DE10205335A1

DE10205335A1 - Deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE10205335A1
Application number: DE10205335A
Authority: DE
Inventors: Rudolf-Giesbert Alken
Original assignee: BDD GROUP HOLDING AG ZUG
Current assignee: TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG, ZUG, CH
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2002-02-07
Publication date: 2003-08-21
Also published as: WO2003066626A1; AU2003208288A1

Abstract

Die Erfindung offenbart deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. DOLLAR A Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung deuterierter biphenylsubstituierter Benzimidazole zur Gefäßerweiterung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie, sowie zur Herstellung entsprechender Arzneimittel. DOLLAR A Außerdem offenbart die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole sowie deren physiologisch verträgliche Salze, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, zur Gefäßerweiterung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie, enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Ein bekannter Vertreter der biphenylsubstituierten Benzimidazole ist Candesartan Cilexetil (EP 459136 und US 5705517). Diese Verbindung wird zur Gefäßerweiterung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie, eingesetzt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, biphenylsubstituierte Benzimidazole bereitzustellen, die gegenüber den bereits bekannten Verbindungen verbesserte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen deuterierten biphenylsubstituierten Benzimidazole wesentlich bessere pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Verbindungen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter biphenylsubstituierter Benzimidazole der allgemeinen Formel I:

worin R¹ H, D oder teilweise oder vollständig deuteriertes Alkyl oder substituiertes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist,
R² unabhängig voneinander H oder D darstellt,
R³ teilweise oder vollständig deuteriertes Alkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist,
R⁴ H oder D bedeutet und
R⁵ unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R² bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

Bevorzugt sind deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel I,
worin R¹ Ethyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Ethyl darstellt,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ Ethoxy oder teilweise oder vollständig deuteriertes Ethoxy ist,
R⁴ H oder D bedeutet und
R⁵ unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R² bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

Weiterhin bevorzugt sind deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel I,
worin R¹ Ethyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Ethyl ist,
R² unabhängig voneinander H oder D darstellt,
R³ H oder D ist,
R⁴ H oder D bedeutet und
R⁵ unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R² bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

Insbesondere bevorzugt sind deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel I,
worin R¹ 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes
1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl ist,
R² unabhängig voneinander H oder D darstellt,
R³ H oder D bedeutet,
R⁴ H oder D ist und
R⁵ unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R² bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

Erfindungsgemäß insbesondere vorteilhaft sind folgende deuterierte, biphenylsubstituierte Benzimidazole:
2-Ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureethylester,
2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäureethylester,
2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäureethylester,
2-Ethoxy-1-{[2'-(1D-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-dl-carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-d1- carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-d1- carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[2'-(1D-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-d8- biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure,
2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure,
[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1-{[2'-(1D- tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester,
[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1-{[2,3,5,6- tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester,
[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1- {[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester,
[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1-{[2'-(1H- tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester,
[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1-{[2,3,5,6- tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester und
[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1- {[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester.

Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten biphenylsubstituierten Benzimidazole sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Gefäßerweiterung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten biphenylsubstituierten Benzimidazole sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Gefäßerweiterung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie.

Insbesondere bevorzugt sind Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen deuterierten biphenylsubstituierten Benzimidazole sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Gefäßerweiterung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, enthalten.

Analog zu einem Herstellungsverfahren in US 5705517, wird hierfür ein geeignet substituiertes Benzimidazolderivat mit einem (Brommethyl)biphenyl-Baustein oder einem deuterierten (Brommethyl)biphenyl-Baustein alkyliert.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Biphenylderivate wird das Verfahren von A. I. Meyers und EL D. Mihelich [J. Am. Chem. Soc., 97, 7383 (1975)], das auch in EP 733366 beschrieben wird, auf die Herstellung der deuterierten Verbindungen adaptiert, unter Verwendung von deuterierten Edukten mit einem Deuterierungsgrad über 98%.

