HU213266B - Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU213266B
HU213266B HU911347A HU134791A HU213266B HU 213266 B HU213266 B HU 213266B HU 911347 A HU911347 A HU 911347A HU 134791 A HU134791 A HU 134791A HU 213266 B HU213266 B HU 213266B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
substituents
tetrazol
compounds
Prior art date
Application number
HU911347A
Other languages
English (en)
Other versions
HU911347D0 (en
HUT57736A (en
Inventor
Takeshi Kato
Takehiko Naka
Kohei Nishikawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27526589&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU213266(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU911347D0 publication Critical patent/HU911347D0/hu
Publication of HUT57736A publication Critical patent/HUT57736A/hu
Publication of HU213266B publication Critical patent/HU213266B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, farmakológiailag hatásos benzimidazol-származékok, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati termékek előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgyát olyan, a magas vérnyomást hatásosan csökkentő és erős angiotenzin II antagonista aktivitással bíró vegyületek előállítása képezi, amelyek keringési betegségek, például magas vérnyomásos betegségek, szív-megbetegedések (például hiperkardia, szívelégtelenség, szívinfarktus), gutaütés, agyi apoplexia és nefritisz kezelésében hatásos szerek.
A renin-angiotenzin rendszer az aldoszteron rendszerrel kapcsolatos, a szisztémás vérnyomást, a testfolyadék térfogatát, az elektrolitok egyensúlyát stb. szabályozó homeosztatikus funkcióban játszik szerepet. Az angiotenzin II átalakító enzim-inhibitorok (ACE inhibitorok) kifejlesztés, ez az átalakító enzim termeli az angiotenzin ΙΙ-t, amely erős érösszehúzó hatással bír, tisztázta a renin-angiotenzin rendszer és a magas vérnyomás közötti kapcsolatot. Mivel az angiotenzin II összehúzza a véredényeket, és a sejtmembránokon lévő angiotenzin II receptorok révén megnöveli a vérnyomást, az angiotenzin II antagonisták, például az ACE inhibitor, hasznosak az angiotenzin által kiváltott magas vérnyomás kezelésében.
Közlemények jelentek meg arra vonatkozóan, hogy különböző angiotenzin II analógok, például a saralasin [Sár1, Ile8]Ali és hasonlók hatásos angiotenzin II antagonista aktivitással bírnak. Azt is közölték azonban, hogy ha a peptid antagonistákat parenterálisan adagolják, hatásuk nem tartós, ha orálisan adagolják, akkor hatástalanok [M. A. Ondetti és D. W. Cushman; Annual Reports in Medicinái Chemistry, 13, 82-91 (1978)].
Igen kívánatos volt olyan nem-peptid angiotenzin II antagonisták kifejlesztése, amelyekkel ezen hátrányok leküzdhetők. A szakterületen megjelent legkorábbi közleményekként angiotenzin II antagonista aktivitással bíró imidazol-származékokat ismertettek például a 71073/1981; 71074/1981; 92270/1982; 157768/1983 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben és a 4 355 040 és 4 340 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban. Később kifejlesztett imidazol-származékokat ismertetnek a 0253310, 0291969, 0324377 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésekben és a 23868/1988 és 117876/1989 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben. Angiotenzin II antagonista hatású vegyületekként ismertettek továbbá pírról-, pirazol- és triazol-származékokat a 0323841 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és a 287071/1989 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben.
A 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben olyan angiotenzin II receptor antagonista hatású benzimidazol-származékokat ismertetnek, amelyek vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak intravénásán adagolva in vivő aktívak.
Az ilyen benzimidazol-származékok közé tartoznak az (A) általános képlettel leírható vegyületek, ahol a helyettesítők például az 5- és/vagy 6-helyzetben hidroxi-metil-, metoxi-, formil- vagy karboxilcsoport vagy klóratom. Bár a bemutatott vegyületek többsége orálisan adagolva inaktív, azt említik, hogy csak a 6-hidroxi-metil- és a 6-klór-vegyületek hatásosak orálisan adagolva (100 mg/kg vagy az alatti dózisban). Úgy hisszük azonban, hogy még ezeknek az aktívként megjelölt vegyületeknek az aktivitása is elégtelen klinikai alkalmazásra.
A találmány tárgyát olyan új benzimidazol-származékok előállítása képezi, amelyek hatásos magas vérnyomáscsökkentő aktivitással és erős angiotenzin Π antagonista hatással bírnak, és amelyek gyakorlati jelentőséggel bírnak terápiás szerként való klinikai alkalmazásban.
Úgy találtuk, hogy ahhoz, hogy egy vegyület a renin-angiotenzin rendszer szabályozásában működjön, valamint ahhoz, hogy klinikailag hasznos legyen keringési betegségek, például magas vérnyomással kapcsolatos betegségek, szívbetegségek, például hiperkardia, szívelégtelenség, szívinfarktus), gutaütés, agyi apoplexia stb. kezelésében, az szükséges, hogy az adott vegyület hatásos angiotenzin II receptor antagonista aktivitással bírjon, és erős orális hatást fejtsen ki, továbbá hosszan tartó angiotenzin II antagonista hatása legyen. Ezen felismerés alapján széles körű vizsgálatokat végeztünk. Kutatómunkánk eredményeképpen olyan (I) általános képletű új 2-helyettesített benzimidazol-származékokat szintetizáltunk, amelyek nagy angiotenzin II antagonista aktivitással bírnak, továbbá erős orális hatást fejtenek ki, angiotenzin II antagonista hatásuk és magas vérnyomáscsökkentő hatásuk hosszantartó.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületekben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ciano- vagy 5-tetrazolilcsoport, mely utóbbi egy trifenil-metil-csoporttal lehet helyettesítve;
Y jelentése -O-, -S(0)m- vagy -NR4-, ahol m értéke 0 vagy 1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy
YR együtt piperidino- piperazino-, pirrolidino- vagy morfolinocsoportot alkot;
n értéke 1 vagy 2; és
R' jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amelynek alkil része adott esetben 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-, (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-oxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-oxi-, cinnamoil-oxi- vagy benzoil-oxi-csoporttal helyettesített;
továbbá ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
Ezek a vegyületek nem várt módon hatásos angiotenzin II antagonistáknak bizonyultak, ami értékes tulajdonság a keringési rendszer megbetegedései, például a magas vérnyomással kapcsolatos betegségek, szívbetegségek, gutaütés és nefritisz kezelésében.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű benzimidazol-származékok hatásos mennyisé2
HU 213 266 Β gét és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a keringési rendszer betegségei, például a magas vérnyomással kapcsolatos betegségek, szívbetegségek, gutaütés, veseelégtelenség, nefritisz kezelésére szolgálnak.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik alkalmasak a keringési rendszer megbetegedéseinek kezelésére állatokban, köztük emberben, amelynek során az (I) általános képletű benzimidazol-származék vagy az ezt tartalmazó gyógyászati készítmény hatásos mennyiségét adjuk be az állatnak.
A következőkben az ábrákat ismertetjük.
Az 1. ábrán az 1. vizsgálati példa szerint kapott Rtgsugár szóródást mutatjuk be.
A 2. ábrán az 1. vizsgálati példa szerint kapott IRspektrum látható.
A 3. ábrán az 1. vizsgálati példa szerint kapott differenciál letapogató kalorimetriás minta látható.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű benzimidazol-származékok és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítása képezi, amelyek erős angiotenzin II antagonista aktivitással bírnak, és hasznosak a keringési betegségek, például magas vérnyomással kapcsolatos betegségek, szívbetegségek, gutaütés, agyi megbetegedések és nefritisz kezelésében, továbbá a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű benzimidazol-származék hatásos mennyiségét és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.
Ha R1 jelentése hidrogénatom, az (I) általános képletű vegyületek két tautomer formában létezhetnek.
Ha a találmány szerinti vegyületnek néhány aszimmetriás szénatomja van, ezek a vegyületek több sztereokémiái formában fordulhatnak elő. A találmány oltalmi körébe beletartoznak az izomerelegyek és az egyes sztereoizomerek. A találmány körébe beletartoznak a geometriai izomerek, rotációs izomerek, enantiomerek, racemátok és diasztereomerek.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül előnyösek az olyan (I ) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 5-tetrazolilcsoport, amely egy trifenilmetil-csoporttal lehet helyettesítve;
Y jelentése -O-; n értéke 1; és
R' jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amelynek alkil része adott esetben 2-7 szénatomos alkanoil-oxi- vagy (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített; valamint a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek néhány reakcióúton előállíthatok, ezekre vonatkozó példákat mutatunk be előnyös vegyületek példáin az 1-14. reakcióvázlatokban. A reakcióvázlatokban a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, ezen kívül az 1. reakcióvázlatban Z jelentése halogénatom, a 3. reakcióvázlatban R? jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, továbbá a 14. reakcióvázlatban R6 jelentése adott esetben helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport, ahol a helyettesítők az R' helyettesítőnél megadott csoportok.
Az 1. reakcióvázlatban egy alkilezési eljárást mutatunk be, amelyben az alkilezőszert bázis jelenlétében alkalmazzuk. 1 mól (II) általános képletű vegyületet használunk mintegy 1-3 mól bázissal és 1-3 mól alkilezőszerrel egyidejűleg. A reakciót szokásos módon vezetjük le oldószerekben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban vagy etil-metil-ketonban. Az alkalmazható bázisok közé tartoznak például a nátrium-hidrid, a kálium-terc-butoxid, a kálium-karbonát és a nátrium-karbonát. Az alkalmazott alkilezőszerek közé tartoznak például a helyettesített halogenidek (például kloridok, bromidok vagy jodidok), helyettesített szulfonát-észterek (például toluolszulfonát-észterek). A reakció körülményei a bázis és az alkilezőszer kombinációjától függőek. Előnyösen a reagáltatást jéghütés és szobahőmérséklet közötti tartományban, mintegy 1-10 órán át végezzük.
A fenti alkilezési reakcióban általában két izomer elegyét nyerjük az alkilezendő nitrogénatom helyzetétől függően. Ezek keletkezési aránya az alkalmazott reakciókörülményektől és a benzimidazol-gyűrü helyettesítőitől függően változó, ez a két vegyület azonban könynyen kinyerhető tiszta termék formájában szokásos izolálást és/vagy tisztítási eljárásokkal (például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás eljárással).
Az (la) általános képletű nitrilt különféle azidokkal reagáltatva nyerjük az (Ib) általános képletű tetrazolt, amely reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatunk be. Az (la) általános képletű vegyület 1 mól mennyiségére 1-5 mól mennyiségű azidot alkalmazunk. A reagáltatást szokásos módon végezzük oldószerekben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, toluolban vagy benzolban. Az alkalmazható azidok közé tartoznak a trialkil-ón-azidok (például trimetil-ón-azid, tributil-ón-azid és trifenil-ón-azid), és a hidrogén-azid és ammóniumsói. Abban az esetben, ha szerves ón-azid-származékot alkalmazunk, 1 mól (la) általános képletű vegyületre számítva 1—4 mól azidot alkalmazunk, és a reagáltatást toluolban vagy benzolban végezzük visszafolyató hűtő alatt végzett forralással 1—4 napon át. Ha a hidrogén-azidot vagy ammónimsóját használjuk, 1 mól (la) általános képletű vegyületre számítva 1-5 mól nátrium-azidot és ammónium-kloridot vagy tercier amint (például trietil-amint vagy tributil-amint) alkalmazunk, és a reagáltatást dimetil-formamidban végezzük 100-120 °C hőmérsékleten mintegy 1—1 napon át. Ennek areagáltatásnak a során nátrium-azid és ammónium-klorid megfelelő mennyiségének adagolásával könnyebbé tehetjük a reagálást. Ilyen eljárás mellett esetenként a reakcióidő és a hozam javulását érhetjük el azzal, ha az azidvegyületet megfelelő részletekben adagoljuk.
A 3. reakcióvázlatban az (Ic) általános képletű észter lúg jelenlétében (Id) általános képletű karbonsavvá való hidrolízisét mutatjuk be. Ezt a reakciót szokásos módon folytatjuk le oldószerben, például vizes alkoholban (például metanolban, etanolban vagy metil-celloszolvban), a lúgot 1 mól (Ic) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk. Lúgként alkalmazhatunk például nátrium-hidroxidot vagy káli3
HU 213 266 Β um-hidroxidot. A reagáltatást szobahőmérséklet és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten mintegy 1-10 órán át végezzük, előnyösen a reagáltatást az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten 2-5 órán át végezzük.
A 4. reakcióvázlatban az (le) általános képletű 2-alkoxi-származékok előállítását mutatjuk be (IV) általános képletű fenilén-diamin és alkil-ortokarbonát reagáltatásával. A reagáltatást sav jelenlétében végezzük, az alkil-ortokarbonát (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatott 1-3 mólekvivalens mennyiségével. Alkil-ortokarbonátként alkalmazhatunk például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-ortokarbonátot. Ha emellett például ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazunk, a reakció meggyorsítható, és emellett a zártgyűrűs vegyületet jó hozammal nyerjük. A reakció során oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket és étereket, de általában célszerű a reagáltatást oldószer nélkül végrehajtani. A reagáltatást általában mintegy 70-100 °C hőmérsékleten, mintegy 1-5 órán át végezzük. Ebben a reakcióban köztitermékként egy dialkoxi-imino-származék képződik, amely sav jelenlétében gyűrűzárással az (le) általános képletű 2-alkoxi-származékká alakul. Ezt a köztiterméket izolálhatjuk is, és ezt követően sav jelenlétében végezhetjük az (le) általános képletű 2-alkoxi-származékokat eredményező gyűrűzárást.
Az 5. reakció vázlatban a (IV) általános képletű feniléndiamino-származék 2-ketoszármazékká (vagy az (If) általános képletű tautomer 2-hidroxi-származékká) való alakítását mutatjuk be, amely számos reagens hatására végbemehet. Ezt a reakciót általában 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számított 1-5 mól karbonilezőszer (például karbamid, dietil-karbonát vagy bisz (1-imidazolil-keton) jelenlétében végezzük, és általában, többek között halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot vagy kloroformot), alkoholokat (például metanolt vagy etanolt) vagy amidokat (például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot) alkalmazunk oldószerként.
Az (If) általános képletű vegyületek Meerwein reagenssel való O-alkilezését a 6. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakció terméke az (lg) általános képletű 2-alkoxi-származék. Ezt a reakciót 1 mól (If) általános képletű vegyületre számított 1-3 mól Meerwein reagens alkalmazásával végezzük, általában oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot vagy kloroformot) vagy étereket (például metil-étert vagy etil-étert) alkalmazunk. Az ilyen Meerwein reagensek közé tartoznak többek között a trimetil-oxónium-fluoroborát (Me3O+BF4_, és a trietil-oxónium-fluoroborát (EtaOUíEC). Ezeket a reagenseket előnyösen in situ előállított formájukban alkalmazzuk, az előállítást irodalmi források szerint végezzük [H. Meerwein, Org. Syn. 46, 113 és 120 (1966)]. A reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük mintegy 2-20 órán át.
A 7. reakcióvázlatban a (IV) általános képletű fenilén-diamino-származékok (Ih) általános képletű 2-merkapto-származékokká alakítását mutatjuk be, amelyet különböző reagensekkel szerves oldószerben végzünk. 1 mól (IV) általános képletű fenil-diamino-származékra vonatkoztatva 1-3 mól tiokarbonilező-szert (például szén-diszulfidot, tiokarbamidot vagy kálium-xantátot) vagy izotiocianátot (például metil-izotiocianátot vagy etil-izotiocianátot) alkalmazunk. A reakció során oldószerként például alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), amidokat (például dimetil-formamido vagy dimetil-acetamidot) használhatunk. A reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük mintegy 5-20 órán át.
Az (Ih) általános képletű 2-merkapto-származék bázisjelenlétében szerves oldószerben az (Ii) alkil-tio-származékká alkilezhető. Ezt a 8. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reagáltatást 1 mól (Ih) általános képletű vegyületre számított mintegy 1-3 mól bázis és mintegy 1-3 mól alkilezőszer felhasználásával, általában oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, etil-metil-ketonban, etanolban, metanolban vagy vízben végezzük. Bázisként alkalmazhatunk például nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidridet, kálium-terc-butoxidot vagy kálium-hidroxidot. Alkilezőszerként például halogenidet (például metil-jodidot, etil-jodidot, propil-jodidot, butil-jodidot és az ezeknek megfelelő bromidot vagy kloridot) alkalmazunk. A reagáltatást általában jégfürdő és az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérséklete között végezzük, a reakciókörülmények az alkalmazott bázistól, alkilezöszertől és oldószertől függőek.
A (IV) általános képletű fenilén-diamint izotiocianáttal reagáltatva az (V) általános képletű tiokarbamid-származékot nyerjük, amelyet ezt követően kénelvonással egybekötött gyűrűzárásnak teszünk ki, így az (Ij) általános képletű 2-(helyettesített amino)-származékot nyerjük. Ezt a reakciót a 9. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reagáltatást 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1—3 mól izotiocianát alkalmazásával végezzük oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben (például kloroformban vagy metilén-kloridban), éterekben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), aromás szénhidrogénekben (például benzolban vagy toluolban), alkoholokban (például metanolban vagy etanolban), acetonitrilben vagy dimetil-formamidban. A reakció végrehajtható oldószer alkalmazása nélkül is. Izotiocianátként alkalmazhatunk például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-izotiocianátot. A reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten mintegy 10-60 órán át végezzük. A kénél vonás-gyürűzárási reakció az alábbi leírt módon hajtható végre.
A reagáltatást halogénezett szénhidrogénben végezzük, az előzőekben leírt eljárás szerint nyert (V) általános képletű tiokarbamid 1 móljára számított mintegy 1-3 mól fém-halogenid (például HgCl2) alkalmazásával. A reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük mintegy 3-10 órán át. A reakciót úgy is végrehatjhatjuk, hogy 1 mól (V) általános képletű tiokarbamidra számított mintegy 1-3 mól metil-jodidot alkalmazunk alkoholban (például metanolban vagy eta4
HU 213 266 Β nolban), előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 3-15 órán át.
Az (V) általános képletű 2-halogén-származékok könnyen előállíthatok az (If) általános képletű vegyületekből különféle nukleofil reagensekkel, ennek a reakciónak a során az (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, amint az a 10. reakcióvázlatból látható. A reakció szakirodalomban leírt eljárások szerint hajtható végre [D. Harrison és J. J. Ralph, J. Chem. Soc., 1965, 236]. Az (If) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel (például foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-trikloriddal) reagáltatva nyerjük az (V) általános képletű 2-halogén-származékokat, majd ezeket különböző nukleofil reagensekkel (például alkoholokkal, merkaptánokkal vagy aminokkal) megfelelő szerves oldószerben reagáltatva nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket. A reakciókörülmények az alkalmazott nukleofil reagenstől függően változnak. Alkoholokkal való reagáltatás esetén az alkoholból és fémnátriumból származó alkoholátok (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid vagy nátrium-propoxid) alkalmazása előnyös. A reakció során oldószerként ebben az esetben a nukleofil reagensként alkalmazott alkoholokat használjuk. 1 mól (V) általános képletű vegyületre számítva mintegy 2-5 mól alkoholátot alkalmazunk. A reagáltatást általában előnyösen az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten mintegy 1-3 órán át végezzük. Ha reagensként aminokat alkalmazunk, ezekből mintegy 3-10 mól mennyiséget használunk 1 mól (V) általános képletű vegyületre számítva. A reakcióban oldószerként alkoholokat (például etanolt) alkalmazunk, de használhatjuk az amin feleslegét is. Előnyösen a reagáltatást az oldószer forráspontja és 150 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 1-10 órán át végezzük. Ha a reagáltatást merkaptánokkal végezzük, 1 mól (V) általános képletű vegyületre számítva 2-5 mól merkaptánt alkalmazunk. A reagáltatást 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 1-3 mól bázis (például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) j elenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk például acetonitrilt, alkoholokat, halogénezett szénhidrogéneket (például kloroformot vagy diklór-etánt), étereket (például tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy amidokat (például dimetilformamidot vagy dimetil-acetamidot). A reagáltatást előnyösen 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban mintegy 1-5 órán át végezzük.
