 v krysí aortě a inhibice kontrakční odezvy se zdá nezávislá na výstelce (obr. 2 a 3). Jak již bylo vidět dříve s β-estradiolem, sloučenina 16 silněji inhibuje kontrakční odezvu na serotonin, vztaženo na norepinefrin nebo U46619.
• ·
- 21 Jako sloučenina 16, také sloučenina 14 inhibuje kontrakční odezvy na serotonin (obr. 4), přičemž inhibice, která je větší než s norepinefrinem (obr. 5), má účinky, které jsou nezávislé na neporušené výstelce.
Na serotoninem vyvolané kontrakce je známo používat mimobuněčný vápník cestou vápníkových kanálků závislých na elektrickém napětí, zatímco vaskulární kontrakce k norepinefrinu je více závislá na aktivaci přeměny fosfoinositidu a použití nitrobuněčného uložení vápníku. Tak kontrakce k serotoninu jsou citlivější k inhibici antagonisty vápníkových kanálků než kontrakce k norepinefrinu, viz Cohen a Berkowitz, Blood Vessels, 13, 139-154 (1976) a Gouw a kol., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 339, 533-539 (1989). Protože se zdá, že sloučenina 14 a sloučenina 16 projevují největší účinnost při inhibici kontrakčních odezev indukovaných serotinem, sloučenina 14 a sloučenina 16 mohou působit jako antagonisty vápníkových kanálků. Z tohoto důvodu se zkoušejí účinnosti sloučeniny 14 a sloučeniny 16 inhibovat kontrakční odezvy indukované BayK 8644 jako agonistou vápníku, viz Brown a kol., Nátuře, 311, 570-572 (1984).
V nepřítomnosti vnitřní výstelky inhibice kontrakce k BayK 8644 nastává se sloučeninami 14 a 16 (obr. 7 a 8). Tyto údaje s BayK 8644 dokumentují inhibici kontrakční odezvy na tohoto agonistu vápníku jak se sloučeninou 14, tak se sloučeninou 16.
Diskuse
Schopnost estrogenu blokovat vápníkové kanálky může přispívat k příznivým účinkům estrogenu, pokud se použije jako substituční terapie u postmenopauzálních žen. Je známo, že estrogen projevuje antagonistickou aktivitu vápníkových kanálků, přičemž tento účinek se pozoruje na koronáních ar králíka a prasete.
Nedávno se několik skupin pokoušelo identifikovat sloučeniny, které mohou napodobit příznivé hemodynamické účinky estrogenu, zatímco minimalizují uterotropní nebo nežádoucí účinky estrogenu, pokud se použijí jako substituční terapie. Z tohoto ohledu byly popsány částečně agonistické sloučeniny benzothiofenové struktury, jejichž příkladem je sloučenina 14 a sloučenina 16. Třebaže sloučenina 14 a sloučenina 16 mají podobnou afinitu pro estrogenový receptor jako 17-hydroxy-p-estradiol, méně jsou známy s ohledem na vaskulární účinky, viz Uchiumi a kol., Intl. J. Cancer, 47, 80-85 (1991). Původci předvedli, že sloučenina 14 a sloučenina 16 mohou antagonizovat vaskulární kontrakční odezvy vyvolané vápníkovým agonistou BayK 8644, co dokládá antagonistickou aktivitu vápníkových kanálků. V tomto ohledu je sloučenina 16 silnější než sloučenina 14, přičemž závěr je ve shodě s jejich schopností inhibovat kontrakci k vápníkovému agonistovi BayK 8644 a jejich zřetelným inhibičním účinkem na kontrakční odezvy na norepinefrin, serotin a U46619.
Antagonistická aktivita vápníkových kanálků, kterou projevuje sloučenina 14 a sloučenina 16 není pravděpodobně ve vztahu k jejich schopnosti vázat estrogen z několika příčin. Za prvé, obě sloučeniny mají podobnou afinitu k estrogenovému receptoru (Uchiumi a kol., 1991) a kromě toho ještě sloučenina 16 je značně silnější jako antagonista vápníkového kanálku než sloučenina 14. Za druhé, schopnost inhibovat kontrakční odezvy nastává aktuálně při jejich studiích, co ukazuje, že se nevyžaduje štěpení jádra.