Ausgehend von deuterierter Methoxybenzoesäure wird das deuterierte Säurechlorid erzeugt und dieses mit 2-Amino- 2-methyl-1-propanol zum deuterierten 4,4-Dimethyl-2-(2- methoxyphenyl)oxazolin umgesetzt.

Dieses Oxazolin wird mit deuteriertem 4-Methylphenyl- Grignardreagenz, erhalten aus deuteriertem 4-Bromtoluol, zu deuteriertem 2-(4'-Methylbiphenyl-2-yl)-4,4-dimethyloxazolin weiterverarbeitet. Aus diesem wird durch Erhitzen in Deuteriumchloridlösung die deuterierte 4'-Methyl- 2-biphenylcarbonsäure erhalten.

Die deuterierte 4'-Methyl-2-biphenylcarbonsäure wird über das Säureamid, das mit Ammoniumhydroxidlösung aus dem Säurechlorid erhalten wird, zu deuteriertem 4'-Methyl-2- biphenylnitril umgesetzt.

Analog zu EP 291969 wird nun aus dem deuterierten 4'-Methyl-2-biphenylnitril mit Trimethylzinnazid das deuterierte N-Trimethylstannyl-5-(4'-methylbiphenyl-2- yl)tetrazol erhalten.

In Abwandlung der bekannten Vorschrift wird dieses mit Deuteriumchlorid in das deuterierte 5-(4'-Methylbiphenyl- 2-yl)tetrazol überführt.

Die Tetrazolgruppe wird nachfolgend durch Umsetzung mit Tritylchlorid geschützt und das erhaltene deuterierte N-Triphenylmethyl-5-(4'-methylbiphenyl-2-yl)tetrazol mit N-Bromsuccinimid in das deuterierte (Brommethyl)biphenylderivat überführt.

Die Herstellung der als Edukt geeigneten Benzimidazolderivate kann analog zu bekannten Herstellungsverfahren, wie z. B. von P. N. Preston [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 40, 1-286 (1981)] oder N. J. Leonhard, D. Y. Curtin und K. M. Beck [J. Am. Chem. Soc. 69, 2459 (1947)] beschrieben erfolgen.

Die bei dieser Alkylierung entstehenden zwei Regioisomere werden durch bekannte Trenn- und Reinigungsverfahren voneinander getrennt.

Auf diesem Weg wird erfindungsgemäß bei der Alkylierung von 2-Ethoxy-7-carbethoxy-1H-benzimidazol der deuterierte 2-Ethoxy-1-[[2-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl- methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester hergestellt, der mit Deuteriumchloridlösung zur deuterierten Carbonsäure hydrolysiert wird.

Der Tetrazolrest der so erhaltenen erfindungsgemäßen, deuterierten Carbonsäure wird durch eine Tritylgruppe geschützt und mit (1-Iodethyl)cyclohexylcarbonat in den erfindungsgemäßen, deuterierten [1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1-{[2'-(1D- tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}- benzimidazol-7-carbonsäureester überführt.

Die in den Synthesen eingesetzten deuterierten Edukte weisen einen Deuterierungsgrad über 98% auf.

Zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen deuterierten biphenylsubstituierten Benzimidazole können übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, S. 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, S. 1-5 (1977) beschrieben.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, sublingualen, buccalen, rektalen, subcutanen, intravenösen, intramuskulären, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p- Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die topische Anwendung kann beispielsweise in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lösungen oder durch Pflaster erfolgen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager's Handbuch (5.) 2, S. 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Enzyklopädie (5.) A 19, S. 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.

Die erfindungsgemäßen, gezielt mit Deuterium substituierten Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche Deuterium lediglich in der natürlichen Verteilung enthalten, eine Reihe von Vorteilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Metabolisierung im Organismus verlangsamt. Hierdurch ist es möglich, länger wirkende Zubereitungen zu schaffen und somit die Dosis zu reduzieren.

Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, da die erfindungsgemäßen deuterierten Verbindungen andere Hydrathüllen ausbilden, so dass sich ihre Verteilung im Organismus von der der undeuterierten Verbindungen unterscheidet.

Damit ist es möglich, neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

Herstellung von 2-Methoxy-3,4,5,6-d4-benzoylchlorid

15,7 g 2-Methoxy-d5-benzoesäure werden in an sich bekannter Weise mit Thionylchlorid zur Reaktion gebracht. Dazu wird die deuterierte 2-Methoxybenzoesäure tropfenweise mit 25 ml Thionylchlorid versetzt, das Reaktionsgemisch für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird durch Vakuumdestillation isoliert. Es werden 14,85 g 2-Methoxy-3,4,5,6-d4-benzoylchlorid als farblose Flüssigkeit erhalten.
Sdp.: 127-128°C (8 torr)
Ausbeute: 85%
berechnet:
C: 55,03%; H: 6,35%
gefunden:
C: 55,00%; H: 6,37%

Beispiel 2

Herstellung von 4,4-Dimethyl-2-(2-methoxy-d4- phenyl)oxazolin

Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise.
17 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol werden in Dichlormethan gelöst und die eisgekühlte Lösung mit einer Lösung von 14,75 g 2-Methoxy-3,4,5,6-d4-benzoylchlorid in Dichlormethan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Eiskühlung entfernt und der Reaktionsansatz bei Raumtemperatur noch für 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und der entstandene Feststoff wird mit Wasser versetzt und abfiltriert. Der isolierte Feststoff wird nach dem Trocknen wiederum mit Thionylchlorid versetzt und man erhält nach der Aufarbeitung 13,9 g 4,4- Dimethyl-2-(2-methoxy-d4-phenyl)oxazolin.
Ausbeute: 79%
Schmelzpunkt: 71-74°C
berechnet:
C: 68,87%; H: 9,15%; N: 6,69% gefunden:
C: 68,91%; H: 9,13%; N: 6,67%
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 3,68 (3H, s); 3,92 (2H, s); 1,26 (6H, s).

Beispiel 3

Herstellung von 2-(d11-4'-Methylbiphenyl-2-yl)-4,4- dimethyloxazolin

Aus 10 g d7-4-Bromtoluol wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Magnesium in wasserfreiem Tetrahydrofuran das d7-4-Methylphenyl-Grignardreagenz hergestellt. Dieses wird zu 5,3 g 4,4-Dimethyl-2-(2-methoxy-d4- phenyl)oxazolin in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach der Aufarbeitung werden 5,7 g 2- (d11-4'-Methylbiphenyl-2-yl)-4,4-dimethyloxazolin als farblose Flüssigkeit erhalten.
Ausbeute: 81%
berechnet:
C: 78,21%; H: 10,93%; N: 5,06%
gefunden:
C: 78,23%; H: 10,90%; N: 5,06%
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 3,93 (2H, s); 1,25 (3H, s).

Beispiel 4

Herstellung von d12-4'-Methyl-2-biphenylcarbonsäure

In Abwandlung der Literaturvorschrift werden 6 g 2-(d11-4'-Methylbiphenyl-2-yl)-4,4-dimethyloxazolin in Deuteriumchloridlösung für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt setzt sich ölig an der Oberfläche ab und verfestigt sich nach Abkühlen der Reaktionslösung. Nach der Aufarbeitung werden 3,7 g d12-4'- Methyl-2-biphenylcarbonsäure als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 76%
Schmelzpunkt: 139-141°C
berechnet:
C: 74,96%; H: 10,77%
gefunden:
C: 74,98%; H: 10,74%
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 173,5; 142,9; 138; 136,5; 133,2 (t); 130,3 (t); 129,8 (t); 129,2; 127,6 (t); 127 (t); 127,6 (t); 19,4 (sept).