Az (Ih) általános képletű vegyületeket oxidálószerrel (például m-klór-perbenzoesawal) reagáltatva az (Ih') általános képletű szulfoxid-származékokat nyerjük, amelyeket ezután különböző nukleofil reagensekkel (például alkoholokkal, aminokkal vagy merkaptánokkal) reagáltatva állíthatunk elő további (I) általános képletű vegyületeket. Ezt a reakciót all. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az (Ih) általános képletű vegyületnek az (Ih1) szulfoxiddá való oxidálását előnyösen oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben (például diklór-metánban, kloroformban vagy diklór-etánban) vagy éterekben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban) végezzük. Oxidálószerként alkalmazhatunk például persavakat, így m-klór-perbenzoesavat vagy n-halogén-szukcinimideket, például N-bróm-szukcinimidet. Az oxidálószert általában az (Ih) általános képletű vegyülettel ekvivalens mennyiségben vagy ahhoz képest enyhe feleslegben alkalmazzuk. Az (Ih') általános képletű szulfoxid 1 mól, oxidálószerrel állítható elő. A reagáltatást előnyösen jégfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet között mintegy 3-10 órán át végezzük.
Az (Ih') általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakítását lényegében a 10. reakcióvázlatban ismertetettel azonos módon végezzük.
Az (Ik) általános képletű karbonsavakat a (Ij) általános képletű karbonsav-észterek lúgos hidrolízisével állítjuk elő, amint az a 12. reakcióvázlatban látható. A reagáltatást 1 mól (Ij) általános képletű vegyületre számított mintegy 1-3 mól lúggal, általában oldószerben, például vizes alkoholban (így vizes metanolban, etanolban vagy metil-celloszolvban) végezzük. Lúgként alkalmazhatunk például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A reagáltatást szobahőmérséklet és mintegy 100 °C között, mintegy 1-10 órán át végezzük, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten mintegy 3-5 órán át.
A (II) általános képletű védett tetrazolszármazék védőcsoportjainak eltávolításával az (lm) általános képletű vegyületet nyerjük. Ezt a reakciót a 13. reakcióvázlatban mutatjuk be. A védőcsoportok eltávolításának körülményei az alkalmazott védőcsoporttól (R) függőek. Ha R jelentése például trifenil-metil-, 2-tetrahidropiranil-, metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport, a reagáltaltást célszerűen 0,5 n—2 n hidrogén-kloridot vagy ecetsavat tartalmazó vizes alkoholban (például metanolban vagy etanolban) végezzük szobahőmérsékleten mintegy 1-10 órán át.
Az (Iq) általános képletű vegyületek előállítására az (In) általános képletű vegyületek tetrazolcsoportját bázis jelenlétében védőcsoporttal látjuk el, majd a vegyület karboxilcsoportjának észterezésével az (Ip) általános képletű vegyületeket nyerjük, ezt követően savas körülmények között távolítjuk el a védőcsoportot. A reakciósorta 14. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az (Io) általános képletű vegyületnek az (In) általános képletű vegyületből való előállítása során az alkilezőszert 1 mól (In) általános képletű vegyületre számított mintegy 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. Oldószerként használhatunk például halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot, metilén-kloridot vagy etilén-kloridot, étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, acetonitrilt vagy piridint. Bázisként használhatunk például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, trietil-amint vagy piridint. Alkilezőszerként alkalmazhatunk például halogenideket, így trifenil-metil-kloridot vagy metoxi-metil-kloridot. Bár a reakciókörülmények változnak az alkalmazott bázis és alkilezöszer kombinációjától függően, előnyösen a reagáltatást trifenil-metilklorid alkalmazásával, jégfürdö hőmérséklete és szobahőmérséklet között, mintegy 1-3 órán át végezzük metilén-kloridban, trietil-amin jelenlétében. Az így kapott (Io) általános képletű vegyületből állítjuk elő az (Ip) általános képletű vegyületet, az
HU 213 266 Β alkilezőszert az (Io) általános képletű vegyület 1 móljára számítva mintegy 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk. Oldószerként alkalmazhatunk például amidokat, így dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot, acetont vagy etil-metil-ketont. Bázisként használhatunk például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butoxidot. Alkilezőszerként használhatunk például halogenideket, így ciklohexil-l-jód-etil-karbonátot, etil-l-jód-etil-karbonátot vagy pivaloil-oxi-metil-jodidot. A reakciókörülmények az alkalmazott bázis és alkilezőszer kombinációjától függően változóak, előnyösen azonban az (Io) általános képletű vegyületet DMF-ban reagáltatj uk, az alkilezőszemek kálium-karbonát j elenlétében való adagolásával, szobahőmérsékleten, a reagáltatást mintegy 30 perc és 1 óra közötti időtartamon át folytatjuk.
Az (Ip) általános képletű vegyületről a védőcsoport elávolítását előnyösen a 13. reakció vázlatban ismertetetthez hasonló módon végezzük. Ha a tetrazolcsoport védőcsoportjaként tritilcsoportot alkalmazunk, a reagáltatást előnyösen metanolban vagy etanolban végezzük 1 n hidrogén-klorid adagolásával, szobahőmérsékleten, 30-60 percen át.
Az 1-14. reakcióvázlatok reakciótermékei könnyen kinyerhetők és/vagy tisztíthatok szokásos eljárásokkal, például az oldószer lepárlásával, vizes vagy szerves oldószeres extrahálással, koncentrálással, semlegesítéssel, átkristályosítással, desztillálással vagy oszlopkromatografálással. Az 1-14. reakcióvázlatban bemutatott módon előállított (I) általános képletű vegyületek a reakcióelegy ből ismert eljárásokkal izolálhatok és/vagy tisztíthatok, kristályos termék előállítására alkalmazhatunk például átkristályosítást vagy oszlopkromatográfiás eljárást.
Az 1-14. reakcióvázlatok szerint előállított termékek szolvátjaik vagy sóik (köztük addíciós sóik) formájában is lehetnek, a sókat gyógyászati vagy fiziológiás szempontból elfogadható savakkal vagy bázisokkal állítjuk elő. Ilyen sók például a szervetlen savakkal alkotott sók, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval alkotott sók, valamint a szerves savakkal, például ecetsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, tej savval, p-toluolszulfonsawal, metánszulfonsawal, fumársavval, borkősavval vagy almasavval alkotott sók. Az egyéb sók közé tartoznak például az ammónium-, alkálifém- vagy alkálíföldfémsók, például a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók, vagy szerves bázisokkal (például trialkil-aminokkal, dibenzil-aminnal, etanolaminnal, trietanolaminnal vagy N-metil-morfolinnal) alkotott sók.
Az (I) általános képletű vegyületek szokásos eljárásokkal alakíthatók nemtoxikus, fiziológiás vagy gyógyászati szempontból elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott sóikká, például szervetlen savakkal alkotott sókká, például hidrogén-kloriddá, szulfáttá vagy nitráttá, és az adott vegyülettől függően szerves savakkal alkotott sókká, például acetáttá, oxaláttá, szukcináttá vagy maleáttá, valamint alkálifémekkel alkotott sókká, például nátrium- vagy káliumsóvá, vagy alkáliföldfémekkel alkotott sóvá, például kalciumsóvá.
Az ezeknek az (I) általános képletű vegyületeknek az előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott (Π) és (IV) általános képletű vegyületek az alábbiakban ismertetett irodalmi hivatkozásokban leírt eljárásokkal vagy azok szerint vagy azokkal analóg módon, azaz a 15-18. reakcióvázlatokban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.
(1) P. N. Preston, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 40. kötet, kiadó: P. N. Preston, John Wiley & Sons Inc., New York ( 1981), 1-286. oldal, (2) E. S. Schipper és A. R. Day, Heterocyclic Compounds, 5. kötet, kiadó: R. C. Elderfield, John Wiley & Sons Inc., New York (1965), 194-297. oldal, (3) N. J. Leonard, D. Y. Curtin és K. M. Beck; J. Am. Chem. Soc. 69, 2459 (1947), (4) S. Weiss, H. Michaud, H. Prietzel és H. Kromer; Angew. Chem. 85, 866 (1973);
(5) W. B. Bright; J. Heterocycl. Chem., 2, 41 (1965), (6) A. Μ. E. Omar; Synthesis, 1974, 41, (7) D. J. Brown és R. K. Lynn; J. Chem. Soc. (Perkin I), 1974, 349, (8) J. A. Van Alán és B. D. Deacon; Org. Syn., 30, 56 (1950), (9) S. P. Singh, S. S. Parmar és B. R. Pandey; J. Heterocycl.
Chem., 14, 1093 (1977), (10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki és T. Anmo; Yakugaku Zasshi, 78, 1378(1959), (11) K. Seno, S. Hagishita, T. Sato és K. Kuriyama; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1984, 2013, (12) D. R. Buckle és mtsai., J. Med. Chem., 30, 2216 (1987), (13) R. P. Gupta, C. A. Larroquette és K. C. Agrawal; J. Med. Chem., 25, 1342 (1982).
A 15. reakcióvázlatban R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a 15-18. reakcióvázlatban szereplő többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott.
A 15. és 16. reakcióvázlatban a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításának fontos köztitermékeinek előállítását mutatjuk be.
Ezek a vegyületek az előzőekben ismertetett irodalmi hivatkozások szerint állíthatók elő. A (VI) általános képletű vegyületet Curtius reakcióval alakítjuk a (X) általános képletű karbaminsav-származékká, majd ezt alkilezzük, és a nitrocsoportot redukáljuk, így nyeljük a (IV) általános képletű diaminoszármazékot. A (VI) általános képletű vegyületnek (X) általános képletű vegyületté való átrendeződése során a (X) általános képletű vegyületet a Curtius átrendeződés szokásos eljárása szerint magas hozammal nyerjük: az átrendeződés lépései a reakcióvázlatból látható módon:
(VII) általános képletű sav-klorid (VIII) általános képletű sav-azid —> (IX) általános képletű izocianát -> (X) általános képletű vegyület. A (VI) általános képletű vegyületet célszerűen difenil-foszforil-aziddal (DPPA) trietil-amin jelenlétében DMF-ben melegítve alakítjuk a (VIII) általános képletű sav-azid köztiterméken át a (IX) általános képletű izocianáttá, majd a reagáltatást egy alkohollal folytatva nagy hozammal nyerjük a (X) általános képletű vegyületeket. Az így kapott (X) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatnál ismertetett módon alkilezve nyerjük a (XI) általános képletű vegyületeket.
HU 213 266 Β
A reagáltatás során célszerűen a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt mintegy 4—6 órán át forraljuk acetonitrilben, bázisként kálium-karbonátot alkalmazva. A (XI) általános képletű vegyületet visszafolyató hűtő alatt ásványi savat (például hidrogén-kloridot vagy kénsavat) vagy szerves savat (például trifluor-ecetsavat) tartalmazó alkoholban forraljuk mintegy 1-2 órán át, így nyerjük a (XII) általános képletű vegyületet. A (XII) általános képletű nitroszármazéknak a (IV) általános képletű diaminoszármazékká való redukálása során különböző redukálószereket (például Raney-nikkelt vagy ón (IV)-kloridot) alkalmazhatunk. Az alkalmazható redukálószerek közül a vas (Ill)-klorid és hidrazin hidrát kombinációjának alkoholos közegben való alkalmazása a legcélszerűbb. Továbbá a (IV) általános képletű vegyületeket számos, az előzőekben említett eljárással is előállíthatjuk.
A (X') általános képletű vegyület kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy könnyen előállítható ismert eljárásokkal. Ezt a vegyületet előnyösen a (Illb) általános képletű aminnal bázis (például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát vagy amin) jelenlétében szerves oldószerben (például alkoholokban, éterekben, halogénezett szénhidrogénekben vagy amidokban) az oldószer forráspontja és 100 °C közötti hőmérsékleten mintegy
5-20 órán át reagáltatjuk.
A (X) általános képletű vegyületet könnyen előállíthatjuk a (X) általános képletű vegyület savas kezelésével. A (X) általános képletű vegyületet kondenzációs reakcióba visszük vízelvonás mellett, beleértve a víz azeotróp eltávolítását (vagy dehidratálószer jelenlétét), a reagáltatást szerves oldószerben (például éterben, halogénezett szénhidrogénben vagy aromás szénhidrogénben) végezzük, majd ezt követően redukálószerrel (például NaCNBH3 alkalmazásával) hozzuk létre a (XII) általános képletű vegyületet. A vízelvonás mellett megvalósított kondenzációs reakció meggyorsítható szokásos sav vagy bázis katalizátor alkalmazásával.
A (X) általános képletű vegyületet a (Ilid) általános képletű sav-kloriddal előnyösen bázis (például piridin, trietil-amin vagy dimetil-amino-piridin) jelenlétében, szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben vagy piridinben), szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, mintegy 2-20 órán át reagáltatjuk. így a (ΧΓ) általános képletű vegyületet nyerjük. A kapott (ΧΓ) általános képletű amidot redukálószerrel (például nátrium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz (2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel) reagáltatva nyerjük a (IV) általános képletű diaminoszármazékot. További kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be a 17-22. reakcióvázlatokban. Ezek közül a 21. reakcióvázlatban R12 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a többi helyettesítőjelentése az előzőekben megadott.
A (III) általános képletű vegyületek körén belül tartozó, η = 1 értékű vegyület, azaz a (Illa) általános képletű vegyület kereskedelmi forgalomban kapható, vagy könnyen előállítható a (XV) általános képletű vegyület halogén-metilezésével, amely reakciót a 20. reakcióvázlatban mutatunk be. Ezt az eljárást az alábbi irodalmi helyek ismertetik:
1) J. R. E. Hoover, A. W. Chow, R. J. Stedman, N. M. Hall, H. S. Greenberg, Μ. M. Dolan és R. J. Feriauto; J. Med. Chem., 7, 245 (1964),
2) R. J. Stedman, J. R. E. Hoover, A. W. Chow, M.
M. Dolan, N. M. Hall és R. J. Feriauto; J. Med. Chem., 7, 251 (1964),
3) H. Gilman és R. D. Gorsich; J. Am. Chem. Soc., 78, 2217(1956),
4) M. Orchin és E. Oscar Woolfolk; J. Am. Chem. Soc., 67, 122 (1945).
A (Illa') általános képletű vegyület könnyen előállítható az L. N. Pridgen, L. Snyoler és J. Prol. Jr.: J. Org. Chem., 54, 1523 (1989) szakirodalmi helyen leírt eljárással - amint az a 21. reakcióvázlatban látható -, majd ezt követő halogénezéssel (R12 — Me) vagy halogén-metilezéssel (R12 = H).
Továbbá, a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó azon vegyületek, amelyekben n értéke 2, azaz a (Illb) általános képletű vegyületek a (Illa) általános képletű vegyületekből nyerhetők a 22. reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az így előállított vegyületek és sóik kevéssé toxikusak, az angiotenzin II érösszehúzó és vémyomásemelő hatását erősen gátolják, állatokban hatásos vérnyomáscsökkentő hatással bírnak, különösen hatásosak emlősökre, (például emberre, kutyára, nyálra és patkányra) és ezért nemcsak a magas vérnyomás, hanem a keringési betegségek, például szívelégtelenség (szív-hipertrófia, szívinfarktus), gutaütés, agyi apoplexia, neffopátia és nefritisz kezelésében is hasznosak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik erősen gátolják az angiotenzin II által kiváltott érösszehúzódást és magas vérnyomást, ezért állatok, közelebbről emlős állatok (köztük ember, kutya, sertés, nyúl és patkány) magas vérnyomásának hatásos ellenszerei. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik továbbá igen alacsony toxicitással bírnak, és klinikailag hasznosak nemcsak a magas vérnyomás kezelésében, hanem a keringési rendszer megbetegedéseinek kezelésében is, például a szív és agy betegségei, gutaütés, veseelégtelenség és nefritisz esetén.
Terápiás célra az (I) általános képletű vegyületek és sóik orálisan, parenterálisan, permet formájában belélegezve, rektálisan vagy helyileg adagolható gyógyászati készítmények vagy formulációk (például porok, granulumok, tabletták, pilulák, kapszulák, injekciók, szirupok, emulziók, elixírek, szuszpenziók vagy oldatok) formájában, amelyek mindegyike legalább egy hatóanyagot tartalmaz önmagában vagy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokkal, segédanyagokkal, töltőanyagokkal és/vagy hígítóanyagokkal elegyítve. A gyógyászati készítmények ismert eljárásokkal formálhatók. Parenterális készítményeken a szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális injekciós és infúziós eljárásokat értjük. Az injektálható készítmények, például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók a gyógyszerkészítésben ismert módon állíthatók elő, megfelelő diszpergáló vagy nedvesítőszer és szuszpendálószer alkalmazásával. A steril injektálható készítmények lehetnek steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók, amelyek nem-toxikus, parenterálisan alkalmazható hígító7
HU 213 266 Β vagy oldószert tartalmaznak, lehetnek például vizes oldatok. Az elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartozik például a víz, a Ringer-oldat és az izotóniás nátrium-klorid-oldat. Ezen kívül oldó- vagy szuszpendálószerként szokásosan alkalmazunk még steril, állandó olajokat is. Erre a célra bármely enyhe ízű állandó olaj vagy zsírsav használható, köztük természetes, szintetikus vagy szemi-szintetikus zsírsavak vagy olajok és természetes, szintetikus vagy szemi-szintetikus mono-, di- vagy trigliceridek.
A hatóanyag rektális adagolására alkalmas kúpokat a hatóanyagnak megfelelő nem-irritáló hordozóanyaggal, például kakaóvajjal és polietilén-glikolokkal való keverésével készítjük, amely segédanyagok szokásos hőmérsékleten szilárdak, de a végbél hőmérsékletén megolvadnak, és a hatóanyagot szabadon engedik. Az orális adagolásra szolgáló szilárd adagolási formák közé tartoznak a porok, granulumok, tabletták, pilulák és kapszulák. Az ilyen szilárd dózisformákban a hatóanyagot legalább egy adalékanyaggal, például szacharózzal, laktózzal, cellulózzal, mannittal, maltittal, dextránnal, keményítőkkel, agarokkal, alginátokkal, kitinekkel, kitozánokkal, pektinekkel, tragantgyantával, gumiarábikummal, zselatinokkal, kollagénekkel, kazeinnel, albuminnal, szintetikus vagy szemiszintetikus polimerekkel vagy gliceridekkel elegyítjük. Ezek a dózisformák - amint az a gyakorlatban szokásos - további adalékanyagokat is tartalmazhatnak, például inért hígítóanyagokat, például csúszást elősegítő szert, így magnézium-sztearátot, tartósítószereket, például parabéneket vagy szorbinsavat, antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, α-tokoferolt vagy ciszteint, szétesést elősegítő szereket, kötőanyagokat, sűrítőszereket, pufferoló anyagokat, édesítő-, ízesítő- és illatosítószereket. A tabletták és pilulák utólagosan elláthatók bélben oldódó bevonatokkal is.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony dózisformák közé tartoznak a gyógyászati célra alkalmas emulziók, szirupok, elixírek, szuszpenziók és oldatok, amely készítmények az ilyen típusú készítményekben szokásosan alkalmazott hígítóanyagokat tartalmazzák, például víztartalmúak.
Az alkalmazandó dózis minden beteg esetében meghatározandó, olyan tényezőktől függően, mint például az adott esetben alkalmazott vegyület aktivitása, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, diétája, az adagolás ideje és módja, a kiválasztási sebesség, az alkalmazott gyógyszerkombinációk és az adott, kezelendő betegség súlyossága. A dózis a kezelendő betegségtől, a tünetektől, a kezelendő betegtől és az adagolási úttól függően változó, de kívánatos, hogy a napi dózis orális adagolás esetén 1-50 mg, intravénás injekció beadása esetén 1-30 mg hatóanyag legyen, amely beadható egyszerre vagy 2-3 részre elosztva, az adagolásnak ez a módja felnőttekre vonatkozik.
