PT97451B - Processo para a preparacao de derivados de benzimidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzimidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Takehiko Naka
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 97 451
REQUERENTE: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES,LTD., japonesa,in dustrial e comercial,com sede em 3-6, Doshomachi 2-chome, Chuo-ku,Osaka 441, Japão.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE
BENZIMIDAZOLE E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
INVENTORES: Takehiko NAKA, Kohei NISHIKAWA e Takeshi KATO
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Japão em 27 de Abril de 1990,sob o na . 113 148/1990, 30 de Maio de 1990,sob o na. 141 942/1990 , 06 de Agosto de 1990, sob o ne. 208 662/1990, 01 de Outu bro de 1990, sob o ns. 264 579/1990 e 24 de Dezembro de 1990, sob o ns. 413 679/1990.
INPI. MOO 113 R F 18732
Descrição referente à patente de ' invenção de TAKEDA CHEMICAL IN- ! DUSTRIES, LTD., japonesa, industrial e comercial, com sede em 3-6, Doshomachi 2-chome, Chuo-Ku, Osaka 541, Japão, (inventores: Takehiko NAKA, Kohei NISHIKAWA e Takeshi KATO, residentes no Japão), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZIMIDAZOLE E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.
Descrição
ÂMBITO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos derivados do benzimidazole que possuem potentes propriedades farmacológicas e a intermediários para a sua preparação. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos que possuem uma potente actividade anti-hipertensiva e uma forte actividade antagonista da angiotensina II, que são úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças circulatórias como por exemplo doenças da hipertensão,-doenças cardíacas (por exemplo hipercardia, deficiência cardíaca, enfarte cardíaco, etc.), tromboses, apoplexia cerebal, nefrites, etc.
ENQUADRAMENTO DA INVENÇÃO sistema de renina-angiotensina está envolvido na função hemostática para controlar a tensão sanguínea sistémica, o volume dos fluídos do corpo, o equilíbrio entre os electróliE.I tos, etc, associada com o sistema da aldosterona. 0 desenvolvimento dos inibidores da enzima conversora da angiotensina II (inibidor ACE) (esta enzima conversora produz angiotensina II que possuí uma forte acção vasoconstritora) foi esclarecida e revelou a relação existente entre o sistema de renina-angiotensina e a hipertensão. Dado que a angiotensina II constringe os vasos sanguíneos para elevar a tensão arterial através dos receptores de angiotensina II nas membranas celulares, os antagonistas da angiotensina II, como por exemplo o inibidor de ACE, seriam úteis para o tratamento da hipertensão causada pela angiotensina .
Foi referido que os análogos de angiotensina II como 1 8 por exemplo saralasina, [Sar , Ile ] AII, e produtos semelhantes, possuem uma potente actividade antagonista da angiotensina II.
Foi, contudo referido que, quando os antagonistas de péptido são administrados parentericamente, as suas acções não são prolongadas e, quando administrados oralmente eles são ineficazes (Μ. A. Ondetti e D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13 , 82-91 ( 1978)).
Seria muito desejável desenvolver um antagonista não péptido da angiotensina II que ultrapassasse estas desvantagens. Nos estudos mais antigos neste campo, foram referidos derivados do imidazole possuindo uma actividade antagonista da angiotensina II na Patente Japonesa Aberta No. 71073/1981; no. 71074/1981; No. 92270/1982; No. 157768/1983; USP No. 4 355 040, No. 4 340 598, etc. Mais tarde, são referidos derivados de imidazole aperfeiçoados na Patente Europeia Aberta No. 0253310,
No. 0291969, No. 0324377, Patente Japonesa Aberta No. 23868/ /1988; e No. 117876/1989. Além disso, são referidos o pirole, pirazole, e triazole como antagonistas da angiotensina II na Patente Europeia Aberta No. 0323841, e na Patente Japonesa Aberta No. 287071/1989A Patente Norte Americana No. 4 880 804 refere derivados de benzimidazole que possuem uma acção antagonista dos receptores da angiotensina II, que são intravenosamente activos
in vivo em ratos oom hipertensão renal. Exemplos desses derivados de benzimidazole são os representados pela seguinte fórmula (A):
em que os substituintes, por exemplo, na posição -5 e/ou 6 são hidroximetilo, metoxi, formilo, cloro ou carboxi. Embora a maior parte dos compostos de entre os exemplificados sejam oralmente inactivos, é referido que apenas os compostos de 6-hidroximetilo e 6-cloro são oralmente eficazes (100 mg/kg ou menos). Pensa-se, contudo, que a actividade destes compostos é insuficiente para utilizações clínicas.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um processo para a preparação de novos derivados de benzimidazole que possuem uma forte actividade anti-hipertensiva e uma forte acção antagonista da angiotensiva II, que são de valor prático na utilização clínica como agentes terapêuticos.
A presente invenção considera que os compostos que funcionam para regular o sistema da renina-angiotensiva bem como os clinicamente úteis para o tratamento das doenças circulatórias tais como as doenças da hipertensão, doenças cardíacas (por exemplo hipercardia, deficiências cardíaca, enfarte cardíaco, etc.) tromboses, apoplexia cerebral, etc. que devem ter uma forte actividade antagonista dos receptores da angiotensina II e que devem exercer uma acção antagonista à angiotensina II de longa duração por via oral. Foram feitas investigações extensivas a este respeito. Como resultado destas investigações, foi possível sintetizar novos derivados do benzimidazole 2-subs tituído (I) possuindo uma elevada actividade antagonista dos
receptores da angiotensina II bera como exercendo uma acção antagonista da angiotensina II de longa duração e anti-hipertensiva por via oral e foi assim desenvolvida a presente invenção.
A presente invenção refere-se a derivados de benzimidazole com a fórmula I:
na qual o anel A é um anel benzeno que pode opcionaímente conter uma substituição em adição ao grupo R’, R1 é hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto opcionaímente substituído, R^ é um grupo susceptível de formar um anião ou um grupo convertível nele, X é uma ligação directa ou um espaçador com um comprimento atómico de dois ou menos entre o grupo fenileno e o grupo fenilo, R’ é carboxilo, um seu éster, uma sua amida ou um grupo susceptível de formar um anião ou ser convertível num anião, Y é -0-, -S(0)m- ou -N(R^)- em que m é o inteiro 0, 1 ou 2 e R1^ é hidrogénio ou um grupo alquilo opcionaímente substituído, e n é o inteiro 1 ou 2, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Estes compostos são inesperadamente antagonistas potentes da angiotensina II que têm valor no tratamento das doenças do sistema circulatório como por exemplo doenças hipertensivas, deficiências cardíacas, tromboses, nefrites, etc..
Outro aspecto da presente invenção refere-se à preparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de derivados de benzimidazole com a fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável útil no tratamento das doenças do sistema circulatório como por exemplo doenças hipertensivas, doenças cardíacas, deficiência renal, nefrite, etc.
Em ainda outro aspecto da presente invenção é referido um método para o tratamento das referidas doenças do sistema circulatório dos animais, que compreende a administração de uma
quantidade eficaz dos derivados de benzimidazole com a fórmula I ou das suas composições farmacêuticas a esse animal.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A FIG. 1 representa um radiograma de dispersão de raios - X obtido no Exemplo Experimental 1.
A FIG. 2 representa ura padrão do aspectro IV obtido no Exemplo Expérimental 1.
A FIG. 3 representa um padrão do calorímetro do varrimento diferencial obtido no Exemplo Experimental 1.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona derivados de benzimidazole (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que pos suem uma forte actividade antagonista da angiotensina II e que têm valor no tratamento de doenças circulatórias por exemplo doenças da hipertensão, doenças cardíacas, tromboses, doenças cerebrais, nefrite, etc, composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de derivado de benzimidazole com a fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável útil no tratamento das referidas doenças circulatórias, referindo-se a processos para a preparação desses compostos e composições.
A presente invenção refere ainda um método para tratar as referidas doenças circulatórias em animais, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do derivado de benzimidazole (I) ou da sua composição farmacêutica ao referido animal.
Um grupo importante de compostos de acordo com a presente invenção são os compostos com a fórmula I:
na qual ο anel Α é um anel benzeno que pode opcionalmente conter substituição em adição ao grupo R’\ é hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, R é um grupo susceptível de formar um anião ou um grupo convertível nele, X é uma ligação directa ou um espaçador com um comprimento atómico de dois ou menos entre o grupo fenileno e o grupo fenilo, R*b é carboxilo, um seu éster, uma sua amida, Y é -0-, S(0) - ou -NCR1*)- em que m é o inteiro 0, 1 ou 2 e R1* é hidrogénio ou um grupo alquilo opcionalmente substituído, e n é o inteiro 1 ou 2, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em relação à fórmula (I) anterior, os resíduos de hii drocarboneto para R incluem por exemplo, grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, e aralquilo. De entre estes são preferidos os grupos alquilo, alcenilo e cicloalquilo.
Os grupos alquilo para R são grupos alquilo inferiores com 1 a 8 átomos de carbono, que podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem por exemplo, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, i-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, e grupos semelhantes .
r)
Os grupos alcenilo para R são grupos alcenilo inferiores com 2 a 8 átomos de carbono, que podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem por exemplo, os grupos vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, octenilo, e grupos semelhantes.
í|
Os grupos alcinilo para R são grupos alcinilo inferiores com 2 a 8 átomos de carbono, que podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem por exemplo, os grupos etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 2-octinilo, e grupos semelhantes .
Os grupos cicloalquilo para R1 são grupos cicloalalquilo inferiores com 3 a 6 átomos de carbono, e incluem por exemplo, os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e grupos semelhantes.
Os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, e cicloalquilo acima mencionados podem ser substituídos com hidroxilo, um grupo amino opcionalmente substituido (por exemplo amino, metilamino, etc.), halogéneo, um grupo alcoxi inferior (Ci_4) ou grupos semelhantes.
Os grupos aralquilo para R1 incluem por exemplo, fenilalquilo inferior (Ci_4) tal como benzilo, fenetilo, e
I grupos semelhantes, e o grupo aralquilo pode ser substituido com, por exemplo, halogéneo (por exemplo F, Cl, Br, etc.), nitro, alcoxi inferior (Ci_4) (por exemplo metoxi, etoxi, etc.), alquilo inferior (Ci_4) (por exemplo, metilo, etilo, etc.), ou grupos semelhantes em várias posições do anel de benzeno.
Os grupos arilo para R1 incluem por exemplo, fenilo e o grupo arilo pode ser substituido com, por exemplo, halogéneo (por exemplo F, Cl, Br, etc.), nitro, alcoxi inferior (Ci-4) (por exemplo metoxi, etoxi, etc.), alquilo inferior (C1-4) (por exemplo, metilo, etilo, etc.), ou grupos semelhantes em várias posições do anel de benzeno.
' De entre os grupos acima mencionados para R1, os jexemplos preferidos são os grupos alquilo e alcenilo jopcionalmente substituídos (por exemplo alquilo inferior (C1-5) e alcenilo inferior (C1-5) opcionalmente substituídos com hidroxi, um grupo amino, halogéneo ou alcoxi inferior (Ci_4) .
Exemplos de grupos susceptíveis de formarem um anião e de grupos nele convertíveis para R2 incluem carboxilo, tetrazolilo, amida trifluoro-metanossulfónica (-NHSO2CF3) , ácido fosfórico, ácido sulfónico, ciano, alcoxi inferior (Ci_4) carbonilo, e grupos semelhantes. Estes grupos podem ser protegidos com um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído (por exemplo um grupo alcoxi inferior (Ci-4) metilo, arilmetilo, opcionalmente substituído ou um grupo acilo (por
exemplo, alcanoilo inferior (C2-s) t benzoilo opcionalmente substituido, etc.). Esses grupos podem incluir os que são susceptíveis de formarem aniões ou neles convertíveis quer |quimicamente quer em condições biológicas e/ou fisiológicas i (por exemplo reacção in vivo como por exemplo uma reacção de oxidação-redução ou hidrólise catalisada por enzimas in vivo).
Os compostos em que R2 é um grupo susceptível de formar um anião ou nele convertível quimicamente (por exemplo 'por oxidação, redução ou hidrólise)(por exemplo, um grupo tetrazolilo opcionalmente protegido (por exemplo um grupo com a fórmula:
na qual R é metilo, trifenilmetilo, 2-tetrahidropiranilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, ou benzilo opcíonalmente substituído como por exemplo p-metoxibenzilo e p-nitrobenzilo) , ciano e grupos semelhantes, são úteis como intermediários de sintese.
De entre os grupos acima mencionados para R2, os exemplos preferidos são grupos tetrazolilo opcionalmente protegidos com alquilo inferior ou acilo, grupos carboxilo opcionalmente protegidos com alquilo inferior opcionalmente substituído e amida trifluorometanossulfónica.
Exemplos de carboxilo, dos seus estéres e das suas amidas para R' e R'b incluem, por exemplo, grupos com a fórmula -CO-D' em que D' é hidroxilo, amino opcionalmente substituído (por exemplo amino, N-alquilo inferior (Ci_4) amino, N,Ndialquilo inferior (Ci_4) amino, etc.) ou alcoxi opcionalmente substituído por exemplo alcoxi inferior (C1-4) opcíonalmente substituído com hidroxilo, amino opcíonalmente substituído (por exemplo amino, dimetilamino, dietilamino, piperidino, morfolino, etc.), halogéneo, alcoxi inferior (C1-4), alquil inferior tio (Ci-6) ou dioxolenilo opcionalmente substituído (por exemplo 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo, etc.) no radical
ί alquilo e grupos com a fórmula -OCH (R7) OCOR8) em que R7 é Í!hidrogénio, alquilo inferior linear ou ramificado com 1 a 6 ;
átomos de carbono (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, [isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), ou cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.) e R8 é um alquilo inferior linear ou :ramificado com 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo metilo, 'etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), alcenilo inferior linear ou ramificada com 2 a 8 átomos de carbono (por exemplo vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, octenilo, etc.), cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.), alquilo inferior (Ci_3) (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, etc.) o qual é substituído com arilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono (por | ^exemplo benzilo, p-clorobenzilo, fenetilo, ciclopentilmetilo, iciclohexilmetilo, etc.), alcenilo inferior (C2-3) (por exemplo Jvinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, etc.) o qual é [substituído com arilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo cinamilo, etc.), arilo opcionalmente substituído (por exemplo fenilo, p-tolilo, naftilo, etc.), alcoxi inferior linear ou ramificado com 1 a 6 ί átomos de carbono (por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, npentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, etc.), alceniloxi * inferior linear ou ramificado com 2 a cerca de 8 átomos de carbono (por exemplo aliloxi, isobuteniloxi, etc.), cicloalquiloxi com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, etc.), alcoxi inferior (Ci_3) (por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, etc.) o qual é substituído com arilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono (por •exemplo benziloxi, fenetiloxi, ciclopentilmetiloxi,
iciclohexilmetiloxi, etc.), alceniloxi inferior (C2-3) (por i exemplo viniloxi, propeniloxi, aliloxi, isopropeniloxi, etc.) o
I qual é substituído com arilo opcionalmente substituído ou ίcicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo · cinamiloxi, etc.), ariloxi opcionalmente substituído (por exemplo fenoxi, p-nitrofenoxi, naftoxi, etc.). Exemplos de grupos susceptiveis de formar um anião e de grupos neles convertiveis para R' podem incluir, por exemplo, grupos ;
ίtetrazolilo opcionalmente protegidos com alquilo opcionalmente substituído tal como alquilo (Ci-4) e alcoxi inferior (Ci-4)
I alquilo (Ci_4) ou acilo como por exemplo um alcanoílo inferior (Ci_4) e benzoílo opcionalmente substituído, amida trifluorometanossulfónica, ácido fosfórico, ácido sulfónico, e produtos semelhantes. Exemplos de substituintes para R' incluem j -COOH e os seus sais -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, j pivaloiloximetoxicarbonilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxi)etoxicar bonilo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-metiloxicarbonilo, acetoximetiloxicarbonilo, propioniloximetoxicarbonilo, n-butiriloiximetoxicarbonilo, isobutiriloximetoxicarbonilo, 1-(etoxicarboniloxi)etoxicarbonilo, 1-(acetiloxi)etoxicarbonilo, l-(isobutiriloxi)etoxicarbonilo, ciclohexilcarboniloximetoxicarbonilo, benziloximetoxicarbonilo, cinamiloxicarbonilo, ciclopentilcar7 íboniloximetoxicarbonilo, etc.. Esses grupos podem incluir aqueles que são susceptiveis de formar aniões (por exemplo -COO’, seus derivados, etc.) ou neles convertiveis quer 1 quimicamente quer em condições biológicas e/ou fisiológicas i i
(por exemplo, reacção in vivo (por exemplo oxidação-redução ou hidrólise catalisada por enzimas in vivo).
anel de benzeno A pode opcionalmente conter uma substituição para além do grupo R' e esses substituintes incluem halogéneo (por exemplo F, Cl, Br, etc.), nitro, ciano, amino opcionalmente substituído (por exemplo amino, N-alquil (Ci_4) amino como por exemplo metilamino e etilamino, N,Ndialquilo (Ci_4) amino tal como dimetilamino e dietilamino, N• arilamino como por exemplo fenilamino ou naftilamino, N10
aralquilamino tal como benzilamino e naftilmetilamino, e amino j ! ! íalicíclico tal como morfolino, piperidino, piperazino e Ni fenil-piperazino) ; grupos com a fórmula: -W-R13 na qual W é uma iligação quimica, -C-, -S-, ou -C-, e R13 é hidrogénio ou um K 0 grupo alquilo opcionalmente substituido por exemplo alquilo (C1-4) opcionalmente substituido com hidroxilo, amino opcionalmente substituido (por exemplo amino, dimetilamino, die tilamino, piperidino, morfolino, etc.), halogéneo ou alcoxi inferior (C1-4) , etc.), grupos com a fórmula: -(CH2)P-CO-D no qual D é hidrogénio, hidroxilo, amino opcionalmente substituido (por exemplo amino, N-alquil inferior (Ci_4) amino, N,N-dialquil inferior (Ci_4) amino, etc.), ou alcoxi opcionalmente substituido (por exemplo alcoxi inferior (Οχ-β) opcionalmente substituido com hidroxilo, amino opcionalmente substituido (por exemplo amino, dimetilamino, dietilamino, piperidino, morfolino, etc.), halogéneo, alcoxi inferior (Ci_6) , alquil inferior (Ci_6) tio ou dioxolenilo opcionalmente substituido (por exemplo 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo, etc.) no radical alquilo e os grupos com a fórmula: -OCH (R9) OCOR10 em que R9 é hidrogénio, alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), ou cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.) e R10 é alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), alcenilo linear ou ramificado com 2 a cerca de 8 átomos de carbono (por exemplo vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, octenilo, etc.), cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.), alquilo inferior (C1-3) (por exemplo metilo, etilo, npropilo, isopropilo, etc.) que é substituido com arilo ou *
• cicloalquilo opcionalmente substituido com 5 a 7 átomos de
carbono (por exemplo, benzilo, p-clorobenzilo, fenetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, etc.), alcenilo inferior ! (C2-3) (por exemplo vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, etc.) ique é substituido com arilo ou cicloalquilo opcionaímente substituido com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo cinamilo, etc.), arilo opcionaímente substituido (por exemplo fenilo, ptoluilo, naftilo, etc.), alcóxi inferior linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo metoxi, etoxi, n;propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, iín-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, etc.), alceniloxi !inferior linear ou ramificado com 2 a cerca de 8 átomos de carbono (por exemplo aliloxi, isobuteniloxi, etc.),
Hcicloalquiloxi com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, etc.), alcóxi inferior (C1-3) (por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, etc.) que é substituido com arilo ou cicloalquilo !opcionaímente substituido com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo benziloxi, fenetiloxi, ciclopentilmetiloxi, ciclohexilmetiloxi, etc.), alceniloxi inferior (C2-3) (por exemplo viniloxi, propeniloxi, aliloxi, isopropeniloxi, etc.) que é substituido com arilo ou cicloalquilo opcionaímente substituido com 5 a 7 átomos de carbono (por exemplo cinamiloxi, etc.), ariloxi opcionaímente substituido (por exemplo fenoxi, p-nitrofenoxi, naftoxi, etc.)), e p é 0 ou 1, tetrazolilo opcionaímente protegido com, por exemplo, um grupo alquilo inferior opcionaímente substituido (por exemplo alcoximetilo inferior (C1-4), arilmetilo opcionaímente substituido, etc.) ou um grupo acilo (por exemplo alcanoilo inferior (C2_5) , benzoílo opcionaímente substituído, etc.), amida trifluorometanossulfónica, ácido fosfórico, ácido sulfóníco, etc..
Pode ser substituído um ou dois destes substituintes em várias posições do anel de benzeno. Quando estão presentes dois substituintes nas posições 4 e 5 ou 5 e 6 no anel A, eles • podem ser tomados em conjunto para formarem um anel (por
exemplo benzeno, etc.). Esses anéis podem ser substituídos com os mesmos grupos do anel A.
X mostra que o grupo fenileno adjacente está ligado ao grupo fenilo directamente ou através de um espaçador com uma cadeia atómica de 2 ou menos. Como espaçador, pode ser exemplificado qualquer grupo, desde que seja uma cadeia divalente em que o número de átomos que constituem a cadeia linear é de 1 ou 2, e pode ter uma cadeia lateral. Exemplos desses espaçadores incluem alcileno inferior (Ci_4), -C-, -0-, li 0
-S-, -N-, -C-N-, -0-C-, -S-C-, -C-C-, etc. 0 valor de X mais preferido é uma ligação química entre o grupo fenileno e o grupo fenilo.
Y representa que R1 está ligado à posição 2 do benzimidazole através de um heteroátomo. Exemplos de Y incluem -0-, -S(0)m- em que m é 0, 1, ou 2, -N(R4)- em que R4 é hidrogénio ou um grupo alquilo inferior (Ci-4) opcionalmente substituído, e grupos semelhantes, de preferência -0-, -S-, e -NH-, mais preferivelmente -0- e -S-, especialmente -0-, R1 e !r4 podem ser tomados em conjunto com o átomo de N a eles ligado ípara formarem um anel heterocíclico (por exemplo piperidino, morfolino, etc.).
Quando R1 = H, os compostos com a fórmula (I) [Composto (I)] podem existir em duas formas tautoméricas.
Quando os compostos da presente invenção têm vários ; átomos de carbono assimétricos, eles podem assim existir em várias formas estereoquímicas. A invenção inclui a mistura de Iisómeros e dos estereoisómeros individuais. Pretende-se que a presente invenção inclua isómeros geométricos, isómeros rotacionais, enantiómeros, racematos e diastereoómeros.