Beispiel 5

Herstellung von 4'-Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2- carbonsäureamid

In an sich bekannter Weise werden 8 g d12-4'-Methyl-2- biphenylcarbonsäure mit 10 Äquivalenten Thionylchlorid gemischt, für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend das Thionylchlorid aus dem Reaktionsansatz entfernt. Das entstandene Säurechlorid wird zu einer Ammoniumhydroxidlösung gegeben und der entstandene Feststoff aufgearbeitet.
Es werden 5,9 g 4'-Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2- carbonsäureamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Ausbeute: 74%
Schmelzpunkt: 125-128°C
berechnet:
C: 75,63%; H: 10,87%; N: 6,30% gefunden:
C: 75,64%; H: 10,86%; N: 6,27%

Beispiel 6

Herstellung von d11-4'-Methyl-2-biphenylnitril

6,5 g 4'-Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäureamid werden in an sich bekannter Weise mit 10 Äquivalenten Thionylchlorid umgesetzt. Nach Entfernen des Thionylchlorids wird cer Ansatz mit Hexan versetzt und man erhält 4,7 g d11-4'-Methyl-2-biphenylnitril als weißen Feststoff.
Ausbeute: 78%
Schmelzpunkt: 43-46°C.
berechnet:
C: 82,30%; H: 10,84%; N: 6,85%
gefunden:
C: 82,35%; H: 10,82%; N: 6,83%
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ: 144,7; 138,1; 137,2; 133 (t); 132,1 (t); 129,9 (t); 128,5 (t); 127,8 (t), 127,1 (t), 115,9; 19,5 (sept).

Beispiel 7

Herstellung von N-Trimethylstannyl-5-(d11-4'- methylbiphenyl-2-yl)tetrazol

In an sich bekannter Weise werden 20,4 g d11-4'-Methyl-2- biphenylnitril mit 24,6 g Trimethylzinnazid in Toluol bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Es werden 32 g Produkt als weißer Feststoff isoliert.
Ausbeute: 75%
Schmelzpunkt: 263°C (Zersetzung)
berechnet:
C: 50,73%; H: 8,27%; N: 13,15% gefunden:
C: 50,71%; H: 8,24%; N: 13,18%
¹H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ 0,39 (9H)

Beispiel 8

Herstellung von 5-(d11-4'-Methylbiphenyl-2-yl)-1D- tetrazol

Unter Abwandlung der Literaturvorschrift wird das Produkt hergestellt, indem 33 g N-Trimethylstannyl-5-(d11-4'- methylbiphenyl-2-yl)tetrazol in einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran gelöst werden und so lange trockenes Deuteriumchlorid bei Raumtemperatur durch die Lösung geblasen wird, bis eine klare Lösung entsteht. Das Produkt kristallisiert aus der Lösung aus und man erhält nach Umkristallisation 16,8 g 5-(d11-4'-Methylbiphenyl-2-yl)- 1D-tetrazol.
Ausbeute: 82%
Schmelzpunkt: 148-151°C
berechnet:
C: 68,14%; H: 10,67%; N: 21,19%
gefunden:
C: 68,18%; H: 10,65%; N: 21,17%

Beispiel 9

Herstellung von N-Triphenylmethyl-5-(d11-4'- methylbiphenyl-2-yl)tetrazol

In an sich bekannter Weise werden 19,8 g 5-(d11-4'- Methylbiphenyl-2-yl)-1D-tetrazol in Dichlormethan mit 25 g Tritylchlorid unter Zusatz von Triethylamin bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Man erhält nach Umkristallisation 28,8 g Produkt.
Ausbeute: 75%
Schmelzpunkt: 162-166°C
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 6,8-8,1 (15 H, m)
berechnet:
C: 80,75%; H: 8,17%; N: 11,08%
gefunden:
C: 80,78%; H: 8,15%; N: 11,07%