Ha például eszenciális magas vérnyomásban szenvedő felnőttet kezelünk, a hatóanyagot előnyösen megfelelő mennyiségben adagoljuk, ami orális adagolás esetén mintegy napi 10-100 mg, intravénás adagolás esetén napi 5-50 mg. A napi dózist előnyösen két vagy három egyenlő részre elosztva adjuk be.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be, a példák a találmány megvilágítását szolgálják, nem korlátozó jellegűek.
A példákban és a leírás más helyein alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
Me: metil, Et: etil, Tét: tetrazolil, ciki: ciklo-,Pr: propil, Bu: butil, Pen: pentil, Hex: hexil, Hep: heptil, Ph: fenil, DMF: dimetil-formamid és THF: tetrahidro furán.
Formálási példák
Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a keringés elégtelensége, például magas vérnyomás, szívbetegségek, gutaütés, vesebetegségek kezelésére használjuk, alkalmazhatjuk például a következő készítményeket:
1. Kapszulák (1) 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4ilj-metil]-benzimidazol-7-karbonsav 10 mg (2) laktóz 90 mg (3) finom kristályos cellulóz 70 mg (4) magnézium-sztearát 10 mg egy kapszula 180 mg
Az (1), (2) és (3) komponenseket és a (4) komponens felét elegyítjük és granuláljuk. A granulumokhoz hozzáadjuk a (IV) komponens maradékát és az elegyet zselatin kapszulába töltjük.
2. Tabletták (1) 2-etoxi-1 - [ [2'- (1 H-tetrazol-5 -il)-bifeni 1 -4i 1 ]-metil]-benzimidazol-7-karbonsav 10 mg (2) laktóz 35 mg (3) kukoricakeményítő 150 mg (4) finom kristályos cellulóz 30 mg (5) magnézium-sztearát 5 mg egy tabletta 230 mg
Az (1), (2) és (3) komponenseket és a (4) komponens kétharmadát, valamint az (5) komponens felét elegyítjük, és granuláljuk. A granulumokhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponens maradékát, majd a granulumokat préseléssel formáljuk.
3. Injekciók (1) 2-metil-tio-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karbonsav-dinátrium-só 10 mg (2) inozit 100 mg (3) benzil-alkohol 20 mg egy ampulla 130 mg
Az összes komponenst injekciós minőségű desztillált vízben oldjuk, az oldat végtérfogata 2 ml, ezt az oldatot ampullába töltjük. Az eljárást végig steril körülmények között folytatjuk.
4. Kapszulák (1) /1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-1 - [ [2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil] -benzimidazol-7-karboxilát 10 mg
HU 213 266 Β (2) laktóz 90 mg (3) finom kristályos cellulóz 70 mg (4) magnézium-sztearát 10 mg egy kapszula 180 mg
Az (1), (2) és (3) komponenseket és a (4) komponens felét elegyítjük és granuláljuk. A granulumokhoz hozzáadjuk a megmaradt (4) komponenst, és az elegyet zselatin kapszulákba töltjük.
5. Tabletták (1) /1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilj-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 10 mg (2) laktóz 35 mg (3) kukoricakeményítö 150 mg (4) finom kristályos cellulóz 30 mg (5) magnézium-sztearát 5 mg egy tabletta 230 mg
Az (1), (2) és (3) komponenseket, a (4) komponens harmadát és az (5) komponens felét elegyítjük és granuláljuk. A granulumokhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponenst, majd a granulumokat préseljük.
6. Injekciók (1) 2-etoxi-1 -[ [2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karbonsav-dinátrium-só 10 mg (2) inozit 100 mg (3) benzil-alkohol 20 mg egy ampulla 130 mg
Az összes összetevőt injekciós minőségű desztillált vízben 2 ml végtérfogatra oldjuk, az oldatot ampullába töltjük. A teljes eljárást steril körülmények között végezzük.
1. Referencia példa
2-Propoxi-benzimidazol g o-fenilén-diamin 5 ml propil-ortokarbonátban készült oldatához 1,1 ml ecetsavat adunk, és az oldatot 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, így kristályokat nyerünk. A kapott kristályokat etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítva 47%-os hozammal 1,54 g színtelen kristályt nyerünk. A termék olvadáspontja 163-164 °C.
2. Referencia példa
Etil-2-karboxi-3-nitro-benzoát g 3-nitro-ftálsav és 20 ml tömény kénsavat tartalmazó 300 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 700 ml hideg vízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vizes kálium-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így 74%-os hozammal 29 g szilárd terméket nyerünk, amelyet a következő reakcióban további tisztítás nélkül alkalmazunk.
’H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (3H, t), 4,47 (2H, q), 7,70 (1H, t), 8,40 (2H, d), 9,87 (1H, széles s)
IR (Nujol) cm-1: 1725,1535, 1350, 1300, 1270.
3. Referencia példa
Etil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-3-nitro-benzoát
23,9 g etil-2-karboxi-3-nitro-benzoát és 12 ml tionil-klorid 150 ml benzolban készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kvantitatív reakcióval kapott 26 g sav-kloridot 20 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot erőteljes keverés mellett cseppenként hozzáadjuk 9,75 g nátrium-azid és 20 ml dimetil-formamid elegyéhez. A reakcióelegyet ezután 200 ml 3 : 1 arányú dietil éter-hexán és 250 ml víz elegyéhez öntjük, és hagyjuk két fázisra válni. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 200 ml terc-butanolban oldjuk, és az oldatot fokozatosan, keverés mellett melegítjük, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva 30 g olajos terméket nyerünk.
’H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (3H, t), 1,53 (9H, s), 4,43 (2H, q), 7,23 (1H, t), 8,03-8,27 (2H, m), 9,70 (1H, széles s)
IR (tisztán) cm’1: 3320, 2980, 1740, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155.
4. Referencia példa
Etil-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-nitro-benzoát g etil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-3-nitro-benzoát 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához jéghütés mellett, keverés közben hozzáadunk 2,8 g, 60%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 18 g 4-(2-ciano-fenil)-benzil-bromidot és 360 mg kálium-jodidot, ezután az elegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 250 ml víz és 200 ml dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sárga szirupot 60 ml trifluor-ecetsav és 40 ml metilén-klorid elegyében oldjuk, az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyaghoz 200 ml dietil-étert adunk. Az oldatból a kikristályosodott terméket kiszűrjük, így 85%-os hozammal 22,1 g halványsárga kristályt nyerünk. A termék olvadáspontja 118-119 °C.
‘H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ = 1,37 (3H, t), 4,23 (2 Hm, s), 4,37 (2H, q), 6,37 (1H, t), 7,33-7,83 (9H, m), 7,97-8,20 (2H, m)
IR (nujol) cm’1: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1105,755.
HU 213 266 Β
5. Referencia példa
Etil-3-amino-2-[/(2'-ciano-bifeml-4-il)-metil/-aminoj-benzoát
10,4 g etil-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-nitro-benzoát 50 ml etanolban készült oldatához
28,1 g ón(II)-diklorid-dihidrátot adunk, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, 300 ml etil-acetáttal elegyítjük, és a jéghideg elegyhez cseppenként, keverés mellett hozzáadunk 500 ml 2 n nátrium-hidroxidot. A vizes fázist 2^200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályos anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 79%-os hozammal 7,3 g színtelen kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 104-105 °C.
‘H-NRM (200 MHz, CDCb): δ = 1,33 (3H, t), 4,23 (2H, s), 4,27 (2H, q), 6,83-6,93 (2H, m), 7,35-7,55 (7H, m), 7,64 (1H, dt), 7,76 (dd)
IR(KBr) cm1: 3445, 3350, 2220,1680,1470, 1280, 1240, 1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750.
1. Példa
Etil-l-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-metoxi-benzimidazol-7-karboxilát
1,1 g etil-3-amino-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-aminoj-benzoát 5 ml metil-ortokarbonátban készült oldatához 0,2 g ecetsavat adunk. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó kristályokat etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítjuk. így 90%-os hozammal 1,09 g színtelen kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 160-161 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,23 (3H, t), 4,23 (2H, q), 4,26 (3H, s), 5,72 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,38-7,48 (4H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,73-7,79 (2H, m).
IR(KBr) cm’1: 3000, 2220, 1725, 1560, 1465, 1440, 1415, 1285, 1250, 1220, 1040, 760, 750, 740.
2. Példa
Etil-l-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etoxi-benzimidazol- 7-karboxilát
1,0 g etil-3-amino-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-aminoj-benzoát 5 ml etil-ortokarbonátban készült oldatához 0,2 g ecetsavat adunk. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatról az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó kristályokat etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítjuk. így 69%-os hozammal 0,79 g színtelen, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 131-132 °C.
Elemzési eredmények a C26H23N3O3 képlet alapján: számított: C% = 73,39, H% = 5,45, N% = 9,88;
talált: C% = 73,36, H% = 5,42, N% = 9,83.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,24 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,24 (2H, q), 4,68 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38-7,46 (4H, m), 7,56-7,66 (2H, m), 7,73-7,77 (2H, m) IR (KBr) cm-1: 2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245, 1215, 1040, 760, 740.
3. Példa
Etil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-propoxi-benzimidazol- 7-karboxilát
0,9 g etil-3-amino-2-[/2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-be nzoát 5 ml propil-ortokarbonátban készült oldatához 0,2 g ecetsavat adunk. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatról az oldószert lepároljuk, a kapott kristályokat etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítjuk. így 68%-os hozammal 0,72 g színtelen kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 90-92 °C.
Elemzési eredmények a C27H25N3O3 képlet alapján: számított: C% = 73,79, H% = 5,73, N% = 9,56; talált: C% = 73,84, H% = 5,79, N% = 9,54.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,01 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,80-1,97 (2H, m), 4,24 (2H, q), 4,57 (2H, q),
5,72 (2H, s), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38-7,46 (4H, m), 7,56-7,66 (2H, m), 7,73-7,77 (2H, m)
IR(KBr) cm1: 2220, 1725, 1550, 1480, 1460, 1430, 1370, 1280, 1245, 1210, 1115, 1040, 760, 750, 740.
4. Példa
Etil-l-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-merkapto-benzimidazol- 7-karboxilát
5,6 g etil-3-amino-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-aminoj-benzoát és 7,3 g nátrium-O-etil-ditiokarbonát 50 ml etanolban készült elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3-4-re állítjuk. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 80%-os hozammal 5,0 g sárga, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 225-227 °C.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 1,08 (3H, t), 4,12 (2H, q), 5,90 (2H, széles s), 7,08 (2H, d), 7,27 (1H, t),
7,38-7,59 (6H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd).
IR(KBr)cm_l: 2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335, 1265, 1180, 1135, 1115, 1100,985,760,740.
6. Referencia példa
Metil-2-[/(2'-ciano-bifenil)-metil/-amino]-3-nitro-benzoát g etil-2-[/(2'-ciano-bifenil)-metil/-amino]-3-nitro-benzoát és 1,62 g, 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 50 ml metanolban készült elegyét szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml telített, vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott kristályos anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályo10
HU 213 266 Β sítjuk. így 83%-os hozammal 3,98 g halványsárga, kristályos terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 106-108 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, széles s), 4,23 (2H, s), 6,40 (1H, széles s), 6,88-6,91 (2H, m), 7,34-7,55 (7H, m), 7,65 (1H, dt, J = 1,2, 7,7 Hz),
7,77 (1H, dd, J = 1,4,8,0 Hz).
IR (KBr) cm-*: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200,780, 760.
5. Példa
Metil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etoxi-benzimidazol-7-karboxilát
2,03 g metil-3-amino-2-[/(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-benzoát 5 ml etil-ortokarbonátban készült oldatához 0,37 g ecetsavat adunk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó kristályokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 86%-os hozammal 2,01 g színtelen, kristályos terméket kapunk. A termék olvadáspontja 168,5-169,5 °C.
Elemzési eredmények:
számított: C% = 72,98, H% = 5,14, N% =10,21; talált: C% = 72,71, H% = 5,12, N% = 9,97. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz),
3,71 (3H, s), 4,63 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,59 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,45-7,59 (5H, m), 7,69-7,80 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 1,4,7,8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, 1250, 1040, 760, 750.
7. Referencia példa
Etil-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-(3-etil-tioureido)-benzoát
1,61 g etil-3-amino-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-aminoj-benzoát, 1,5 ml etil-izotiocianát és 1 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 3 napig keveijük. A reakcióelegyet ezután etil-acetátban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott kristályos anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 91%-os hozammal 1,92 g halványsárga, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 108-110 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,15 (3H,t), 1,40 (3H, t), 3,50-3,70 (2H, széles s), 4,37 (2H, q), 4,56 (2H, d), 6,07 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,19-7,24 (1H, m),
7,38-7,53 (6H, m), 7,63 (1H, dt), 7,72-7,76 (1H, m),
7,99 (1H, dd), 8,29 (1H, széles s)
IR (KBr) cm-’: 3375, 3320, 3150,2975,2220, 1740,
1680,1540,1510,1450,1300,1225,1180,1150,760,750.
8. Referencia példa
Etil-2-[/(2'-ciano-bifeml-4-il)-metil/-ammo]-3-(3-propil-tio-ureido)-benzoát
Lényegében az 5. referencia példában leírt módon állítunk elő 98%-os hozammal 2,0 g kívánt halványsárga szirupot 1,6 g etil-3-amino-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-benzoát, 1,5 ml propil-izotiocianát és 1 ml etanol kiindulási anyagok alkalmazásával.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,88 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,48-1,67 (2H, m), 3,42-3,68 (2H, széles s),4,37 (2H, q), 4,56 (2H, d), 6,13 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,21-7,25 (1H, m), 7,36-7,53 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,73-7,77 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 8,20-8,40 (1H, széles s)
IR (tiszta) cm-': 3325,3175,2960,2930,2875,2220,
1710,1690,1590,1475,1360,1175,1140,1090,1020,760.
6. Példa
Etil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etil-amino-benzimidazol-7-karboxilát
1,8 g etil-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-(etil-tioureido)-benzoát 50 ml etanolban készült oldatához 4,5 g metil-jodidot adunk, és az oldatot visszafolyató hütő alatt 12 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 60 ml 1 n hidrogén-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, így 58%-os hozammal 0,96 g sárga szirupot nyerünk.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,23 (6H, t), 3,48-3,62 (2H, m), 4,09 (1H, t), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s), 7,15 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,40-7,77 (8H, m)
IR (Tisztán) cm-': 3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 1710, 1610, 1570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130, 1100, 1060, 770, 750.
7. Példa
Etil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-amino-benzimidazol- 7-karboxilát
Lényegében a 8. példa szerinti eljárással állítunk elő 65%-os hozammal 1,2 g sárga szirupot, 2,0 g etil-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-(3-propil-tioureido)-benzoát, 4,8 g metil-jodid és 50 ml etanol kiindulási anyagok alkalmazásával.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,87 (3H, t), 1,25 (6H, t), 1,52-1,70 (2H, m), 3,42-3,52 (2H, m), 4,12 (1H, t), 4,25 (2H, q), 5,58 (2H, s), 7,16 (1H, t), 7,29 (2H, d), 7,41-7,78 (8H, m).
IR (Tisztán) cm-': 3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225, 1715, 1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220, 1135, 1070, 760.
8. Példa
Metil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-metoxi-benzimidazo 1-7-karboxilát
1,3 g etil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-metoxi-benzimidazol-7-karboxilát 50 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml 5,2 mól/l-es metanolos nátrium-metoxid-oldatot. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a kicsapódott kristályokat kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. így 85%-os hozammal 1,1 g színtelen prizmát nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 149-150 °C.
HU 213 266 Β
Elemzési eredmények a C24H19N3O3 képlet alapján: számított: C% = 72,53, H% = 4,82, N% = 10,57; talált: C% = 72,38, H% = 4,93, N% = 10,44. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,75 (3H, s), 4,26 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,72-7,78 (2H, m).
9. Referencia példa
Metil-2-[/(2'-ciano-bifeml-4-il)/-metil]-amino-3-(3-metil-tioureido)-benzoát
A cím szerinti vegyületet 86%-os hozammal állítjuk elő lényegében az 7. referencia példában leírt módon. A termék olvadáspontja 152-155 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,05-3,07 (3H, széles s), 3,92 (3H, s), 4,58 (2H, d), 6,04-6,08 (1H, széles s),
6,77 (1H, t), 7,22-7,26 (1H, m), 7,39-7,52 (6H, m), 7,63 (1H, dt), '7,75 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 8,28 (1H, széles s).
IR (KBr) cm1: 3375, 3325, 3175, 2220, 1680, 1590, 1540, 1500, 1480, 1450, 1435, 1265, 1230, 1190, 1145, 1050, 830, 760, 740.
9. Példa
Metil-1 -[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-metil-amino-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet 42%-os hozammal szirup formájában nyerjük lényegében a 6. példában leírt eljárás alkalmazásával.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,11 (3H, d), 3,73 (3H, s), 4,22 (1H, q), 5,54 (2H, s), 7,17 (1H, t), 7,27 (2H, d), 7,41-7,79 (8H,m).
IR (Tisztán) cm-’: 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720, 1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210, 1130, 1060, 750.
10. Referencia példa
2-Propoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metilf-benzimidazol
0,71 g 2-propoxi-benzimidazol 10 ml dimetil-formamidban készült oldatához jéghűtés és keverés mellett hozzáadunk 0,24 g, 60%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót. Az elegyet 20 percig keveijük, majd hozzáadunk 2,3 g N-trifenil-metil-5-[2-(4-bróm-metil)-bifenilj-tetrazolt, máj d további 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 15 ml n hidrogén-kloridot adunk, majd 60 °C hőmérsékleten órán át keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, 15 ml vizet és 15 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet 1 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kirázzuk. A vizes fázis pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 3%-re állítjuk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk. így 35%-os hozammal 0,58 g színtelen, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 177-179 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C24H22N6O képlet alapján: számított: C% = 70,23, H% = 5,40, N% = 20,47; talált: C% = 69,93, H% = 5,43, N% = 20,22. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 (3H, t),
1,70-1,88 (2H, m), 4,46 (2H, t), 5,23 (2H, s), 7,04-7,10 (4H, m), 7,20 (2H, d), 7,38-7,43 (2H, m), 7,48-7,70 (4H, m)
IR (KBr) cm-’: 1540, 1535, 1485, 1475, 1450, 1425, 1385, 1285, 1270, 1040, 980, 755, 745.
10. Példa
Metil-2-butil-amino-l-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet metil-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-(butil-ureido)-benzoátból állítjuk elő lényegében a 6. példában leírt módon. A hozam kvantitatív.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,89 (3H, t), 1,21-1,39 (2H, m), 1,45-1,60 (2H, m), 3,50-3,65 (3H, széles s), 3,92 (3H, s), 4,56 (2H, d), 6,08 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,21-7,30 (1H, m), 7,39-7,54 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,75 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 8,26 (1H, széles s).
11. Példa
Metil-2-(N-etil-metil-ammo)-l-[(2'-ciano-bitenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
0,13 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió és 5 ml DMF elegyét jéghűtés mellett 5 percig keveijük, majd hozzáadunk 0,95 g metil-2-etil-amino-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxi-látot, ezután az elegyet 10 percig keverjük. Az elegyhez 0,2 ml metil-jodidot adunk és 20 percig keverjük, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott nyers kristályokat etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 82%-os hozammal 0,88 g színtelen, tükristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 66-69 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (3H, t), 3,03 (3H, s), 3,36 (2H, q), 3,73 (3H, s), 5,60 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,34-7,49 (5H, m), 7,59 (1H, dt),
7,73 (1H, dd), 7,78 (1H, dd)
IR(KBr) cm-’: 2210, 1710, 1540, 1530, 1435, 1420, 1385, 1300, 1275, 1250, 1005, 760.