Os compostos da presente invenção podem existir em qualquer forma de pró-medicamento em que R' é carboxilo ou o anião dele obtido.
De entre os compostos com a fórmula (I) acima j i representados, uma realização preferida da invenção é um [ |composto com a fórmula:
na qual Rlc é alquilo inferior (Ci-5) opcionalmente substituído com hidroxilo, amino, halogêneo, ou um grupo alcoxi inferior (Ci_4) (entre outros alquilo inferior (C2-3) ) , R>c θ -CO-D'C em que d'c é hidroxilo, amino, N-alquil inferior (C1-4) amino, N,Ndialquil inferior (Ci_4) amino, ou alcoxi inferior (C1-4) opcionalmente substituído com hidroxilo, amino, halogêneo, alcoxi inferior (Ci_4), alcanoiloxi inferior (C2-e) (por exemplo I acetiloxi, pivaloiloxi, etc.) ou 1-alcoxicarboniloxi (Ci_6) (por Íexemplo metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, ciclohexiloxicarbo niloxi, etc.) no radical alquilo, ou tetrazolilo opcionalmente ^protegido com um grupo alquilo inferior (C1-4) ou acilo opcional.
I mente substituído (por exemplo alcanoilo inferior (C2_5) , benzoílo, etc.), R2c é tetrazolilo opcionalmente protegido com alquilo inferior (C1-4) opcionalmente substituído (por exemplo metilo, trifenilmetilo, (tritilo), metoximetilo, etoximetilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo, etc.) ou grupo acilo (por exemplo alcanoilo inferior (C2-s) , benzoílo, etc.), ou carboxilo opcionalmente protegido com um grupo alquilo inferior (Ci_4) opcionalmente substituído (por exemplo metilo, trifenilmetilo (tritilo), metoximetilo, etoximetilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo, etc.), R”c é hidrogénio, halogêneo, alquilo inferior (C1-4), alcoxi inferior (C1-4), nitro ou -CO-Dc em que Dc é hidroxilo ou alcoxi inferior (Ci-2) opcionalmente substituído com hidroxilo, alcoxi inferior (C1-4), alcanoiloxi inferior (C2_ 6)(por exemplo acetiloxi, pivaloiloxi, etc.) ou 1-alcoxi . inferior (Ci_6) carboniloxi (por exemplo metoxicarboniloxi, eto14
xicarboniloxi, ciclohexiloxicarboniloxi, etc.) no radical alquilo, ou amino opcionalmente substituído com alquilo (Ci_4) (entre outros hidrogénio, alquilo inferior (Ci-4) t ou halogêneo, mais preferivelmente hidrogénio), e Y é -0-, -S-, ou -N(R4c)em que R4c é hidrogénio ou um grupo alquilo inferior (Ci_4) , e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos com a fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados por meio de vários esquemas reacionais como é a seguir mostrado para um composto preferido.
Esquema A
R2
na qual R1, R2, R', A, X, Yen têm as significações acima definidas e Z é halogénio.
Esquema B
em que cada grupo tem a significação acima definida. Esquema C
na qual R1, R', A, X, Yen têm as significações acima definidas e R5 é alquilo inferior (Ci_6) opcionalmente substituído.
em que cada grupo tem a significação acima definida.
Esquema E
em que cada grupo tem a significação acima definida.
em
R2„ lg que cada grupo tem a significação acima definida.
Esquema G
em que cada grupo tem a significação acima definida.
Esquema H
em que cada grupo tem a significação acima definida.
Esquema I
Ij em que cada grupo tem a significação acima definida.
Esquema I1
em que cada grupo tem a significação acima definida.
em que cada grupo tem a significação acima definida.
Esquema J
Ij Ik em que cada grupo tem a significação acima definida.
em que cada grupo tem a significação acima definida.
Esquema L
ip iq !na qual A, R, R1, X, Y e n têm as significações acima defidas e R6 é alquilo inferior (Ci-6) opcionalmente substituído com alcanoiloxi (C2-6), 1-alcoxi inferior (Ci-6) carboniloxi ou grupos semelhantes como definido para R'.
A reacção como é ilustrada no Esquema A é uma reacção de alquilação que utiliza um agente de alquilação na presença de uma base. É utilizada numa porção molar do composto (II) com aproximadamente 1 a 3 moles da base e 1 a 3 moles do agente de
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alquilação. A reacção é convencionalmente conduzida em solventes tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, aoetonitrilo, tetrahidrofurano, acetona, etilmetilcetona, e produtos semelhantes. Exemplos desse tipo de bases incluem hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, e produtos semelhantes. Exemplos desse tipo de agentes alquilantes incluem halogenetos substituídos (por exemplo cloretos, brometos, iodetos, e produtos semelhantes), ésteres de sulfonato substituídos (por exemplo ésteres de p-toluenossulfonato, e produtos semelhantes), etc. As condições de reacção podem variar dependendo da combinação da base e do agente alquilante. A reacção é, de preferência, efectuada a uma temperatura compreendida entre a obtida com arrefecimento com gelo e a temperatura ambiente durante cerca de 1 a 10 horas.
Na referida reacção de alquilação, é geralmente obtida uma mistura de dois isómeros (I) e (I”') dependendo da posição do átomo de N que se pretende alquilar. Embora a proporção de produção do Composto (I) e do Composto (I”') varie com as condições de reacção utilizadas e com os substituintes no anel de benzimidazole, estes dois compostos podem ser facilmente obtidos como produtos puros respectivamente por processos convencionais de isolamento e/ou purificação (por exemplo recristalização, cromatografia de coluna e técnicas semelhantes).
composto de nitrilo (Ia) é feito reagir com várias azidas para se obter o composto de tetrazole (Ib) como se ilustra no Esquema B. É utilizada uma quantidade molar do composto (Ia) com 1-5 moles da azida. A reacção é convencionalmente conduzida em solventes com por exemplo dimetiloformamida, dimetilacetamida, tolueno, benzene, e produtos semelhantes. Exemplos dessas azidas incluem a azida de trialquilestanho (por exemplo azida de trimetilestanho, azida de tributilestanho, azida de trifenilestanho, etc.), azida de hidrogénio e os seus sais de amónio, e produtos semelhantes. No caso em que é utilizado o composto de azida de estanho orgânico, são utilizadas 1-4 moles da azida por composto (Ia) e a reacção é efetuada em tolueno ou
benzeno por aquecimento sob refluxo durante um período de 1-4 dias. Quando é utilizada a azida de hidrogénio ou o seu sal de amónio, são utilizadas 1-5 moles de azida de sódio e de cloreto de amónio ou de amina terciária (por exemplo trietilamina, tributilamina, etc) por composto (Ia) e a reacção é conduzida em dimetilformamida a cerca de 100-120°C durante cerca de 1-4 dias. Durante esta reacção é preferível facilitar a reacção por adição de uma quantidade adequada de azida de sódio e cloreto de amónio. Neste caso, pode observar-se por vezes uma melhoria no tempo de reacção e no rendimento por adição do composto de azida em fracções adequadas.
éster (Ic) é hidrolisado na presença de uma substância alcalina para se obter o ácido carboxílico (Id) como se ilustra no Esquema C. Esta reacção é efectuada geralmente num solvente como por exemplo numa solução aquosa de álcool (por exemplo metanol, etanol, metil celossolve, etc.) utilizando uma substância alcalina numa quantidade de cerca de 1 a 3 moles em relação a 1 mol do Composto (Ic). Exemplos dessas substâncias alcalinas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc. A reacção é efectuada a temperaturas que variam desde a temperatura ambiente até cerca de 100°C durante cerca de 1 a 10 horas, preferivelmente próximo do ponto de ebulição do solvente durante cerca de 2 a 5 horas.
derivado de 2-alcoxi (le) é obtido fazendo reagir a fenilenodiamina (IV) com ortocarbonato de alquilo na forma ilustrada no Esquema D. A reacção é conduzida na presença de um ácido utilizado ortocarbonato de alquilo com cerca de 1 a 3 mol em relação ao Composto (IV). Exemplo desses ortocarbonatos de alquilo incluem ortocarbonatos de, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, etc. E, por utilização de, por exemplo, ácido acético ou ácido p-toluenossulfónico, a reacção é acelerada para se obter um composto de anel fechado com um bom rendimento. Como solvente da reacção, podem ser utilizados hidrocarbonetos halogenados e éteres mas geralmente, é mais conveniente efectuar a reacção sem um solvente. A reacção é habitualmente efectuada a cerca de 70 a 100°C durante cerca de 1
a 5 horas. Nesta reacção, é produzido um composto de dialcoximino como intermediário da reacção, que é fechado em anel para o composto de 2-alcoxi (Ie) na presença do ácido no sistema de reacção. É também possível isolar o intermediário da reacção, que é em seguida submetido a uma reacção de fecho de anel na presença de um ácido para se obter o composto de 2-alcoxi (Ie).
composto de fenilenodiamino (IV) é feito reagir com vários reagentes para se obter o composto de 2-ceto (ou o composto de 2-hidroxi, If) como se ilustra no Esquema E. Esta reacção é efectuada utilizando um reagente carbonilante (por exemplo ureia, carbonato de dietilo, bis(1-imidazolil) cetona, etc.) numa quantidade de cerca de 1 a 5 mol, em relação a 1 mol do Composto (IV) e, habitualmente, utilizando, entre outros, hidrocarbonetos halogenados (por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, etc.), álcoois (por exemplo metanol, etanol, etc.) ou amidas (por exemplo dimetilacetamida, etc.).
composto de 2-hidroxi (If) é selectivamente 0-alquilado com um reagente de Meerwein para se obter o composto de
2-alcoxi (Ig) como se ilustra no Esquema F. A reacção é efectuada utilizando o reagente de Meerwein numa quantidade de cerca de 1 e 3 mol em relação ao Composto (If), utilizando, habitualmente, como solvente, hidrocarbonetos halogenados (por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, etc.) ou outros (por exemplo éter metílico, éter etílico, etc.). Exemplos desses reagentes de Meerwein incluem, entre outros, fluoroborato de trimetilo oxónio, (Me^O+BFjj-), fluoroborato de trietilo oxónio (Et^O+BFn), etc. Estes são de preferência utilizados pela preparação local de acordo com o processo descrito nas referências da literatura [H. Meerwein, Org. Syn. 46 , 113 e 120 ( 1966)]. A reacção é de preferência conduzida a temperaturas que variam entre próximo da temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente utilizado durante cerca de 2 a 20 horas.
composto de fenilenodiamino (IV) é feito reagir com vários reagentes num solvente orgânico para se obter o composto de 2-mercapto (Ih) como se ilustra no Esquema G. Em relação a 1 mol do composto de fenilenodiamino (IV), são utilizadas cerca
de 1 a 3 moles de um agente tiocarbonilante (por exemplo dissulfureto de carbono, tioureia, xantato de potássio, etc.) ou um isotiocianato (por exemplo isotiocianato de metilo, isotiocianato de etilo, etc.). Como solvente de reacção, podem ser utilizados álcoois (por exemplo metanol, etanol, etc.), amidas (por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.) ou produtos semelhantes. A reacção é de preferência efectuada a temperaturas que variam entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante cerca de 5 a 20 horas.
composto de 2-mercapto (Ih) é alquilado na presença de uma base num solvente orgânico para se obter o composto de alquiltio (Ii) como se ilustra no Esquema Η. A reacção é efectuada utilizando, em relação a 1 mol do Composto (Ih), cerca de 1 a 3 mol da base e cerca de 1 a 3 mol do agente alquilante habitualmente num solvente tal como a dimetilformamida, dimeti^ acetamida, sulfóxido de dimetil, acetonitrilo, acetona, etil metil cetona, etanol, metanol e água. Como base, é utilizado o hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, hidróxido de potássio ou produtos semelhantes. Como agente alquilante, é utilizado, por exemplo, um halogeneto (por exemplo iodeto de metilo, iodeto de etilo, iodeto de propilo, iodeto de butilo, e os seus brometos ou cloretos). A reacção é efectuada habitualmente a temperaturas que variam desde a refrigeração com gelo até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, embora as condições da reacção variem com a base, agente alquilante e o solvente utilizados .
A fenilenodiamina (IV) é feita reagir com isoticianato para se obter o composto de tioureia (V), que é em seguida submetido a uma reacção de dessulfurização-ciclização para se obter o composto de amino 2-substituído (Ij) como se ilustra no Esquema I. A reacção é efectuada utilizando cerca de 1 a 3 mol de isotiocianato em relação a 1 mol do Composto (IV) habitualmente em hidrocarbonetos halogenados (por exemplo clorofórmio, cloreto de metileno, etc.), éteres (por exemplo tetrahidrofurano, dioxano, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo benzeno, toiueno, etc.) álcoois (por exemplo mefanol, etanol, etc.), acetonitrilo, dimetilformamida ou produtos semelhantes. A reacção pode também ser conduzida sem estes solventes. Exemplos desses isotiocianatos incluem isotiocianatos de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, etc. A reacção é conduzida de preferência a temperaturas que variam entre a temperatura ambiente e cerca de 50°C durante cerca de 10 a 60 horas. A reacção de dessulfurização-ciclização pode ser efectuada da maneira a seguir descrita.
A reacção é efectuada em hidrocarbonetos halogenados (por exemplo HgC^), utilizando cerca de 1 a 3 mol dum halogeneto de metal (por exemplo HgC^) em relação a 1 mol de tiourei a (V) obtida pelo processo acima referido. A reacção é conduzida de preferência a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante cerca de 3 a 10 horas. A reacção pode também ser efectuada utilizando cerca de 1 a 3 mol de iodeto de metilo em relação a 1 mol de tioureia (V) em álcoois (por exemplo metanol ou etanol), de preferência a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e próximo do ponto de ebulição do solvente durante cerca de 3a 15 horas.
composto de 2-halogéneo (V·) facilmente preparado a partir do composto (lf) é feito reagir com vários reagentes nucleófilos para se obter o composto (I) como se ilustra no Esquema I'. A reacção pode ser efectuada de acordo com os procedimentos descritos em referências conhecidas (por exemplo D. Harrison e J. J. Ralph, J. Chem. Soc., 1965, 236). 0 composto (lf) é feito reagir com um reagente halogenante (por exemplo oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, etc.) para se obter o composto de 2-halogéneo (V1) que é feito reagir com vários reagentes nucleófilos (por exemplo álcoois, mercaptanos, aminas, etc.) num solvente orgânico adequado para se obter o composto (I). As condições de reacção podem variar dependendo do reagente nucleófilo utilizado. Após a reacção com álcoois, são preferivelmente utilizados alcoolatos (por exemplo metóxido de sodio, etóxido de sódio, propóxido de sódio, etc.) derivados
de álcoois e de sódio metálico. Como solvente da reacção, podem ser utilizados álcoois e em seguida como reagentes nucleófilos. Em relação a 1 mol do composto (V’) são utilizados cerca de 2 a 5 mol de um alcoolato. A reacção é habitualmente conduzida com vantagem a uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente utilizado durante cerca de 1 a 3 horas. Após reacção com as aminas, são utilizadas cerca de 3 a 10 mol de uma amina em relação a 1 mol do composto (V’). Como solvente da reacção, são utilizados álcoois (por exemplo etanol, etc) mas pode ser utilizada uma quantidade em excesso de aminas. A reacção é habitualmente conduzida, com vantagem, a temperaturas que variam desde o ponto de ebulição do solvente até 150°C durante cerca de 1 a 10 horas. Após a reacção com mercaptanos, são utilizadas cerca de 2 a 5 mol de mercaptano em relação a 1 mol do composto (V’). A reacção é de preferência conduzida na presença de cerca de 1 a 3 mol de uma base (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.) em relação ao Composto (IV). Exemplos de solventes incluem o acetonitrilo, álcoois, hidrocarbonetos halogenados (por exemplo clorofórmio, dicloroetano, etc.), éteres (por exemplo tetrahidrofurano, dioxano, etc.) ou amidas (por exemplo dimetildormamida, dimetilacetamida, etc.). A reacção pode ser efectuada preferivelmente a temperaturas que variam desde 50°C até próximo do ponto de ebulição do solvente durante cerca de 1 a 5 horas.
composto (Ih) é feito reagir com um reagente oxidante (por exemplo ácido m-cloroperbenzóico, etc.) para se obter o composto de sulfóxido ou sulfona (Ih·) que é feito reagir com vários reagentes nucleófilos (por exemplo álcoois, aminas, mercaptanos, etc.) para se obter o composto (I) como se ilustra no Esquema I'·. A oxidação do composto (Ih) para o composto de sulfóxido ou sulfona (Ih*) é preferivelmente conduzida em solventes que incluem hidrocarbonetos halogenados (por exemplo diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, etc.), éteres (por exem pio tetrahidrofurano, dioxano, etc.) e produtos semelhantes. Exemplos desses reagentes oxidantes incluem perácidos orgânicos tais como o ácido m-cloroperbenzóico, N-halosuccinimidas tais como a N-bromossucinimida, etc. Geralmente, o reagente oxidante
é utilizado numa quantidade igual ou em ligeiro excesso quando comparado com o composto (Ih). 0 sulfóxido pode ser obtido por 1 mol do reagente oxidante e o composto de sulfona (Ih’) por meio de 2 moles. A reacção é de preferência conduzida a temperaturas que variam entre a temperatura de refrigeração com gelo até à temperatura ambiente durante cerca de 3 a 10 horas.
A reacção do composto (Ih’) para o composto (I) é conduzido essencialmente da mesma forma da mencionada no Esquema I ’ .
ácido carboxilico (Ik) é obtido por hidrólise alcalina do composto de éster do ácido carboxilico (Ij) como se ilustra no Esquema J. A reacção é efectuada utilizando cerca de 1 a 3 mol da substância alcalina em relação a 1 mol do Composto (Ij) habitualmente num solvente como por exemplo uma solução alcoólica e aquosa (por exemplo metanol, etanol, metilo celossolve, etc.). Exemplos dessas substâncias alcalinas incluem o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou produtos semelhantes. A reacção é efectuada a temperaturas que variam entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C durante cerca de 1 a 10 horas, de preferência entre a temperatura de ebulição do solvente utilizado durante cerca de 3 a 5 horas.
derivado de tetrazole protegido (II) é desprotegido para se obter o Composto (Im) como se mostra no Esquema K. As condições da desprotecção dependem do grupo protector (R) ali utilizado. Quando R é trifenilmetilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, etoxi metilo ou produtos semelhantes, é conveniente efectuar a reacção numa solução aquosa de um álcool (por exemplo metanol, etanol, etc.) contendo cerca de 0,5N a 2N de ácido clorídrico ou ácido acético próximo da temperatura ambiente durante cerca de 1 a 10 horas.
composto (Iq) é preparado protegendo o grupo tetrazole na presença de uma base, e em seguida o grupo carboxilo para se obter o composto de éster (Ip), seguido da remoção do grupo protector em condições ácidas como se ilustra no Esquema L. Na reacção para se obter o Composto (Io) a partir do Compost (In), é utilizado um agente de alquilação numa quantidade de · ..-Π v.
i .4 cerca de 1 a 1,5 mol em relação a 1 mol do Composto (In). Exemplo dos solventes a utilizar para a reacção incluem os hidrocarbonetos halogenados tais como, por exemplo, clorofórmio, cloreto de metiieno e cloreto de etileno, éteres como por exemplo dioxano e tetrahidrofurano, acetonitrilo, piridina, etc. Exemplos de bases incluem o carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, piridina, etc. Exemplos de agentes de alquilação incluem halogenetos como pDr exemplo cloreto de trifenítaetilo e cloreto de metoximetilo, etc. Embora as condições de reacção variem com as combinações da base e do agente de alquilação utilizados, é preferível conduzir a reacção utilizando cloreto de trifenilmetilo a temperaturas que variam desde o arrefecimento com gelo até à temperatura ambiente durante cerca de 1 a 3 horas em cloreto de metiieno na presença de trietilamina. Na reacção para a produção do Composto (Ip) a partir do Composto (Io) assim obtido, o agente de alquilação é utilizado numa quantidade de cerca de 1 a 3 mol em relação a 1 mol do Composto (Iq). Exemplo do solvente da reacção incluem amidas como por exemplo a dimetilformamida e dimetilcetamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, acetona, etil metil cetona, etc. Exemplos de base incluem o carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, etc. Exemplos de agentes de alquilação incluem halogenetos como por exemplo carbonato de ciclohexilo 1-iodoetilo, carbonato de etil 1-iodoetilo, iodeto de pivaloiloximetilo. Embora as condições da reacção variem com as combinações da base e do agente de alquilação utilizados, é preferível submeter o Composto (Io) a reacção em dimetilformamida (DMF), por adição do agente de alquilação na presença de carbonato de potássio (temperaturas próximas da temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos até 1 hora.
A reacção para a desprotecção do Composto (Ip) assim obtido é conduzida de preferência de forma semelhante à reacção (K). Quando se utiliza o grupo tritilo como grupo protector do grupo tetrazole, é preferível efectuar a reacção em metanol ou etanol, enquanto se adiciona HCl IN, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos a 1 hora.
Os produtos de reacção assim obtidos pelos processos
de reacção (A) até (L), podem ser facilmente isolados e/ou purificados de acordo com processos convencionais tais como, por exemplo, evaporação de solventes extração com água ou solventes orgânicos, concentração, neutralização, recristalização, destilação, cromatografia de coluna e técnicas semelhantes. Os compostos (I) assim obtidos através dos processos de reacção descritos nos Esquemas A a L podem ser isolados e/ou purificados da mistura reacional de acordo com processos convencionais tais como, por exemplo, recristalização e cromatografia de coluna, para se obter um produto cristalino.
Os compostos obtidos na forma acima indicada pelos processos de reacção (A) até (L), podem estar na forma de solvatos ou sais (incluindo sais de adição) derivados de ácidos ou bases farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitáveis. Estes sais incluem mas não se limitam das seguintes: sais obtidos com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e, sendo o caso, de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido maleico. Outros sais incluem sais obtidos com amónio, metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como o sódio potássio, cálcio ou magnésio ou com bases orgânicas (por exemplo trialquilaminas, dibenzilamina, etanolamina, trietanolamina, N-metilmorfolina, etc.).
Além disso, os compostos (I) podem ser obtidos por processos convencionais sob a forma de sais ou ácidos ou bases não tóxicos, fisiologicamente ou farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo sais obtidos com um ácido inorgânico como por exemplo cloridrato, sulfato ou nitrato, e, dependendo dos compostos sais obtidos com um ácido orgânico como por exemplo o acetato, oxalato, succinato ou maleato, sais obtidos com um metal alcalino como por exemplo sal de sódio ou sal de potássio, ou sais obtidos com um metal alcalino-terroso como por exemplo sal de cálcio.
Para a síntese destes compostos (I), os compostos de partida (II) e (IV) podem ser sintetizados de acordo com os processos descritos em por exemplo, as seguintes referências da literatura ou processos análogos a eles, nomeadamente pelas reacções (Μ), (N), (0) e (P) a seguir apresentadas.
(1) Ρ. N. Preston, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 40, ed. por Ρ. N. Preston, John Wiley & Sons Inc., New York (1981), pp. 1-286, (2) E. S. Schipper e A. R. Day, Heterocyclic Compounds, Vol. 5, ed. por R. C. Elderfield, John Wiley & Sons Inc., New York (1965), pp. 194-297, (3) N. J. Leonard, D. Y. Curtin, & Κ. M. Beck, J. Am. Chem.
Soc. 69, 2459 (1947), (4) S. Weiss, H. Michaud, H. Prietzel, & H. Kromer, Angew.
Chem. 85, 866 (1973), (5) W. B. Wright, J. Heterocycl. Chem. 2, 41 (1965), (6) A. Μ. E. Ornar, Synthesis, 1974, 41, (7) D. J. Brown & R. K. Lynn, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1974, 349, (8) J. A. Van Allan & B. D. Deacon, Org. Syn., 30, 56 (1950), (9) S. P. Singh, S. S. Parmar & B. R. Pandey, J. Heterocycl. Chem. , 1_4, 1093 ( 1977) , (10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki & T. Anmo, Yakugaku Zasshi, 78, 1378 (1959), (11) K. Seno, S. Hagishita, T. Sato & K. Kuriyama, J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1984, 2013, (12) D. R. Buckle et al., J. Med. Chem., 30, 2216 (1987), (13) R. P. Gupta, C. A. Larroquette & K. C. Agrawal, J. Med. Chem., 25, 1342 ( 1982) , etc.
I
Esquema Μ
em que R2, R', A, X e n têm a mesma significação acima definida e R3 representa um grupo alquilo inferior (Ci_4) ;
9ΤΠ··*-..-», #’'Τ,Χ3Τ,’Ϊ ‘«r·· '' '* •Á*óii*“'··*·.irf— ***JUA.<. '**»*· j
Esquema M*
em que R2 , R^, R’ anteriormente.
A, Z,
X e n têm a mesma significação dada
Os Esquemas M e M’ ilustram o processo para a preparação de intermediários importantes que são úteis para sintetizar o composto (I) da presente invenção.
Estes compostos podem ser obtidos de acordo com as referências acima mencionadas. 0 composto (VI) é convertido pe31
la reacção de Curtius no composto de ácido carbâmico (X) seguido de alquilação e posterior redução de nitro para se obter o composto de diamino (IV). No rearranjo do Composto (VI) para o Composto (X), o composto (X) é obtido com alto rendimento de acordo com procedimentos convencionais para o rearranjo de Curtius: o cloreto de acílo (VII)a azida ácida (VIII) —> o isocianato (IX)-> Composto (X). 0 composto (VI) é convenientemente aquecido com azida de difenilfosforilo (DPPA) na presença de trietilamina em DMF para formar o isocianato (IX) por meio da azida ácida (VIII) seguida da reacção com um álcool para se obter o composto (X) com alto rendimento. 0 composto (X) assim obtido é alquilado da forma referida no Esquema A para se obter o composto (XI).
Na reacção, é conveniente aquecer a mistura reacional sob refluxo durante cerca de 4-6 horas na presença de carbonato de potássio como base em acetonitrilo. 0 composto (XI) é aquecido sob refluxo num álcool contendo um ácido inorgânico (por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.) ou de um ácido orgânico (por exemplo ácido trifluoroacético, etc.), durante cerca de 1 a 2 horas para se obter o composto (XII). Podem ser utilizados vários reagentes redutores ( por exemplo níquel de Raney, cloreto estânico, etc.) na redução do composto nitro (XII) para o composto de diamino (IV). Entre eles a combinação de cloreto férrico e hidrato de hidrazina num álcool é o mais conveniente. Além disso, o composto (IV) pode ser preparado por várias técnicas para além das acima mencionadas.
composto (X’) comercialmente disponível ou, facilmente obtido por processos conhecidos é feito reagir de preferência com a amina (Illb) na presença de uma base (por exemplo carbonato de potássio, carbonato de sódio, aminas, etc.) num solvente orgânico (por exemplo álcoois, éteres, hidrocarbonetos halogenados, etc.) as temperaturas que variam entre o ponto de ebulição do solvente até 100°C durante cerca de 5 a 20 horas.
composto (X”) facilmente obtido por tratamento ácido do composto (X) é submetido a condensação em reacções de desidratação que incluem a remoção azeotrópica da água (ou na
presença de agentes desidratantes) num solvente orgânico (por exemplo éteres, hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, etc) seguido da reacção com um agente redutor (por exemplo NaCNBHg, etc.) para se obter o composto (XII). A condensação em condições de desidratação pode ser acelerada utilizando uma catálise ácida ou básica convencional.
composto (X’’) é feito reagir com o cloreto de acilo (Illd), de preferência na presença de uma base (por exemplo piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, etc.) num solvente orgânico (por exemplo hidrocarbonetos halogenados, piridina, etc.) a temperaturas que variam entre a temperatura ambiente até cerca do ponto de ebulição do solvente durante cerca de 2 a 20 horas, para a amida (XI'). A amida resultante (XI’) é feita reagir com um agente redutor (por exemplo hidreto de alumínio e sódio, hidreto de bis(2-metoxietoxi) alumínio, etc.) para se obter o diamino (IV).
R '
XIV em que cada grupo tem a mesma significação anterior. Esquema 0
R*
XIV em que cada grupo tem
Ilb a mesma significação anterior.
XIV IIc em que cada grupo tem a mesma significação anterior.
E, de entre os compostos de partida (III), o composto (III) em que n representa 1, isto é o composto (Illa), está comercialmente disponível, ou pode ser também facilmente obtido submetendo o Composto (XV) a uma reacção de halogenometilação de acordo com os processos descritos nas referências da literatura, por exemplo;
1) J. R. E. Hoover, A. W. Chow, R. J. Stedman, Ν. M. Hall, H. S
Greenberg, Μ. M. Dolan e R. J. Feriauto, J. Med. Chem., 7,
245 (1964),
2) R. J. Stedman. J . R. E. Hoover, A. W. Chow, Μ. M. Dolan , N .M
Hall e R. J. Feriauto, J. Med. Chem., 7., 251 ( 1964),
3) Gilman e R. D. Gorsich, J. Am. Chem. Soc., 78, 2217 (1956),
4) M. Orchin e E. Oscar Woolfolk, J. Am. Chem. Soc., 67, 122 (1945), etc.
em que cada grupo tem a mesma significação anterior.
composto (Illa') pode ser também facilmente preparado de acordo com os processos descritos em L. N. Pridgen, L. Snyoler e J. Prol, Jr., J. Org. Chem., 54, 1523 (1989) como ilustrado no Esquema R, seguido de halogenação (R^2=Me) ou halogenometilação (r12=h).
em que R^2 é hidrogénio ou metilo.
Além disso, de entre os compostos de partida (III), o composto (III) em que n representa 2, isto é o composto (Illb) pode ser obtido a partir do composto (Illa) de acordo oom o esquema da reacção (S).
Esquema S
Illb em que cada grupo tem a mesma significação anterior.
Os compostos e os seus sais assim obtidos são menos tóxicos, e inibem fortemente as acções vasoconstrutoras e hipertensivas da angiotensina II, e exercem um efeito hipotensivo nos animais, em particular nos mamíferos (por exemplo hómem,
cão, coelho, rato, etc.) e assim eles são úteis como agentes terapêuticos para o tratamento não apenas da hipertensão mas também das doenças circulatórias como por exemplo deficiência cardíaca (hipertrofia do coração, insuficiência cardíaca, enfarte cardíaco ou doenças semelhantes), tromboses apoplexia cerebral, nefropatia e nefrite. Os compostos (I) e os seus sais preparados de acordo com a presente invenção inibem fortemente a vasoconstriçâo e a hipertensão derivada da angiotensina II e possuem portanto uma forte actividade anti-hipertensiva em animais, mais especifieamente em mamíferos (por exemplo o hómem, cães, porcos, coelhos, ratos, etc.). Além disso, os compostos (I) e os seus sais preparados de acordo com a presente invenção são de muito baixa toxicidade e são clinicamente úteis no tratamento não apenas da hipertensão mas também de doenças do sistema circulatório como por exemplo doenças do coração e do cérebro, tromboses, deficiências renais, nefrite e doenças semelhantes .
Para utilização terapêutica, os compostos (I) e os seus sais podem ser administrados oralmente, parentericamente, por inalação, via rectal ou topicamente, como composições ou formulações farmacêuticas (por exemplo pós, grânulos, comprimidos, pílulas, cápsulas, injecções, xaropes, emulsões, elixires, suspensões, soluções e produtos semelhantes) compreendendo pelo menos um desses compostos isoladamente ou em mistura com veículos, adjuvantes e excipientes e/ou diluentes farmacêutieamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de acordo com processos convencionais. 0 termo parentérico aqui utilizado inclui injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injecções intraperitoniais, ou técnicas de infusão. As composições injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oliaginosas esterilizadas injectáveis podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas utilizando agentes dispersantes ou molhantes adequados e agentes de suspensão adequados. A composição injectável esterilizada pode também ser uma solução ou suspensão esterilizada injectável num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como solução em água. De entre os veículos ou solventes aceitáveis que podem
ser utilizados pode ser mencionada a água, a solução do Ringer e a solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, são convencionalmente utilizadas com o solvente ou meio de suspensão óleos esterilizados e fixados. Para este objectivo pode ser utilizado qualquer óleo ou ácido gordo em mistura, incluindo mono-, di-, ou triglicéridos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos.
Os supositórios para administração retal do medicamento podem ser preparados por mistura do medicamento com um excipiente não irritante adequado como por exemplo manteiga de cacau e polietilenoglicóis que são sólidos a temperaturas ordinárias mas que são líquidos à temperatura rectal e que portanto fundirão no recto e libertarão o medicamento. As formas de dosagem sólida para administração oral podem incluir pós, grânulos, comprimidos, pílulas e cápsulas tal como acima mencionado. Nessas formas de dosagem sólida, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um aditivo como por exemplo a sacarose, lactose, celulose, manitol, maltitol, dextrano, amidos, ágares, alginatos, chitinas, chitosanos, péctinas, gomas de tragacanto, gomas arábicas, gelatinas, colagénios, caseína, albumina, e polímeros ou glicéridos sintéticos ou semi-sintéticos. Essas formas de dosagem podem também compreender, tal como na prática normal, outras substâncias diferentes de diluentes inertes, por exemplo, agentes de lubrificação como por exemplo estearato de magnésio, conservantes como por exemplo parábens e ácido sórbico, antioxidantes tais como o ácido ascórbico, ^-tocoferol e cisteína, desintegrantes, ligantes, agentes espessantes, tamponantes, edulcorantes, aromatizantes, e perfumantes.
Os comprimidos e pílulas podem também ser preparados com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquida para administração oral podem incluir emulsões, xaropes, elixires, suspensões, e soluções farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes vulgarmente utilizados na técnica, como por exemplo a água.
Os níveis de dose específicos para qualquer paciente particular dependerão de vários factores incluindo a actividade
- dos compostos específicos utilizados, a idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos, e a severidade da doença particular que se pretende tratar. A dose
Ί varia com as doenças a tratar, sintomas, pacientes e vias de administração, e é desejável que uma dose diária de 1 a 50 mg para administração oral ou il a 30 mg para injecção intravenosa ι seja administrada de uma vez só ou seja dividida em 2 ou 3 administrações quando utilizada como agente para a terapia em seres adultos. Por exemplo, quando se utiliza a composição para o tratamento da hipertensão essencial em adultos, o ingrediente activo será de preferência administrado numa quantidade adequada, por exemplo, cerca de 10 mg a 100 mg por dia oralmente e cerca de 5 mg a 50 mg por dia intravenosamente. 0 ingrediente activo será de preferência administrado em doses iguais duas ou três vezes ao dia.
que se disse anteriormente é apenas ilustrativo da invenção e não pretende limitar a invenção aos compostos referidos .
Exemplos
Através dos seguintes exemplos de formulações, exemplos de processamento, exemplos experimentais e exemplos de referência, a presente invenção será descrita mais concretamente, mas eles não deve ser interpretados como limitando a invenção em qualquer extensão.
Exemplos de abreviaturas utilizados nesta especificação são as seguintes:
I Me: metil, Et: etil, Tet: tetrazolil, cicl: ciclo-,
Pr: propil, Bu: butil, Pen: pentil, Bu: butil, Hex: hexil, Hep:
í heptil, Ph: fenil, DMF: dímetilformamida, e THF: tetrahidrofurano .
Exemplos de Formulações
Quando o composto (I) da presente invenção é utiliza• do como agente terapêutico para doenças circulatórias como por
exemplo a hipertensão, doenças do coração, tromboses, doenças dos rins, etc, ele pode ser utilizado com, por exemplo, as seguintes formulações:
1. Cápsulas (1) Ácido 2-etoxi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il ] metil]benzimidazole-7-carboxílico 10 mg (2) lactose 90 mg (3) celulose cristalina fina 70 mg (4) estearato de magnésio 10 mg uma cápsula 180 mg
Os produtos (1), (2), (3) e metade de (4) são misturados e granulados. Aos grânulos é adicionada a parte restante de (4), e o conjunto é introduzido em cápsulas de gelatina.
2. Comprimidos (1) ácido 2-etoxi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il] metil]benzimidazole-7-carboxílico 10 mg (2) lactose 35 mg (3) amido de milho 150 mg (4) celulose cristalina fina 30 mg (5) estearato de magnésio 5 mg um comprimido 230 mg
Os produtos (1), (2), (3), dois terços de (4) e meta de de (5) são misturados e granulados. Aos grânulos são adicio nadas as partes restantes de (4) e (5), e submetem-se os grânu los a moldagem por compressão.
3· Injecções (1) sal de dissódio do ácido 2-metiltio-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico
(2) inositol 10 100 mg mg
(3) álcool benzílico 20 mg
uma ampola 130 mg
Os produtos (1), (2) e (3) são dissolvidos em água destilada para injecções para perfazer um volume total de 2 ml que é introduzido numa ampola. Todo o processo é conduzido em
condições esterilizadas.
4. Cápsulas (1) 2-etoxi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifeni1-4-il]metil] benzimidazole-7-carboxilato de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo 10 mg (2) lactose 90 mg (3) celulose cristalina fina 70 mg (4) estearato de magnésio 10 mg uma cápsula 180 mg
Os produtos (1), (2), (3) e metade de (4) são misturados e granulados. Aos grânulos é adicionada a parte restante de (4), e o conjunto é introduzido em cápsulas de gelatina.
5. Comprimidos (1) 2-etoxi-1-[[2 ’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-iljmetil] benzimidazole-7-carboxilato de 1-ciclohexiloxicarboniloxi)etilo 10 mg (2) lactose 35 mg (3) corn starch 150 mg (4) celulose cristalina fina 30 mg (5) estearato de magnésio 5 mg um comprimido 230 mg
Os produtos (1), (2), (3), dois terços de (4) e metade de (5) são misturados e granulados. Aos grânulos são adicionadas as partes restantes de (4) e (5), e submetem-se os grânulos a moldagem por compressão.
6. Injecções (1) sal de dissódio do ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico
0 mg (2) inositol 100 mg (3) álcool benzílico 20 mg uma ampola 130 mg
Os produtos (1), (2) e (3) são dissolvidos em água destilada para injecções para perfazer um volume total de 2 ml, que é introduzido numa ampola. Todo o processo é conduzido em
Exemplo de Referência 1
2-Propoxibenzimidazole
A uma solução de o-fenilenodiamina (2 g) em ortocarbonato de propilo (5 ml) foi adicionado ácido acético (1,1 ml) e a solução foi agitada a 80°C durante 3 horas. À mistura reaccional foi adicionado acetato de etilo, e a solução foi lavada com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e água, em seguida seca (Na2S04), seguida de concentração à secura. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-benzeno produziu cristais incolores (1,54 g, 47%), p.f. 163-164°C.
Exemplo de Referência 2
2-Carboxi-3-nitrobenzoato de etilo
Foi aquecida sob refluxo durante 24 horas uma mistura de ácido 3-nitroftálico (35 g) em etanol (300 ml) contendo ácido sulfúrico concentrado (20 ml). 0 solvente foi evaporado em vazio e o resíduo foi deitado em água fria (700 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e agitada com uma solução aquosa de carbonato de potássio. Tornou-se ácida a fase aquosa com ácido clorídrico e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com água, em seguida foi seca, seguida de evaporação do solvente. 0 sólido resultante (29 g, 74%) foi utilizado para a reacção posterior sem purificação.
1H-RMN(90MHz, CDClg) S: 1.43(3H,t), 4.47(2H,q), 7.7O(1H,t), 8.40(2H,d), 9.87(1H,br s)
IV(Nujol) cm-1: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270
Exemplo de Referência 3
2-t-butoxicarbonilamino-3-nitrobenzoato de etilo
Foi aquecida sob refluxo durante 3 horas uma mistura
de 2-carboxi-3-nitrobenzoato de etilo (23,9 g) θ cloreto de tionilo (12 ml) em benzeno (150 ml). A mistura reaccional foi concentrada à secura. 0 cloreto de acilo resultante (26 g, quantitativo) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml). A solução foi deitada gota a gota numa mistura de azida de sódio (9,75 g) em dimetilformamida (DMF) (20 ml) com agitação vigorosa. A mistura reaccional foi deitada numa mistura de éter-hexano (3 ·· 1, 200 ml) e água (250 ml) para se separar em duas fases. A fase orgânica foi lavada com água, em seguida foi seca, seguida de evaporação do solvente. 0 resíduo foi dissolvido em t-butanol (200 ml) e a solução foi aquecida gradualmente com agitação, seguida de aquecimento sob refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada em vazio para se obter um produto oleoso (30 g).
1H-RMN(90MHz, CDC13) 8: 1.4O(3H,t), 1.53(9H,s), 4.43(2H,q), 7.23(1H,t), 8.03-8.27(2H,m), 9.70(1H,br, s)
IV(Bruto) cm-1: 3320, 2980, 1740, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155
Exemplo de Processamento 1
2-[[2’-cianobifenil)lamino]-3-nitrobenzoato de etilo
A uma solução de 2-t-butoxicarbonilamino-3-nitrobenzoato de etilo (20 g) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionada, com agitação e refrigerando com gelo, hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 2,8 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e à mistura foram adicionados brometo de 4-(2-cianofenil)benzilo (18 g) e iodeto de potássio (360 mg), seguido de aquecimento durante 10 minutos sob refluxo. 0 solvente foi evaporado à secura e o resíduo foi repartido entre água (250 ml) e éter (200 ml). A fase orgânica foi lavada com água, seca, e concentrada para se obter um xarope amarelo. 0 xarope foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético (60 ml) e cloreto de metileno (40 ml) e a solução foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada à secura e ao resíduo foi adicionado éter etílico (200 ml) para se obterem cristais amarelo-claros.
''•S (22.1 g, 85%), p.f. 118-119°C.
1H-RMN(90MHz,CDC13) 1.37(3H,t), 4.23(2H,s), 4.37(2H,q), 6.37(1H,t), 7.33-7.83(9H,m), 7.97-8.20(2H,m)
IV(Nujol)cm~1: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1105, 755
Exemplo de Processamento 2
3-amino-2-[[2 *-cianobifenil-4-il)metil]amino]benzoato de etilo
A uma solução de 2-[[2’-cianobifenil-4-il)metil]amino]nitrobenzoato de etilo (10.4 g) em etanol (50 ml) foi adicionado dicloreto estanoso dihidratado (28,1 g) e a solução foi agitada a 80°C durante duas horas. 0 solvente foi evaporado à secura. Â mistura refrigerada com gelo do resíduo em acetato de etilo (300 ml) foi adicionada gota a gota NaOH 2N (500 ml) com agitação. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (200 ml x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, e secas. 0 solvente foi evaporado à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-hexano produziu cristais incolores (7.3 g, 79%), p.f. 104-105°C.
1H-RMN(200MHz, CDC13) <?: 1.33(3H,t), 4.23(2H,s), 4.27(2H,q), 6.83-6.93(2H,m), 7.35-7.55(7H,m), 7.64(1H,dt), 7.76(dd)
IV(KBr) cm-1: 3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240, 1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750
Exemplo de Processamento 3
1-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-metoxibenzimidazole -7-carboxilato de etilo
Adicionou-se ácido acético (0,2 g) a uma solução de 3-amino-2-[[2'-cianobifenil-4-il)metil]amino]benzoato de etilo (1.1 g) em ortocarbonato de metilo (5 ml). A mistura foi agitada a 80°C durante uma hora. A mistura reaccional foi concentrada , e o concentrado foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogeno carbo- 43 nato de sódio e água. 0 solvente foi evaporado em vazio para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo - benzeno produziu cristais incolores (1.09 g, 90%), p.f. 16O-161°C.
1H-RMN(200MHz, CDCl^ S: 1.23(3H,t), 4.23(2H,q), 4.26(3H,s), 5.72(2H,s), 7.09(2H,d), 7.20(1H,t), 7.38-7.48(4H,m),
7.58-7.66(2H,m), 7.73-7.79(2H,m)
IV(KBr) cm-1: 3000, 2220, 1725, 1560, 1465, 1440, 1415, 1285, 1250, 1220, 1040, 760, 750, 740
Exemplo de Processamento 4
1-[(2 *-cianobifenil-4-il)metil]-2-etoxibenzimidazole-7-carboxilato de etilo
Foi adicionado ácido acético (0,2 g) a uma solução de 3-amino-2-N-[2’-cianobifenil-4-il)metil]aminobenzoato de etilo (1,0 g) em ortocarbonato de etilo (5 ml). A mistura foi agitada a 80°C durante uma hora. Concentrou-se a mistura reaccional, e o concentrado foi dissolvido em acetato de etilo. Lavou-se a solução com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e água. 0 solvente foi evaporado para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-benzeno produziu cristais incolores (0.79 g, 69%), p.f. 131-132°C.
Analise Elementar para CocHooNo0
26n23w3u3
H(%)
5.45;
5.42
N(%)
9.88
9.83
Cale. : Determ.
C(%)
73.39;
73.36;
1H-RMN(200MHz, CDC13) S: 1.24(3H,t), 1.49(3H,t), 4.24(2H,q),
4.68(2H,q), 5.72(2H,s), 7.10(2H,d), ?.19(1H,t), 7.38-7.46 (4H,m), 7.56-7.66(2H,m), 7.73-7.77(2H,m)
IV(KBr) cr1: 2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245, 1215, 1040, 760, 740
Exemplo de Processamento 5
1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-2-propoxibenzimidazole-7-carboxilato de etilo
Foi adicionado ácido acético (0,2 g) a uma solução de
3-amino-2-N-[[2’-cianobifenil-4-il)metil]aminojbenzoato de etilo (0,9 g) em ortocarbonato de propilo (5 ml). A mistura foi agitada a 80°C durante uma hora. Concentrou-se a mistura reaccional, e o concentrado foi dissolvido em acetato de etilo. Lavou-se a solução com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. 0 solvente foi evaporado para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-benzeno produziu cristais incolores (0.72 g, 68%) , p.f. 90-92°C.
Análise Elementar para C2yH25NgOg :
H(%)
5.73;
C(%)
73.79;
73.84;
N(%)
9.56
9.54
Cale.: Determ.
5.79;
1H-RMN(200MHz, CDClg) S: 1.01(3H,t), 1.25(3H,t), 1.80-1.97 (2H,m), 4.24(2H,q), 4.57(2H,q), 5.72(2H,s), 7.11(2H,d), 7.19(1H,t), 7.38-7.46(4H,m), 7.56-7.66(2H,m), 7.73-7-77 (2H,m)
IV(KBr) cm-b 2220, 1725, 1550, 1480, 1460, 1430, 1370, 1280, 1245, 1210, 1115, 1040, 760, 750, 740
Exemplo de Processamento 6
1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-2-mercaptobenzimidazole-7-carboxilato de etilo
Foi aquecida durante 8 horas sob refluxo uma mistura de 3-amino-2-N-[[2'-cianobifenil-4-il)metillaminojbenzoato de etilo (5,6 g) e ditiocarbonato de sódio e 0-etilo (7,3 g) em etanol (50 ml). A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água. A solução foi ajustada a pH 3 a 4 com ácido clorídrico. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração, seguida de cristalização de etanol para se obterem cristais amarelos (5.0 g, 80%), p.f. 225-227°C.
1H-RMN(200MHz, DMS0-d&) Si 1.08(3H,t), 4.12(2H,q), 5.90(2H,brs ) , 7.08(2H,d), 7.27(1H,t), 7.38-7.59(6H,m), 7.76(1H,dt), 7.92(1H,dd)
IV(KBr) cm-* 1: 2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335, 1265, 1180, 1135, 1115, 1100, 985, 760, 740
Exemplo de Referência 4
2-[[(2T-cianobifenil)metil]amino]-3-ritrobenzoato de metilo
Foi agitada à temperatura ambiente durante um dia uma mistura de 2-[[(2’-cianobifenil)metil]amino]-3-nitrobenzoato de metilo (5 g) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,62 g) em metanol (50 ml). Concentrou-se a mistura reaccional e o resíduo foi deitado numa solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml), seguido de extracção com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada à secura para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-hexano produziu cristais amarelo pálidos (3-98 g, 83%), p.f. 106-108°C.
1H-RMN(200MHz, CDC13) 8: 3.81(3H,s), 3-97(2H,br s), 4.23(2H,s), 6.4O(1H,br s), 6.88-6.91(2H,m), 7.34-7.55(7H,m), 7.65(1H,dt,J=1.2, 7-7Hz), 7.77(1H,dd,J = 1.4,8.0Hz)
IV(KBr) cm1: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760
Exemplo de Processamento 7
1-[(21-cianobifenil-4-il)metil]-2-etoxibenzimidazole-7-carboxilato de metilo
Foi adicionado ácido acético (0,37 g) a uma solução de 3-amino-2-[[2’-cianobifenil-4-il)metil]amino]benzoato de metilo (2,03 g) em ortocarbonato de etilo (5 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante uma hora. Concentrou-se a mistura reaccional à secura e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. Lavou-se a solução com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e água. 0 solvente foi evaporado em vazio para se obterem cristais.
A recristalização de acetato de etilo-hexano produziu cristais incolores (2.01 g, 86%), p.f. 168.5-169.5°C.
Análise Elementar:
C(%) H(%) Calc.: 72.98; 5.14; Determ.: 72.71; 5.12; 1H-RMN(200MHz, CDC13) S:
N(%)
10.21
9.97
42(3H,t,J=7.1Hz), 3.71(3H,s),
4.63(2H,q , J=7.1Hz), 5.59(2H,s), 7.09(2H,d,J = 8.4Hz),
7.20(1Η,t,J = 7.9Hz), 7.45-7.59(5H,m), 7.69-7.8O(2H,m), 7.92(1H,dd,J=1.4,7.8Hz)
IV(KBr) cur1: 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, 1250, 1040, 760, 750
Exemplo de Referência 5
2—[[(2 *-cianobifenil-4-il)metil]amino]-3-(3-etiltioureido)benzoato de etilo
Foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias uma mistura de 3-amino-2-[[2’-cianobifenil-4-il)metil]amino]benzoato de etilo (1,61 g) , isotiocianato de etilo (1,5 ml) e etanol (1 ml). A mistura reaccional foi dissolvida em acetato de etilo e a solução foi lavada com água, seca e concentrada à secura para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo -hexano produziu cristais amarelo pálido, (1.92 g, 91%) , p.f. 108-110°C.
1H-RMN(200MHz, CDC13) S: 1.15(3H,t), 1.40(3H,t), 3.50-3.70 (2H,brs), 4.37(2H,q), 4.56(2H,d), 6.07(1H,t), 6.78(1H,t), 7.19-7.24(1H,m), 7.38-7.53(6H,m), 7.63(1H,dt),
7.72-7.76(1H,m), 7.99(1H,dd), 8.29(1H,br s)
IV(KBr) cm-1: 3375, 3320, 3150, 2975, 2220, 1740, 1680, 1540, 1510, 1450, 1300, 1225, 1180, 1150, 760, 750
Exemplo de Referência 6
2-[[(2t-cianobifenil-4-il)metil]amino]-3-(3-pnopiltioureido)benzoato de etilo
De uma forma essencialmente idêntica a do Exemplo de Referência 5, foi obtido o xarope amarelo pálido pretendido (2,0 g, 98%) de 3-amino-2-[[2’-cianobifenil-4-il)metil]amino]- 47
benzoato de etilo (1,6 g), isotiocianato de propilo (1,5 ml) e etanol (1 ml).
1H-RMN(200MHz,CDCl3) S: 0.88(3H,t), 1.40(3H,t), 1 .48-1 ,67(2H,m), 3.42-3.68(2H,br s), 4.37(2H,q), 4.56(2H,d), 6.13(1H, t), 6.78(1H,t), 7.21-7.25(1H,m), 7.36-7.53(6H,m), 7.64(1H,dt), 7.73-7.77(1H,m), 7.99(1H,dd), 8.20-8.40(1H,br s)
IV(Bruto)cm-1: 3325, 3175, 2960, 2930, 2875, 2220, 1710, 1690, 1590, 1475, 1360, 1175, 1140, 1090, 1020, 760
Exemplo de Processamento 8 — [ (2 *-cianobifenil-4-il)metill^-etilamino-benzimidazole^-carboxilato de etilo
Foi adicionado iodeto de metilo (4,5 g) a uma solução de 2-[ [ (2’-cianobifenil-4-il)metil]amino]-3-(etiltioureido)benzoato de etilo (1,8 g) em etanol (50 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. À mistura reaccional foi adicionado HCl 1N (60 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional à secura e o concentrado foi dissolvido em acetato de etilo. Lavou-se a solução com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e secou-se. 0 solvente foi evaporado à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter um xarope amarelo, (0.96 g, 58¾).
1H-RMN(200MHz, CDC13) 8: 1.23(6H,t), 3.48-3.62(2H,m), 4.09 (1H,t), 4.23(2H,q), 5.57(2H,s), 7.15(1H,t), 7.25(2H,d),
7.40-7.77(8H,m)
IV(Bruto)cm“: 3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 1710, 1610, 1570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130, 1100, 1060, 770, 750
Exemplo de Processamento 9 — E (2 *-cianobifeni1-4-il)metil]-2-propilaminobenzimidazole-7-carboxilato de etilo
De uma forma essencialmente idêntica a do Exemplo de
Processamento 8, foi obtido o xarope amarelo pretendido (1,2 g,
65%) a partir de uma solução de 2-[[(2’-cianobifenil-4-il)metil]amino]-3-(3-propiltioureido)-benzoato de etilo (2,0 g) e iodeto de metilo (4,8 g) em etanol (50 ml).
1H-RMN(200MHz,CDClg) S: 0.87(3H,t), 1.25(6H,t), 1.52-1.70(2H,m)
3.42-3.52(2H,m), 4.12(1H,t), 4.25(2H,q), 5.58(2H,s), 7.1ó(1H,t), 7.29(2H,d), 7.41-7.7Ô(8H,m)
IV(Bruto)cm-1: 3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225, 1715, 1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220, 1135, 1070, 760
Exemplo de Processamento 10 —[ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-metoxibenzimidazole-7-carboxilato de metilo
Foi adicionada uma solução de metóxido de sódio 5,2 M em metanol (0,5 ml) a uma solução de 1-[(2 *-cianobifenil-4-il)metil]-2-metoxibenzimidazole-7-carboxilato de etilo £1,3 g) em metanol (50 ml). A mistura foi aquecida durante 4 horas sob refluxo. Concentrou-se a mistura reaccional, e os critais precipitados foram recolhidos por filtração. A recristalização de metanol produziu prismas incolores, (1,1 g, 85%) p.f. 149-15O°C,
Análise Elementar para C24H1g N3°3 :
C(%) H(%) N(%)
Calo.: 72.53; 4.82; 10.57
Determ.: 72.38; 4.93; 10.44
1H-RMN(200MHz,CDC1 3) Si 3.75( 3H,s),
7.09(2H,d), 7.23(1H,t), 7.37-
7.72-7.78(2H,m)
Exemplo de Referência 7
2-[[(21-cianobifenil-4-il)metil]amino-3-(3-metiltioureido)benzoato de metilo composto acima referido foi sintetizado (86% de rendimento) de forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Referência 5. p.f. 152-155°C.
1H-RMN(200MHz,CDClg) S: 3.05-3.07(3H,br s), 3.92(3H,s), 4 (2H,d), 6.04-6.08(1H,br s), 6.77(1H,t), 7.22-7.26(1H,m), 7.39-7.52(6H,m), 7.63(1H,dt), 7.75(1H,dd), 7.97(1H,dd), 8.28(1H,br s)
IV(KBr) cm1: 3375, 3325, 3175, 2220, 1680, 1590, 1540, 1500, 1480, 1450, 1435, 1265, 1230, 1190, 1145, 1050, 830, 760, 740
Exemplo de Processamento 11
1—[(21-cianobifenil-4-il)metil]-2-metilaminobenzimidazole-7-carboxilato de metilo composto acima referido foi sintetizado sob a forma de xarope (42% de rendimento) de forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Processamento 8.
1H-BMN(200MHz,CDCl^) S: 3.11(3H,d), 3.73(3H,s), 4.22(1H,q), 5.54(2H,s), 7.17(1H,t), 7.27(2H,d), 7.41-7.79(8H,m)
IV(Bruto)cm_1: 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720, 1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210, 1130, 1060, 750
Exemplo de Referência 8
2-Propoxi-1-[Ç2 T — (1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilImetil ]benzimidazole
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,24 g) a uma solução agitada de 2-propoxibenzimidazole (0,71 g) em DMF (10 ml) refrigerando com gelo. A mistu ra foi agitada durante 20 minutos, e depois foi adicionado N-trifenilmetil-5-[2-(4-bromometilbifenil]-tetrazole (2,3 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura reaccional foi adicionado gelo-água, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada à secura. 0 concentrado foi dissolvido em metanol (50 ml), a que foi adicionado HCl 1N (15 ml), seguido de agitação a 60°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi • concentrada, tendo sido adicionada água (15 ml) e acetato de
etilo (15 ml). A mistura foi tornada alcalina com NaOH 1N e agitada. Ajustou-se a fase aquosa a um valor de pH 3-4 com HCl 1N e em seguida extraíu-se com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada à secura. 0 concentrado foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-metanol
produziu cristais incolores, (0.58 g, 35%),
(decomp. ).
Análise Elementar para ^24^22 N6°:
c(%) H(%) N(%)
Cale . : 70.23; 5.40; 20.47
Determ.: 69.93; 5.43; 20.22
1H-RMN(200MHz,DMSO-d^) 8: 0.95(3H,t), 1.70-1.88(2H,m),
4.46(2H,t), 5.23(2H,s), 7.04-7.10(4H,m), 7.20(2H,d), 7.38-7.43(2H,m), 7.48-7.70(4H,m)
IV(KBr) cm-1: 1540, 1535, 1485, 1475, 1450, 1425, 1385, 1285, 1270, 1040, 980, 755, 745
Exemplo de Processamento 12
2-butilamino-1-[(21-cianobifeni1-4-il)metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo
Foi preparado o composto do título a partir de [[(2’-cianobifenil-4-il)metil]amino]-3-(butilureido)benzoato de metilo de forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Processamento 8. 0 rendimento foi quantitativo.
1H-RMN(200MHz,CDC13) S: 0.89(3H,t), 1.21-1.39(2H,m),
1.45-1.60(2H,m), 3.50-3.65(3H,brs), 3.92(3H,s), 4.56(2H,d), 6.08(1H,t), 6.78(1H,t), 7.21-7.30(1H,m), 7.39-7.54(6H,m), 7.64(1H,dt), 7.75(1H,dd), 7.98(1H,dd), 8.26(1H,brs)
Exemplo de Processamento 13
2-(N-etilmetilamino)-1-[(21-cianobifeni1-4-il)-metil] benzimidazole-7-carboxilato de metilo
Foi agitada uma mistura de hidreto de sódio (disper51
são a 60% em óleo mineral, 0,13 g) em DMF (5 ml) refrigerando com gelo durante 5 minutos e foi adicionado à mistura 2-etilamino-1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]benzimidazol-7-carboxilato de metilo (0,95 g), seguido de agitação durante 10 minutos. À mistura foi adicionada iodeto de metilo (0,2 ml) e a mistura foi agitada durante 20 minutos. À mistura reaccional foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se e evaporou-se à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais impuros, que foram recristalizados de acetato de etilo-hexano para se obterem agulhas incolores, (0.88 g, 82%), p.f. 66-69°C.
1H-RMN(200MHz,CDClg) S: 1.25(3H,t), 3.03(3H,s), 3-36(2H,q), 3.73(3H,s), 5.60(2H,s), 6.88(2H,d), 7.l6(1H,t), 7.34-7.49(5H,m), 7.59(1H,dt), 7.73(1H,dd), 7.78(1H,dd)
IV(KBr) cm* 1: 2210, 1710, 1540, 1530, 1435, 1420, 1385, 1300, 1275, 1250, 1005, 760
Exemplo de Referência 9 — [ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazole-7-carboxilato de metilo
A uma solução de 2-[(2’-cianobifenil-4-il)metilamino]
-3-metoxicarbonilaminobenzoato de metilo (10,5 g) em metanol (100 ml) foi adicionado NaMe (10 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi neutralizada com HC1 1N e concentrada à secura. O resíduo foi extraído com clorofórmio-água. A fase orgânica foi lavada com água, seca e evaporada à secura. Os cristais resultantes foram recristalizados de clorofórmio-metanol para se obterem agulhas incolores (8.67 g, 89%), p.f. 250-253°C.
1H-RMN(200MHz,DMSO-dg) 8: 3-65(3H,s), 5.35(2H,s), 7.04-7.16 (3H,m), 7.24-7.28(2H,m), 7.48-7.59(4H,m), 7.76(1H,dt), 7.92(1H,dd)
IV(KBr) cm-1: 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270, 1255, 760, 750, 730, 690
Η -.κ. .ir- - ’
Exemplo de Referência 10
2-cloro-1-[(21-cianobifenil-4-il)metil1benzimidazole-7-carboxilato de metilo
Foi aquecida sob refluxo durante 8 horas uma mistura de 1 -[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-oxo-2,3-dihidrobenzimidazole -7-carboxilato d.e metilo (8,02 g) em oxicloreto de fósforo (30 ml). A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo resultante foi deitado em gelo-água. A mistura foi extraída com clorofórmio. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais, que foram recristalizados de clorofórmio-metanol para se obterem agulhas incolores (2.2 g, 28$), p.f. 154-157°C.
1H-RMN(200MHz,CDClg) S: 3.78(3H,s), 5.95(2H,s), 7.06(2H,d), 7.31(1H,t), 7.39-7·48(4H,m), 7.58-7.66(1H,m),
7.71-7.77(2H,m), 7.93(1H,dd)
IV(KBr) cm1: 2240, 1720, 1480, 1450, 1440, 1425, 1370, 1350, 1290, 1270, 1200, 1150, 1120, 1000, 775, 760,750
Exemplo de Referência 11
2-[(2 *-cianobifenil-4-il)metilamino]-3-metoxicarbonilaminobenzoato de metilo
A uma solução agitada de 3-amino-2-[(2’-cianobifenil-4-il)metilamino]benzoato de metilo (10 g) em piridina (50 ml) foi adicionado gota a gota cloroformato de metilo (9,0 ml) refrigerando com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado. Foi recristalizado o resíduo de acetato de etilo-hexano para se obterem agulhas de cor amarela (10.5 g, 90$), p.f. 113-115°C.
1H-RMN(200MHz,CDCI3) S: 3.8O(3H,s), 3.83(3H,s), 4.11(2H,d), 6.29(1H,brs), 7.09(1H,t), 7.40-7.80(10H,m), 8.19(1H,d)
Exemplo de Processamento 14
1- [(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-morfolinobenzimidazole-7-carboxilato de metilo
Foi agitada a 100°C durante 2 horas uma mistura de 2 -cloro-1-[(2’-cianobifenil-4-íl)metil]benzimidazol-7-carboxila to de metilo (0,8 g) em morfolina (15 ml) e a mistura reaccional foi concentrada à secura. 0 resíduo foi extraído com aceta to de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado. Os cristais resultantes foram recristalizados de acetato de etilo-hexano para se obterem prismas incolores (0.69 g, 77%).
1H-RMN(200MHz,CDC13) 5: 3.38(4H,t), 3-72(3H,s), 3-9O(4H,t), 5.63(2H,s), 6.89(2H,d), 7.20(1H,t), 7.37-7.65(6H,m), 7.74(1H,dd), 7.82(1H,dd)
IV(KBr) cm1: 2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260, 1220, 1130, 1120, 1010, 860, 770, 760, 750
Exemplo de Processamento 15 — E(2 T-cianobifenil-4-i1)metil]-2-piperidinobenzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do titulo foi preparado de forma essencialmente Idêntica à do Exemplo de Processamento 14. Rendimento 81%, p.f. 119-121°C.
1H-RMN(200MHz,CDC13) S: 1.62-1.77(6H,m), 3.31-3·36(4H,m),
3.73(3H,s), 5.58(2H,s), 6.88(2H,d), 7.15(1H,t), 7.35-7.49(5H,m), 7.56-7.64(1H,m), 7.73(1H,dd), 7.79(1H,dd)
IV(KBr) cm1: 2225, 1720, 1530, 1445, 1410, 1385, 1305, 1285, 1265, 1250, 1130, 1110, 770, 750
Exemplo de Referência 12
2— [(2 *-metoxicarboxilbifenil-4-il)metilamino]-3-nitrobenzoato de metilo
A uma solução de 2-butoxicarbonilamino-3-nitrobenzoa to de metilo (1,84 g) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionada uma solução de brometo de 4-(2’-metoxicarbonilbifenil-4-il)me54
tilo (1,9 g) em aoetonitrilo (5 ml) e carbonato de potássio (0,86 g) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. Concentrou-se a mistura reaccional à secura e o resíduo resultante foi extraído com acetato de etilo e água.
A fase orgânica foi lavada com água, seca e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter um xarope amarelo claro. 0 xarope foi dissolvido em etanol (10 ml) e foi adicionado à solução ácido clorídrico a 20% em etanol (4 ml). A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 22 horas e concentrada à secura. Dissolveu-se a mistura em acetato de etilo e a solução foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água, seca e evaporada para se obter um xarope amarelo (1.39 g, 53%).
1H-RMN(200MHz,CHC13) 8: 3.61(3H,s), 3.Ô9(3H,s), 4.21(2H,d), 6.72(1H,t), 7.30(4H,d), 7.36(1H,dd), 7.42(1H,dd), 7.53(1H,dd), 7.82(1H,dd), 8.00(1H,dd), 8.10(1H,dd)
Exemplo de Referência 13
3-amino-2-[(2* 1-metoxicarbonilbifenil-4-il)metilamino]benzoato de metilo
Foi preparado o composto do título sob a forma de um xarope amarelo claro a partir de 2-[(2’-metoxicarbonilbifenil-4-il)metilamino]-3-nitrobenzoato de metilo de forma essencialmente igual à do Exemplo de Processamento 2. Rendimento 79%· 1H-RMN(200MHz,CHC13) 8: 3-63(3H,s), 3.ÔO(3H,s), 3·97(2H,brs), 4.22(2H,d), 6.40(1H,brs), 6.82-6.92(2H,m), 7.23-7.44(7H,m), 7.53(1H,dt), 7.79-7.83(1H,m)
IV(Bruto)cm-1: 3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470, 1460, 1450, 1440, 1290, 1250, 1200, 770, 750
Exemplo de Processamento 16
2-etoxi-1-[(2t-metoxicarbonilbifenil-4-il)metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de . placas incolores a partir de 3-amino-2-[(2’-metoxicarbonilbife- 55 -
nil-4-il)metilamino]-3-benzoato de metilo de forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Processamento 4. Rendimento 72?, p.f. 112-113°C.
1H-RMN(200MHz,CHC13) 5; 1.5O(3H,t), 3«55(3H,s), 3.77(3H,s), 4.68(2H,q), 5.65(2H,s), 6.99(2H,d), 7.17(2H,d), 7.17(1H,t), 7.31-7.55(4H,m), 7.73(1H,dd), 7.77(1H,dd)
IV(Bruto)cm“* 1; 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740, 710
Exemplo de Processamento 17
2-butoxi-1-[(21-cianobifenil-4-il)metil]benzimidazolg
-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de agulhas incolores de forma essencialmente idêntica à do Exemple de Processamento 7.