« ·
- 23 Tak přítomné studie dovolují určit akutní účinek in vitro sloučeniny 14 a sloučeniny 16 k inhibici vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni při použití krysí aorty s doložením inhibice kontrakce vyvolané BayK 8644, přičemž účinek je nezávislý na výstelce. Benzothiofenový derivát 16, který se spojuje s podobnou afinitou k estrogenovému receptoru jako 17p-estradiol, je mnohem silnější antagonista vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni než estrogen. Kromě toho tyto srovnávací studie poskytují dodatečné hodnoty na podporu tvrzení, že blokáda vápníkových kanálků sloučeninou 14 a sloučeninou 16 není ve vztahu ke schopnosti těchto látek vázat se k estrogenovému receptoru. Jestliže inhibice vápníkových kanálků přispívá ke klinickým účinkům estrogenu, potom jak sloučenina 14, tak sloučenina 16 může mít určité důležité výhody vzhledem k estrogenu jako substituční terapii u postmenopauzálních žen.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ^\^och2ch2r2 (I) ve kterémR a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO-tC-^-Cgalkyl), -CH2-Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl,R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni.
- 2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve- 25 vaskulární tkáni, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I Ra R znamenají atom vodíku a R2 znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu a Ar má význam uvedený v nároku 1.
- 3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku1 ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je ve formě hydrochloridové soli.
- 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdeční poruchy, která je vybrána ze souboru zahrnujícího proměnlivou angínu, angínu z námahy, nestabilní angínu, ischémii- reperfuzní poškození srdeční svaloviny a arytmii.
- 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém (I) • · ··· · ·· ·· • · ·· • · 9· • ··· ··R a RJ znamenají nezávisle na sobe atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu-CO-(C-j^-Cgalkyl), -CH2-Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl,R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování cerebrálních vaskulárních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni.
- 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování cerebrálních vaskulárních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni, vyznačující se t i m, že ve sloučenině obecného vzorce I R a R znamenají atom vodíku a R2 znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu a Ar má význam uvedený v nároku 5.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku5 ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování cerebrálních vaskulárních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je ve formě hydrochloridové soli.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování cerebrální vaskulární poruchy, která je vybrána ze souboru zahrnujícího cerebrální angiospasmus v důsledku protržení tepny, mrtvici a bolest hlavy způsobenou migrénou.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I
och2ch2-r2 v (I) A. / s /— / Zor3 ve kterémR1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO-(C-i_-Cgalkyl) , -CH2-Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl,R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch ledviny antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni. - 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku- 28 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřováni poruch ledviny antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I R a R znamenají atom vodíku a R2 znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu a Ar má význam uvedený v nároku 9.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku9 ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch ledviny antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je ve formě hydrochloridové soli.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterémR1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu-CO-(C-^-Cgalkyl), -CH2~Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl,R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování gastrointestinálních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování gastrointestinálních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni, vyznačuj í c í se t í m, že ve sloučenině obecného vzorce I R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu a Ar má význam uvedený v nároku 12.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 12 ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování gastrointestinálních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulární tkáni, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je ve formě hydrochloridové soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/485,406 US5840747A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Calcium channel antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ382897A3 true CZ382897A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ288546B6 CZ288546B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=23928032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973828A CZ288546B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Léčivo k ošetřování srdečních, cerebrálních vaskulárních a ledvinových a gastrointestinálních poruch |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840747A (cs) |