11. Referencia példa
Metil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzimidazol-7-karboxilát
10,5 g metil-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-3-metoxi-karbonil-amino-be nzoát 100 ml metanolban készült oldatához 10 g NaOMe-t adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután 1 n hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kloroform és víz elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott kristályokat kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 89%-os hozammal 8,67 g színtelen, tűkristályos terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 250-253 °C.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 3,65 (3H, s),
HU 213 266 Β
5,35 (2H, s), 7,04-7,16 (3H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,48-7,59 (4H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd)
IR (KBr) cm-1: 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270, 1255,760, 750, 730, 690.
72. Referencia példa
Metil-2-klór-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol- 7-karboxilát
8,02 g metil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazol-7-karboxilát 30 ml foszfor-oxi-kloridban készült elegyét visszafolyató hütő alatt 8 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízbe öntjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, a kapott kristályokat kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 28%-os hozammal 2,2 g színtelen, tűkristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 154—157 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,78 (3H, s), 5,95 (2H, s), 7,06 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,39-7,48 (4H, m), 7,58-7,66 (1H, m), 7,71-7,77 (2H, m), 7,93 (1H, dd).
IR (KBr) cm-1:2240,1720,1480,1450,1440,1425,1370,
1350,1290,1270,1200,1150,1120,1000,775,760,750.
13. Referencia példa
Metil-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil-amino]-3-metoxi-karbonil-amino-benzoát g metil-3-amino-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil-aminoj-benzoát 50 ml piridinben készült oldatához keverés közben, jéghűtés mellett hozzácsepegtetünk 9,0 ml metil-klór-formiátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 90%-os hozammal 10,5 g halványsárga, tűkristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 113-115 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,11 (2H, d), 6,29 (1H, széles s), 7,09 (1H, t), 7,40-7,80 (10H, m), 8,19 (1H, d).
12. Példa
Metil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-morfolino-benzimidazol- 7-karboxilát
0,8 g metil-2-klór-l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 15 ml morfolinban készült elegyét 100 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az elegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott kristályokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 77%-os hozammal 0,69 g színtelen, prizmás terméket nyerünk.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,38 (4H, t), 3,72 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,63 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,37-7,65 (6H, m), 7,74 (1H, dd), 7,82 (1H, dd)
IR (KBr) cm-1: 2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260, 1220, 1130, 1120, 1010, 860, 770, 760, 750.
13. Példa
Metil-l-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-piperidino-benzimidazol- 7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet lényegében a 12. példa szerinti eljárással állítjuk elő. A hozam 81%, a termék olvadáspontja 119-121 °C.
1 H-NMR (200 M Hz, CDCI3): δ = 1,62-1,77 (6H, m), 3,31-3,36 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,35-7,49 (5H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, dd), 7,79(1H, dd)
IR(KBr)cm-’: 2225,1720, 1530, 1445,1410, 1385, 1305, 1285, 1265, 1250, 1130, 1110, 770, 750.
14. Referencia példa
Metil-2-[(2 ’-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil-amino]-3-nitro-benzoát
1,84 g metil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-3-nitro-benzoát 10 ml acetonitrilben készült oldatához hozzáadjuk 1,9 g 4-(2'-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil-bromid 5 ml acetonitrilben készült oldatát, valamint 0,86 g kálium-karbonátot, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetáttal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. így halványsárga szirupot nyerünk. A szirupot 10 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 4 ml 20%-os etanolos hidrogén-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. így 53%-os hozammal 1,39 g sárga szirupot nyerünk.
’H-NMR (200 MHz, CHCI3): δ = 3,61 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,21 (2H, d), 6,72 (1H, t), 7,30 (4H, d), 7,36 (1H, dd),
7,42 (1H, dd), 7,53 (1H, dd), 7,82 (1H, dd), 8,00 (1H, dd), 8,1O(1H, dd).
15. Referencia példa
Metil-3-amino-2-[(2 '-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil-amino]-benzoát
A cím szerinti vegyületet halványsárga szirup formájában nyerjük metil-2-[(2'-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil-amino]-3-nitro-benzoátból lényegében a 5. referencia példában leírt módon. A hozam 79%.
’H-NMR (200 MHz, CHCI3): δ = 3,63 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,97 (2H, széles s), 4,22 (2H, d), 6,40 (1H, széles s), 6,82-6,92 (2H, m), 7,23-7,44 (7H, m), 7,53 (1H, dt), 7,79-7,83 (1H, m)
IR (Tisztán) cm-1: 3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470, 1460, 1450, 1440, 1290, 1250, 1200, 770, 750.
14. Példa
Metil-2-etoxi-l-[(2 '-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet 72%-os hozammal színtelen lemezek formájában nyerjük metil-3-amino-2-[(2'-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil-amino]-benzoát kiindulási anyagból lényegében a 4. példa szerinti eljárással. A termék olvadáspontja 112-113 °C.
HU 213 266 Β ’H-NMR (200 MHz, CHCI3): δ = 1,50 (3H, t), 3,55 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,68 (2H, q), 5,65 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,31-7,55 (4H, m), 7,73 (1H, dd), 7,77(1H, dd).
IR (Tisztán) cm1: 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270,1250, 1235, 1210,1120, 1080, 1030, 750, 740,710.
75. Példa
Metil-2-butoxi-l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet 75%-os hozammal színtelen tükristályok formájában nyerjük lényegében az 5. példa szerinti eljárással. A termék olvadáspontja 74-75 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,95 (3H, t), 1,35-1,54 (2H, m), 1,77-1,90 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,60 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,43 (4H, d), 7,54-7,65 (2H, m), 7,74 (2H, dd).
IR(KBr) cm-’: 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, 1395, 1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020, 770.
16. Példa
Metil-2-allil-oxi-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol- 7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet 73%-os hozammal színtelen lemezek alakjában nyerjük lényegében az 5. példa szerinti eljárással. A termék olvadáspontja 118-119 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,76 (3H, s), 5,12 (2H, m), 5,33 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,72 (2H, s), 6,02-6,21 (1H, m), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,44 (4H, d), 7,56-7,66 (2H, m), 7,75 (2H, dd)
IR (KBr) cm·’: 2220, 1705, 1540, 1470, 1460, 1425, 1410, 1400, 1330, 1300, 1270, 1250, 1225, 1205, 1100,
1015.995.760, 750, 740, 730.
17. Példa
Metil-2-etil-amino-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol- 7-karboxilát
32%-os hozammal 3,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában a 6. példa szerinti eljárással 10,5 g metil-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/amino]-3-(3-etil-ti oureido)-benzoát kiindulási anyagból, amelyet az 5. referencia példa szerint állítottunk elő metil-3-amino-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-benzoátból.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,24 (3H, t), 3,49-3,63 (2H, m), 4,06 (1H, t), 5,55 (2H, s), 7,16 (1H, t), 7,27 (2H, d), 7,41-7,79 (8H, m)
IR(KBr)cm-‘: 3725,2225, 1720,1620,1610,1580,
1570.1480.1350.1275.1240.1215.1100.1070.770.760.
16. Referencia példa
2-Ciano-4'-metil-bifenil
16a) N-(2-Metoxi-fenil-metilidén) ciklohexil-amin g o-ánizsaldehid és 15 g ciklohexil-amin 100 ml kloroformban készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. Kvantitatív hozammal 35 g barna szirupot nyerünk.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,21-1,87 (10H, m), 3,14-3,28 (1H, m), 3,86 (3H, s), 6,88-7,00 (2H, m),
7,36 (1H, m), 7,95 (2H, dd), 8,75 (1H, s)
16b) 4 '-Metil-2-bifenil-karbaldehid
1,1 g fémmagnézium 3 ml tetrahidrofüránban készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 7,5 g 4-bróm-toluol 10 ml tetrahidrofüránban készült oldatát, miközben az elegyet visszafolyató hütő alatt csendesen forraljuk. A kapott Grignard reagens oldatot cseppenként hozzáadjuk 4,3 g N-(2-metoxi-fenil-metilidén) ciklohexil-amin 30 ml tetrahidrofüránban készült, jégbe hűtött, kevert oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten
1,5 órán át keveijük, majd 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez ezután jeges vizet adunk, tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 1 n hidrogén-kloriddal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. így 51%-os hozammal 2,0 g halványsárga szirupot nyerünk.
‘H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,43 (3H, s), 7,28 (4H, s), 7,42-7,51 (2H, m), 7,63 (1H, t), 8,02 (1H, d), 10,00 (1H, s).
16c) 2-Ciano-4'-metil-bifenil
2,0 g 4'-metil-2-bifenil-karbaldehidés 1,0 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid 10 ml piridinben készült elegyét szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 4,1 g ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 1 órán át 90-100 °C hőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, majd hexánból átkristályosítjuk. így 79%-os hozammal 1,5 g színtelen, tükristályos terméket nyerünk.
’H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ = 2,40 (3H, s), 7,2-7,8 (8H, m). A cím szerinti vegyület az előzőekben irodalmi hivatkozásokként megjelölt eljárásokkal könnyen átalakítható a (Illa') általános képletű vegyületté.
17. Referencia példa
Metil-2-karboxi-3-nitro-benzoát
211 g 3-nitro-ftálsav és 127 g metil-ortoformiát 420 ml metanolban készült szuszpenziójához keverés mellett cseppenként hozzáadunk 20 ml tömény kénsavat. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz 30 ml vizet adunk, az elegyet 3-10 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 82%-os hozammal 185 g halványsárga, prizmás terméket kapunk. A termék olvadáspontja 166 -168 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 4,03 (3H, s), 7,74 (1H, t), 8,39 (1H, dd), 8,42 (1H, dd)
18. Referencia példa
Metil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-3-nitro-benzoát
7,23 g metil-2-karboxi-3-nitro-benzoát 50 ml dimetil-formamidban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 11,3 g difenil-foszforil-azidot, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 6,7 m trietil-amint. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 54 ml terc-butanolt adunk hozzá keverés közben. Ezután az
HU 213 266 Β elegyet 30 percig keverjük, miközben az lassan felmelegszik, ezután 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, híg hidrogén-kloriddal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, ezután szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz metanolt adunk, és az elegyet lehűtjük. így 70%-os hozammal 6,7 g színtelen, kristályos anyagot kapunk.
’H-NMR (200 MHz, CDCb): δ = 1,50 (9H, s), 3,96 (3H, s), 7,23 (1H, t), 8,10 (1H, dd), 8,17 (1H, dd)
IR(KBr)cm-‘: 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440, 1365, 1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 835, 770, 725, 705.
19. Referencia példa
Metil-2-[N-terc-butoxi-karbonil-N-/(2'ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-nitro-benzoát
0,6 g metil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-3-nitro-benzoát, 0,54 g 2-(4-bróm-metil-fenil)-benzonitril és 0,28 g kálium-karbonát 10 ml acetonitrilben készült oldatát viszszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlop kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 85%-os hozammal 0,83 g színtelen, prizmás terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 153-154 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,35 (9H, s), 3,70 (3H, s), 4,63 (1H, d), 4,80 (1H, d), 7,23-7,29 (3H, m),
7,39-7,53 (6H, m), 7,59-7,67 (1H, m), 7,75 (1H, dd),
7,93 (1H, dd), 8,05 (1H, dd), 8,11 (1H, dd)
IR(KBr)cm_1: 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290, 1160,765.
20. Referencia példa
Metil-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-nitro-benzoát
0,49 g metil-2-[N-terc-butoxi-karbonil-N-/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-nitro-benzoát 3 ml 20%os etanolos hidrogén-kloridban és 3 ml etil-acetátban készült elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz metanolt és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, a kapott kristályokat kiszűrjük, majd kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 77%-os hozammal 0,3 g halványsárga, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 140-141 °C.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-dő): δ = 3,84 (3H, s),
4,26 (2H, m), 6,86 (1H, t), 7,46 (2H, d), 7,54-7,65 (4H, m), 7,79 (1H, d), 7,95 (dd), 8,05-8,11 (2H, m), 8,67 (1H, t)
21. Referencia példa
Metil-3-amino-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-benzoát g metil-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-3-nitro-benzoát, 0,1 g FeCl3-6H2O és 1 g aktív szén 100 ml metanol és 50 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 7,2 ml hidrazin-hidrátot, és az elegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük a reakcióelegyből, a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályokat diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 64%-os hozammal 6,0 g halványsárga, tükristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 110-111 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, széles s), 4,23 (2H, d), 6,39 (1H, t), 6,84-6,93 (2H, m), 7,26-7,55 (8H, m), 7,64 (1H, dt), 7,77 (1H, dd)
18. Példa
Metil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet 25%-os hozammal nyerjük halványsárga, kristályos anyag formájában metil-3-amino-2-[/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-amino]-benzoát és 2,2,2-trifluor-etil-ortokarbonát kiindulási anyagokból az 1. példa szerinti eljárással. A termék olvadáspontja 143-145 °C.
Elemzési eredmények a C25H18F3N3O3 képlet alapján:
számított: C% = 64,52, H% = 3,90, N% = 9,03; talált: C% = 64,35, H% = 3,95, N% = 8,98.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,80 (3H, s), 5,01 (2H, q), 5,74 (2H, s), 7,13 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,38-7,47 (4H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,72-7,78 (2H, m)
IR (KBr) cm-1:2225, 1735,1550, 1465,1430, 1305, 1280, 1270, 1250, 1170, 1060, 770, 750, 745.
19. Példa
Etil-l-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etoxi-benzimidazol-7-karboxilát
1,0 g etil-2-klór-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 30 ml etanolban készült oldatához hozzáadunk 0,17 g NaOEt-t és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. így 70%-os hozammal 0,37 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, kristályos anyag formájában. A termék ’H-NMR és IR spektruma azt mutatja, hogy a 4. példa termékével teljesen azonos.
22. Referencia példa
2-(4-Formil-fenil)-benzomtril g 2-(4-bróm-metil-fenil)-benzonitril és 26 g nátrium-hidrogén-karbonát 150 ml dimetil-szulfoxidban készült elegyét 120 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk.
HU 213 266 Β
A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályokat kloroform és di- izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 63%-os hozammal színtelen, tükristályos terméket nyerünk.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 7,49-7,58 (2H, m), 7,67-7,84 (4H, m), 8,00-8,05 (2H, m), 10,10 (1H, s)
23. Referencia példa
2-(4-Amino-metil-fenil)-benzonitril g 2-(4-bróm-metil-fenil)-benzonitril és 15 g kálium-ftálimid 200 ml DMF-ban készült elegyét 70 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegyhez ezután vizet adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott kristályokat etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott színtelen kristályokat 500 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 10 ml hidrazin-hidrátot adunk, majd az elegyet 12 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 1 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így 93%-os hozammal 14,2 g kristályos terméket nyerünk.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,56 (2H, széles s),
3,88 (2H, s), 7,27-7,78 (8H, m).
20. Példa
Etil-2-etoxi-l-[/2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metilJ-benzimidazol-7-karboxilát
0,7 g etil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etoxi-benzimidazol-7-karboxilát és 0,7 g trimetil-ón-azid 15 ml toluolban készült elegyét visszafolyató hütő alatt 4 napig forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyaghoz 20 ml metanolt és 10 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 n nátriumhidroxiddal pH 3—4-rc állítjuk. Az elegyről az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. Az így kapott szirupot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítva kristályokat nyerünk. A kapott kristályokat etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítjuk. így 45%-os hozammal 0,35 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 158-159 °C.
Elemzési eredmények a C26H24N6O3 képlet alapján: számított: C% = 66,65, H% = 5,16, N% = 17,94; talált: C% = 66,61, H% = 5,05, N% = 17,84. ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (3H, t), 1,43 (3H, t), 4,02 (2H, q), 4,30 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,71 (2H, d), 6,83-6,96 (4H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,40 (1H, dd), 7,55-7,66 (2H, m), 8,04-8,09 (1H, m)
IR(KBr)cm-‘: 1720,1605,1540,1470,1430, 1250, 1040, 750.
21. Példa
2-Etoxi-1 -[/2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol- 7-karbonsav
0,24 g etil-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil] -benzimidazol-7-karboxilát és 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxid 4 ml etanolban készült oldatát 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist pH = 3^4-re állítjuk 1 n hidrogén-kloriddal. Az így kapott kristályokat etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 67%-os hozammal 0,15 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 183-185 °C.
Elemzési eredmények a C24H20N6O3-l/51l2O képlet alapján:
számított: C% = 64,91, H% = 4,63, N% = 18,93; talált: C% = 65,04, H% = 4,51, N% = 18,77. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 1,38 (3H, t),
4,58 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,97 (4H, q), 7,17 (1H, t),
7,47-7,86 (6H, m)
IR(KBr)cm-’: 1710, 1550, 1480,1430, 1280, 1240, 1040, 760.
22. Példa
Etil-2-propoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
0,69 g etil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-propoxi-benzimidazol-7-karboxilát és 0,7 g trimetil-ón-azid 15 ml toluolban készült elegyét 4 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, 20 ml metanolt és 10 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 n nátrium-hidroxiddal pH = 3^4-re állítjuk be. Az elegyről az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot kloroformmal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott szirupot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályos anyagot etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítjuk. így 43%-os hozammal 0,31 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 157-159 °C.
Elemzési eredmények a C27H26N6O3 képlet alapján: számított: C% = 67,21, H% = 5,43, N% = 17,42; talált: C% = 67,26, H% = 5,45, N% = 17,28. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,03 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,75-1,92 (2H, m), 4,05 (2H, q), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,28-7,33 (1H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,57-7,62 (2H,m), 8,07-8,11 (lH,m)
IR (KBr) cm-’: 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130, 1020, 750.
23. Példa
2-Propoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil] -benzimidazo l-7-karbonsav
0,23 g etil-2-propoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iE-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 4 ml etanolban készült oldatát 80 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist pH = 3-4-re állítjuk be 1 n hidrogén-kloriddal. A kapott kristályokat etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 69%-os
HU 213 266 Β hozammal 0,15 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 174—175 °C.
Elemzési eredmények a C25H22N6O3O,3H2O képlet alapján:
számított: C% = 65,29, H% = 4,95, N% = 18,27; talált: C% = 65,41, H% = 4,92, N% = 18,20. 'H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 0,92 (3H, t),
1,70-1,87 (2H, m), 4,47 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,96 (4H, dd), 7,16 (1H, t), 7,42-7,67 (6H, m)
IR(KBr) cm-': 1700, 1550, 1430, 1290, 1240, 765.
24. Példa
Etil-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
4,1 g etil-[l-(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-merkapto-benzimidazol-7-karboxilát és 8,0 g trimetil-ón-azid 100 ml toluolban készült elegyét 4 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 2 ml tömény hidrogén-klorid és 20 ml metanol elegyével szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Az elegyhez ezután 1 n nátrium-hidroxidot adunk mintegy pH = 4 eléréséig, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott kristályokat kloroformból átkristályosítjuk. így 89%-os hozammal 5,0 g terméket nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 263-264 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C24H2oN602S-l/2H20 képlet alapján:
számított: C% = 61,92, H% = 4,55, N% = 18,05; talált: C% = 61,99, H% = 4,30, N% = 17,86. ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 1,10 (3H, t),
4,09 (2H, q), 5,82 (2H, széles s), 6,87 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,37-7,69 (6H, m)
IR(KBr)cm_1: 1720,1460,1440, 1365,1340, 1260, 1180, 1145, 1150, 1110, 990, 745.
25. Példa
Etil-2-metil-tio-l-[/2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimi dazol- 7-karboxilát
0,68 g etil-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 3,0 ml 1 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 10 ml etanolban készült oldatához 0,24 g metil-jodidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután az elegyet híg hidrogén-kloriddal semlegesítjük, miközben kristályok válnak ki. A kristályokat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. így 44%-os hozammal 0,31 g színtelen, prizmás terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 207-208 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C25H22N6O2S képlet alapján:
számított: C% = 63,81, H% = 4,71, N% = 17,86; talált: C% = 63,55, H% = 4,81, N% = 17,50.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 1,13 (3H, t),
2,77 (3H, s), 4,14 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,46-7,70 (5H, m)
IR(KBr)cm_1: 1705, 1480, 1450,1420,1360,1340, 1275, 1266, 1190, 1140, 1100, 1025, 990, 770, 750.
26. Példa
Etil-2-etil-tio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
0,91 g etil-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 4 ml 1 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 13 ml etanolban készült oldatához 0,34 g etil-jodidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. A reakcióelegy pH-ját híg hidrogén-kloriddal 4-re állítjuk be, amikor kristályosodás következik be. A kristályokat kiszűrjük, és oszlopkromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. 57%-os hozammal 0,55 g színtelen, prizmás terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 153-154 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C26H24N6O2S képlet alapján:
számított: C% = 64,44, H% = 4,99, N% = 17,34; talált: C% = 64,37, H% = 5,05, N% = 17,20. 'H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,20 (2H, q), 4,12 (2H, q), 5,67 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,26-7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,53-7,63 (2H, m), 8,05-8,11 (1H, m)
IR(KBr)cm_1: 1715, 1450, 1420, 1365, 1345, 1280, 1195, 1145, 1110, 1035, 1015, 990, 760, 745.
27. Példa
Etil-2-propil-tio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifeml-4-il/-metil]-bertzimi dazol-7-karboxilát
0,91 g etil-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 4,0 ml 1 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 13 ml etanolban készült oldatához hozzáadunk 0,37 g propil-jodidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. A reakcióelegy pH-ját ezután híg hidrogén-kloriddal mintegy pH = 4-re állítjuk, miközben kristály kiválás indul meg. A kristályokat kiszűijük, oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 40%-os hozammal 0,4 g színtelen prizmás terméket kapunk. A termék olvadáspontja 177-178 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C27H26N6O2S képlet alapján:
számított: C% = 65,04, H% = 5,26, N% = 16,85; talált: C% = 64,88, H% = 5,25, N% = 16,78. *H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,04 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,76 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,12 (2H, q), 5,69 (2H, s),
6,75 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,27-7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,54-7,63 (2H, m), 8,07-8,12 (1H, m)
IR(KBr)cm_1: 1715, 1450, 1420, 1380, 1365,
1350, 1280, 1260, 1190, 1145, 1035, 1020, 990, 760, 745.
28. Példa
2-Metil-tio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karbonsav
0,2 g etil-2-metil-tio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 1,3 ml 1 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 5 ml metanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután híg hidrogén-kloriddal pH = 4-re állítjuk
HU 213 266 Β be, kristályosodás indul meg. A kristályokat kiszűrjük, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 81%-os hozammal 0,17 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 223-225 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C23Hi8N6O25’l/2C4H8O2 képlet alapján:
számított: C% = 61,72, H% = 4,56, N% = 17,27; talált: C% = 61,59, H% = 4,54, N% = 17,54. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2,75 (3H, s),
5,76 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t),
7,47-7,66 (5H, m), 7,82 (lH,d)
IR (KBr) cm-': 1710, 1485, 1450, 1420, 1370, 1345, 1320, 1280, 1245, 1195, 1150, 990, 780, 760.
29. Példa
2-EtU-tio-I-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metilj-benzimidazol - 7-karbonsav
0,35 g etil-2-etil-tio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimid azol-7-karboxilát 2,2 ml 1 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 7 ml metanolban készült oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyről ezután az oldószert lepároljuk, a vizes maradék pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 3^4-re állítjuk, kristályosodás következik be. A kristályokat kiszűrjük, majd etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 64%-os hozammal 0,21 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 209-210 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C24H20N6O2S képlet alapján: számított: C% = 63,14, H% = 4,42, N% = 18,41; talált: C% = 62,89, H% = 4,35, N% = 18,15. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 1,39 (3H, t),
3,36 (2H, q), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,47-7,69 (5H, m), 7,82 (1H, dd)
IR(KBr)cm-’: 1695, 1450, 1415, 1350,1275, 1225, 1190, 1180, 1145,755, 740.
30. Példa
2-Propil-tio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karbonsav
0,25 g etil-2-propil-tio-1 -[/2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4—il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 5 ml metanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Az elegyről ezután eltávolítjuk az oldószert, a vizes maradék pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 3-4-re állítjuk be, kristályosodás következik be. A kristályokat kiszűrjük, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 91%-os hozammal 0,21 g színtelen, kristályos terméket kapunk. A termék olvadáspontja 222-223 °C (bomlik).
Elemzési eredmények: C25H22N6O2S képlet alapján: számított: C% = 63,95, H% = 4,51, N% =17,90; talált: C% = 63,78, H% = 4,85, N% =17,59. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 0,99 (3H, t),
1,67-1,85 (2H, m), 3,35 (2H, t), 5,77 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7, 35 (1H, t), 7,46-7,70 (5H, m), 7,82 (1H, dd)
IR(KBr)cm-1: 1700, 1450, 1280,1240,1195,1145, 755, 740.
31. Példa
Metil-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil1-benzimidazol- 7-karboxilát
1,85 g metil- l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etoxi-benzimidazol-7-kar boxilát és 2,80 g trimetil-ón-azid 15 ml toluolban készült elegyét visszafolyató hütő alatt 1 napig forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a viszszamaradó anyaghoz 50 ml metanolt és 20 ml 1 nhidrogén-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveqük. Ezután az elegy pH-ját 3^1-re állítjuk 1 n nátrium-hidroxiddal. Az elegyből az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó szirupot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályokat etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítjuk. így 56%-os hozammal
1,16 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 191-193 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C25H22NóO3-1/5H2O képlet alapján:
számított: C% = 65,58, H% = 4,75, N% = 18,53; talált: C% = 65,55, H% = 4,93, N% = 18,35. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz),
3,57 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,54 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,84-6,97 (4H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 1,8, 7,0 Hz), 7,57-7,62 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m)
IR(KBr) cm-’: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755, 735.
32. Példa
Etil-2-etil-amino-l-[/2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-karboxilát
1,23 g etil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etil-amino-benzimidazol-7-karboxilát és 2,80 g trimetil-ón-azid 15 ml toluolban készült elegyét 40 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és 50 ml metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 15 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az elegy pH-ját 1 n nátrium-hidroxiddal 5-re állítjuk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályokat metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 61%-os hozammal 0,83 g színtelen, kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 166-168 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (3H, t), 1,21 (3H, t), 3,43 (2H, q), 4,13 (2H, q), 5,48 (2H, s), 6,78 (2H, d),
6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,42-7,49 (2H, m), 7,54—7,69 (3H, m).
IR(KBr)cm-’: 1720,1650, 1310, 1285, 765,755,750.
33. Példa
Etil-2-propil-amino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifeml-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
1,20 g etil-l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-amino-benzimidazol -7-karboxilát és 2,7 g trimetil-ón-azid 15 ml toluolban készült oldatát 50 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott csapadékot kiszűrjük és 20 ml metanolban szuszpendáljuk. A szuszpen18
HU 213 266 Β zióhoz 15 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk, majd az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 n nátrium-hidroxiddal pH = 5-re állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályokat metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 77%-os hozammal 10 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 170-172 °C.
’H-HMR (200 MHz, CDCb): δ = 0,89 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,52-1,70 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,14 (2H, q), 5,49 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,39-7,47 (2H, m), 7,50-7,65 (3H, m)
IR (KBr) cm-1: 1720, 1670, 1660, 1290, 760.
34. Példa
2-Etoxi-l-[/2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil] -benzimidazol-7-karbonsav
2,07 g 2-etoxi-[/2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karbonsav 20 ml metilén-kloridban készült oldatához 1,59 g tritil-kloridot és 0,8 ml trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályokat etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítjuk. így 66%-os hozammal 2,12 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 168-170 °C.
Elemzési eredmények a C43H34N6O3 képlet alapján: számított: C% = 75,64, H% = 5,02, N% =12,31; talált: C% = 75,37, H% = 4,96, N% = 12,20. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (3H, t), 4,61 (2H, q), 5,58 (2H, s), 6,76 (2H, d), 6,91-6,96 (8H, m), 7,12 (1H, t), 7,17-7,41 (12H, m), 7,60 (1H, dd), 7,73-7,82 (2H, m).
35. Példa
Pivaloil-oxi-metil-2-etoxi-l-[/2'-(N-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
2,2 g 2-etoxi-1 -[/2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-kar bonsav 10 ml DMF-ban készült oldatához 0,53 g kálium-karbonátot és 0,94 g pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk, és az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 30 ml metanolban és 6 ml 1 n hidrogén-kloridban oldjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, ezután eltávolítjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kapott kristályokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 63%-os hozammal 1,13 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 104—106 °C.
Elemzési eredmények a
C3oH3oN605-l/5C4H802 l/5C6Hi4 képlet alapján: számított: C% = 65,06, H% = 5,90, N% = 14,32;
talált: C% = 64,79, H% = 5,85, N% = 14,43.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (9H, s), 1,44 (3H, t), 4,37 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,68 (2H, s), 6,80 (2H, d),
6,93 (2H, d), 6,99-7,11 (2H, m), 7,33-7,37 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,59-7,62 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m)
36. Példa /l-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-l-[/2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol- 7-karboxilát
0,5 g 2-etoxi-l-[/2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karbonsav 5 ml DMF-ban készült oldatához 0,12 g kálium-karbonátot és 0,26 g ciklohexil-l-jód-etil-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 10 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 2 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. így 47%-os hozammal 0,21 g színtelen port kapunk. A kapott termék olvadáspontja 103-106 °C.
Elemzési eredmények a C33N34N6O6 képlet alapján: számított: C% = 64,91, H% = 5,61, N% = 13,76; talált: C% = 64,94, H % = 5,71, N% 13,66.
g, az előzőek szerint kapott porhoz 6 ml etanolt adunk.
Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jéghütés mellett állni hagyjuk. Ezután az elegyet 1 órán át legfeljebb 10 °C hőmérsékleten keveijük. A kapott kristályokat kiszűrjük, és hideg etanollal mossuk. A kristályokat 25 °C hőmérsékleten vákuumban 9 órán át szárítjuk, majd 35 °C hőmérsékleten további 18 órán át. így 0,94 g fehér, poros, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 158-166 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C33N34N6O6 képlet alapján: számított: C% = 64,91, H% = 5,61, N% = 13,76; talált: C% = 64,73, H% = 5,66, N% = 13,64. ’H-NMR (200 MHz): δ = 1,13-1,84 (16H, m), 4,28-4,55 (3H, m), 5,65 (2H, d), 6,72 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,22-7,23 (1H, m), 7,31-7,36 (1H, m), 7,52-7,60 (3H, m), 8,02-8,07 (1H, m)
IR (KBr) cm-1: 2942, 1754, 1717, 1549, 1476,1431, 1076, 1034, 750.
MS (m/z): 611 [M+H]+
37. Példa
Metil-2-metoxi-l-[/2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
0,60 g metil-[l-(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-metoxi-benzimidazol-7-karboxilát és 1,5 g trimetil-ón-azid 15 ml toluolban készült elegyét 40 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kicsapódott kristályokat 10 ml metanolban oldjuk, majd az oldathoz 3 ml 1 n hidrogénkloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lepároljuk róla a metanolt. A visszamaradó vizes anyag pH-ját 3-4 közé állítjuk 1 n nátri19
HU 213 266 Β um-hidroxid alkalmazásával, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd eltávolítjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk, a kapott kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk. így 65%-os hozammal 0,65 g színtelen, prizmás terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 165-166 °C.
Elemzési eredmények a C24N2oN603-l/10 H2O képlet alapján:
számított: C% = 65,18, H% = 4,60, N% = 19,00; talált: C% = 64,91, H% = 4,49, N% = 18,99. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,64 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90-7,01 (4H, m), 7,31-7,36 (1H, m), 7,49 (1H, dd), 7,55-7,64 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m).
38. Példa
2-Metoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol- 7-karbonsav
0,22 g metil-2-metoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 10 ml metanolban készült oldatához 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 6 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. Az elegy pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 3-4-re állítjuk, kristályosodás következik be. A kapott kristályokat metanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. 77%-os hozammal 0,17 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 208-209 °C.
Elemzési eredmények a C23Hi8N6O3O,7H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,92, H% = 4,45, N% = 19,14; talált: C% = 62,81, H% = 4,08, N% = 19,19. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dő): δ = 4,15 (3H, s),
5,63 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,18 (1H, t), 7,46-7,70 (6H, m).
39. Példa
2-Etil-amino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metilj-benzimid azol-7-karbonsav
0,52 g etil-2-etil-amino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-benzimidazol-7-karboxilát 5 ml etanolban készült oldatához 4 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó vizes anyag pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 4-5-re állítjuk, kristályosodás következik be. A kapott kristályokat kiszűrjük, majd metanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. így 63,4%-os hozammal 0,3 g színtelen, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 240-242 °C.
Elemzési eredmények a C24H21, N7O2 · 1,1H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,76, H% = 5,09, N% = 21,35; talált: C% = 62,65, H% = 5,15, N% = 21,23. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dö): δ = 1,20 (3H, t),
3,43 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,10 (1H, t), 7,34 (1H, d), 7,44-7,68 (5H, m).
40. Példa
2-Propil-amino-l-[/2 '-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol- 7-karbonsav Lényegében a 39. példa szerint járunk el, a cím szerinti vegyületet 73%-os hozammal nyerjük. A termék olvadáspontja 244-246 °C.
Elemzési eredmények a C25H23N7O2-1/2H2O képlet alapján:
számított: C% = 64,92, H% = 5,23, N% = 21,20; talált: C% = 64,79, H% = 5,27, N% = 21,08. Lényegében a 35. példa szerinti eljárással szintetizáljuk a következő, a 41-45. példák szerinti vegyületeket.
41. Példa /(5-Metil-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il)-metil/-2-etoxi-l-[/2 '-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol- 7-karboxilát
A hozam 55%, a termék olvadáspontja 122-125 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C29H24N6C>6’CHCl3 képlet alapján:
számított: C% = 53,63, H% = 3,75, N% = 12,51; talált: C% = 53,32, H% = 3,58, N% = 12,24. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (3H, t), 2,11 (3H, s), 4,40 (2H, q), 4,80 (2H, 5), 5,58 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,94 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,15 (1H, dd), 7,35-7,39 (1H, m), 7,49-7,63 (3H, m), 8,00-8,04 (1H, m).
42. Példa
Acetoxi-metil-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát A hozam 38%, a termék olvadáspontja 152-154 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C27H24N6Os képlet alapján: számított: C% = 63,27, H% = 4,72, N% = 16,40; talált: C% = 63,55, H% = 4,70, N% = 16,18. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (3H, t), 2,01 (3H, s), 4,33 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,69 (2H, s), 6,81 (2H, d),
6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,33-7,38 (1H, m), 7,53-7,62 (3H, m), 8,03-8,07 (1H, m).
43. Példa
Propionil-oxi-metil-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát A hozam 60%, a termék olvadáspontja 145-150 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C28H26NőO5O,2C7H8 képlet alapján:
számított: C% = 64,79, H% = 5,10, N% = 15,42; talált: C% = 64,70, H% = 5,10, N% = 15,44. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,04 (3H, t), 1,44 (3H, t), 2,29 (2H, q), 4,40 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,92-7,14 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,53-7,61 (3H, m), 8,03-8,08 (1H, m).
44. Példa
Butiril-oxi-metil-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát A hozam 36%, a termék olvadáspontja 96-100 °C.
HU 213 266 Β
Elemzési eredmények a C29H28N6O5 · 0,4 C7H8 képlet alapján:
számított: C% = 66,15, H% = 5,45, N% = 14,55; talált: C% = 66,11, H% = 5,44, N% = 14,65.
1 H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,85 (3H, t), 1,44 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,24 (2H, q), 4,38 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,00 (IH, t), 7,20 (IH, m), 7,33-7,38 (IH, m), 7,52-7,61 (3H, m), 8,01-8,10 (lH,m).
45. Példa
Izobutiril-oxi-metil-2-etoxi-I-[/2 '-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát A hozam 53%, a termék olvadáspontja 143-145 °C. Elemzési eredmények a C29H28N6O5 OJC7H8 képlet alapján:
számított: C% = 64,88, H% = 5,28, N% = 15,29; talált: C% = 65,04, H% = 5,25, N% = 15,18. *H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (6H, d), 1,44 (3H, t), 2,50 (IH, m), 4,38 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,91-7,00 (3H, m), 7,19 (IH, m),
7.33- 7,37 (IH, m), 7,51-7,63 (3H, m), 8,02-8,07 (IH, m).
Lényegében a 36. példában leírt módon állítjuk elő a következő, az 46-48. példa szerinti vegyületeket.
46. Példa /l-(Etoxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A hozam 44%, a termék olvadáspontja 85-87 °C. Elemzési eredmények a C29H2sN6O6'0,3H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,98, H% = 5,13, N% = 14,95; talált: C% = 62,11, H% = 5,02, N% = 14,69. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,20 (3H, t), 1,30 (3H, d), 1,41 (3H, t), 4,03-4,22 (3H, m), 4,31-4,47 (IH, m), 5,61 (2H, s), 6,62-6,72 (3H, m), 6,80-6,95 (4H, m), 7,29-7,32 (IH, m), 7,47 (IH, dd), 7,54-7,64 (2H, m), 7,97-8,01 (lH,m).
47. Példa /l-Acetoxi-etil/-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4 -il/-metil]-benzimidazol- 7-karboxilát A hozam 31%, a termék olvadáspontja 105-107 °C. Elemzési eredmények a C28H26N6OsO,5H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,80, H% = 5,08, N% = 15,69; talált: C% = 62,77, H% = 4,69, N% = 15,85.
1 H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,46 (3H, t),
4,47-4,62 (2H, m), 5,59 (IH, d), 5,83 (IH, d), 6,84 (IH, q), 6,90 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11 (IH, t),
7.34- 7,39 (IH, m), 7,49 (IH, d), 7,53-7,61 (3H, m), 8,07-8,11 (lH,m).
48. Példa /l-(Izopropoxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát A hozam 33%, olvadáspont: 74-76 °C.
Elemzési eredmények a C3oH3oN605’l,5H20 képlet alapján:
számított: C% = 61,95, H% = 5,72, N% = 14,45; talált: C% = 62,02, H% = 5,43, N% = 14,20. 'H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,20 (3H, d), 1,21 (3H,d), 1,30 (3H, d), 1,42 (3H, t), 4,08M,24 (IH, m), 4,34M,50 (IH, m), 4,79 (IH, m), 5,61 (2H, s), 6,62-6,75 (3H, m), 7,27-7,32 (IH, m), 7,48 (IH, dd), 7,54-7,64 (2H, m), 7,98-8,03 (IH, m).
49. Példa
2-Metil-amino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-me til]-benzimidazol-7-karbonsav
A cím szerinti vegyületet lényegében a 32. és 39. példában leírt eljárással állítjuk elő.
A hozam 40%, a termék olvadáspontja 247-250 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C23Hi9N7O2-2,0H2O képlet alapján:
számított: C% = 59,86, H% = 5,02, N% = 21,25 talált: C% = 59,99, H% = 4,89, N% = 21,36. ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,94 (3H, s), 5,64 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,02 (IH, t), 7,31 (IH, d), 7,42-7,63 (5H, m).
A 35. példában leírt módon állítjuk elő az 50-52. példák szerinti vegyületeket.
50. Példa
Ciklohexil-karbonil-oxi-metil-2-etoxi-]-[/2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát.
A hozam 54%, a termék olvadáspontja 140-142 °C.
Elemzési eredmények a C32H32N6O5 képlet alapján: számított: C% = 66,19, H% = 5,55, N% = 14,47; talált: C% = 65,93, H% = 5,46, N% = 14,39. ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,21-1,87 (13H,
m), 2,20-2,32 (IH, m), 4,47 (2H, q), 5,60 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,07 (IH, t), 7,27-7,40 (3H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 8,05-8,09 (IH, m).