Rendimento 75?, p.f. 74-75°C.
1H-RMN(200MHz,CDC13) 8: 0.95(3H,t), 1.35-1.54(2H,m), 1.77-1.90(2H,m), 3.76(3H,s), 4.60(2H,t), 5.69(2H,s), 7.10 (2H,d), 7.17(1H,t), 7.43(4H,d), 7.54-7.65(2H,m), 7.74(2H,dd)
IV(KBr) cm-1: 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, 1395, 1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020, 770
Exemplo de Processamento 18 zole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de placas incolores de forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Processamento 7.
Rendimento 73?, p.f. 118-119°C.
1H-RMN(200MHz,CDC13) S: 3.76(3H,s), 5.12(2H,m), 5.33(1H,m), 5.43(1H,m), 5.72(2H,s), 6.02-6.21(1H,m), 7.11(2H,d), 7.19(1H,t), 7.44(4H,d), 7.56-7.66(2H,m), 7.75(2H,dd)
I
ΤΐΙΙι<1 ΙΙΙΙΙ^1*
IV(KBr) cm* 1: 2220, 1705, 1540, 1470, 1460, 1425, 1410, 1400, 1330, 1300, 1270, 1250, 1225, 1205, 1100, 1015, 995, 760, 750, 740, 730
Exemplo de Processamento 19
2-etilamino-1-[(2'-cianobifenil-4-il)metilIbenzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de cristais (3,2 g, 32%) incolores de forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Processamento 8 a partir de 2-[[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-(3-etiltioureido)benzoato de metilo (10,5 g) , que foi sintetizado a partir de 3-amino-2-[[(2’-cianobifenil-4-il)metil]amino]benzoato de metilo de forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Referência 5.
1H-RMN(200MHz,CDClg) 8: 1.24(3H,t), 3.49-3.63(2H,m), 4.06(1H,t) 5.55(2H,s), 7.1ó(1H,t), 7.27(2H,d), 7.41-7.79(8H,m)
IV(KBr) cm-1: 3275, 2225, 1720, 1620, 1610, 1580, 1570, 1480, 1350, 1275, 1240, 1215, 1100, 1070, 770, 760
Exemplo de Processamento 20
2-Ciano-4'-metilbifenilo
20a) N-(2-Metoxifenil)metilidenociclohexilamina
Foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas uma solução de anisaldeído (21 g) e ciclohexilamino (15 g) em clorofórmio (100 ml) e foi evaporada para se obter um xarope castanho (35 g, quantitativo).
1H-RMN-(200MHz,CDClg) £: 1.21-1.87(10H,m), 3·14-3·28(1H,m), 3.86(3H,s), 6.88-7.00(2H,m), 7.36(1H,m), 7-95(2H,dd), 8.75(1H,s)
20b) 41-metil-2-bifenilcarbaldeído
A uma suspensão de magnésio metálico (1,1 g em THF) (3 ml) foi adicionada gota a gota numa solução de 4-bromotolueno (7,5 g) em THF (10 ml) com refluxo moderado. A solução resultante do reagente de Grignard foi adicionada gota a gota a uma solução agitada e refrigerada com gelo de N-(2-metoxifenil)
metilidenociclohexilamina (4,3 g) em THF (30 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, seguida por aquecimento sob refluxo durante 7 horas. Após adição de gelo-água, foi acidificada a mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com ácido clorídrico 1N e água, seca e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter um xarope amarelo claro, (2,0 g, 51%).
1H-RMN(200MHz,CDC13) 2.43(3H,s), 7.28(4H,s), 7.42-7.51(2H,m) 7.63(1H,t), 8.02(1H,d), 10.00(1H,s)
20c) 2-Ciano-41-metilbifenilo
Uma mistura de 4’-metil-2-bifenilcarbaldeido (2,0 g) e cloridrato de hidroxiamina (1,0 g) em piridina (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, seguida da adição de anidrido acético (4,1 g). A mistura reaccional foi agitada a 90-100°c durante 1 hora e concentrada à secura. Após adição de água ao resíduo, foram recolhidos os cristais precipitados por filtração. A recristalização de hexano produziu agulhas incolores (1,5 g, 79%).
1H-RMN(90MHz,CDC13) £: 2.40(3H,s), 7.2-7.8(8H,m) composto de título pode ser facilmente convertido no composto (Illa') de acordo com as referências conhecidas acima mencionadas.
Exemplo de Processamento 21
2-carboxi-3-nitrobenzoato de metilo
A uma suspensão de ácido 3-nitroftálico (211 g) e ortoformato de metilo (127 g) em metanol (420 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (20 ml) gota a gota e com agitação. A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 18 horas e concentrada à secura. Após a adição de água (30 ml) ao resíduo, a mistura foi agitada a 3-10°C durante uma hora. Os cristais precipitados foram recristalizados de acetato de etilo -hexano para se obterem prismas amarelos pálidos (185 g, 82%),
p.f. 166-168°C.
”* H-RMN (200MHz , CDCl^) S: 4.03(3H,s), 7.74(1H,t), 8.39(1Η,dd), 8.42(1H,dd)
Exemplo de Processamento 22
2-terc-butoxicarbonilamino-3-nitrobenzoato de metilo
A uma solução de 2-carboxi-3-nitrobenzoato de metilo (7>23 g) em DMF (50 ml) foi adicionada azida de difenilfosforilo (11,3 g) à temperatura ambiente e a seguir foi adicionada gota a gota trietilamina (6,7 ml) à mistura reaccional agitada. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, foi adicionado t-butanol (54 ml) à mistura reaccional agitada. Após se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura reaccional foi gradualmente aquecida, e em seguida aquecida sob refluxo durante 1 hora e evaporada à secura. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com ácido clorídrico diluído, solução aquosa de bicarbonato de sódio, e água, e em seguida foi seco. Após evaporação do solvente, foi adicionado metanol ao resíduo resultante e a mistura foi arrefecida para produzir cristais incolores (6,7 g, 70%).
1H-RMN(200MHz, CDCl^ S: 1.50(9H,s), 3.96(3H,s), 7.23(1H,t), 8.10(1H,dd), 8.17(1H,dd)
IV(KBr) cm-1: 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440, 1365,
1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 835, 770, 725, 705
Exemplo de Processamento 23
2-[[N-terc-butoxicarbonil-N-(2,-cianobifenil-4-il)metil]amino]-3-nitrobenzoato de metilo
Foi aquecida sob refluxo durante 4 horas uma solução de 2-t-butoxicarbonilamino-3-nitrobenzoato de metilo (0,6 g), 2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo (0,54 g) e I^CO^ (0,28 g) em acetonitrilo (10 ml) e depois concentrada à secura. Foi adicionada água ao resíduo resultante e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evapo59
rado à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-hexano produziu cristais incolores (0.83 g, 85%), p.f. 153-154°C.
1H-RMN(200MHz,CDCl3) S: 1.35(9H,s), 3-70(3H,s), 4.63(1H,d), 4.80(1H,d), 7.23-7.29(3H,m), 7.39-7.53(6H,m), 7.59-7.67(1H,m), 7.75(1H,dd), 7.93(1H,dd), 7.99(1H,dd),
8.05(1H,dd), 8.11(1H,dd)
IV(KBr) cm-1: 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290, 1160,
765
Exemplo de Processamento 24
2-[[2’-cianobifenil-4-il)metillamino]-3-nitrobenzoato de metilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora uma mistura de 2-[[N-t-butoxicarbonil-N-(2’-cianobifenil-4-il)metillamino1-3-nitrobenzoato de metilo (0,49 g) em 20% de HC1-etanol (3 ml). Após evaporação do solvente, foi adicionado ao resíduo metanol e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para se obterem cristais. Os critais foram recolhidos por filtração e a recristalização de clorofórmio-metanol produziu cristais amarelos claros (0,3 g, 77%), p.f. 14O-141°C.
1H-RMN(200MHz, DMSO-dg) 8: 3.84(3H,s), 4.26(2H,m), 6.86(1H,t), 7.46(2H,d), 7.54-7.65(4H,m), 7.79(1H,d), 7.95(dd),
8.05-8.11(2H,m), 8.6 7 (1Η , t)
Exemplo de Processamento 25
3-amino-2-[[(2 *-cianobifenil-4-il)metillamino]benzoato de metilo
Foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos uma mistura de 2-[[2'-cianobifenil-4-il)metillamino1-3-nitrobenzoato de metilo (10 g), FeCl3 .6H2O (0,1 g), carvão activado (1 g) numa mistura de metanol (100 ml) e THF (50 ml). Foi adicionado hidrato de hidrazina (7,2 ml) gota a gota à mistura reaccional e a mistura foi em seguida aquecida sob refluxo durante 14 ho60 _} i
ras. 0 material insolúvel foi removido da mistura reaccional por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. Foi adicionado bicarbonato de sódio em solução aquosa ao resíduo resultante e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de éter isopropílico produziu agulhas amarelas claras (6,0 g, 64%), p.f. 110-111°C.
1H-RMN(200MHz,CDClg) 8: 3.81(3H,s), 3.97(2H , brs ) , 4.23(2H,d), 6.39(1H,t), 6.84-6.93(2H,m), 7.26-7.55(8H,m),
7.64(1H,dt), 7.77(1H,dd)
Exemplo de Processamento 26 —[(2 *-cianobifenil-4-il)metil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzimidazole-7-carboxilato de metilo composto de título foi preparado sob a forma de cristais amarelos claros a partir de 3-amino-2-[[(2'-cianobifenil-4-il)metil]amino]-3-benzoato de metilo e ortocarbonato de 2,2,2-trifluoroetilo de acordo com o procedimento adoptado para o Exemplo de Processamento 3· Rendimento: 25%, p.f. 143-145°C.
Análise Elementar C(%) para Cg^H H(%) 18F3N3°3: N(%)
Calc.: 64.52; 3.90; 9.03
Determ. : 64.35; 3.95; 8.98
1H-RMN(200MHz,CDClg) S: 3-80(3H,s), 5.01(2H,q), 5.74(2H,s),
7.13(2H,d), 7.23(1H,t), 7.38-7.47(4H,m), 7.58-7.66(2H,m), 7.72-7.78(2H,m)
IV(KBr) cm-1: 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280, 1270, 1250, 1170, 1060, 770, 750, 745
Exemplo de Processamento 27
1-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-etoxibenzimidazole-7-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-cloro-1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo (1,0 g) em etanol
(30 ml) foi adicionado NaOet (0,17 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional à secura. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi lavada com água, e em seguida seca. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter o composto do título sob a forma de cristais incolores (0,37 g, 70%).
Os espectros de Ih-RMN e IV indicam que o produto obtido de acordo com este Exemplo de Processamento é completamente idêntico ao obtido no Exemplo de Processamento 4.
Exemplo de Referência 14
2-(4-Formilfenil)benzonitrilo
Foi aquecida a 120°C durante 5 horas e com agitação uma mistura de 2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo (12 g) e bicarbonato de sódio (26 g) em sulfóxido de dimetilo (150 ml). Após a adição de água, a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e concentrado à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de clorofórmio-éter isopropilico produziu agulhas incolores (5,77 g, 63%).
1H-RMN(200MHz,CDCl3) Ç: 7.49-7.58(2H,m), 7.67-7.84(4H,m),
8.00-8.05(2H,m), 10.10(1H,s)
Exemplo de Referência 15
2-(4-Aminometilfenil)benzonitrilo
Foi agitada a 70°C durante 5 horas uma mistura de 2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo (12 g) e ftalimida de potássio (15 g) em DMF (200 ml). Após a adição de água, a mistura foi extraída com cloreto de metileno. 0 extracto foi lavado com água, seco e concentrado à secura para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-éter isopropilico produziu cristais incolores. A uma suspensão dos cristais em metanol (500 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (10 ml) e a mistu62 c·
ra foi submetida a refluxo durante 12 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi lavada com NaOH 1N e água. A fase orgânica foi seca e concentrado à secura para se obterem cristais (14,2 g, 93%).
1H-RMN(200MHz,CDClg) S: 1.56(2H,brs), 3.88(2H,s), 7.27-7-78 (8H,m)
Exemplo de Processamento 28
2-6ίοχί-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo
Foi aquecida sobre refluxo durante 4 dias uma mistura de 1-[(2’-cianobifenil-4-ll)metil]-2-etoxibenzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,7 g) e azida de trimetil estanho (0,7 g) em tolueno (15 ml). A mistura reaccional foi concentrada à secura e ao resíduo foram adicionados metanol (20 ml) e HCl 1N (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e ajustada a um valor de pH 3 a 4 com NaOH 1N. Após a remoção do solvente, o resíduo foi repartido entre clorofórmio e água. A fase orgânica foi lavada com água e seca, e o solvente foi evaporado à secura para se obter um xarope. 0 xarope foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-benzeno produziu cristais incolores (0,35 g, 45%), p.f. 158-159°C.
Análise Elementar para C26H2i| N6O3:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 66.65; 5.16; 17.94
Determ.: 66.61; 5.05; 17.84
H-RMN (200MHz , CDClg ) 8: 1.09(3H,t), 1.43(3H,t), 4.02(2H,q), 4.30(2H,q), 5.57(2H,s), 6.71(2H,d), 6.83-6.96(4H,m), 7.27-7.31(1H,m), 7.40(1H,dd), 7.55-7.66(2H,m), 8.04-8.09(1H,m)
IV(KBr) cm-1: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040, 750
Exemplo de Processamento 29
Acido 2—etoxi—1—[[2*—(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazoie-7-carboxilico
Foi agitada a 80°C durante uma hora uma solução de 2-etoxi-1-[[2’-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metiljbenzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,24 g) e NaOH 1N (1,5 ml) em etanol (4 ml). Concentrou-se a mistura reaccional, e o concentrado foi extraído com água e acetato de etilo. A fase aquosa foi ajustada a um valor de pH de 3 a 4 com HCl 1N para se obterem cristais. A recristalização dos cristais de acetato de etilo-
-metanol produziu cristais incolores (0,15 g, 67%), p.f. 183-
-185°C.
Análise Elementar para C2Í| H20N6O3*1/5H20:
c(%) H(%) N(%)
Cale.: 64.91; 4.63; 18.93
Determ.: 65.04; 4.51 ; 18.77
1H-RMN(200MHz,DMSO (-dg) 8: 1.38(3H,t), 4.58(2H,q), 5.63(2H,s),
6.97(4H,q), 7.17(1H,t), 7.47-7.68(6H,m)
IV(KBr) cm-1: 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1040, 760
Exemplo de Processamento 30
2-propoxi-1-Ç[2*-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo
Aqueceu-se sob refluxo durante 4 dias uma mistura de 1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-2-propoxibenzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,69 g) e azida.de trimetil estanho (0,7 g) em toluneo (15 ml). A mistura reaccional foi concentrada à secura e à mistura foram adicionados metanol (20 ml) e HCl 1N (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e ajustada a um valor de pH 3 a 4 com NaOH 1N. Após a remoção do solvente, o resíduo foi extraído com clorofórmio-água. A fase orgânica foi lavada com água e seca, e o solvente foi evaporado à secura para se obter um xarope. 0 xarope foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-benzeno produ64 ;.X*·
.....,,
ziu cristais incol ores (0,31 g, 43$)
Análise Elementar para 02γΗ26Ν6 03:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 67.21; 5.43; 17.42
Determ.: 67.26; 5.45; 17.28
1H-RMN(200Mhz,CDCl 3) S: 1.O3Í3H ,t) ,
4.05(2H,q), 4.23(2H,q), 5-57(2H,s), 6.75(2H,d), 6.90(2H,d), 6.96(2H,d), 7.28-7.33(1H,m), 7.39-7.44(2H,m), 7.57-7.62(2H,m), 8.07-8.11(1H,m)
IV(KBr) cm-1: 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130, 1020, 750
Exemplo de Processamento 31
Acido 2-propoxi-1-[[2 * -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico
Foi aquecida a 80°C durante 2 horas uma solução de 2-propoxi-1-[[2’-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilJmetiljbenzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,23 g) em etanol (4 ml) contendo NaOH 1N (1,5 ml). A mistura reaccional foi concentrada à secura e o resíduo foi extraído com acetato de etilo e água. A fase aquosa foi ajustada a um valor de pH de 3 a 4 com HCl 1N para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-metanol produziu cristais incolores (0,15 g, 69%) , p.f. 174— -175°C.
Análise Elementar para 02^22^03.0.3H2O:
C(%) H( %) N( % )
Cale . : 65.29; 4.95; 18.27
Determ.: 65.41 ; 4.92; 18.20
1H-RMN(200MHz,DMS0-d6) S: 0.92(3H,t), 1.70-1.87(2H,m), 4.47(2H,q), 5.63(2H,s), 6.96(4H,dd), 7.1ó(1H,t), 7.42-7.67(6H,m)
IV(KBr) cm-1: 1700, 1550, 1430, 1290, 1240, 765
Exemplo de Processamento 32
2-mercapto-1-C[2l-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzlmidazole-7-carboxilato de etilo
A queceu-se sob refluxo durante 4 dias uma mistura de 1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-2-mercaptobenzimidazole-7-carboxilato de etilo (4,1 g) e azida de trimetil estanho (8,0 g) em tolueno (15 ml). 0 solvente foi evaporado à secura e a mistura foi agitada numa mistura de ácido clorídrico concentrado (2 ml) e metanol (20 ml) à temperatura ambiente durante 20 minutos, À mistura reaccional foi adicionado NaOH 1N e foi ajustada a um valor de pH 3 a 4 e posteriormente a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada à secura para se obterem cristais. A recristalização de clorofórmio produziu cristais incolores
(5,0 g, 89%), p.f. 263-264°C (decomp.).
Análise Elementar para C2l+H20 N6O2S.1/2H20:
C(%) H(%) N(%)
Calc .: 61.92; 4.55; 18.05
Determ. : 61.99; 4.30; 17.86
1H-RMN(200MHz,DMSO-dg) S: 1.10(3H,t), 4.09(2H,q), 5.82(2H,br s), 6.87(2H,d), 7.00(2H,d), 7.26(1H,t), 7.37-7.69(óH,m)
IV(KBr) cm1: 1720, 1460, 1440, 1365, 1340, 1260, 1180, 1145, 1150, 1110, 990, 745
Exemplo de Processamento 33
2-metiltio-1-[[2*-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il ] metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-mercapto-1-[[2*-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo (O,68g) em etanol (10 ml) contendo NaOH 1N (3,0 ml) adicionou-se iodeto de metilo (0,24 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura reaccional foi neutralizada com ácido clorídrico diluído para se obterem cristais. Os cristais foram purificados por cromatografia de coluna em gel de sílica. A recristalização
de acetato de etilo produziu prismas incolores (0,31 g, 44%), p.f. 207-208°C (decomp.).
Análise Elementar para C^H^NgOgS:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 63.81; 4.71; 17.86
Determ.: 63-55; 4.81; 17.50 1H-RMN(200MHz,DMSO-d^) Ç; 1.13(3H,t), 2.77(3H,s), 4.l4(2H,q), 5.62(2H,s), 6.84(2H,d), 7.26(1H,t), 7.46-7.70(5H,m)
IV(KBr) cm1: 1705, 1480, 1450, 1420, 1360, 1340, 1275, 1255, 1190, 1140, 1100, 1025, 990, 770, 750
Exemplo de Processamento 34
2-etiltio-1-[[21 -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metiljbenzimidazole-7-oarboxilato de etilo
A uma solução de 2-mercapto-1-[[2’-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,91 g) em etanol (13 ml) contendo NaOH 1N (3,0 ml) adicionou-se iodeto de etilo (0,24 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi ajustada a um valor de pH 3 a 4 com ácido clorídrico diluído para se obterem cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração e foram purificados por cromatografia de coluna em gel de sílica. A recristalização de acetato de etilo produziu prismas incolores (0,55 g, 57%), p.f. 153-154°C (decomp.).
Análise Elementar para C26H24N6°2S:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 64.44; 4.99; 17.34
Determ.: 64.37; 5.05; 17.20
IV(KBr) cm 1H-RMN(200MHz,CDClg) S: 1.19(3H, t), 1-37(3H,t), 3.20(2H,q), 4.12(2H,q), 5.67(2H,s), 6.75(2H,d), 6.92(2H,d), 7.05(1H,t), 7.26-7.34(2H,m), 7.50(1H,dd), 7.53-7.63(2H,m) 8.05-8.11(1H,m)
1715, 1450, 1420, 1365, 1345, 1280, 1195, 1145, 1110, 1035, 1015, 990, 760, 745
- 67 Exemplo de Processamento 35
2-propiltio-1-[[2 * - (1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil3benzimidazole-7-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-mercapto-1-[[2’-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,91 g) em etanol (13 ml) contendo NaOH 1N (4,0 ml) adicionou-se iodeto de propilo (0,37 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional foi ajustada a um valor de pH cerca de 4 com ácido clorídrico diluído para se obterem cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração e foram purificados por cromatografia de coluna em gel de sílica. A recristalização de acetato de etilo-hexano produziu prismas incolores (0,4 g, 40%), p.f. 177-178°C (decomp.).
Análise Elementar para ^yHg^NgOgS:
C(%)
Calc.: 65.04;
Determ.: 64.88;
H(%) N(%)
5.26; 16.85
5.25; 16.78 1H-RMN(200MHz,CDCl^) 8: 1.04(3H,t), 1.19(3H,t), 1.76(2H,m), 3.l8(2H,t), 4.12(2H,q), 5.69(2H,s), 6.75(2H,d), 6.93(2H,d), 7.05(1H,t), 7.27-7.34(2H,m), 7.50(1H,dd),
7.54-7.63(2H,m), 8.07-8.12(1H,m)
IV(KBr) cm-1: 1715, 1450, 1420, 1380, 1365, 1350, 1280, 1260, 1190, 1145, 1035, 1020, 990, 760, 745
Exemplo de Processamento 36
Acido 2-metiltio-1-[[2 * -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-iljmetil]benzimidazole-7-carboxilico
Uma solução de 2-metiltio-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilImetil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,2 g) em solução de metanol (13 ml) contendo NaOH 1N (4,0 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi ajustada a um valor de pH cerca de 4 com ácido clorídrico diluído para se obterem cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração e foram reoristalizados de acetato de etilo-hexano para se obterem prismas incolores (0,17 g, 81%), p.f. 22368
-225°C (decomp.).