| EP (1) | EP0831822B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11506788A (cs) |
| KR (1) | KR19990022499A (cs) |
| CN (1) | CN1193274A (cs) |
| AT (1) | ATE252902T1 (cs) |
| AU (1) | AU714403B2 (cs) |
| CA (1) | CA2223711A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288546B6 (cs) |
| DE (1) | DE69630523T2 (cs) |
| EA (1) | EA001928B1 (cs) |
| ES (1) | ES2210373T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900916A3 (cs) |
| IL (1) | IL122459A (cs) |
| MX (1) | MX9709468A (cs) |
| NO (1) | NO975561D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ310178A (cs) |
| PL (1) | PL183998B1 (cs) |
| RO (1) | RO116344B1 (cs) |
| UA (1) | UA43895C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996040134A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008232A (en) * | 1997-08-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for preventing headaches |
| AU7896100A (en) * | 1999-10-14 | 2001-04-23 | Endorecherche Inc. | Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance |
| EP1113007A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5447941A (en) * | 1993-12-21 | 1995-09-05 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes |
| US5441965A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting thrombin |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US5532254A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Modulation of calcium channels using benzothiophenes |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/485,406 patent/US5840747A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-06 UA UA97125831A patent/UA43895C2/uk unknown
- 1996-06-04 CA CA002223711A patent/CA2223711A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 HU HU9900916A patent/HUP9900916A3/hu unknown
- 1996-06-04 DE DE69630523T patent/DE69630523T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 EA EA199800033A patent/EA001928B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 PL PL96324086A patent/PL183998B1/pl unknown
- 1996-06-04 ES ES96918210T patent/ES2210373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 AU AU60919/96A patent/AU714403B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 IL IL12245996A patent/IL122459A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 RO RO97-02247A patent/RO116344B1/ro unknown
- 1996-06-04 AT AT96918210T patent/ATE252902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 KR KR1019970708980A patent/KR19990022499A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 NZ NZ310178A patent/NZ310178A/en unknown
- 1996-06-04 CZ CZ19973828A patent/CZ288546B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 JP JP9501551A patent/JPH11506788A/ja active Pending
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/009162 patent/WO1996040134A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 CN CN96195976A patent/CN1193274A/zh active Pending
- 1996-06-04 EP EP96918210A patent/EP0831822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 MX MX9709468A patent/MX9709468A/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-02 NO NO975561A patent/NO975561D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL324086A1 (en) | 1998-05-11 |
| EA199800033A1 (ru) | 1998-06-25 |
| US5840747A (en) | 1998-11-24 |
| DE69630523T2 (de) | 2004-08-12 |
| IL122459A (en) | 2001-05-20 |
| PL183998B1 (pl) | 2002-08-30 |
| EP0831822B1 (en) | 2003-10-29 |
| RO116344B1 (ro) | 2001-01-30 |
| CN1193274A (zh) | 1998-09-16 |
| UA43895C2 (uk) | 2002-01-15 |
| CA2223711A1 (en) | 1996-12-19 |
| ES2210373T3 (es) | 2004-07-01 |
| KR19990022499A (ko) | 1999-03-25 |
| JPH11506788A (ja) | 1999-06-15 |
| EP0831822A4 (en) | 2001-12-19 |
| ATE252902T1 (de) | 2003-11-15 |
| EA001928B1 (ru) | 2001-10-22 |
| MX9709468A (es) | 1998-04-30 |
| EP0831822A1 (en) | 1998-04-01 |
| NZ310178A (en) | 2000-06-23 |
| AU714403B2 (en) | 2000-01-06 |
| IL122459A0 (en) | 1998-06-15 |
| AU6091996A (en) | 1996-12-30 |
| NO975561L (no) | 1997-12-02 |
| NO975561D0 (no) | 1997-12-02 |
| DE69630523D1 (de) | 2003-12-04 |
| WO1996040134A1 (en) | 1996-12-19 |
| CZ288546B6 (cs) | 2001-07-11 |
| HUP9900916A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HUP9900916A3 (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2138261C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования расстройств цнс у женщин в постменопаузе | |
| AU692400B2 (en) | Modulation of calcium channels | |
| RU2126251C1 (ru) | Средство для ингибирования патологических состояний молочных желез | |
| CA2138494A1 (en) | Methods of inhibiting turner's syndrome | |
| US5840747A (en) | Calcium channel antagonists | |
| US5571808A (en) | Method for treating smoking-related bone loss | |
| CZ106098A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru | |
| MXPA97009467A (en) | Pharmaceutical compositions to minimize loss or | |
| CZ217497A3 (cs) | Použití derivátů benzothiofenů | |
| JPH08253417A (ja) | 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤 | |
| MXPA97009542A (en) | Modulation of cal calc |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030604 |