51. Példa
Benzoil-oxi-metil-2-etoxi-l-[/2'-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A hozam 47%, a termék olvadáspontja 138-142 °C. Elemzési eredmények a C32H26N605-0,5H20 0,1 C'4HsO2 képlet alapján:
számított: C% = 65,67, H% = 4,76, N% = 14,18; talált: C% = 65,71, H% = 4,66, N%= 13,96.
1 H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (3H, t), 4,36 (2H, q), 5,60 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,74 (4H, s), 6,99 (IH, t), 7,09-7,14 (IH, m), 7,21-7,36 (3H, m), 7,50-7,59 (4H, m), 7,90 (2H, d), 8,02-8,06 (IH, m)
52. Példa (E)-Cinnamoil-oxi-metil-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifeml-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A hozam 56%, a termék olvadáspontja 146-147 °C.
Elemzési eredmények a CMH^NöOsOJCaHgO? képlet alapján:
HU 213 266 Β számított: C% = 67,16, H% = 5,07, N% = 13,20; talált: C% = 66,97, H% = 4,86, N% = 13,28. ’H-NMR (200 MHz, CDCb): δ = 1,44 (3H, t), 4,45 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,87 (2H, s), 6,33 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,31-7,57 (10H, m),
7,65 (1H, d), 8,00-8,04 (1H, m). Lényegében a 35. és 36. példában leírt módon állítjuk elő az 53-55. példák szerinti vegyületeket.
53. Példa
Ciklopentil-karbonil-oxi-metil-2-etoxi-l-[/2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát.
A hozam 54%, a termék olvadáspontja 136-138 °C.
Elemzési eredmények a C31H30N6O5 képlet alapján: számított: C% = 65,71, H% = 5,34, N% = 14,83; talált: C% = 65,59, H% = 5,33, N% = 14,67. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,41-1,84 (11H,
m), 2,61-2,76 (1H, m), 4,43 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,22-7,26 (1H, m), 7,35-7,39 (1H, m), 7,53-7,61 (3H, m), 8,03-8,08 (1H, m).
54. Példa
Pivaloil-oxi-metil-2-etil-amino- l-[/2'-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il /-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A hozam 59%, a termék olvadáspontja 130-135 °C.
Elemzési eredmények a C3oH3iN704'0,4CHCl3-0,2H20 képlet alapján:
számított: C% = 60,36, H% = 5,30, N% = 16,21; talált: C% = 60,20, H% = 5,20, N% = 16,08. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,12 (9H, s), 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,52 (2H, s), 5,81 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 7,43-7,68 (5H, m).
55. Példa /!-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etil-amino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A hozam 76%, a termék olvadáspontja 149-152 °C. Elemzési eredmények a C33H35N7O5O,5H2O képlet alapján:
számított: C% = 64,06, H% = 5,86, N% = 15,85; talált: C% = 64,27, H% = 6,02, N% = 15,86. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,12-1,88 (16H, m), 3,38-3,47 (2H, m), 4,48-4,59 (1H, m), 5,51 (2H, s), 6,75-6,88 (5H, m), 7,04 (1H, t), 7,29-7,40 (2H, m), 7,47-7,51 (3H, m), 7,91-7,95 (1H, m).
56. Példa
Metil-2-allil-oxi-l-[/2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il /-metil] -benzimidazol- 7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formáj ában állítjuk elő metil-2-allil-oxi-1 -[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilátból a 20. példában leírt módon.
A hozam 30%, a termék olvadáspontja 154-156 °C.
Elemzési eredmények a C26H22N6O3-0,5H2O képlet alapján:
számított: C% = 65,67, H% = 4,88, N% = 17,67; talált: C%= 65,63, H% = 4,71, N% = 17,68. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,75 (3H, d),
4,58-4,61 (1H, m), 4,92-4,95 (1H, m), 5,18-5,48 (2H, m), 5,52 (2H, d), 5,83-6,15 (1H, m), 6,98-7,05 (2H, m), 7,09-7,17 (2H, m), 7,35-7,44 (2H, m), 7,47-7,60 (3H, m), 8,09-8,19 (lH,m).
IR(KBr)cm-‘: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025, 760, 735.
57. Példa
Metil-2-butoxi-l-[/2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol- 7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet színtelen tűkristályok formájában állítjuk elő metil-2-butoxi-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilátból a 20. példában leírt módon.
A hozam 91%, a termék olvadáspontja 146—148 °C.
Elemzési eredmények a C27H26N6O3 képlet alapján: számított: C% = 67,21, H% = 5,43, N% = 17,42; talált: C% = 67,00, H% = 5,45, N% = 17,49. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,99 (3H, t),
1,37-1,55 (2H,m), 1,74-1,88 (2H,m), 3,61 (3H,s),4,27 (2H, t), 5,53 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,30-7,34 (lH,m), 7,41 (2H, dd), 7,57-7,61 (2H,m), 8,04-8,09 (1H, m)
IR(KBr) cm-’: 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250, 1020, 750.
58. Példa
Metil-2-butil-amino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában állítjuk elő metil-2-butil-amino-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilátból a 33. példában leírt módon.
A hozam 42%, a termék olvadáspontja 216-218 °C.
Elemzési eredmények a C27H2?N7O2’H2O képlet alapján:
számított: C% = 64,91, H% = 5,85, N% = 19,63; talált: C% = 64,86, H% = 5,68, N% =19,41. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 0,91 (3H, t),
1,25-1,43 (2H, m), 1,52-1,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,98-7,05 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42-7,64 (5H, m)
IR(KBr)cm-’: 1720,1665,1660,1650,1430,1260,745.
59. Példa
Metil-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-2-morfolino-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában állítjuk elő metil- l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-morfolino-benzi m idazol-7-karboxilátból a 33. példában leírt módon.
A hozam 62%, a termék olvadáspontja 163-167 °C.
Elemzési eredmények a C27H25N7O3’0,6CHCb képlet alapján:
számított: C% = 58,45, H% = 4,55, N% = 17,29;
HU 213 266 Β talált: C% = 58,66, H% = 4,36, N% = 17,54.
’H-NMR (200 MHz, CDCb): δ = 3,33 (4H, t), 3,73 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,44 (2H, s), 6,62 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,33-7,38 (1H, m), 7,43-7,50 (2H, m), 7,55-7,61 (2H, m), 8,08-8,13 (1H, m)
IR (KBr) cm-1: 1730,1600,1530,1455,1420, 1405, 1280, 1260, 1120, 1110, 1000, 760, 750, 740.
60. Példa
Metil-l-[/2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-2-piperidino-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában állítjuk elő l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-piperidino-benzimidazol-7-karboxilátból a 33. példában leírt eljárással.
A hozam 47%, a termék olvadáspontja 146-150 °C.
Elemzési eredmények a C'2xH27N7O20,8CHCl3 képlet alapján:
számított: C% = 58,72, H% = 4,76, N% = 16,64; talált: C% = 58,69, H% = 4,66, N% = 16,75. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,72 (6H, széles s),
3,11 (4H, m), 3,61 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,45 (2H, d), 6,80 (2H, d), 6,89-6,96 (2H, m), 7,28-7,37 (2H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 8,01-8,06 (1H, m)
IR (KBr) cm-*: 1715, 1600, 1530, 1450, 1420, 1415, 1405, 1300,1280, 1260, 1240,1215, 1130, 770,760, 750.
61. Példa
Metil-2-(N-etil-metil-amino)-l-[/2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában állítjuk elő metil-2-(N-etil-metil-amino)-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilátból a 33. példa szerinti eljárással.
A hozam 54%, a termék olvadáspontja 130-136 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C2őH25N7O2-0,6H2O képlet alapján:
számított: C% = 59,26, H% = 4,79, N% =18,19; talált: C% = 59,04, H% = 4,95, N% = 18,05. ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (3H, t),
2.57 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,40 (2H, s),
6,43 (2H, d), 6,78-6,94 (4H, m), 7,30-7,34 (1H, m),
7.57 (1H, dd), 7,59-7,63 (2H, m), 7,99-8,04 (1H, m)
IR(KBr)cm_l: 1720,1600,1540,1435,1400, 1300, 1280, 1255, 1015,750, 740.
62. Példa
2-Piperidino-1 -[/2 - (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol- 7-karbonsav
A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában állítjuk elő metil-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-2-piperidino-benzimidazol-7-karboxilátból a 21. példa szerinti eljárással.
A hozam 91%, a termék olvadáspontja 215-218 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C27H25N7O2'0,5CHCl3 képlet alapján:
számított: C% = 61,25, H% = 4,77, N% = 18,18; talált: C% = 60,95, H% = 4,70, N% = 17,90.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 1,65 (6H, széles s),
3,24 (4H, széles s), 5,48 (2H, s), 6,71 (2H, d), 6,92 (2H, d),
7,17 (1H, t), 7,42-7,48 (2H, m), 7,54-7,67 (2H, m)
IR(KBr)cm-’: 1685,1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285, 1270, 1245, 750, 730.
63. Példa
2-Morfolino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karbonsav A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában állítjuk elő metil-2-morfolino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5 -il)-bifenil-4-il/-metil] -benzimidazol-7-karboxilátból a 21. példában leírt módon.
A hozam 59%, a termék olvadáspontja 202-206 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C26H23N7O3-0,6CHCl·} képlet alapján:
számított: C% = 57,76, H% = 4,30, N% = 17,73; talált: C% = 57,55, H% = 4,25, N% =17,66. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 3,24 (4H, széles s),
3,76 (4H, széles s), 5,56 (2H, s), 6,72 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,41-7,70 (6H, m)
IR(KBr)cm-’: 1690,1535,1460,1450,1420,1410, 1290, 1260 1245, 1120, 760, 740.
64. Példa
2-(N-Etil-metil-amino)-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karbonsav A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában állítjuk elő metil-2-(N-etil-metil-amino)-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilátból a 39. példa szerinti eljárással.
A hozam 66%, a termék olvadáspontja 204—206 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C25H23N?O2‘0,5H2O képlet alapján:
számított: C% = 64,92, H% = 5,23, N% = 21,20; talált: C% = 65,22, H% = 5,31, N% = 21,11. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (3H, t), 2,93 (3H, s), 3,27 (2H, m), 5,54 (2H, s), 6,68 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,43-7,48 (2H, m), 7,53-7,67 (2H, m)
IR(KBr)cm~’: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420, 1300, 1250, 775.
65. Példa
2-Butil-amino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karb onsav A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában állítjuk elő metil-2-butil-amino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilátból a
39. példa szerinti eljárással.
A hozam 67%, a termék olvadáspontja 213-216 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C2óH25N7O2-H2O képlet alapján:
számított: C% = 64,32, H% = 5,60, N% = 20,19; talált: C% = 64,07, H% = 5,77, N% = 20,16.
HU 213 266 Β ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 0,89 (3H, t), 1,22-1,41 (2H, m), 1,51-1,66 (2H, m), 3,34-3,43 (2H, m),
5,65 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97-7,05 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,40-7,67 (5H, m)
IR(KBr)cm-’: 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1340, 1215, 850, 810, 780, 760, 750.
66. Példa
2-Etoxi-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol- 7-karbonsav
0,7 g metil-2-etoxi-l-[(2'-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát 10 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 5 ml 1 n nátrium-hidroxidot, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A metanol lepárlása után a visszamaradó vizes anyagot 1 n hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd az így kapott kristályokat metanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. 83%-os hozammal 0,54 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 213-215 °C.
Elemzési eredmények a C24H20N2O5 képlet alapján: számított: C% = 69,22, H% = 4,84, N% = 6,73; talált: C% = 68,98, H% = 4,89, N% = 6,71. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 1,42 (3H, t),
4,61 (2H, q), 5,68 (2H, s), 7,01 (2H, d), 7,13-7,56 (7H, m), 7,64-7,71 (2H, m)
IR (Tisztán) cm-’: 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280, 1260,1230, 1205, 1120, 1030, 750.
67. Példa
Metil-2-etil-amino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában állítjuk elő metil-2-etil-amino-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilátból a 33. példa szerinti eljárással.
A hozam 63%, a termék olvadáspontja 256-258 °C. Elemzési eredmények a C25H23N7O2 · H2O képlet alapján:
számított: C% = 63,68, H% = 5,34, N% = 20,79; talált: C% = 63,99, H% = 5,09, N% = 20,68. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 1,21 (3H, t),
3,40-3,60 (2H, m), 3,63 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,98-7,05 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42-7,66 (5H, m)
IR (Tisztán) cm-': 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340, 1300, 1280, 1250, 1050, 740.
68. Példa
Metil-1 -[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-2-(2,2,2-trifluor-et oxi)-benzimidazol- 7-karboxilát
0,48 g metil- l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzimidazol-7-karboxilátból a 20. példában leírt módon 77%-os hozammal 0,37 g színtelen, tűkristályos terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja 210-212 °C.
Elemzési eredmények a C25H19F3N6O3 képlet alapján: számított: C% = 59,06, H% = 3,77, N% = 16,53; talált: C% = 59,02, H% = 3,71, N% = 16,36. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,82 (3H, s),
5,01 (2H, q), 5,64 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,14 (2H, d),
7,25(lH,t),7,3-7,41(lH,m),7,51-7,63(3H,m),7,71 (lH,dd),8,17-8,22(lH,m)
IR(KBr)cm_l: 1710,1550,1425, 1275, 1240, 1180, 1160, 1055, 750.
69. Példa l-[/2 '-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzimidazol- 7-karbonsav 0,27 g metil-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzimidazol-7-karboxilátból 88%-os hozammal 0,23 g cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen kristályok formájában.
A termék olvadáspontja 204-206 °C.
Elemzési eredmények a C24H17F3N6O3 H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,26, H% = 3,60, N% = 16,69; talált: C% = 57,09, H% = 3,59, N% = 16,72. ’H-NMR (200 MHz, DMSO-ds): δ= 5,28 (2H, q),
5,66 (2H, s), 6,98 (4H, d), 7,23 (1H, t), 7,44-7,68 (5H, m), 7,72 (1H, dd)
IR(KBr) cm’1: 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210, 1160, 1050, 740.
70. Példa
Metil-2-etil-tio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-lH-benzimidazol-7-karboxilát
0,65 g, 1,3 mmól etil-2-etil-tio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-1 H-benzimidazol-7-karboxilát és 4,9 mól/l-es NaOMe (0,8 ml, 3,9 mmól, metanolos oldat) 15 ml etanolban készült oldatát 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk, és pH-ját In hidrogén-kloriddal 3-4-re állítjuk. A csapadékot kiszűrjük, és flash kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 90%-os hozammal 0,56 g színtelen, prizmás terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 177-178 °C.
Elemzési eredmények a C25H22NóO2SO,4H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,85, H% = 4,81, N% = 17,59; talált: C% = 63,07, H% = 4,75, N% = 17,35. ’H-NMR (CDCI3): δ = 1,39 (3H, t, J = 7,4), 3,25 (2H, q, J = 7,4), 3,71 (3H, s), 5,66 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,5), 6,98 (2H, d, J = 8,5), 7,11 (1H, t, J = 7,9), 7,33-7,37 (1H, m), 7,43-7,61 (4H, m), 8,09-8,13 (1H, m)
IR(KBr) 1705 cm-’.
71. Példa
Metil-2-etil-szulfinil-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il/-metil]-lH-benzimidazol-7-karboxilát
0,10 g, 0,21 mmól metil-2-etil-tio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metilj-1 H-benzimidazol-7-karboxilát 6 ml kloroformban készült, jégbehűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 46 mg, 0,21 mmól 80%-os m-klór-perbenzoesav 2 ml kloroformban készült oldatát. Az elegyet flash kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroformot, majd kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkris24
HU 213 266 Β tályosítjuk. így 31%-os hozammal 31 mg tűkristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 176-178 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C25H22N6O3S képlet alapján:
számított: C% = 61,72, H% = 4,55, N% = 17,27; talált: C% = 61,68, H% = 4,66, N% = 17,22. ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ =1,38 (3H, t, J = 7,4),
3,40-3,59 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,95 (IH, d, J = 16,4),
6,26 (IH, d, J = 16,4), 6,88 (2H, d, J = 8,0), 7,05 (2H, d, J = 8,0), 7,35-7,60 (4H, m), 7,84 (IH, d, J = 7,6), 7,98-8,02 (2H, m)
IR(KBr)cm_1: 1715, 1280, 1020
24. Referencia példa
Metil-2-etoxi-benzimidazol-4-karboxilát
3,3 g, 20 mmól metil-2,3-diamino-benzoát, 4,2 g, mmól tetraetoxi-metán és 1,2 g, 20 mmól ecetsav elegyét 4 órán át 90-100 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk az elegyről, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:3, majd 1 :2 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 36%-os hozammal 1,6 g sárga, lemezes terméket nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 135-136 °C.
Elemzési eredmények a C11H12N2O3 képlet alapján: számított: C% = 59,99, H% = 5,49, N% = 12,72; talált: C% = 60,16, H% = 5,66, N% = 12,79. ’H-NMR (CDCb) δ = 1,49 (3H, t, J = 7,0), 3,98 (3H, s), 4,62 (2H, q, J = 7,0), 7,20 (IH, t, J = 7,9), 7,69-7,76 (2H, m), 9,50 (IH, széles)
IR(KBr) cm-1: 1690, 1620, 1260, 1200, 1190, 1145, 1030
72. Példa
Metil-2-etoxi-l-{[2'-(N-/trifenil-metil/-tetrazol-5-il)-bifenil]-metil}-lH-benzimidazol-7-karboxilát 0,44 g, 2,0 mmól metil-2-etoxi-benzimidazol-4-karboxilát 2 ml dimetil-formamidban készült, jégbehütött oldatához hozzáadunk 90 mg, 2,2 mmól 60%-os, olajos nátrium-hidridet, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük. Az elegyhez ezután hozzáadunk 1,1 g, 2,0 mmól 5-(4'-bróm-metil-bifenil-2-il)-lH-N-trifenil-metil-tetrazolt, és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk. Eluensként először etil-acetát és hexán 1:2, majd 1:1, arányú elegyét alkalmazzuk. Az első eluátumot vákuumban bepároljuk, és a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. így 18%-os hozammal 0,25 g metil-2-etoxi-l- {[2'-(N-/trifenil-metil/tetrazol-5 - i l)-bifeni 1 ]-metil} -1H-benzimidazol-7-karboxilátot nyerünk színtelen prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 171-172 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C44H36NöO30,3H2O képlet alapján:
számított: C% = 75,26, H% = 5,25, N% = 11,97; talált: C% = 75,48, H% = 5,08, N% = 11,78. ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dő) δ = 1,33 (3H, t,
J = 7,0), 3,60 (3H, s), 4,56 (2H, q, J = 7,0), 5,45 (2H, s),
6,78 (, d, J = 8,3), 6,85-6,91 (6H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,3), 7,19 (IH, t, J = 7,8), 7,26-7,46 (IH, m), 7,48-7,64 (2H, m), 7,69-7,79 (2H, m);
IR(KBr)cm~L 1720, 1610, 1275,1245, 1210, 1120, 1035.
A második eluátumot vákuumban bepároljuk, és a terméket etil-acetát és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. így 48%-os hozammal 0,67 g metil-2-etoxi-l- {[2'-(N-/trifenil-metil/-tetrazol-5-il)-bifenil]-metil} -1H-benzimidazol-4-karboxilátot nyerünk színtelen prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 207- 208 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C44H36N6O3-0,3H2O képlet alapján:
számított: C% = 75,26, H% = 5,25, N% = 11,97; talált: C% = 75,23, H% = 5,05, N% = 11,84.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-dő) δ = 1,37 (3H, t, J= 7,0),
3,87 (3H, s), 4,61 (2H, q, J= 7,0), 5,22 (2H, s), 6,82-6,88 (6H, m), 7,02-7,12 (5H, m), 7,25-7,64 (14H, m), 7,79 (lH,dd,J=l,6 és 7,9);
IR(KBr)cm_1: 1700, 1615, 1285, 1240, 1205, 1125, 1050.
I. Vizsgálati példa
Stabil C-típusű kristályos /l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-íl/-metil]-benzimidazol- 7-karboxilát előállítása /l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-1 - [/21-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilátot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen szokásos módon tisztítunk, majd az eluált frakciót szárazra párolva amorf port nyerünk. A kapott por hőhatás esetén nem stabil, előállítása gyakorlati szempontból nem megfelelő. Ennek a problémának a megoldására kiteijedt kísérleteket végeztünk a találmány szerinti vegyület kristályosítására, és felismertük a C-típusú kristályos formát. A C-típusú kristályok nem várt módon stabilak hővel szemben, igen jól használhatók. A cím szerinti vegyület C-típusú kristályainak rács nyílásai közelítőleg a következők:
0,35 nm; közepes
0,37 nm; gyenge
0,38 nm; közepes
0,40 nm; közepes
0,41 nm; gyenge
0,43 nm; gyenge
0,44 nm; közepes
0,46 nm; közepes
0,48 nm; közepes
0,51 nm; közepes
0,52 nm; gyenge
0,69 nm; gyenge
0,76 nm; gyenge
HU 213 266 Β
0,88 nm; közepes
0,90 nm; erős
1, 59 nm ; gyenge
A C-típusú kristály IR-spektrumát (KBr tablettában) a2. ábránmutatjuk be, jellemző abszorpciós maximuma: 2942, 1754, 1717, 1615, 1549, 1476 és 750 cm1; a termék olvadáspontja 158-166 °C (bomlik). Ajellemző rtg-sugár képet (por-módszer), IR spektrumot (KBr tablettában) és a differenciál letapogató kaloriméter mintákat az 1-3. ábrákban mutatjuk be.
Az /1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-1 -[/2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát C-típusú kristályainak előnyei például a következők:
1. Jobb a hőstabilitása és a gyakorlati alkalmazhatósága. 15
2. A kristályban lévő maradék oldószer mennyisége minimálisra csökkenthető.
3. Ipari és klinikai fejlesztések érhetők el, és ebből gazdasági előnyök származnak.
A C-típusú kristályok előállítására a bepárolt ma- 20 radékot, amorf port és/vagy a C-típusútól eltérő kristályos vegyületet megfelelő oldószerben keverjük. Ha a C-típusú kristály nem képződik, a kristályosodás megindítására oltómagként kis mennyiségű C-típusú kristályt adhatunk az oldatba. Erre a célra alkalmazha- 25 tünk bármely olyan oldószert, amely a C-típusú kristályokat eredményezi, ezek közé tartoznak például a rövidszénláncú alkoholok (például metanol, etanol vagy izopropil-alkohol), rövidszénláncú alkoholok vízzel alkototott elegyei, továbbá rövidszénláncú 30 alkil-ketonok (például aceton) vízzel alkotott elegyei.
Az oldószer mennyisége nem meghatározott, gyakorlatilag azonban a kristályok tömegének 2-30-szorosát alkalmazzuk. A rövidszénláncú alkoholok vízhez viszonyított aránya, illetve a rövidszénláncú alkil-keto- 35 nők vízhez viszonyított aránya nem korlátozott, de előnyösen 4 : 1 és 1 : 1 közötti. Ugyancsak nem korlátozott a keverés hőmérséklete, de előnyösen a keverést -5 és +40 °C közötti, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 40
2. Vizsgálati példa
Angiotenzin II kötődésének gátlása angiotenzin receptorhoz
Angiotenzin Π (A Π) A Π receptorhoz való kötődésének gátlását vizsgáltuk Douglas és mtsai [Endocrinology, 102, 685-696 (1978)] eljárásának módosított változatával. A Π receptor membrán-frakciót készítettünk marha- vesekéregből.
A találmány szerinti vegyület 10-6 mól/1 vagy ΚΓ7 mól/1 koncentrációját és 50 μΐ 1,85 kBq aktivitású 125J-angiotenzin Il-t (’25 J-AII) adunk a receptor membrán-frakcióhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át inkubáljuk. A receptorhoz kötött és a szabad I25J-AII-t Whatman GF/B szűrőn elkülönítjük, és a receptorhoz kötött 125J-AII radioaktivitását mérjük. Eredményeinket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
3. Vizsgálati példa
A találmánny szerinti vegyület gátló hatása
A II vérnyomásemelő hatására hetes, hím, Jel: Sd patkányokat vontunk a kísérletbe. A vizsgálatot megelőző napon az állatok femorális artériájába és vénájába pentobarbital-Na anesztézia mellett kanült építettünk be. Az állatokat éheztettük, de a vizsgálat megkezdéséig szabadon engedtük ivóvizet fogyasztani. A vizsgálat lefolytatásának napján az artériás kanült vérnyomásmérő transzduktorhoz kapcsoltuk, az átlagos vérnyomást poligráf segítségével regisztráltuk. A hatóanyag beadása előtt megmértük kontrollként az AII (100 ng/kg) intravénás adagolása hatására bekövetkező vérnyomás emelkedést. A hatóanyagokat az állatoknak orálisan adagoltuk, majd a mérések meghatározott pontj ain A Π-t adtunk be intravénásán, és az előzőhöz hasonló módon mértük a vérnyomásnövelő hatást. A hatóanyag adagolását megelőzően és az adagolás után mért vémyomásnövekedés összevetésével határoztuk meg a hatóanyagnak az A II által kiváltott vérnyomás-emelkedés gátlására kifejtett hatását. Eredményeinket az 1. táblázatban ismertetjük.
Megjegyezzük, hogy a fenti példák természetesen a találmány oltalmi körén belül szabadon változtathatók, lényegében azonos eredmények érhetők el.
1. Táblázat
A példa száma A (2) általános képletben Radioreceptor-vizsgálat Presszor válasz A ΙΙ-re (p. o.) 3 mg/kg
lxlO7 lxlO6
R1 Y R2 R' mól/1
28. Et -O- Tét -COOEt 46 82 +++a)
29. Et -O- Tét -COOH 61 91 +++
30. Pr -O- Tét -COOEt 16 48 +++
31. Pr -O- Tét -COOH 40 79 +++
33. Me -s- Tét -COOEt 2 26 +
34. Et -s- Tét -COOEt 17 54 +++
HU 213 266 Β
A példa száma A (2) általános képletben Radioreceptor vizsgálat Presszor válasz A ΙΙ-re (p. 0.) 3 mg/kg
1 χ 107 ΙχΚΓ6
R1 Y R2 R' mól/1
35. Pr -S- Tét -COOEt 7 32 NVa) b)
36. Me -s Tét -COOH 51 82 +++
37. Et -s- Tét -COOH 41 80 -H-l·
38. Pr -s- Tét -COOH 6 50 -H-l·
39. Et -0- Tét -COOMe 58 89 +++
40. Et -NH- Tét -COOEt 54 83 -HH-
41. Pr -NH- Tét -COOEt 45 57 NVb)
43. Et -O- Tét 0 II -COOCH,OCtBu 74 94 -H-l·
44. Et -O- Tét (c) képletű csoport 32 77 +++
45. Me -O- Tét -COOMe 17 67 +-H-
46. Me -0- Tét -COOH 66 88 -H-l·
47. Et -NH- Tét -COOH 84 96 +++
48. Pr -NH- Tét -COOH 67 92 +
49. Et -O- Tét (d) képletű csoport 66 91 +++
50. Et -O- Tét -COOCH2OCOCH3 63 92 -H-l·
51. Et -O- Tét -COOCH2OCOEt 44 84 -H-l·
52 Et -O- Tét -COOCH2OCOPr 48 84 -H-l·
53. Et -o- Tét -COOCH2OCOiPr 55 85 +++
54. Et -o- Tét CH, 0 II -COOCH-OCOEt 42 81 -H-l·
55. Et -o- Tét CH, O 1 II -COOCH-OCCH, 63 91 -H-l·
56. Et -o- Tét CH, 0 1 II -COOCH-OCOiPr 31 76 -HH-
57. Me -NH- Tét -COOH 41 79 NVb)
58. Et -o- Tét (e) képletű csoport 55 84 -H-+
59. Et -0- Tét (f) képletű csoport 37 69 -H-l·
60. Et -O- Tét (g) képletű csoport 44 81 -H-4-
61. Et -o- Tét (h) képletű csoport 54 89 -HH-
62. Et -NH- Tét -COOCH2OCOtBu 48 87 4~H-
63. Et -NH- Tét (c) képletű csoport 19 61 -H-l·
a) +++ > 70% > ++ > 50% > + > 30% > —
b) NV - nem vizsgáltuk
HU 213 266 Β
Megjegyezzük, hogy a fenti példák természetesen a találmány oltalmi körén belül szabadon változtathatók, lényegében azonos eredmények érhetők el.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ciano- vagy 5-tetrazolilcsoport, mely utóbbi egy trifenil-metil-csoporttal lehet helyettesítve;
    Y jelentése -O-, -S(O)m-vagy -NR4-, ahol m értéke 0 vagy 1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy
    YR1 együtt piperidino- piperazino-, pirrolidino- vagy morfolinocsoportot alkot;
    n értéke 1 vagy 2; és
    R' jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amelynek alkil része adott esetben 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-, (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-oxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-oxi-, cinnamoil-oxivagy benzoil-oxi-csoporttal helyettesített azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1, R' és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R2, és n jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése halogénatom -, vagy
    b) az Y helyettesítőként oxigén- vagy kénatomot vagy
    -NH- csoportot, R1 jelentésében hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - (1-7 szénatomos alkil)-ortokarbonáttal vagy tioortokarbonáttal, karbonilező vagy tiokarbonilező reagenssel vagy (1-7 szénatomos alkil)- vagy alkálifém-izotiocianáttal reagáltatunk, vagy
    c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
    Z jelentése halogénatom, a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott - egy HYR1 általános képletű reagenssel vagy fémsójával reagáltatunk - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott -, vagy
    d) az Y helyettesítőként -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletű vegyületen - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - kénelvonás mellett gyűrűzárást hajtunk végre;
    és kívánt esetben
    i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése cianocsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, azidálunk, vagy ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’ és/vagy R2 jelentése karboxilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R' és/vagy R2 jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, és/vagy iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, alkilezünk vagy alkenilezünk és/vagy iv) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, tritilhalogeniddel reagáltatunk, vagy
    v) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, a védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy vi) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R' jelentése egy másik, adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, átészterezünk, vagy vii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1 -7 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R'jelentése karboxilcsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, észterezünk, és/vagy viii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -SO- csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése kénatom, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, oxidálunk, és/vagy ix) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1991.04. 23.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etoxi-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karbonsav és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.04. 23.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás /l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-1 - [/2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát vagy gyó28
    HU 213 266 Β gyászati célra alkalmas sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991. 04. 23.)
  4. 4. Eljárás stabil C-típusú l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-1 -[/2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát kristály előállítására, amely kristály az alábbi rácsnyílásokkal rendelkezik:
    0,35 nm; közepes 0,37 nm; gyenge 0,38 nm; közepes 0,40 nm; közepes 0,41 nm; gyenge 0,43 nm; gyenge 0,44 nm; közepes 0,46 nm; közepes 0,48 nm; közepes 0,51 nm; közepes 0,52 nm; gyenge 0,69 nm; gyenge 0,76 nm; gyenge 0,88 nm; közepes 0,90 nm; erős 1,59 nm; gyenge, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított /1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-1 -[/2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benz-imidazol-7-karboxilát bepárolt maradékát, amorf porát vagy C-típusútól eltérő kristályát megfelelő oldószerrel kevetjük.
    (Elsőbbsége: 1991. 04. 23.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1M. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 1—4. igénypontokban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati készítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: 1991. 04. 23.)
  6. 6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcso2 ρθη;
    Rz jelentése karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ciano- vagy 5-tetrazolilcsoport, mely utóbbi egy trifenil-metil-csoporttal lehet helyettesítve;
    Y jelentése -O-, -S(O)m- vagy -NR4-, ahol m értéke 0 vagy 1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 1 vagy 2; és
    R' jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amelynek alkil része adott esetben 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-, (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-oxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-oxi-, cinnamoil-oxi- vagy benzoil-oxi-csoporttal helyettesített - azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R' és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése halogénatom -, vagy
    b) az Y helyettesítőként oxigén- vagy kénatomot vagy -NH- csoportot, R1 jelentésében hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületek - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - (1-7 szénatomos alkil)-ortokarbonáttal vagy tioortokarbonáttal, karbonilező vagy tiokarbonilező reagenssel vagy (1-7 szénatomos alkil)- vagy alkálifém-izotiocianáttal reagáltatunk, vagy
    c) az Y helyettesítőként -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletű vegyületen - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - kénelvonás mellett gyürűzárást hajtunk végre;
    és kívánt esetben
    i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése ciano-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, azidálunk, vagy ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' és/vagy R2 jelentése karboxilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R' és/vagy R2 jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, és/vagy iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve Y-NR4- jelentését, alkilezünk vagy alkenilezünk vagy/és iv) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, tritil-halogeniddel reagáltatunk, vagy
    v) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy/és vi) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R'jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R' jelentése karboxilcsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, észterezünk, és/vagy vii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 01.)
    HU 213 266 Β
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletü hatóanyagot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 6. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati készítménnyé formáljuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 01.)
  8. 8. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, - a képletben R jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcso2 port;
    R jelentése karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ciano- vagy 5-tetrazolilcsoport, mely utóbbi egy trifenil-metil-csoporttal lehet helyettesítve;
    Y jelentése -0-, -S(O)m- vagy -NR4-, ahol m értéke 0 vagy 1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 1 vagy 2; és
    R' jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amelynek alkil része adott esetben 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-, (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karboniloxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi- vagy 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-csoporttal helyettesített azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben
    R1, R' és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - a képletben R2, és n jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése halogénatom -, vagy
    b) az Y helyettesítőként oxigén- vagy kénatomot vagy
    -NH- csoportot, R1 jelentésében hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására egy (IV) általános képletü vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - (1-7 szénatomos alkilj-ortokarbonáttal vagy tioortokarbonáttal, karbonilező vagy tiokarbonilező reagenssel vagy (1-7 szénatomos alkil)- vagy alkálifém-izotiocianáttal reagáltatunk, vagy
    c) az Y helyettesítőként -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására - a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletü vegyületen - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - kénelvonás mellett gyürűzárást hajtunk végre;
    és kívánt esetben
    i) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R2 jelentése cianocsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, azidálunk, vagy ii) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R' és/vagy R2 jelentése karboxilcsoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R' és/vagy R2 jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, és/vagy iii) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve Y -NR4jelentését, alkilezünk vagy alkenilezünk, vagy/és iv) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, tritil-halogeniddel reagáltatunk, vagy
    v) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületről, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy/és vi) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R'jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R' jelentése karboxilcsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, észterezünk, és/vagy vii) egy kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászati célra alkalmas sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990.08. 06.)
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont szerint előállított (I) általános képletü hatóanyagot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése a 8. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati készítménnyé formáljuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 08. 06.)
  10. 10. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcso2 Port;
    R2 jelentése karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ciano- vagy 5-tetrazolilcsoport, mely utóbbi egy trifenil-metil-csoporttal lehet helyettesítve;
    Y jelentése -O-, -S(O)m- vagy -NR4-, ahol m értéke 0 vagy 1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 1 vagy 2; és
    R' jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, amelynek alkil része adott esetben 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-, (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-oxi- vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben
    R1, R' és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - a képletben R2, és n jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése halogénatom -, vagy
    HU 213 266 Β
    b) az Y helyettesítőként oxigén- vagy kénatomot vagy -NH- csoportot, R1 jelentésében hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - (1-7 szénatomos alkil)-ortokarbonáttal vagy tioortokarbonáttal, karbonilező vagy tiokarbonilező reagenssel vagy (1-7 szénatomos alkil)- vagy alkálifém-izotiocianáttal reagáltatunk, vagy
    c) az Y helyettesítőként -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletű vegyületen - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - kénelvonás mellett gyűrűzárást hajtunk végre;
    és kívánt esetben
    i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése cianocsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott; azidálunk, vagy ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' és/vagy R2 jelentése karboxilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R' és/vagy R2 jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, és/vagy iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítőjelentése a tárgyi körben megadott, kivéve Y -NR4jelentését, alkilezünk vagy alkenilezünk, vagy/és iv) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, tritilhalogeniddel reagáltatunk, vagy/és
    v) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy/és vi) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R'jelentése karboxilcsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, észterezünk, és/vagy vii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 05. 30.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol
    R jelentése cianocsoport vagy 5-tetrazolilcsoport, amely egy trifenil-metil-csoporttal lehet helyettesítve;
    Y jelentése -O-; n értéke 1; és
    R' j elentése karboxilcsoport vagy (1 -7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amelynek alkil része adott esetben 2-7 szénatomos alkanoil-oxi- vagy (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített -, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők j elentése a tárgyi körben megadott - (1 -7 szénatomos alkil)-ortokarbonáttal reagáltatunk, és kívánt esetben
    i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése cianocsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, azidálunk, és/vagy ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' jelentése karboxilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R'jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, és/vagy iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, tritil-halogeniddel reagáltatunk, vagy iv) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, a védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy
    v) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R' jelentése karboxilcsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, észterezünk, és/vagy vi) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 05. 30.)
  12. 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás 2-etoxi-1 -[/2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karbonsav és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 05. 30.)
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 10-12. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése a 10-12. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati készítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 30.)
    HU 213 266 Β
  14. 14. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcso2 P°rt;
    Rz jelentése karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ciano- vagy 5-tetrazolilcsoport, mely utóbbi egy trifenil-metil-csoporttal lehet helyettesítve;
    Y jelentése -0-, -S(O)m- vagy -NR4-, ahol m értéke 0 vagy 1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 1 vagy 2; és
    R' jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amelynek alkil része adott esetben 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-, (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-oxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1, R' és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése halogénatom -, vagy
    b) az Y helyettesítőként oxigén- vagy kénatomot vagy
    -NH- csoportot, R1 jelentésében hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - (1-7 szénatomos alkil)-ortokarbonáttal vagy tioortokarbonáttal, karbonilező vagy tiokarbonilező reagenssel vagy (1-7 szénatomos alkil)- vagy alkálifém-izotiocianáttal reagáltatunk, vagy
    c) az Y helyettesítőként -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletű vegyületen - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - kénelvonás mellett gyürűzárást hajtunk végre;
    és kívánt esetben
    i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése cianocsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, azidálunk, vagy ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' és/vagy R2 jelentése karboxilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R' és/vagy R2 jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil— csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, és/vagy iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve Y -NR4jelentését, alkilezünk, vagy/és iv) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, a védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy
    v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990.04. 27.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol
    R1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    R jelentése cianocsoport vagy 5-tetrazolilcsoport, amely egy trifenil-metil-csoporttal lehet helyettesítve;
    Y jelentése -O-; n értéke 1; és
    R' jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amelynek alkil része adott esetben 2-7 szénatomos alkanoil-oxi- vagy (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített -, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - (1-7 szénatomos alkil)-ortokarbonáttal reagáltatunk, és kívánt esetben
    i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése cianocsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, azidálunk, és/vagy ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' jelentése karboxilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R'jelentése adott esetben a tárgyi körben megjelölt módon helyettesített (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, és/vagy iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 j elentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol R2 jelentése trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazol-5-il-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, a védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy iv) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990.04. 27.)
  16. 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti élj árás /1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etoxi-1 - [/2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát vagy gyógyászati célra alkalmas sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 04. 27.)
  17. 17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy a 14-16. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sój át - a képletben a helyettesítők jelentése a 14-16. igénypontban meg32
    HU 213 266 Β adott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati készítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: 1990. 04. 27.)
  18. 18. A 6. igénypont szerinti eljárás /l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil/-2-etilamino-1 - [/2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-benzimidazol-7-karboxilát és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
HU911347A 1990-04-27 1991-04-23 Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU213266B (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11314890 1990-04-27
JP14194290 1990-05-30
JP20866290 1990-08-06
JP26457990 1990-10-01
JP41367990 1990-12-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911347D0 HU911347D0 (en) 1991-10-28
HUT57736A HUT57736A (en) 1991-12-30
HU213266B true HU213266B (en) 1997-04-28

Family

ID=27526589

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911347A HU213266B (en) 1990-04-27 1991-04-23 Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00105P HU210871A9 (en) 1990-04-27 1995-04-18 Benyimidazole derivatives, their production and use

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00105P HU210871A9 (en) 1990-04-27 1995-04-18 Benyimidazole derivatives, their production and use

Country Status (22)

Country Link
US (4) US5196444A (hu)
EP (2) EP0720982B1 (hu)
JP (2) JP2514282B2 (hu)
KR (1) KR100200541B1 (hu)
CN (2) CN1048486C (hu)
AT (2) ATE227709T1 (hu)
CA (2) CA2204290C (hu)
CY (1) CY2150B1 (hu)
DE (3) DE69133149T2 (hu)
DK (2) DK0459136T3 (hu)
ES (2) ES2095266T3 (hu)
FI (2) FI108434B (hu)
GR (1) GR3022172T3 (hu)
HK (1) HK1000803A1 (hu)
HU (2) HU213266B (hu)
IE (1) IE911317A1 (hu)
LU (1) LU90224I2 (hu)
LV (1) LV10258B (hu)
NL (1) NL970044I2 (hu)
NO (3) NO300923B1 (hu)
NZ (1) NZ237949A (hu)
PT (1) PT97451B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7268145B2 (en) 1998-07-15 2007-09-11 Teijin Pharma Limited Thiobenzimidazole derivatives

Families Citing this family (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
TW274551B (hu) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5354759A (en) * 1991-09-12 1994-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotenin II antagonizing heterocyclic compounds
GB9201789D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic derivatives
TW284688B (hu) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP2682353B2 (ja) * 1991-11-20 1997-11-26 武田薬品工業株式会社 経口用医薬組成物およびその製造法
DE4203872A1 (de) * 1992-02-11 1993-08-12 Thomae Gmbh Dr K Imidazo(1,2-a)pyridine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH07507271A (ja) * 1992-03-03 1995-08-10 藤沢薬品工業株式会社 アンジオテンシン１１拮抗剤としてのベンズイミダゾール誘導体
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
DK154092D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
JP2787539B2 (ja) * 1993-02-26 1998-08-20 松森　　昭 ウイルス性疾患の予防または治療剤
JP3810020B2 (ja) * 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
JP2003306432A (ja) * 1993-04-22 2003-10-28 Takeda Chem Ind Ltd 腎疾患の予防または治療剤
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
US5391566A (en) * 1993-07-20 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
ZA945190B (en) * 1993-07-30 1995-02-24 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US6676967B1 (en) * 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
ATE194603T1 (de) * 1994-01-28 2000-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Ein verfahren zur herstellung von tetrazolyl- verbindungen
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
HUT74734A (en) * 1994-03-16 1997-02-28 Sankyo Co Use of biphenyl methyl imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions having ocular tension derpessant activity
AU677702B2 (en) * 1994-10-13 1997-05-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited A prophylactic or therapeutic drug for renal diseases
SE9501881D0 (sv) * 1995-05-19 1995-05-19 Astra Ab New pharmacological use of AII-receptor antagonists
SE9502219D0 (sv) * 1995-06-19 1995-06-19 Astra Ab Novel medical use
CA2232663C (en) * 1995-10-06 2008-04-08 Novartis Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
DK0882718T3 (da) * 1995-12-28 2005-12-12 Astellas Pharma Inc Benzimidazolderivater
JP4369994B2 (ja) 1996-02-29 2009-11-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト
CN1215338A (zh) * 1996-04-05 1999-04-28 武田药品工业株式会社 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
US5771604A (en) * 1997-04-07 1998-06-30 Maytag Corporation Clothes dryer air inlet arrangement
US6177587B1 (en) 1997-05-26 2001-01-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production method of aminobenzene compound
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
WO1999020260A2 (en) 1997-10-17 1999-04-29 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function
AU745838B2 (en) 1998-02-23 2002-04-11 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Benzimidazole derivative
DE19820151A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Candesartan
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
ATE354364T1 (de) 1998-12-23 2007-03-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von at-1 rezeptorantagonisten oder at- 2 rezeptormodulatoren zur behandlung von erkrankungen, die mit einer erhöhung an at-1 oder at-2 rezeptoren verbunden sind
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US7378108B1 (en) 1999-02-19 2008-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Percutaneous absorption preparation of compound having angiotensin II antagonistic activity
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
WO2000076489A2 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
US6972287B1 (en) 1999-06-10 2005-12-06 Pfizer Inc. Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
EP1197226B1 (en) * 1999-07-21 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agents for ameliorating troubles following cerebrovascular failure and inhibiting progress thereof
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
CA2382549C (en) * 1999-08-30 2005-03-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
PL356422A1 (en) 2000-02-18 2004-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tnf-alpha inhibitors
SE0002353D0 (sv) * 2000-06-22 2000-06-22 Astrazeneca Ab New use
WO2002014319A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
CA2426674A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing or treating portal hypertension
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
EP1420016A4 (en) * 2001-08-03 2006-11-15 Takeda Pharmaceutical CRYSTAL AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
WO2003020315A1 (fr) * 2001-08-28 2003-03-13 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un antagoniste du recepteur d'angiotensine ii
US7107198B2 (en) * 2001-11-02 2006-09-12 Sun Microsystems, Inc. Automatic generation of reduced-size circuit models including inductive interaction
EP1444988A4 (en) 2001-11-13 2007-04-25 Takeda Pharmaceutical CANCER AGENT
DE10205335A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2005531508A (ja) * 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
CA2519490A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphis of valsartan
US7504516B2 (en) * 2003-03-27 2009-03-17 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of candesartan cilexetil
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
WO2004094391A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) * 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
ES2348300T3 (es) * 2003-08-27 2010-12-02 Zentiva, K.S. Procedimiento para eliminar el grupo protector trifenilmetano.
GB0322552D0 (en) * 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
TW200523257A (en) * 2003-09-26 2005-07-16 Novartis Ag Use of organic compounds
CA2542499A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of candesartan cilexetil
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2005051928A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for production of tetrazolyl compounds
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2005206603A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチルの調製
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2005077941A2 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
BRPI0508880A (pt) 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
CN1953973A (zh) * 2004-05-05 2007-04-25 特瓦制药工业有限公司 高纯度坎地沙坦酯的制备
JP2005330277A (ja) * 2004-05-19 2005-12-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチル多形体
JP2009185060A (ja) * 2004-05-19 2009-08-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチル多形体
US7588779B2 (en) * 2004-05-28 2009-09-15 Andrx Labs, Llc Pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
WO2005123720A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Fine particles of the angiotensin ii antagonist candesartan cilexetil and process for production thereof
US7186749B2 (en) 2004-08-23 2007-03-06 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
BRPI0514572A (pt) 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de tiazolo-naftila
PL1799199T3 (pl) 2004-10-08 2012-09-28 Novartis Ag Zastosowanie inhibitorów reniny do zapobiegania lub leczenia dysfunkcji rozkurczowej albo rozkurczowej niewydolności serca
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
JPWO2006046528A1 (ja) * 2004-10-29 2008-05-22 興和株式会社 糸球体疾患治療剤
EP1655298A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel polymorph forms of candesartan cilexetil
WO2006050922A1 (en) 2004-11-11 2006-05-18 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the synthesis of tetrazoles
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
DE102004060699A1 (de) * 2004-12-16 2006-06-22 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Candesartan
PT1833801E (pt) * 2004-12-22 2008-08-25 Algry Quimica S L Compostos intermediários para a preparação de antagonistas do receptor da angiotensina ii
WO2006074218A2 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate candesartan formulations
CN101103021A (zh) * 2005-01-14 2008-01-09 特瓦制药工业有限公司 粗坎地沙坦西酯的制备
WO2006079496A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Lek Pharmaceuticals D.D. New pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as lipophilic crystalline substance
EP1863801B1 (en) * 2005-03-30 2010-09-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
TW200719896A (en) * 2005-04-18 2007-06-01 Astrazeneca Ab Combination product
CN100400536C (zh) * 2005-04-30 2008-07-09 重庆圣华曦药业有限公司 坎地沙坦酯c-型晶体的制备方法
KR100978592B1 (ko) * 2005-05-10 2010-08-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 안정한 미세 분말 칸데사탄 실렉세틸 및 이것의 제조 방법
EP1896455A2 (en) * 2005-06-06 2008-03-12 Medichem, S.A. Process for the preparation of tetrazolyl compounds
ES2264641B1 (es) * 2005-06-17 2008-03-01 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de derivados de bencimidazol y sus intermedios.
EP1904483A1 (en) 2005-07-13 2008-04-02 F. Hoffmann-Roche AG Benzimidazole derivatives as 5-ht6,5-ht24
SI22127A (sl) * 2005-10-07 2007-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo kandesartan cileksetila
CZ299265B6 (cs) * 2005-10-20 2008-05-28 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100344625C (zh) * 2005-12-22 2007-10-24 浙江天宇药业有限公司 一种制备坎地沙坦的方法
US7943780B2 (en) * 2006-02-15 2011-05-17 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of candesartan cilexetil
CN101024643A (zh) 2006-02-20 2007-08-29 上海艾力斯医药科技有限公司 咪唑－5－羧酸类衍生物、制备方法及其应用
WO2008035360A2 (en) * 2006-06-13 2008-03-27 Alembic Limited Novel crystalline forms of candesartan cilexetil, candesartan, tritylated candesartan and tritylated candesartan cilexetil
EP2066649A1 (en) * 2006-07-28 2009-06-10 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of amorphous and crystalline forms of candesartan cilexetil using column chromatography
CA2660427A1 (en) 2006-08-10 2008-02-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
WO2008044244A2 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Matrix Laboratories Ltd One pot process for the preparation of candesartan
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
ES2315141B1 (es) * 2006-11-23 2009-12-22 Quimica Sintetica, S.A Procedimiento para la preparacion de cardesartan cilexetilo en forma cristalina.
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
KR101112515B1 (ko) * 2006-12-06 2012-02-24 상하이 알리스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 이미다졸-5- 카복실산 유도체의 염 및 그 제조방법 및 상기 염으로 구성되는 약학 조성물
CN101214242A (zh) 2007-01-05 2008-07-09 上海艾力斯医药科技有限公司 新的药用组合物
EP1952806A1 (en) 2007-02-01 2008-08-06 Helm AG Process for the preparation of adsorbates of candesartan
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
KR101126383B1 (ko) 2007-02-07 2012-04-12 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 3환계 화합물
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
EP2117540A1 (en) 2007-03-01 2009-11-18 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US20090048316A1 (en) * 2007-03-08 2009-02-19 Minutza Leibovici Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil
NZ579851A (en) * 2007-03-28 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a ph control agent
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
SI22488A (sl) * 2007-04-24 2008-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalni 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil 1-((2'-cianobifenil-4-il)metil) - 2-etoksi-1h-benz(d)imidazol -7-karboksilat in proces za njegovo pripravo
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
RU2009141539A (ru) 2007-04-25 2011-05-27 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. (Il) Комплекс фармацевтического наполнителя
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP2170868A1 (en) * 2007-07-11 2010-04-07 Alembic Limited An improved process for the preparation of candesartan cilexetil
EP2200975A1 (en) 2007-09-07 2010-06-30 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
US7989484B2 (en) 2008-04-29 2011-08-02 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009157001A2 (en) * 2008-06-24 2009-12-30 Hetero Research Foundation Process for preparation of candesartan cilexetil
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CN101648918B (zh) * 2008-08-15 2013-01-09 联化科技股份有限公司 坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法
PT2165702E (pt) 2008-09-17 2012-02-07 Helm Ag Composições estáveis e rapidamente dissolvidas de candesartan cilexetil preparadas com granulação húmida
EA201170549A1 (ru) * 2008-10-10 2012-01-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинированная терапия с использованием блокаторов рецепторов ангиотензина и антагонистов рецепторов вазопрессина
KR100995755B1 (ko) 2008-10-31 2010-11-19 일동제약주식회사 트리틸 칸데사르탄 실렉세틸의 개선된 제조방법
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
US7956054B2 (en) 2009-07-07 2011-06-07 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
WO2011011232A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011080684A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of candesartan cilexetil
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
WO2011092666A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of candesartan cilexetil, polymorphic forms of n-trityl candesartan and their uses thereof
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
CN101880241B (zh) * 2010-07-14 2013-04-17 浙江美诺华药物化学有限公司 一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101251741B1 (ko) * 2010-12-16 2013-04-05 동화약품주식회사 칸데사르탄실렉세틸의 개선된 제조방법
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
CN102198129B (zh) * 2011-03-22 2016-03-30 浙江华海药业股份有限公司 含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的口服片剂
CN102206186A (zh) * 2011-04-18 2011-10-05 张家港市信谊化工有限公司 坎地沙坦环合物的制备方法
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
WO2013041944A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of micronized candesartan cilexetil
JP5850697B2 (ja) * 2011-10-18 2016-02-03 株式会社トクヤマ カンデサルタンシレキセチルの製造方法
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
CN102391254B (zh) * 2011-12-16 2013-03-13 珠海润都制药股份有限公司 一种坎地沙坦的制备方法
CN103304543A (zh) * 2012-03-12 2013-09-18 邓俐丽 一种坎地沙坦酯的制备方法
CN102633816A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 李莎 头孢西丁酯化前体药物化合物及口服制剂
AU2013255050B2 (en) 2012-05-01 2016-07-28 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
BR112014027618A2 (pt) 2012-05-07 2017-06-27 Bayer Pharma AG processo para a fabricação de uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo nifedipina e candesartan cilexetil
US20140134187A1 (en) 2012-06-25 2014-05-15 The Johns Hopkins University Therapeutic and diagnostic methods for autism spectrum disorders and other conditions
US9486503B2 (en) 2012-10-04 2016-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal agent for suppressing malignant tumor metastasis
CN102952040A (zh) * 2012-11-20 2013-03-06 峨眉山天梁星制药有限公司 一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
CN104098550A (zh) * 2014-07-17 2014-10-15 浙江华海药业股份有限公司 一种精制三苯甲基坎地沙坦的方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2016192099A1 (zh) * 2015-06-05 2016-12-08 浙江华海药业股份有限公司 一种制备三苯甲基坎地沙坦的方法
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
EP3219309A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 K.H.S. Pharma Holding GmbH Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
CN108778334A (zh) 2016-03-24 2018-11-09 第三共株式会社 用于治疗肾脏疾病的药物
CN106432201B (zh) * 2016-09-14 2019-04-23 威海迪素制药有限公司 一种坎地沙坦酯结晶的制备方法
CA3067918A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonish for the prevention or treatment of hypertension in cats
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
US11660266B2 (en) 2018-04-11 2023-05-30 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
US20220089526A1 (en) 2019-01-02 2022-03-24 Linhai Huanan Chemical Co., Ltd. Synthesis Method for Candesartan Cilexetil Intermediate
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
CN110514758A (zh) * 2019-08-21 2019-11-29 天地恒一制药股份有限公司 一种坎地沙坦酯有关物质的检测方法
WO2022033202A1 (zh) * 2020-08-13 2022-02-17 南京海融医药科技股份有限公司 布洛芬酯类前药、药物组合物以及制备方法和应用
US11655220B2 (en) 2020-10-22 2023-05-23 Hetero Labs Limited Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
EP4370101A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 Adamed Pharma S.A. A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
CN114149414B (zh) * 2021-12-23 2023-08-04 浙江永宁药业股份有限公司 一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification
EP4374855A1 (en) 2022-11-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical dosage form of candesartan and indapamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526896A (en) * 1978-12-26 1985-07-02 Riker Laboratories, Inc. Tetrazol-5-yl 2-nitro-3-phenylbenzofurans and antimicrobial use thereof
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4775679A (en) * 1985-04-25 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Certain heterocyclic-ethyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4764623A (en) * 1987-06-15 1988-08-16 American Home Products Corporation N-(1H-tetrazol-5-yl-alkylphenyl)polyfluoroalkanamides
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7268145B2 (en) 1998-07-15 2007-09-11 Teijin Pharma Limited Thiobenzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US5705517A (en) 1998-01-06
ES2095266T3 (es) 1997-02-16
EP0720982B1 (en) 2002-11-13
JPH0899960A (ja) 1996-04-16
HK1000803A1 (en) 1998-05-01
IE911317A1 (en) 1991-11-06
FI982761A0 (fi) 1998-12-21
DE19875004I2 (de) 2002-03-28
KR100200541B1 (ko) 1999-06-15
EP0459136A1 (en) 1991-12-04
CA2204290A1 (en) 1991-10-28
HU210871A9 (en) 1995-08-28
PT97451B (pt) 1997-01-31
HU911347D0 (en) 1991-10-28
FI911936A (fi) 1991-10-28
DE69123784D1 (de) 1997-02-06
NO970195L (no) 1997-01-16
FI911936A0 (fi) 1991-04-22
HUT57736A (en) 1991-12-30
ATE146779T1 (de) 1997-01-15
FI114983B (fi) 2005-02-15
NZ237949A (en) 1995-07-26
LV10258B (en) 1995-04-20
NO1998018I1 (no) 1998-06-25
JPH04364171A (ja) 1992-12-16
JP2853611B2 (ja) 1999-02-03
US5401764A (en) 1995-03-28
CA2204290C (en) 2001-12-18
ATE227709T1 (de) 2002-11-15
DK0720982T3 (da) 2003-03-17
FI108434B (fi) 2002-01-31
GR3022172T3 (en) 1997-03-31
US5328919A (en) 1994-07-12
CA2040955A1 (en) 1991-10-28
NL970044I1 (nl) 1998-03-02
AU647469B2 (en) 1994-03-24
CN1048486C (zh) 2000-01-19
NO911586L (no) 1991-10-28
NL970044I2 (nl) 1998-06-02
CN1058966C (zh) 2000-11-29
NO970195D0 (no) 1997-01-16
EP0720982A1 (en) 1996-07-10
KR910018359A (ko) 1991-11-30
CN1055927A (zh) 1991-11-06
NO911586D0 (no) 1991-04-22
EP0459136B1 (en) 1996-12-27
LU90224I2 (fr) 1998-05-11
CA2040955C (en) 1998-02-03
NO302752B1 (no) 1998-04-20
CY2150B1 (en) 2002-08-23
ES2181742T3 (es) 2003-03-01
JP2514282B2 (ja) 1996-07-10
FI982761A (fi) 1998-12-21
DE69133149D1 (de) 2002-12-19
US5196444A (en) 1993-03-23
LV10258A (lv) 1994-10-20
DE69133149T2 (de) 2003-03-13
DE69123784T2 (de) 1997-04-17
PT97451A (pt) 1992-01-31
AU7533191A (en) 1991-11-21
NO300923B1 (no) 1997-08-18
CN1147515A (zh) 1997-04-16
DK0459136T3 (da) 1997-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213266B (en) Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5962491A (en) Benzimidazole derivatives and use thereof
US7538133B2 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
AU668357B2 (en) Compounds having angiotensine II antagonistic activity
RU2052455C1 (ru) Производные бензимидазола их фармацевтически приемлемые соли стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина ii
SK282473B6 (sk) Benzimidazolová zlúčenina a spôsob jej prípravy, stabilný kryštál, farmaceutický prípravok a medziprodukt
RU2098411C1 (ru) Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе
IL97882A (en) History of N-Aralkyl Benzimidazole, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
IE83797B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use and use as angiotensin II antagonists
PL169116B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu
LT3246B (en) Benzimidazole derivatives, their production and use in pharmaceutical compositions