Análise Elementar para 18N6°2S
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 61.72; 4.56; 17.27
Determ.: 61.59; 4.54; 17.54
1H-RMN(200MHz,DMSO-dg) 8: 2.75(3H,s), 5.?6(2H,s), 6.88(2H,d), 7.01(2H,d), 7.25(1H,t), 7.47-7.66(5H,m), 7.82(1H,d)
IV(KBr) cm1: 1710, 1485, 1450, 1420, 1370, 1345, 1320, 1280, 1245, 1195, 1150, 990, 780, 760
Exemplo de Processamento 37
Acido 2-etiltio-1-[[2,-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico
Uma solução de 2-etiltio-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,35 g) em solução de metanol (7 ml) contendo NaOH 1N (2,2 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo aquoso foi ajustado a um valor de pH 3 a 4 com HCl 1N para se obterem cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração. A recristalização de acetato de etilo-metanol produziu cristais incolores (0,21 g, 64%), p.f. 209-210°C (decomp.).
Análise Elementar para C^hH^rtNrO^S
24“20 6 2k H(%) N(%)
4.42; 18.41
4.35; 18.15 1H-RMN(200MHz,DMSO-dg) S: 1.39(3H,t), 3-36(2H,q), 5.76(2H,s), 6.87(2H,d), 7.01(2H,d), 7.25(1H,t), 7.47-7.69(5H,m), 7.82(1H,dd)
C(%)
Cale.: 63.14;
Determ.: 62.89;
IV(KBr) cm
1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190, 1180, 1145, 755, 740
Exemplo de Processamento 38
Acido 2-propiltio-1-[[2* 1-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilico
Uma solução de 2-propiltio-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-iljmetil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,25 g) em metanol (5 ml) contendo NaOH 1N (4,0 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após remoção do solvente, o resíduo aquoso foi ajustado a um valor de pH 3 a 4 com HCl 1N para se obterem cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração. A recristalização de acetato de etilo-hexano produziu cristais incolores (0,21 g, 91%), p.f. 222-223°C (decomp.).
Análise Elementar para C2^H2^NgO2S:
C(%) H(%) N(%)
Cale. 63-95; 4.51 ; 17.90
Determ.: 63.78; 4.85; 17.59
1H-RMN(200MHz,DMSO-dg) S: 0.99(3H,t), 1.67-1.85(2H,m), 3.35(2H,t), 5.77(2H,s), 6.87(2H,d), 7.01(2H, d), 7.25(1H,t), 7·46-7·70(5H,m), 7.82(1H,dd)
IV(KBr) cm-1: 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1145, 755, 740
Exemplo de Processamento 39
2-etoxi-1-[[2 *-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilJbenzimidazole-7-carboxilato de metilo
Aqueceu-se sob refluxo durante um dia uma mistura de
-[(2’-cianobifenil-4-il)metilJ-2-etoxibenzimidazole-7-carboxilato de metilo (1,85 g) e azida de trimetil estanho (2,80 g) em tolueno (15 ml). A mistura reaccional foi concentrada à secura. Ao resíduo adicionou-se metanol (50 ml) de HCl 1N (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos.
A mistura reaccional foi ajustada a um valor de pH 3 a 4 com NaOH 1N. Após remoção do solvente, o xarope residual foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de acetato de etilo-benzeno produziu cristais incolores (1,16 g, 56%), p.f. 191-193°C (deoomp.).
Análise Elementar
para . 1/5H2O:
C(%) H(%) Calc.: 65.58; 4.75; Determ.: 65.55 4.93; 1H-RMN(200MHz,CDC13) £:
4.30(2H,q,J=7·0Hz) , -6.97(4H,m), 7.28-7
N(%)
18.53
18.35
43(3H,t,J=7.0Hz)), 3.57(3H,s),
5.54(2H,s), 6.72(2H,d,J = 8.2 ) , 6.8433(1H,m), 7.40(1H,dd,J=1.8,7.0Hz),
7.57-7.62(2H,m), 8.03-8.07(1H,m)
IV(KBr) cm'1: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755,
735
Exemplo de Processamento 40
2-etllamino-1-[[2 *-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il ]metil]benzimidazole-carboxilato de etilo
Aqueceu-se sob refluxo durante 40 horas uma mistura de 1-[(2’-cianobifeni1-4-il)metil]-2-etilaminobenzimidazole-7-carboxilato de etilo (1,23 g) e azida de trimetil estanho (2,80 g) em tolueno (15 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e suspensos em metanol (50 ml). À suspensão foi adicionado HCl 1N, (15 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reaccional foi ajustada com pH de cerca de 5 com NaOH 1N seguido de extracção com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e seca, e concentrada à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de metanol - acetato de etilo produziu cristais incolores (0,83 g, 61%), p.f. 166-168°C.
1H-RMN(200MHz,CDCl3) S: 1.13(3H,t), 1.21(3H,t), 343(2H,q), 4.13(2H,q), 5.48(2H,s), 6.78(2H,d), 6.99(2H,d),
7.07(1H,t), 7.22(1H,dd), 7.42-7.49(2H,m), 7.54-7.69(3H,m)
IV(KBr) cm'1: 1720, 1650, 1310, 1285, 765, 755, 750
Exemplo de Processamento 41
2-propilamino-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il ]metilJbenzimidazole-7-carboxilato de etilo
Aqueceu-se sob refluxo durante 40 horas uma solução de 1 -[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-2-propilaminobenzimidazole-7-carboxilato de etilo (1,20 g) e azida de trimetil estanho (2,7 g) em tolueno (15 ml). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e suspensos em metanol (20 ml). Após adição de HC1 1N (15 ml), a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reaccional foi ajustada a um valor de pH 5 com NaOH 1N, seguido de extracção com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e seca, e concentrada à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização de metanol - acetato de etilo produziu cristais incolores (10 g, 77%), p.f. 170-172°C.
1H-RMN(200MHz,CDClg) S: O.89(3H,t), 1.14(3H,t), 1.52-1.70(2H,m), 3.35(2H,t), 4.l4(2H,q), 5.49(2H,s), 6.-77(2H,d),
6.99(2H,d), 7.05(1H,t), 7.21(1H,dd), 7.39-7.47(2H,m),
7.50-7.65(3H,m)
IV(KBr) cm-1: 1720, 1670, 1660, 1290, 1270, 760
Exemplo de Processamento 42
Acido 2-etoxi-1-[[2 * -(N-trifenilmetiltetrazol-5-il) bifenil-4-iljmetil]benzimidazole-7-carboxílico
A uma solução de ácido 2-etoxi-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-oarboxílico (2,07 g) em cloreto de metileno (10 ml) adicionou-se cloreto de tritilo (1,59 g) e trietilamina (0,8 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reaccional foi lavada com água e seca, e concentrada à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. A recristalização dos cristais brutos assim obtidos de acetato de etilo-benzeno produziu cristais incolores (2,12 g, 66%), p.f. 168-17O°C.
c(%)
Cale.: 75.64;
Determ.: 75.37;
5.02;
4.96;
12.31
12.20 1H-RMN(200MHz,CDCl^) δ: 1.40(3H,t), 4.6l(2H,q), 5.58(2H,s),
6.76(2H,d), 6.91-6.96(8H,m), 7.12(1H,t), 7.17-7.41(12H,m), 7.60(1H,dd), 7.73-7.82(2H,m)
Exemplo de Processamento 43
2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]benzimidazole-7-carboxllato de pivaloiloximetilo
A uma solução de ácido 2-etoxi-1-[[2'-(N-trifenilmetiltetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico (2,2 g) em DMF (10 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0,53 g) e iodeto de pivaloiloximetilo (0,94 g), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em metanol (30 ml) e HCl 1N (6 ml), A mistura foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada à secura e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. Os cristais foram recristalizados a partir de acetato de etilo-hexano para se obterem cristais incolores (1.13 g, 63%), p.f. 1O4-1O6°C.
Análise Elementar para Ο^θΗ^θΝ^Ο^.1/5Ο4ΗθΟ2.1/5CgH1:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 65.06; 5.90; 14.32
Determ.: 64.79; 5.85; 14.43
1H-RMN(200MHz,CDC1 3) δ: 1.13(9H,s), 1.44(3H,t), 4.37(2H,q),
5.61(2H,s), 5.68(2H,s), 6.80(2H,d), 6.93(2H,d),
6.99-7.11(2H,m), 7.33-7.37(1H,m), 7.49-7.54(1H,m), 7.59-7.62(2H,m), 8.03-8.07(1H,m)
Exemplo de Processamento 44
2-etoxi-1-[[2,-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo
A uma solução de ácido 2-etoxi-1-[[2’-(N-trifenilmetiltetrazol-5-il)bifeni1-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico (0,5 g) em DMF (5 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0,12 g) e carbonato de ciclohexil 1-iodetilo (0,26 g). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reaccional adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca. Após a remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml) e foi adicionado à solução HCl 1N (2 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada à secura e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter um pó incolor (0,21 g, 47%), p.f. 1O3-1O6°C.
Análise Elementar para
c(%) H(%) N(%)
Cale. : 64.91; 5.61 ; 13.76
Determ. : 64.94; 5.71 ; 13.66
Ao pó (1 g) obtido como acima mencionado adicionou-se
etanol (6 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas à tempera-
tura ambiente e mantida em repouso com refrigeração de gelo. A mistura foi depois agitada durante 1 hora a temperaturas não superiores a 10°C. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com etanol frio. Os crivais foram secos a 25°C durante 9 horas sob pressão reduzida, depois a 35°C por mais 18 horas para se obterem cristais brancos em pó (0,94 g) , p.f. 158-166°C (decomp.).
Análise Elementar para C 33H34N6°6:
C(%) H(%) N(%)
Calo.: 64.91; 5.61 ; 13.76
Determ.: 64.73; 5.66; 13.64
Ί
H-RMN(200MHz) S: 1 .13-1.84(16H,m), 4.28-4.55(3H,m), 5.65(2H,d), 6.72(1H,q), 6.8l(2H,d), 6.93(2H,d), 7.03(1H,t), 7.22-7.23(1H,m), 7.31-7.36(1H,m), 7.52-7.60(3H,m),
8.02-8.07(1H,m)
IV(KBr) cm-1: 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034,
750
EM(m/z) : 611 [M+H]+
Exemplo de Processamento 45
2-metoxi-1-Ç[2 * — (1H-tetrazol-5-il)bifeni1-4-11]metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo
Aqueceu-se sob refluxo durante 40 horas 1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-2-metoxibenzimidazole-7-carboxilato de metilo (0, 60 g) e azida de trimetil estanho (1,5 g) em tolueno (15 ml). Os cristais precipitados foram dissolvidos em metanol (10 ml) e adicionou-se à solução HC1 1N (3 ml). A mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e o metanol foi evaporado. 0 resíduo aquoso foi ajustado a um valor de pH 3 a 4 com NaOH 1N, seguido de extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca. Após a remoção do solvente, o resídui foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obterem cristais. Os cristais foram recristalizados a partir de acetato de etilo-hexano para se obterem prismas incolores (0,65 g, 65%), p.f. 165-166°C.
Análise Elementar para 02^ H20N6°3
C(%) H(%) N(%)
Calc.: 65.18; 4.60; 19.00
Determ.: 64.91; 4.49; 18.99
1H-RMN(200MHz,CDCl3) S: 3.64(3H,s), 3-93(3H,s), 5.55(2H,s), 6.75(2H,d), 6.90-7.01(4H,m), 7.31-7.36(1H,m), 7.49(1H,dd), 7.55-7.64(2H,m), 8.03-8.07(1H,m) /•ui ·—jv».» _
Exemplo de Processamento 46
Aoido 2-metoxi-1-[[2*-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il] metil] benzimidazole-7-carboxílico
A uma solução de 2-metoxi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo (0,22 g) em metanol (10 ml) foi adicionado NaOH 1N (1,5 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura reaccional foi concentrada à secura e ao resíduo adicionou-se água. A mistura foi ajustada a um valor de pH 3 a 4 com HCl 1N para se obterem cristais. A recristalização de metanol-clorofórmio produziu agulhas incolores (0,17 g, 77Í), p.f. 208-209°C.
Análise Elementar para C23H18N6^3’^*^H2^:
C(%) H(%) N($)
Cale.: 62.92: 4.45; 19.14
Determ.: 62.81; 4.08; 19.19
1H-RMN(200MHz,DMS0-d6) 5: 4.15(3H,s), 5.63(2H,s), 6.90(2H,d),
7.00(2H,d), 7.l8(1H,t), 7.46-7.70(6H,m)
Exemplo de Processamento 47
Acido 2-etilamino-1-ÇÇ2 T — (1H-tetrazl-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico
A uma solução de 2-etilamino-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo (0,52 g) em etanol (5 ml) foi adicionado NaOH 1N (4 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada à secura e o resíduo aquoso foi ajustado a um valor de pH 4 a 5 com HCl 1N para se obterem cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração e recristalizados em metanol-clorofórmio para se obterem cristais incolores (0,3 g,
63,4%), p.f. 240-242°C.
Análise Elementar para C 24H21N7°2
c(%) H( %) N(%)
Cale.: 62.76; 5.09; 21.35
Determ. : 62.65; 5.15; 21.23
- 76 ι:
.7' 1H-RMN(200MHz,DMS0-d6) S: 1.20(3H,t), 3.43(2H,q), 5.62(2H,s), 6.85(2H,d), 6.99(2H,d), 7.10(1H,t), 7.34(1H,d),
7.44-7.68(5H,m)
Exemplo de Processamento 48
Ácido 2-propilamino-1-[[2r-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil] benzimidazole-7-carboxílico
De uma forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Processamento 47, o composto acima referido foi obtido com um
rendimento de 73% ; , p.f. 244-246°C.
Análise Elementar para
C(%) H(%) N(%)
Calc.: 64.92; 5.23 ; 21.20
Determ. : 64.79; 5.27 ; 21.08
De uma forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Processamento 43, foram sintetizados os compostos seguintes (Exemplos de Processamento 49-53)·
Exemplo de Processamento 49
2-etoxi-1-((2^(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
Rendimento: 55%, p.f. : 122-125°C (decomp.)
Análise Elementar para Cgg H24N6°6,CHC13:
C(%) H(%) N(%)
Calc. : 53.63; 3-75; 12.51
Determ. : 53.32; 3.58; 12.24
1H-RMN(200MHz,CDCl3) S: 1.4383H,t), 2.11(3H,s), 4.40(2H,q), 4.80(2H,s), 5.58(2H,s), 6.79(2H,d), 6.94(2H,d),
7.02(1H,t), 7.15(1H,dd), 7.35-7.39(1H,m), 7.49-7.63(3H,m), 8.00-8.04(1H,m)
Exemplo de Processamento 50
2-etoxi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]benzimidazole-7-carboxilato de acetoximetilo
Rendimento: 38$, p.f·: 152-154°C (decomp.)
Análise Elementar para C27H24N6®5:
C($) H($) N($) Cale.: 63.27; 4.72; 16.40 Determ.: 63-55; 4.70; 16.18 1H-RMN(200MHz,CDClg) δ: 1.43(3H,t), 2.01(3H,s), 4.33(2H,q), 5.61(2H,s), 5.69(2H,s), 6.8l(2H,d), 6.93(2H,d), 7.01(1H,t), 7.13(1H,d), 7.33-7.38(1H,m), 7.53-7.62(3H,m), 8.03-8.07(1H,m)
Exemplo de Processamento 51
2-etoxi-1-[[21-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de propioniloximetilo
Rendimento: 60$, p.f. 145-15O°C (decomp.)
Análise Elementar para C
C($) H($)
Cale .: 64.79; 5.10;
Determ. : 64.70; 5.10;
1H-RMN(200MHz,CDC1 3) δ:
N($)
15.42
15.44
4.40(2H,q), 5.61(2H,s), 5.71(2H,s), 6.82(2H,d), 6.92-7.l4(3H,m), 7.20(1H,m), 7.33-7.38(1H,m), 7.53-7.61(3H,m), 8.03-8.08(1H,m)
Exemplo de Processamento 52
2-etoxi-1-[[2f-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil] benzimidazole-7-carboxilato de butiriloximetilo
Rendimento: 36$, p.f. 96-1OO°C
Análise Elementar para C2g h28n6°5·θ·4^γΗβ:
C($) H($) N($)
Cale .: 66.15; 5.45; 14.55
Dterm.: 66.11; 5.44; 14.65
- 78 1H-RMN(200MHz,CDC13) S: 0.85(3H,t), 1.44(3H,t), 1.55(2H,m),
2.24(2H,q), 4.38(2H,q), 5.61(2H,s), 5.70(2H,s),
6.8l(2H,d), 6.93(2H,d), 7.00(1H,t), 7.20(1H,m),
7.33-7.38(1H,m) , 7.52-7.61(3H,m), 8.01-8.10(1H,m)
Exemplo de Processamento 53
2-etoxl-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de isobutiriloximetilo
”'1'Μ->·».,.
‘'S ’»»»|.»J r. 'Uí.iwM11
Rendimento: 53?, p.f. 143-145°C
Análise Elementar para 02^Η2θΝβ0^.0.1CyH
C(?) H(?) N(?)
Calc. : 64.88; 5.28; 15.29
Determ. : 65.04; 5.25; 15.18
1H-RMN(200Mhz,CDCl3) 8: 1.09(6H,d), 1.44(3H,t), 2.50(1H,m), 4.38(2H,q), 5.61(2H,s), 5.70(2H,s), 6.8K2H,d),
6.91-7.OO(3H,m), 7.19(1H,m), 7.33-7.37(1H,m), 7.51-7.63(3H,m), 8.02-8.07(1H,m)
De uma forma essencialmente idêntica à do Exemplo de
Processamento 44, foram sintetizados os compostos seguintes (Exemplos de Processamento 54-56).
Exemplo de Processamento 54
2-etoxi-1-[[21 — (1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-(etoxicarboniloxi)etilo
Rendimento: 44?, p.f. 85-87°C
Análise Elementar para C2gH28N6O6
C(?) H(?) N(?)
Calc.: 61.98; 5.13; 14.95
Determ. : 62.11; 5.02; 14.69
1H-RMN(200MHz,CDC13) 8: 1.20(3H,t), 1.3O(3H,d), 1.41(3H,t), 4.03-4.22(3H,m), 4.31-4.47(1H,m), 5.61(2H,s),
6.62-6.72(3H,m), 6.80-6,95(4H,m), 7.29-7.32( 1H,m), 7.47(1H,dd), 7·54-7.64(2H,m), 7.97-8.01(1H,m)
Exemplo de Processamento 55
2-etoxi-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-acetoxietilo
Rendimento: 31%, p.f. 1O5-1O7°C
Análise Elementar para ^2βΗ2θΝβΟ^.Ο.5Η2θ:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 62.80; 5.08; 15.69
Determ.: 62.77; 4.69; 15.85
1H-RMN(200MHz,CDC1 3) 8: 1.46(3H,t), 1.49(3H,d), 4.47-4.62(2H,m)
5.59(1H,d), 5.83(1H,d), 6.84(1H,q), 6.90(2H,d),
7.03(2H,d), 7.11(1H,t), 7.34-7.39(1H,m), 7.49(1H,d),
7.53-7.61(3H,m), 8.07-8.11(1H,m)
Exemplo de Processamento 56
2-etoxi-1-[[2t-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilJmetil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo
Rendimento: 33%, p.f. 74-76°C
Análise Elementar para Ο^θΗ^θΝθΟ^.1.5H20:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 61.95; 5.72; 14.45
Determ.: 62.02; 5.43; 14.20
1H-RMN(200MHz,CDC1 3) 1.20(3H,d), 1.21(3H,d),
1.42(3H,t), 4.08-4.24(1H,m), 4.34-4.50(1H,m),
4.79(1H,m), 5.61(2H,s), 6.62-6.75(3H,m), 7.27-7.32(1H,m), 7.48(1H,dd), 7.54-7.64(2H,m), 7.98-8.03(1H,m)
Exemplo de Processamento 57
Acido 2-metilamino-1-[Ç2 * — (1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico composto anterior foi sintetizado de forma esseneialmente idêntica à dos Exemplos de Processamento 40 e 47.
Rendimento: 40%, p.f. 247-250°C (decomp.)
Análise Elementar para C23H19N7°2·2
C(%) H(%) N(%)
Cale . : 59.86; 5.02; 21 .25
Determ. : 59.99; 4.89; 21.36
1H-RMN(200MHz,CDCl^) 8: 2.94(3H,s), 5.64(2H,s), 6.82(2H,d), 6.99(2H,d), 7.02(1H,t), 7 - 31 (1Η, d), 7.42-7.63(5H,m)
De uma forma essencialmente idêntica à do Exemplo de Processamento 43, foram sintetizados os compostos seguintes (Exemplos de Processamento 58-60).
Exemplo de Processamento 58
2-etoxi-1-[[2*-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de ciclobexilcarboniloximetilo
Rendimento: 54%, p.f.: 14O-142°C Análise Elementar para
C(%)
H(%)
N(%)
Cale.: 66.19; 5.55; 14.47
Determ.: 65.93; 5.46; 14.39 1H-RMN(200MHz,CDCl3) 8: 1.21-1.87(13H,m), 2.20-2.32(1H,m), 4.47(2H,q), 5.60(2H,s), 5.73(2H,s), 6.86(2H,d), 7.07(1H,t), 7.27-7.40(3H,m), 7.54-7.61(2H,m), 8.05-8.09(1H,m)
Exemplo de Processamento 59
2-etoxi-l-[[2,-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de benzoiloximetilo
Rendimento: 47%, p.f.: 138-142°C
Análise Elementar para C3g ^26^6θ5*θ’^^2θ*θ* ”Ι^4^8θ2’
c(%) H(%) N(%)
Cale.: 65.67; 4.76; 14.18
Determ.: 65.71; 4.66; 13.96
1H-RMN(200MHz,CDC13) 5: 1.43(3H,t), 4.36(2H,q), 5.60(2H,s), 5.98(2H,s), 6.74(4H,s), 6.99(1H,t), 7.09-7.14(1H,m),
7.21-7.36(3H,m), 7.50-7.59(4H,m), 7.90(2H,d),
8.02-8.06(1H,m)
Exemplo de Processamento 60
2-etoxi-1-[Ç2 * — (1H-tetrazol-5-il)blfenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de (E)-cinamoiloximetilo
Rendimento: 56%, p.f.: 146-147°C
Análise Elementar para C^H^NgO^ .0.4Ci|HgO2:
C(%) H(%) N(%)
Calc. : 67.16; 5.07; 13.20
Determ. : 66.97; 4.86; 13.28
1H-RMN(200MHz,CDC13) S: 1.44(3H,t), 4.45(2H,q), 5.61(2H,s), 5.87(2H,s), 6.33(1H,d), 6.84(2H,d), 6.96(2H,d), 7.05(1H,t), 7.31-7.57(1oH,m), 7.65(1H,d), 8.00-8.04(1H,m)
De forma esseneialmente idêntica à dos Exemplos de
Processamento 43 e 44, foram utilizados os seguintes compostos (Exemplos de Processamento 61-63).
Exemplo de Processamento 61
2-etoxi-1-[Ç 2 * — (1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-oarboxilato de ciolopentilcarboniloximetilo
Rendimento: 54%, p.f.: 136-138°C Análise Elementar para C^H^NgO^:
Calc.: Determ.
C(%) 65.71 ; 65.59;
H(%)
5.34;
5.33;
N(%)
14.83
14.67 1H-RMN(200MHz,CDCl3) $: 1.41 -1.84(11Η,m), 2.61-2.76(1H,m), 4.43(2H,q), 5.61(2H,s), 5.72(2H,s), 6.84(2H,d), 6.96(2H,d), 7.05(1H,t), 7.22-7.26(1H,m), 7.35-7.39(1H,m), 7.53-7.61(3H,m), 8.03-8.08(1H,m)
Exemplo de Processamento 62
2-etilamino-1-E[21 - (1H-tetrazol-5-il) bifeniI-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de pivaloiloximetilo
Rendimento: 59%, p.f.: 13O-135°C
Análise Elementar para C 30Hg1N7Oi|.0.4CHClg .0.2H20:
C(%) H(%) N(%)
Calc.: 60.36; 5.30; 16.21
Determ.: 60.20; 5.20; 16.08
1H-RMN(200MHz,CDClg) Si 1.12(9H,s), 1.20(3H,t), 3-43(2H,q), 5.52(2H,s), 5.81(2H,s), 6.80(2H,d), 6.99(2H,d), 7.08(1H,t), 7.24(1H,dd), 7.43-7.68(5H,m)
Exemplo de Processamento 63
2-etilamino-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo
Análise
Calc.: Determ.
Rendimento: 76%, p.f.: 149-152°C
Elementar para C-^H^c-N^O,- .0.5H„0:
35 ( 5 2
C(%) H(%) N(%)
64.06; 5.86; 15.85 64.27; 6.02; 15.86 1H-RMN(200MHz,CDClg) S: 1.12-1.88(16H,m), 4.48-4.59(1H,m), 5.51(2H,s), 6.75-6 7.29-7·40(2H,m), 7.47-7.51(3H,m), 7
3.38-3.47(2H,m), 88(5H,m), 7.04(1H,t), 91-7.95(1H,m)
Exemplo de Processamento 64
2-aliloxi-1-[[21-(IH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 2-aliloxi-1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 28.
Rendimento: 30%, p.f.: 154-156°C.
Elementar para C2gH22NgOg .0.5^0:
Análise
C(%) H(%) N(%)
Cale. : 65.67; 4.88; 17.67
Determ.: 65.63; 4.71 ; 17.68
1H-RMN(200MHz,CDClg) $: 3.75(3H,d), 4.58-4.61(1H,m),
4.92-4.95(1H,m), 5.18-5.48(2H,m), 5.52(2H,d),
5.83-6.15(1H,m), 6.98-7.05(2H,m), 7.09-7.17(2H,m),
7.35-7.44(2H,m), 7.47-7.60(3H,m), 8.09-8.19(1H,m)
IV(KBr) cm-1: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025, 760, 735
Exemplo de Processamento 65
2-butoxi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il ]metilbenzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de agulhas incolores a partir de 2-butoxi-1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 28.
Rendimento: 91%, p.f.: 146-148°C. Análise Elementar para C^H^NgOg:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 67.21; 5.43; 17.42
Determ.: 67.00; 5.45; 17.49 1H-RMN(200MHz,CDClg) Çj 0.99(3H,t), 1.37-1.55(2H,m),
1.74-1.88(2H,m), 3-6l(3H,s), 4.27(2H,t), 5.53(2H,s), 6.75(2H,d), 6.90(2H,d), 6.97(2H,d), 7.30-7.34(1H,m), 7.4l(2H,dd), 7.57-7·61(2H,m), 8.04-8.09(1H,m)
IV(KBr) cm* 1: 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250, 1020,
750
2-butilamino-1-[[2,-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 2-butilamino-1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 41.
Rendimento: 42%, p.f.: 216-218°C.
Análise Elementar para 02γΗ2γΝγθ2.í^O:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 64.91; 5.85; 19.63
Determ.: 64.86; 5.68; 19.41 1H-RMN(200MHz,DMSO-dg) S: 1.52-1 .67(2H,m), 3. 6.98-7.05(3H,m), 7.
IV(KBr) cm-b 1720, 1665,
O.91(3H,t), 1 .25-1 .43(2H,m), 65(3H,s), 5.47(2H,s), 6.79(2H,d), l8(1H,dd), 7.42-7·64(5H,m)
1660, 1650, 1430, 1260, 745
Exemplo de Processamento 67
1—[E2*—(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-morfolinobenzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 1-[(2·-cianobifenil-4-il)metil]-2-morfolinobenzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 41.
Rendimento: 62%, p.f.: 163-167°C.
Análise Elementar para C2y H25N7O3.O.6CHC13:
C(%) H(%) N(%)
Cale. : 58.45; 4.55; 17.29
Determ. : 58.66; 4.36; 17.54
1H-RMN(200MHz,CDC13) 8: 3.33(4H,t), 3.73(3H,s), 3-9O(4H,t), 5.44(2H,s), 6.62(2H,d), 6.97(2H,d), 7-17(1H,t), 7.33-7.38(1H,m), 7.43-7.50(2H,m), 7.55-7.61(2H,m), 8.08-8.13(1H,m)
IV(KBr) cm'1: 1730, 1600, 1530, 1455, 1420, 1405, 1280, 1260, 1120, 1110, 1000, 76o, 750, 740
Exemplo de Processameno 68
1-[[2 * -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilj-2-piperidinobenzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil] -2-piperidinobenzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 41.
Rendimento: 47%, p.f.: 146-15O°C.
Análise Elementar para C2g H27N7°2*O,8CHC13:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 58.72; 4.76; 16.64
Determ.: 58.69; 4.66; 16.75
1H-RMN(200MHz,CDC13) S: 1.72(6H,brs), 3.11(4H,m), 3.61(3H,s), 5.38(2H,s), 6.45(2H,d), 6.80(2H,d), 6.89-6.96(2H,m),
7.28-7.37(2H,m), 7.56-7.64(2H,m), 8.01-8.06(1H,m)
IV(KBr) cm-1: 1715, 1600, 1530, 1450, 1420, 1415, 1405, 1300, 1280, 1260, 1240, 1215, 1130, 770, 760, 750
Exemplo de Processamento 69
2-etilmetilamino-1-[[21 -(1H-tetrazol-5-il)bifeni1-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 2-etilmetilamino-1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-2-benzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 41.
Rendimento: 54%, p.f.: 130-136°C (decomp.).
Análise Elementar para C2gH2^NyO2.0.6H2O:
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 59.26; 4.79; 18.19
Determ.: 59.04; 4.95; 18.05 1H-RMN(200MHz,CDCl^) S: 1.19(3H,t), 2.57(3H,s), 3.22(2H,m),
3.62(3H,s), 5.40(2H,s), 6.43(2H,d), 6.78-6.94(4H,m),
7.30-7.34(1H,m), 7.57(1H,dd), 7.59-7.63(2H,m),
7.99-8.O4(1H,m)
IV(KBr) cm-1: 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280, 1255, 1015, 750, 740
Exemplo de Processamento 70
Acido 2-piperidlno-1-[[2 * -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il] metil ] benzimidazole-7-carboxílico composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-piperidinobenzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 29.
Rendimento: 91%, p.f.: 215-218°C (decomp.). Análise Elementar para . 0.5CHC13:
C(%) H(%) N(%)
Calc.: 61.25; 4.77; 18.18
Determ.: 60.95; 4.70; 17.90 1H-RMN(200MHz,DMS0-d6) S: 1 .65(6H , brs), 3.24(4H,brs), 5.48 (2H,s), 6.7K2H,d), 6.92(2H,d), 7.17(1H,t),
7.42-7.48(2H,m), 7.54-7.67(2H,m)
IV(KBr) cm1: 1685, 1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285, 1270, 1245, 750, 730
Exemplo de Processamento 71
Acido 2-morfolino-1-[Ç2 * — (1H-tetrazol-5-il) bifeni1-4 -il]metil]benzimidazole-7-carboxílico composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 2-morfolino-1-[[2’-(1H-tetrazol -5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 29.
Rendimento: 59%, p.f.: 202-206°C (decomp.).
‘'••Η.
Análise Elementar para
C(%) H(%) Cale.: 57.76; 4.30; Determ.: 57.55; 4.25;
C26H23N7°3,O,6CHC13
N(%)
17.73
17.66 1H-RMN(200MHz,DMSO-d6) S: 3.24(4H,brs), 3.76(4H,brs),5.56(2H,s) 6.72(2H,d), 6.93(2H,d), 7.1ó(1H,t), 7.4l-7.70(6H,m)
IV(KBr) cm-1: 1690, 1535, 1460, 1450, 1420, 1410, 1290, 1260, 1245, 1120, 760, 740
Exemplo de Processamento 72
Acido 2-(N-etiImetilamino)-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-earboxílico composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 2-(N-etilmetilamino)-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-benzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo áe Processamento 47.
Rendimento: 66%, p.f.: Análise Elementar para
204-206°C .0.5H20:
(decomp.).
C(%) H(%) N(%) Cale.: 64.92; 5.23; 21.20 Determ.: 65.22; 5.31; 21.11 1H-RMN(200MHz,CDC13) $: 1.13(3H,t), 2.93(3H,s), 3-27(2H,m), 5.54(2H,s), 6.68(2H,d), 6.92(2H,d), 7.13(1H,t),
7.43-7.48(2H,m), 7.53-7.67(2H,m)
IV(KBr) cm1: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420, 1300, 1250, 775
Exemplo de Processamento 73
Acido 2-butilamino-1-[[2 * -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil3benzimidazole-7-carboxílico composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 2-butilamino-1-[[2’-(1H-tetrazol -5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo
Jh áSSSBaEpaáSSS8®S£^X' Γ ^tesrswK,,..
de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 47Rendimento: 67%, p.f.: 213-216°C (decomp.).
Análise Elementar para C26^25^7^2'Η2θ:
C(%) H(%) N(%)
64.32; 5.60; 20.19
20.16
Calc. : Determ. 1
64.07; 5.77;
H-RMN(200MHz,DMSO-dg) 1.51-1.66(2H,m), 6.97-7.05(3H,m)
S: 0.89(3H,t), 1.22-1.41(2H,m) ,
3.34-3.43(2H,m), 5.65(2H,s), 6.83(2H,d) _____ ..... 7.29(1H,dd), 7·40-7.67(5H,m)
IV(KBr) cm1: 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1340, 1215, 850, 810, 780, 760, 750
Exemplo de Processamento 74
Acido 2-etoxi-1-[(2'-carboxibifeni1-4-11]metil]benzimidazole-7-carboxílico
A uma solução de 2-etoxi-1-[(2'-metoxlcarbonilbifenil-4-il)metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo (0,7 g) em metanol (10 ml) adicionou-se NaOH 1N (5 ml) e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. Após a evaporação do metanol, o resíduo aquoso foi neutralizado com ácido clorídrico 1N para se obterem cristais. Os cristais foram recristalizados de metanol-clorofórmio para produzir cristais incolores (0,54 g, 83%), p.f. 213-215°C.
Análise Elementar para C24H2QN2O5:
C(%) H(%) N(%) Calc.: 69.22; 4.84; 6.73 Determ.: 68.98; 4.89; 6.71 1H-RMN(200MHz,DMSO-dg) 8: 1.42(3H,t£, 4.6l(2H,q), 5.68(2H,s), 7.01(2H,d), 7.13-7.56(7H,m), 7.64-7.71(2H,m)
IV(Bruto)cm-’': 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280, 1260, 1230, 1205, 1120, 1030, 750
Exemplo de Processamento 75
2-etilamino-1-[[ 2 * — (1H-tetrazol-5-il)bifeni1-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores a partir de 2-etilamino-1-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 41.
Rendimento: 63%, p.f.: 256-258°C.
Análise Elementar para ^25^23^7θ2*^2θ
c(%) H( %) N( %)
Cale.: 63.68; 5.34; 20.79
Determ.: 63.99; 5.09; 20.68
1H-RMN(200MHz,DMSO-d6) £: 1.21(3H,t), 3.40-3.60(2H,m),
3.63(3H,s), 5.47(2H,s), 6.78(2H,d), 6.98-7.05(3H,m), 7.l8(1H,dd), 7.42-7.66(5H,m)
IV(Bruto)cm-1: 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340, 1300, 1280, 1250, 1050, 740
Exemplo de Processamento 76
-[[21 -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-(2,2.2-trifluoroetoxi)benzimidazole-7-carboxilato de metilo composto do título foi preparado sob a forma de agulhas incolores (0,37 g, 77%) a partir de 1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-2-(2,2.2-trifluoroetoxi)benzimidazole-7-carboxilato de metilo (0,48 g) de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 28.
p.f.: 210-212°C.
Análise Elementar para C25 H19F3
C( %) H( %) N( %)
Cale.: 59.06; 3.77; 16.53
Determ.: 59.02; 3.71 ; 16.36
.=·*·
1'Vx-y, 1H-RMN(200MHz,CDCl^) δ: 3.82(3H,s), 5.01(2H,q), 5.64(2H,s), 6.99(2H,d), 7.l4(2H,d), 7.25(1H,t), 7.37-7.41(1H,m), 7.51-7.63(3H,m), 7.71(1H,dd), 8.17-8.22(1H,m)
IV(KBr) cm-1: 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1160, 1055, 750
Exemplo de Processamento 77
Acido 1—[Ç2T—(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-(2,2.2-trifluoroetoxi)benzimidazole-7-carboxílico composto do título foi preparado sob a forma de cristais incolores (0,23 g, 88%) a partir de 1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-(2,2.2-trifluoroetoxi)benzimidazole-7-carboxilato de metilo (0,27 g) de acordo com o procedimento do Exemplo de Processamento 47.
p.f.: 204-206°C.
Análise
Elementar para ^24^17^3^6θ3*^2θ*
C(%) H(%) N(%)
Cale.: 57.26; 3-60; 16.69
Determ.: 57.09; 3.59; 16.72 1H-RMN(200MHz,DMSO-dg) 5: 5.28(2H,q), 5.66(2H,s), 7.23(1H,t), 7 · 44-7.68(5H,m), 7.72(1H,dd)
IV(KBr) cm-1: 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1050, 740
6.98(4H,d),
1210, 1160,
Os compostos seguintes listados na Tabela 1 são preparados de acordo com os procedimentos dos Exemplos de Referência e Exemplos de Processamento aqui apresentados.
““«MJWUUc, %
Composto No. R1a R2a R3a R4a R5a R6a
78 OEt Me H H Tet COOH
79 OEt OMe H H Tet COOH
80 OEt NHMe H H Tet COOH
81 OEt F H H Tet COOH
82 OEt Cl H H Tet COOH
83 OEt Br H H Tet COOH
84 OEt cf3 H H Tet COOH
85 OEt H Me H Tet COOH
86 OEt H OMe H Tet COOH
87 OEt H NHMe H Tet COOH
88 OEt H F H Tet COOH
89 OEt H Cl H Tet COOH
90 OEt H Br H Tet COOH
91 OEt H cf3 H Tet COOH
92 OEt H H Me Tet COOH
93 OEt H H OMe Tet COOH
94 OEt H H NHMe Tet COOH
95 OEt H H F Tet COOH
96 OEt H H Cl Tet COOH
97 OEt H H Br Tet COOH
98 OEt H H cf3 Tet COOH
99 OEt Me H H COOH COOH
100 OEt H Me H COOH COOH
101 OEt H H Me COOH COOH
102 OEt H H H COOH COOH
103 OEt Cl H H COOH COOH
Ι'ΐ' imw tourr^ i» λι ί l^(UUmtFr*riT2M
TABELA 1 (continuação)
Composto No. R1a R2a R3a R4a R5a R6a
104 OEt H Cl H COOH COOH
105 OEt H Cl H COOH COOH
106 SEt Me H H Tet COOH
107 NHMe H Me H Tet COOH
108 OMe H H Me Tet COOH
109 OPr H H H Tet COOH
110 SMe Me H H Tet COOH
1 1 1 OMe H H H Tet Tet
112 OEt H H H Tet Tet
113 OEt Me H H Tet Tet
114 OEt H 'ti Tet COOH
115 OEt t H Tet COOH
116 OEt H H H Tet COOCH20CO-ciclo-Pr
117 OEt H H H Tet C00CH20C0-sec-Bu
118 OEt H H H Tet C00CH20C0-n-Bu
119 OEt H H H Tet C00CH20C0-ciclo-Bu
120 OEt H H H Tet C00CH20C0-n-Pen
121 OEt H H H Tet C00CH20C0-i-Pen
122 OEt H H H Tet C00CH20C0-sec-Pen
123 OEt H H H Tet C00CH20C0-n-Hex
124 OEt H H H Tet C00CH20C0-sec-Hex
125 OEt H H H Tet C00CH20C0-n-Hep
126 OEt H H H Tet COOCH2OCOCH2Ph
127 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCOEt
128 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-n-Pr
129 OEt H H H Tet COOCH(Me)-0C0-i-Pr
130 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-ciclo-Pr
131 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-n-Bu
132 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-i-Bu
133 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-sec-Bu
134 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-terc-Bu
TABELA 1 (continuação)
Composto No. R1a R2a R3a R4a R5a R6a
135 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-ciclo-Bu
136 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-n-Pen
137 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-i-Pen
138 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-sec-Pen
139 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-ciclo-Pen
140 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-n-Hex
141 OEt H H H Tet COOCH(Me)-0C0-i-Hex
142 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-sec-Hex
143 OEt H H H Tet COOCH(Me)-0C0-ciclo-Hex
144 OEt H H H Tet C00CH(Me)-OCO-n-Hep
145 OEt H H H Tet COOCH(Et)-0C0-n-Pr
146 OEt H H H Tet COOCH(Pr)-0C0-n-Bu
147 OEt H H H Tet COOCH(iPr)-0C0-n-Pr
148 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-OMe
149 OEt H H H Tet COOCH(Me)-0C0-0-n-Pr
150 OEt H H H Tet COOCH(Me)-0C0-0-i-Bu
151 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-0-sec-Bu
152 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-n-Pen
153 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-0-i-Pen
154 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-0-oiclo-Pen
155 OEt H H H Tet C00CH(Me)-0C0-0-n-Hex
156 OEt H H H Tet COOCH(Me)-0C0-0-ciclo-Hex
157 OEt H H H Tet COOCH(Me)-0C0-0-ciclo-Hep
158 OMe H H H Tet C00CH20C0-terc-Bu
159 OPr H H H Tet C00CH20C0-terc-Bu
160 OMe H H H Tet C00CH(Me)-0C0-0-ciclo-Hex
161 OPr H H H Tet C00CH(Me)-0C0-0-ciclo-Hex
162 NHEt H H H Tet C00CH20C0-terc-Bu
163 NHEt H H H Tet C00CH20C0-0-ciclo-Hex
..Τ~
Exemplo Experimental 1
2-etoxi-1-C[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzlmidazole-7-carboxllato de 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo cristalino estável tipo-C e sua preparação
2-etoxi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)_ etilo é geralmente purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica e a fracção eluída é concentrada à secura para se obterem pós amorfos. 0 pó é instável ao calor e impraticável para a produção. Para resolver este problema, os presentes inventores fizeram extensas experiências na cristalização deste composto e descobriram uma fórmula cristalina de tipo-C. 0 cristal de tipo-C é inesperadamente estável ao calor e bastante útil para a produção. 0 cristal de tipo-C do composto do título
imada mente os £ seguinte
3.5 angstrom médio
3.7 angstrom fraco
3.8 angstrom médio
4.0 angstrom médio
4.1 angstrom fraco
4.3 angstrom fraco
4.4 angstrom médio
4.6 angstrom médio
4.8 angstrom médio
5.1 angstrom médio
5.2 angstrom fraco
6.9 angstrom fraco
7.6 angstrom fraco
8.8 angstrom médio
9.0 angstrom forte
15.9 angstrom fraco
É mostrado na Figura
KBr) de cristal de tipo-C com uma absorção máxima significativa a 2942, 1754, 1717, 1615, 1549, 1476 e 750 cm~1 e o seu ponto de fusão é 158 a 166°C (decomposição). São mostrados nas Figu95
ras 1-3, respectivamente, radiogramas-X representativos (método do pó), espectros IV (comprimido KBr) e padrões de calorímetro diferencial de varrimento.
cristal de tipo-C de 2-etoxi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iljmetil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo tem vantagens, como por exemplo:
1. Melhora a estabilidade do calor e utilidade prática.
2. 0 solvente residual pode ser minimizado nos cristais .
3. Pode atingir desenvolvimentos industrial e clínico bem como trazer benefícios económicos.
Os resíduos, pós amorfos, e/ou cristais concentrados excepto o cristal de tipo-C para a obtenção deste composto, são agitados num solvente adequado para formar o cristal de tipo-C desejado. No caso de o cristal de tipo-C não se formar, pode ser adicionada uma pequena quantidade de cristal de tipo-C como núcleo para permitir a cristalização. Exemplos desse tipo de solventes, mas não limitados a eles, desde de que permitam a obtenção do cristal de tipo-C, incluem álcoois inferiores (por exemplo metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.), uma mistura de um álcool inferior e água e uma mistura de uma cetona inferior (por exemplo acetona, etc.) e água. As quantidades de solventes utilizadas não são limitadas a, mas são praticamente, 2 a 30 vezes o peso do cristal. As proporções de álcool inferior para água e alquil cetona inferior para água não são limitadas a, mas são de preferência 4:1 a 1:1. As temperaturas de agitação não são limitadas a -5°C a 40°C, mas de preferência 0°C a 25°C.
Exemplo Experimental 2
Inibição da ligação de angiotensina II ao receptor da angiotensina [Método]
Foi efectuada uma experiência de inibição na ligação de angiotensina II (A II) a um receptor de A II modificando o método de Douglas e col. [Endocrinology, 102, 685-696 (1978)]. Foi preparada uma fraeção de membrana do receptor A II a partir do córtex adrenal de bovino.
Foram adicionados o composto da presente invenção (10-^M ou 10-7m) e 25i_angiotensina II (125i_a II) (1,85 KBq/50 pl) á fraeção da membrana do receptor, e a mistura foi incubada à temperatura ambiente durante uma hora. Foi separada a jj iigada ao receptor e livre através de um filtro (filtro Whatman GF/B), e foi medida a radioactividade de 125j _ -A II ligada ao receptor.
[Resultados obtidos]
Os resultados obtidos referentes aos compostos da presente invenção são apresentados na Tabela 2.
Exemplo Experimental 3
Efeito inibidor do composto da presente invenção na acção de pressor da A II [Método]
Foram utilizados ratos Jcl : SD (9 semenas de idade, machos). No dia anterior à experiência, foi aplicada a estes animais uma canulação na artéria e veia femurais sob anestesia com pentobarbital de sódio. Os animais foram submetidos a jejum mas com acesso livre a água de beber até a experiência começar. No próprio dia da experiência, a cânula da artéria foi ligada a uma sonda de pressão sanguínea, e foi registada num multi-registador a pressão sanguínea média. Antes da administração do medicamento, foi medida a acção do pressor devida a administração intravenosa de A II (100 ng/kg) como controlo. Os medica97 ç-;·
IIJH1 mentos foram administrados oralmente, e em seguida, em cada ponto de medida, foi administrada intravenosamente A II, e a acção de pressor foi registada de forma semelhante. Comparando a acção de pressor antes e depois da administração do medicamento, foi calculada a percentagem de inibição pelo medicamento na acção de pressor induzida pela A II.
[Resultados obtidos]
Os resultados obtidos referentes aos compostos da presente invenção são apresentados na Tabela 2.
TABELA 2
Exemplo de Processamen to No. R1 Y R2 R» Ensaio de Radioreceptor 1x10 -7m 1x10 -6m Resposta de Pressor a A II (p.o.) 3mg/kg
28 Et 0 Tet COOEt 46 82 +++ a)
29 Et 0 Tet COOH 61 91 +++
30 Pr 0 Tet COOEt 16 48 +++
31 Pr 0 Tet COOH 40 79 +++
33 Me S Tet COOEt 2 26 +
34 Et S Tet COOEt 17 54 +++
35 Pr S Tet COOEt 7 32 NT
36 Me S Tet COOH 51 82 +++
37 Et S Tet COOH 41 80 +++
38 Pr S Tet COOH 6 50 +++
39 Et 0 Tet COOMe 58 89 +++
40 Et NH Tet COOEt 54 83 +++
41 Pr NH Tet COOEt 45 57 NT b)
43 Et 0 Tet 0 II C00CH20CtBu +++
44 Et 0 Tet C00CH-0C0-(_/ 32 77 +++
45 Me 0 Tet COOMe 17 67 +++
46 Me 0 Tet COOH 66 88 +++
47 Et NH Tet COOH 84 96 +++
- 99 ..-S<~
TABELA 2 (continuação)
Exemplo de Processamen R1 Y R^ to No.
R’
Ensaio de Radioreceptor 1x10 -7m 1x10 -6M
Resposta de Pressor a A II (p.o.)
3mg/kg
Pr NH Tet COOH
Et 0 Tet
Et 0 Tet
Et 0 Tet Et 0 Tet Et 0 Tet
Et 0 Tet
Et 0 Tet
Et 0 Tet
Me NH Tet Et 0 Tet
Et 0 Tet
Et 0 Tet
0^ C00CH2 /
CH3
COOCH2OCOCH3
COOCH^OCOEt
C00CH20C0Pr
C00CH20C0iPr
CHo O t 5 II
COOCH-OCOEt
CHo 0
-> 11 ^3 J 11
COOCH-OCCH
ÇH3 o 1 J M
COOCH-OCOiPr
COOH cooch2oco -Ό COOCH OCO COOCH=CH -o
Et O Tet COOCH-OCO <1
Et NH Tet
COOCH2OCOtBu
Et NH Tet COOCH
ÇM
-0Ϊ0-Ο
84
NT
a) +++ à 70% ++ 50% + ? 30% —
b) NT, não ensaiado
100

Claims (84)

  1. REIVINDICAÇÕES '1 i
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula (D ;
    na qual o anel A é um anel benzeno que pode opcionalmente conter substituição em adição ao grupo R' , R1 é hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, R2 é um grupo susceptível de formar um anião ou um grupo convertível nele, X é uma ligação directa ou um espaçador i com um comprimento atómico de dois ou menos entre o grupo fenileno e o grupo fenilo, R' é earboxilo, um seu éster, uma sua amida ou um grupo susceptível de formar um anião ou ser convertível num anião, Y é -0-. -S(O)m- ou -N(R4)em que m é o inteiro 0, 1 ou 2 e R4 é hidrogénio ou um grupo alquilo opcionalmente substituído, e n é o inteiro 1 ou 2, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por (i) fazer-se reagir um composto com a fórmula (II):
    na qual R1, R', A e Y são como atrás definidos, com um composto com a fórmula (III) :
    II
    101
  2. 2'
    III na qual R2, X e n são como atrás definidos e Z é halogêneo, (ii) fazer-se reagir um composto com a fórmula (IV):
    na qual cada grupo é como atrás definido, com um ortocarbonato de alquilo, um reagente carbonilante ou tiocarbonilante, ou um isotiocianato, (iii)fazer-se reagir um composto com a fórmula (V'):
    'N
    V’ na qual cada grupo é como atrás definido, com um reagente nucleófilo, e, se desejado, converter-se um produto obtido pelos processos (i) a (iii) anteriores num composto com a fórmula (I) por azidação, hidrólise, redução, halogenação, 0-, N- ou S-alquilação, reacção nucleófila, fecho de anel, acilação, esterificação, oxidação e/ou desprotecção, e, se desejado, converter-se um composto com a fórmula (I) num seu sal farmaeeuticamente aceitável.
    102
    2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 1 por se obter um composto com a fórmula:
    na qual o anel A é um anel benzeno que pode opcionalmente conter substituição em adição ao grupo R,b, R1 é hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, R2 é um grupo susceptível de formar um anião ou um grupo convertível nele, X é uma ligação directa ou um espaçador com um comprimento atómico de dois ou menos entre o grupo fenileno e o grupo fenilo, R'b é carboxilo, um seu éster, uma sua amida, Y é -0-, —S(0)m— ou -N(R4)- em que m é o inteiro 0, 1 ou 2 e R4 é hidrogénio ou um grupo alquilo opcionalmente substituído, e n é o inteiro 1 ou 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    '
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R1 é um grupo alquilo, ΐ alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, ou aralquilo
    I opcionalmente substituídos.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R1 é um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, ou cicloalquilo, que pode ser substituído com hidroxilo, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo halogêneo ou alcoxi inferior (Ci_4) .
    103
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R1 é um grupo alquilo ι
    inf erior (C1-5) ou alcenilo inferior (C2-5) opcionalmente ; ί j substituído com hidroxilo, um grupo amino, um grupo halogêneo ou alcoxi inferior (C1-4) .
    I í
    i
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto em que o grupo alquilo é um grupo í alquilo inferior contendo 1 a cerca de 8 átomos de carbono, que pode ser linear ou ramificado. |
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter um composto em que o grupo alquilo inferior é não substituído ou é substituído com hidroxilo, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo halogêneo ou alcoxi inferior (C1-4) .
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R1 é um grupo alquilo inferior contendo 1 a cerca de 8 átomos de carbono.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto em que o grupo arilo é fenilo que pode ser substituído com halogêneo, nitro, alcoxi inferior (C1-4) , ou alquilo inferior (C1-4) .
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto em que o grupo aralquilo é fenil104 alquilo inferior (C1-4) que halogêneo, nitro, alcoxi inferior (Ci_4) .
    pode ser substituído com inferior (C1-4), ou alquilo !
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R2 é carboxilo, tetrazolilo, amida trifluorometanossulfónica, ácido fosfórico, ácido sulfónico, ciano, ou alcoxi inferior (Ci_4) carbonilo, que podem ser protegidos com um grupo alquilo inferior ou um grupo acilo opcionalmente substituídos.
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R2 é um grupo tetrazolilo opcionalmente protegido com alquilo inferior ou acilo opcionalmente substituídos, um grupo carboxilo opcionalmente protegido com alquilo inferior opcionalmente substituído, ou uma amida trifluorometanosulfónica.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R2 é um grupo tetrazolilo.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R' é um grupo com a fórmula: -CO-D' em que D' é hidroxilo, amino opcionalmente substituído ou alcoxi opcionalmente substituído.
  15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R' é um grupo com a
    105 fórmula: -CO-D' em que opcionalmente substituído.
    D' hidroxilo ou alcoxi
  16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se obter um composto em que D' é hidroxilo, um grupo alcoxi inferior (Ci-ê) opcionalmente substituído com hidroxilo, amino opcionalmente substituído, halogêneo, alcoxi inferior (Ci-6) z alquil inferior (Ci-6) tio ou dioxolenilo opcionalmente substituído no radical alquilo, ou um grupo com a fórmula: -OCH (R7) OCOR8 em que R7 é hidrogénio, alquilo inferior linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono e R8 é alquilo inferior linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior linear ou ramificado contendo 2 a cerca de 8 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, alquilo inferior (Ci-3) que é substituído com arilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, alcenilo inferior (C2-3) que é substituído com arilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, arilo opcionalmente substituído, alcoxi inferior linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, alceniloxi inferior linear ou ramificado contendo 2 a cerca de 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi contendo 5 a 7 átomos de carbono, alcoxi inferior (Ci_3) que é substituído com arilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, alceniloxi inferior (C2-3) que é substituído com arilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, ou ariloxi opcionalmente substituído.
    106
  17. 17. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado í por se obter um composto em que R' um grupo susceptível de j formar um anião ou ser convertivel nele quimicamente ou sob condições biológicas e/ou fisiológicas.
  18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R' é um grupo susceptível de formar um resíduo: -COO- ou ser convertivel nele.
  19. 19. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado ; por se obter um composto em que D' é hidroxilo, um grupo
    I alcoxi inferior (Ci-6) opcionalmente substituído com hidroxilo, alcoxi inferior (Ci-β) ou dioxolenilo
    I opcionalmente substituído no radical alquilo, alceniloxi inferior (C2-3) opcionalmente substituído com arilo [
    I opcionalmente substituído no radical alcenilo, ou um grupo ; com a fórmula: -OCH (R7) OCOR8 em que R7 é hidrogénio, ! alquilo inferior linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono e R8 é alquilo inferior linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, alquilo inferior (C1-3) ί que é substituído com arilo opcionalmente substituído ou
    1 cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, arilo ί opcionalmente substituído, alcoxi inferior linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi contendo 5 a 7 átomos de carbono, alcoxi inferior (Ci_3) que é substituído com arilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, ou ariloxi opcionalmente substituído.
    107
  20. 20. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R' é earboxilo ou seu sal ι
    ou aniao. ;
  21. 21. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R' é um grupo com a fórmula: -CO-OCH (R7) OCOR8 em que R7 é hidrogénio ou um alquilo inferior linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono e R8 é alquilo inferior linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo opcionalmente substituído, alcoxi inferior linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquiloxi com 5 a 7 átomos de carbono.
  22. 22. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R' é um grupo tetrazolilo opcionalmente protegido com um alquilo inferior ou acilo opcionalmente substituídos, amida trifluorometanossulfónica, ácido fosfórico ou ácido sulfónico.
  23. 23. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que o anel A é um anel benzeno que pode conter, em adição ao grupo R', um substituinte escolhido no grupo consistindo em halogéneo, nitro, ciano, amino opcionalmente substituído, um grupo com a fórmula: -j
    W-R13 em que W é uma ligação química, -0-, -S-, ou -C- e R13 í
    II é hidrogénio ou um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo com a fórmula: (CH2)P-CO-D em que D é hidrogénio, hidroxilo, amino opcionalmente substituído, ou
    108
  24. 24 .
  25. 25.
  26. 26.
  27. 27.
    alcoxi opcionalmente substituído, e P é 0 ou 1, tetrazolilo opcionalmente protegido com um grupo alquilo inferior opoionalmente substituído ou um grupo acilo,
    amida trifluorometanossulfónica, ácido fosfórico ou ácido sulfónico.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que o anel A é o anel benzeno que não contem nenhuma substituição em adição ao grupo R'.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que X é uma ligação química, alcileno inferior (C1-4), -C-, -0-, -S-, -N-, -C-N-, tl III
    Ο Η 0 H
    Η H
    I l
    0-C-, -S-C- ou -c=c1 I II
    Η Η Η H
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que X é uma ligação química entre o grupo fenileno e o grupo fenilo.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto em que Y é -0-, -Som- em que m é 0, 1 ou 2, ou -N(R4)- em que R4 é hidrogénio ou um grupo alquilo inferior (Ci-4) opoionalmente substituído.
    109 ί
  28. 28. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Y-R1 é -NÍR^-R1 em que R1 e R4 são tomados em conjunto com o átomo de N a eles ligado para formarem um anel heterocíclico.
    j
  29. 29. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado! por se obter um composto com a fórmula (!'):
    na qual Rlc é alquilo inferior (Ci_5) opcionalmente substituído com hidroxilo, amino, halogéneo, um grupo alcoxi inferior (Ci-4) , R'c é -CO-D'c em que Dlc é hidroxilo,! amino, N-alquilamino inferior (Ci_4), N,N-dialquilamino inferior (Ci-4), ou alcoxi inferior (Ci-4) opcionalmente substituído com hidroxilo, amino, halogéneo, alcoxi inferior (C1-4), alcanoiloxi inferior (C2-e) ou 1-alcoxi inferior (Ci-6) carboniloxi no radical alquilo, ou tetrazolilo opcionalmente protegido com um grupo alquilo inferior (C1-4) ou acilo opcionalmente substituído; R2c é! tetrazolilo opcionalmente protegido com um grupo alquilo inferior (C1-4) ou acilo opcionalmente substituídos, ou carboxilo opcionalmente protegido com um grupo alquilo inferior (C1-4) opcionalmente substituído, Rc é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior (Ci_4), alcoxi inferior (Ci_4), nitro ou CO-Dc em que Dc é hidroxilo ou alcoxi inferior (C1-2) opcionalmente substituído com hidroxilo, alcoxi inferior (C1-4), alcanoiloxi inferior (C2_6) ou 1-alcoxi inferior (Ci-6) carboniloxi no radical alquilo, ou amino
    110
    I
  30. 30.
    opcionalmente substituído com alquilo inferior(Cà-J, Y é 0-, -S-, ou -N(R4c)- em que R4c é hidrogénio ou um grupo alquilo inferior (C1-4) , ou um seu sal farmaceuticamente! aceitável.
    Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por se obter um composto em que Rlc é alquilo inferior (Ci_
    5) ·
  31. 31.
    Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por se obter um composto em que R'c é -CO-D'C em que D,c é hidroxilo, ou alcoxi inferior (C1-4) opcionalmente com hidroxilo, alcoxi inferior (C2-6) ou 1-alcoxi no radical alquilo, ou substituído alcenoiloxi carboniloxi opcionalmente protegido com um alquilo opcionalmente substituído ou alcanoilo inferior (C2-s) inferior (C1-4), inferior (Ci_6) !
    tetrazolilo! inferior (Ci_4)
  32. 32.
    Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por se obter um composto em que R2c é tetrazolilo opcionalmente protegido com alquilo inferior (C1-4), alcoxi inferior (C1-4) alquilo inferior (C1-4) , trifenilmetilo, pmetoxibenzilo, p-nitrobenzilo, alcanoilo inferior (C2-5) ou benzoilo, ou carboxilo opcionalmente protegido com alquilo inferior (C1-4), alcoxi inferior (Ci_4) alquilo inferior (C1-4) , trifenilmetilo, p-metoxibenzilo ou p-nitrobenzilo.
    111
  33. 33. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por se obter um composto em que Rc é hidrogénio, alquilo i
    inferior(1-4C), ou halogéneo. i i
  34. 34. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por se obter um composto em que R/,c é hidrogénio.
    i
  35. 35. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por se obter um composto em que Y é -0-.
  36. 36. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: ;
    2-etoxi-l-[[2' - (ÍH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimi- !
    í dazole-7-carboxilato de etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    í
  37. 37. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado j por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    ácido 2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]- i í
    benzimidazole-7-carboxílico ou um seu pró-medicamento. ' !
    i ; ί
  38. 38. Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: ácido 2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    112
  39. 39. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: j
    2-propoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bif enil-4-il]metil]benzi- j midazole-7-carboxilato de etilo ou um seu sal!
    I farmaceuticamente aceitável. i ί
    I
  40. 40. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado!
    por se obter nomeadamente o seguinte composto: ι ácido 2-propoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil] benzimidazole-7-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    I
  41. 41. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: 2-metiltio-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  42. 42. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: 2-etiltio-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  43. 43. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: 2-propiltio-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bif enil-4-il]metil]ben113 zimidazole-7-carboxilato de etilo farmaceuticamente aceitável.
    ou um seu sal
  44. 44. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    ácido 2-metiltio-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  45. 45. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    ácido 2-etiltio-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  46. 46. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    ácido 2-propiltio-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  47. 47. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-1-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bif enil-4-il]meti l]benzimidazole-7-carboxilato de metilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    114
  48. 48. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: 2-etilamino-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bif enil-4-il]metil]benzimidazole-carboxilato de etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    ι
    I
  49. 49. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadoj por se obter nomeadamente o seguinte composto: j
    2-propilamino-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]- í benzimidazole-7-carboxilato de etilo ou um seu sal; farmaceuticamente aceitável.
    ί i
  50. 50. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]benzimidazole7-carboxilato de pivaloiloximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  51. 51. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-metoxi-1-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de metilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    i f
  52. 52. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    ácido 2-metoxi-l-[[2'- (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilJmetil]115 benzimidazole-7-carboxilico farmaceuticamente aceitável ou um seu sal í
  53. 53. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: ácido 2-etilamino-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxí lico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  54. 54. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: ácido 2-propilamino-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  55. 55. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    ι 2-etoxi-1—[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4il)metilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  56. 56. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimi- !
    dazole-7-carboxilato de acetoximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    116
  57. 57. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    I por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    ji í 2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimií dazole-7-carboxilato de propioniloximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  58. 58. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado< por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimii dazole-7-carboxilato de butiriloximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  59. 59. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-l-[[2'- (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de isobutiriloximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    h
  60. 60. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado . por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-(etoxicarboniloxi)etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  61. 61. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimi117 dazole-7-carboxilato de 1-acetoxietilo ou um seu farmaceuticamente aceitável.
    sal
  62. 62. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  63. 63. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de ciclohexilcarboniloximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  64. 64. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de benzoiloximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  65. 65. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-1-[[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de (E)-cinamoiloximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    118
  66. 66. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-1-[[2' - (lH-tetrazol-5-ilbif enil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de ciclopentilcarboniloximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  67. 67. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: 2-etilamino-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de pivaloiloximetilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  68. 68. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto: 2-etilamino-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi) etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  69. 69. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto:
    2-etoxi-1-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilato de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  70. 70. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um cristal estável do composto 2-etoxi-l-[[2' (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carbo119 xilato de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, que aproximadamente os seguintes espaçamentos de cristalina:
    tem rede
    3.5 angstrom; médio 4.8 angstrom; médio 3.7 angstrom; fraco 5.1 angstrom; médio 3.8 angstron; médio 5.2 angstrom; fraco 4.0 angstrom; médio 6.9 angstrom; fraco 4.1 angstrom; fraco 7.6 angstrom; fraco 4.3 angstrom; médio 8.8 angstrom; fraco 4.4 angstrom; médio 9.0 angstrom; forte 4.6 angstrom; médio 15.9 angstrom; fraco
  71. 71. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar a angiotensina II, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um veiculo, excipiente ou díluente farmaceuticamente aceitáveis.
  72. 72. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar a angiotensina II, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 2 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo, excipiente ou díluente farmaceuticamente aceitáveis.
  73. 73. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar a angiotensina II, caracterizado por se
    120 incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 29 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
  74. 74.
  75. 75.
  76. 76.
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar a angiotensina II, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 37 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar a angiotensina II, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 38 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar a angiotensina II, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 69 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
    121
  77. 77. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar a angiotensina II, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 70 ou de um seu sal farmaeeuticamente aceitável em associação com um veículo, excipiente ou diluente farmaeeuticamente aceitáveis.
  78. 78. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar a angiotensina II, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cristal quando preparado de acordo com a reivindicação 71 em associação com um veículo, excipiente ou diluente farmaeeuticamente aceitáveis.
  79. 79. Processo para a preparação de um cristal de 2-etoxi-l-[[2'(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazolo-7-carboxilato de 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo, caracterizado por compreender o isolamento do cristal a partir de uma solução de 2-etoxi-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]benzimidazolo-7-carboxilato de 1- (ciclohexiloxicarboniloxi) etilo num solvente.
  80. 80. Processo de acordo com a reivindicação 79, caracterizado por o solvente ser um álcool inferior, uma mistura de um álcool inferior e água ou uma mistura de uma cetona alquílica inferior e água.
    122 τ
  81. 81. Processo de acordo com a reivindicação 79, caracterizado por o solvente ser agitado a uma temperatura entre os limites de -5°C e 40°C.
  82. 82. Processo de acordo com a reivindicação 79, caracterizado por se adicionar um inoculo ao solvente para permitir a cristalização.
  83. 83. Processo de acordo com a reivindicação 79, caracterizado por o cristal ser um cristal do tipo C.
  84. 84. Processo de acordo com a reivindicação 79, caracterizado por o cristal ter aproximadamente os seguintes espaçamentos de rede cristalina:
    0, 35 nm; médio 0,48 nm; médio 0,37 nm; fraco 0, 51 nm; médio 0, 38 nm; médio 0,52 nm; fraco 0, 40 nm; médio 0, 69 nm; fraco 0, 41 nm; fraco 0, 76 nm; fraco 0,43 nm; fraco 0, 88 nm; médio 0, 44 nm; médio 0, 90 nm; forte 0,46 nm; médio 1,59 nm; fraco.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente japonêses apresentados em 27 de Abril de 1990, sob o N°. 113 148/1990, 30 de Maio de 1990, sob o N°. 141
    942/1990, 6 de Agosto de 1990, sob o N°. 208 662/1990, 1
    123 de Outubro de 1990, sob o N°. 264 579/1990 e 24 de
    Dezembro de 1990, sob o N°. 413 679/1990.
    Lisboa, 23 de Abril de 1991.
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