Beispiel 10

Herstellung von N-Triphenylmethyl-5-[d10-4'- (brommethyl)biphenyl-2-yl]tetrazol

Die Umsetzung von 31,8 g N-Triphenylmethyl-5-(d11-4'- methylbiphenyl-2-yl)tetrazol mit N-Bromsuccinimid erfolgt in an sich bekannter Weise, indem das Edukt in Tetrachlorkohlenstoff gelöst wird und bei Raumtemperatur mit 11,5 g N-Bromsuccinimid und 1,1 g Dibenzoylperoxid versetzt wird. Der Reaktionsansatz wird für 3 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend auf 40°C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, mit Isopropylether versetzt und man erhält 27 g Produkt.
Ausbeute: 74%
Schmelzpunkt: 134-137°C
berechnet:
C: 69,97%; H: 6,73%; N: 9,60%
gefunden:
C: 69,93%; H: 6,75%; N: 9,58%
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 6,4-7,9 (15 H, m)

Beispiel 11

Herstellung von 2-Ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-d8- biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäureethylester

Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem 0,93 g 2-Ethoxy-7-carbethoxy-1H-benzimidazol in DMF unter Eiskühlung mit Natriumhydrid zur Reaktion gebracht und zum Reaktionsansatz 2,5 g 1-Triphenylmethyl-5-[d10-4'- (brommethyl)biphenyl-2-yl]-1H-tetrazol hinzugefügt werden. Die Reaktionsmischung wird für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Eiswasser und Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend das Lösemittel entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, und in Abwandlung der Literaturvorschrift mit Deuteriumchloridlösung versetzt und 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Dem Reaktionsansatz wird Wasser und Essigsäureethylester hinzugefügt und er wird durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird geschüttelt, die wässrige Phase durch Zugabe von Deuteriumchloridlösung angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Das Reaktionsprodukt wird säulenchromatographisch isoliert und man erhält 0,45 g 2-Ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-d8- biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäureethylester.
Ausbeute: 24%
Schmelzpunkt: 158-160°C
berechnet:
C: 65,25%; H: 7,16%; N: 17,56% gefunden:
C: 65,27%; H: 7,13%; N: 17,58%
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 1,07 (3H, t); 1,40 (3H, t); 4,05 (2H, q), 4,3 (2H, q); 7,25-7,33 (1H, m); 7,43 (1H, dd); 8,02-8,09 (1H, m).

Beispiel 12

Herstellung von 2-Ethoxy-1-([2'-(1D-tetrazol-5-yl)-d8- biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-d1- carbonsäure

Die Herstellung der Carbonsäure erfolgt durch saure Hydrolyse des Carbonsäureesters, indem 0,5 g 2-Ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureethylester in Ethanol gelöst und mit Deuteriumchloridlösung versetzt werden. Der Reaktionsansatz wird unter Rühren für 4 Stunden auf 60°C erhitzt und anschließend eingeengt. Dem Rückstand wird Essigsäureethylester hinzugefügt und er wird mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wird mit D20 gewaschen und die organische Phase getrocknet. Nach Umkristallisation erhält man 0,23 g 2-Ethoxy-1-{[2'-(1D-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-d1-carbonsäure.
Ausbeute: 47%
Schmelzpunkt: 183-186°C
berechnet:
C: 63,70%; H: 7,12%; N: 18,57% gefunden:
C: 63,73%; H: 7,10%; N: 18,60%
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 1,42 (3H, t) 4,61 (2H, q); 7,21 (1H, t); 7,52-7,63 (2H, m)

Beispiel 13

Herstellung von 2-Ethoxy-1-{[2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure

Die Umsetzung von 2,5 g 2-Ethoxy-1-{[2'-(1D-tetrazol-5- yl)d8-biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-d1- carbonsäure mit Tritylchlorid erfolgt in an sich bekannter Weise in Dichlormethan und unter Zusatz von Triethylamin. Nach der Aufarbeitung erhält man 2,1 g 2-Ethoxy-1- {[2'-(N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure als farblose Kristalle.
Ausbeute: 54%
Schmelzpunkt: 167-170°C
berechnet:
C: 74,54%; H: 6,40%; N: 12,13%
gefunden:
C: 74,57%; H: 6,43%; N: 12,10%
¹H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ 1,37 (3H, t); 4,58 (2H, q); 6,8-7,9 (18H, m)

Beispiel 14

Herstellung von [1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2- ethoxy-1-{[2'-(1D-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester

Die Umsetzung von 0,55 g 2-Ethoxy-1-{[2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure mit (1-Iodethyl)cyclohexylcarbonat erfolgt in an sich bekannter Weise in Dimethylformamid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. In Abwandlung der literaturbekannten Vorschrift wird Deuteriumchloridlösung hinzugefügt und der Reaktionsansatz für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Aufarbeitung erhält man 0,22 g [1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1-{[2'- (1D-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester als farbloses Pulver.
Ausbeute: 44%
Schmelzpunkt: 102-106°C
berechnet:
C: 63,75%; H: 7,29%; N: 15,44% gefunden:
C: 63,78%; H: 7,25%; N: 15,45%
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 1,10-1,79 (16 H, m); 4,33-4,51 (3H, m); 7,1 (1H, t); 7,35-7,39 (1H, m); 7,99-8,07 (1H, m)

Claims

1. Deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel 1

worin R¹ H, D oder Alkyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Alkyl oder substituiertes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist,
R² unabhängig voneinander H oder D darstellt, R³ Alkoxy oder teilweise oder vollständig deuteriertes Alkoxy oder Perdeuteroalkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist,
R⁴ H oder D bedeutet und
R⁵ unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R² bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

2. Deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
worin R¹ Ethyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Ethyl,
R² unabhängig voneinander H oder D darstellt,
R³ Ethoxy oder teilweise oder vollständig deuteriertes Ethoxy ist,
R⁴ H oder D bedeutet und
R⁵ unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R² bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

3. Deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R¹ Ethyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Ethyl ist,
R² unabhängig voneinander H oder D darstellt,
R³ H oder D ist,
R⁴ H oder D bedeutet und
R⁵ unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R² bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

4. Deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
worin R¹ (Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl ist,
R² unabhängig voneinander H oder D darstellt,
R³ H oder D ist,
R⁴ H oder D bedeutet und
R⁵ unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R² bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

5. 2-Ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureethylester.

6. 2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäureethylester.

7. 2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureethylester.

8. 2-Ethoxy-1-{[2'-(1D-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-d1-carbonsäure.

9. 2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-d1- carbonsäure.

10. 2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1D- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-d1-carbonsäure.

11. 2-Ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure.

12. 2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäure.

13. 2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure.

14. 2-Ethoxy-1-{[2'-(1D-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure.

15. 2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäure.

16. 2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1D- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure.

17. 2-Ethoxy-1-{[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-d8- biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäure.

18. 2-Ethoxy-1-{[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure.

19. 2-Ethoxy-1-{[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäure.

20. [1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1-{[2'- (1D-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester.

21. [1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1- {[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester.

22. [1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1- {[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1D-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäureester.

23. [1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1-{[2'- (1H-tetrazol-5-yl)-d8-biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}- benzimidazol-7-carbonsäureester.

24. [1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1- {[2,3,5,6-tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7-carbonsäureester.

25. [1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-2-ethoxy-1- {[3',4',5',6'-tetradeutero-2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]dideuteromethyl}benzimidazol-7- carbonsäureester.

26. Verwendung der deuterierten biphenylsubstituierten Benzimidazole gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Gefäßerweiterung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie.

27. Verwendung der deuterierten biphenylsubstituierten Benzimidazole gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Gefäßerweiterung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie.

28. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 sowie deren physiologisch verträgliche Salze, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, zur Gefäßerweiterung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie.