CN1061973A - 噻吩并咪唑衍生物及其制备方法及用途 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
式(I)的苯并咪唑衍生物及其盐：
式中，环A除了含R3基外还可任意含取代基；R4为
氢或任意取代的烃基，并可通过杂原子键合；R2和R3
各为能形成阴离子或易转化成阴离子的基团；X为
亚苯基同苯基间的直键或链长≤2个原子的间隔基；
n为1或2的整数，式(I)具有强的血管紧张素II对
抗活性及抗高血压活性，因此可用来治疗循环系统疾
病诸如高血压，心脏病(如心脏肥大，心力衰竭，心肌
梗塞等)，中风，肾炎等。
Description
本发明涉及药理作用有效的新型噻吩并咪唑衍生物及其合成用的中间体。
更具体地说，本发明涉及以通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐类，
式中，环A是噻吩环，它除了含R3基外，还可任意含有取代基;R1是氢或可通过一个杂原子相连结的任意取代的烃基;R2和R3各为能形成阴离子的基团或容易往阴离子转化的基团;X是亚苯基和苯基间的直接键或主链原子为2个或少于2个的间隔基;n为1或2的整数，该化合物具有强的血管紧张素Ⅱ对抗活性及有效的抗高血压活性，可用作治疗循环性的疾病的治疗剂诸如高血压疾病，心脏病（如心脏肥大，心力衰竭，心肌梗塞等），大脑中风症，带蛋白尿的肾炎，动脉硬化等。
高血压蛋白原酶一血管紧张素系统与醛甾酮系统一起，同调节全身血压、体液体积、电解质间平衡等体内环境恒定功能有关。血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂（ACE抑制剂）（这种转化酶产生具有强烈血管收缩作用的血管紧张肽素Ⅱ）的研制已经澄清了原酶-血管紧张素系统同高血压之间的关系。由于血管紧张素Ⅱ通过其受体对细胞膜的作用收缩血管，使血压升高，血管紧张素Ⅱ对抗物，如ACE抑制剂，会对治疗由血管紧张素引起的高血压有用。有报导说，各种血管紧张素Ⅱ类似物，诸如肌丙抗增压素（Saralasin），肌丙抗增压素〔Sar1，Ala8〕等等，均具有有效的血管紧张素Ⅱ对抗物的活性。但是，也有报导说，如果将肽对抗物肠道外给药，它们的作用是不长的，当口服给药时，它们是不起作用的〔M.A.Ondetti & D、W、Cushman，Annual Reports in Medicinal Chemistry，13，82-91（1978）〕。
另一方面，可解决在这些肽对抗物上发现的问题，对非肽的血管紧张素Ⅱ对抗物进行了研究。在该领域最早的研究中，日本公开特许71073/1981，71074/1981，92270/1982，和15768/1983，美国专利4，355，040，4，340，598等已公开了具有血管紧张素Ⅱ对抗物活性的咪唑衍生物。以后，欧洲专利EP-0253310，EP-0291969，EP-0324377，以及日本公开特许23868/1988，117876/1989，公开了改进的咪唑衍生物。在美国专利4，880，804公开苯并咪唑衍生物的同时，欧洲专利EP-0323841及日本公开特许287071/1989，也公开了吡咯，吡唑及三唑衍生物作血管紧张素Ⅱ对抗物。
本发明人认为，具有调节高血压蛋白原酶-血管紧张素系统功能，並可临床上用于治疗循环疾病（诸如高血压，以及如心脏肥大，心力衰竭，心肌梗塞等心脏病，大脑中风症等）的化合物，要求必须具有有效的血管紧张素Ⅱ受体对抗活性，並经口服给药显示出强而长效的血管紧张素Ⅱ对抗作用和抗高血压作用，根据上面的设想，他们已研究以完成本发明。
更具体地说，本发明涉及式（Ⅰ）的化合物或其盐类，
式中，环A是噻吩环，它除了含R3基外，还可任意含有取代基;R1是氢或可通过一个杂原子相连结的任意取代的烃基;R2和R3各为能形成阴离子的基团或容易往阴离子转化的基团;X是亚苯基和苯基间的直接键或主链原子为2个或少于2个的间隔基;n为1或2的整数。
谈及上面的通式（Ⅰ），其中，用作R1的烃基包括如烷基，链烯基，链炔基，环烷基，芳基及芳烷基，它们之中，优选的是烷基，链烯基，以及环烷基。
用于R1的烷基是碳原子数为1～约8的低级烷基，它们可以是直链，也可以是支链，它们包括如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，庚基，辛基等。
用于R1的链烯基是碳原子数为2～约8的低级链烯基，它们可以是直链，也可以是支链，它们包括如乙烯基，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，异丁烯基，2-辛烯基等。
用于R1的链炔基是碳原子数为2～约8的低级链炔基，它们可以是直链，也可以是支链，它们包括如乙炔基，丙炔基，丁炔基，辛基等。
用于R1的环烷基是碳原子数为3～约6的低级环烷基，它们包括如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
上述的烷基，链烯基，链炔基和环烷基可以用下面的基团取代，这些基团有羟基，任意取代的氨基（如氨基，甲氨基等），卤素，低级（C1-4）烷硫基，低级（C1-4）烷氧基等。
用于R1的芳烷基包括如苯基-低级（C1-4）烷基诸如苄基，苯乙基等，该芳烷基可以在苯环的任意位置用如以下基团取代，这些基团有卤素（如F，Cl，Br，等），硝基，低级（C1-4）烷氧基（如甲氧基，乙氧基等），低级烷基（C1-4）（如甲基，乙基等），或类似物。
用于R1的芳基包括如苯基，该芳基可以在苯环的任意位置用例如以下基团取代，这些基团有卤素（如F，Cl，Br等），硝基，低级（C1-4）烷氧基（如甲氧基，乙氧基等）。低级（C1-4）烷基（如甲基，乙基等），或类似物。
用于R1的烃基可以通过一个杂原子同咪唑骨架相连结。这类杂原子包括-O-，-S（O）m-〔其中m指0，1或2〕，-N（R5）-〔其中R5代表氢或任意取代的低级（C1-4）烷基〕，优选的杂原子是-O-，-S-，及-NH-。
用于R1的上述烃基中，优选的是通过一个杂原子可同咪唑环相连的含1～约6个碳原子的任意取代的低级烷基或类似物，更为优选的是通过氧或硫原子同咪唑环相连的含1～约4个碳原子的低级烷基。
用于R2或R3的能形成阴离子或易转化成阴离子的基团的例子包括羧基，四唑基，三氟甲磺酰胺（NHSO2CF3），磷酸，磺酸，氰基，低级（C1-4）烷酯基等。这些基团可以用任意取代的低级烷基〔如低级（C1-4）烷基等〕或酰基〔如低级（C2-5）烷酰基，任意取代的苯甲酰基等〕加以保护。上述的基团可以包括能形成阴离子或无论用化学方法或如生理条件下的生理方法（如通过体内酶催化的氧化，还原或水解等体内反应）均易转化成阴离子的那些基团。
以下这类化合物可以用作合成的中间体，其中，R2或R3是能形成阴离子的基团或易用化学方法（如氧化，还原或水解）转化成阴离子的基团（例如，经任意保护的四唑基，氰基以及类似物），经任意保护的四唑基的例子如具有以下通式的基团。
式中，R代表甲基，三苯甲基，2-四氢吡喃基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，或任意取代的 
基（如对甲氧基 
基，对硝基苄基等）。
可用于R2的上述基团中，优选的例子是四唑基或用任意取代的低级烷基任意保护的羧基或酰基，以及三氟甲磺酰胺。
可用于R3的优选的基团包括经任意酯化或酰胺化的羧基（如具有式-CO-D′的基团〔式中，D′是ⅰ）羟基，ⅱ）任意取代的氨基（如氨基，N-低级（C1-4）烷氨基，N，N-二低级（C1-4）烷氨基等）或ⅲ）任意取代的烷氧基｛如a），其中烷基可随意用以下基团取代的低级（C1-6）烷氧基，这类基团有羟基，任意取代的氨基（如氨基，二甲氨基，二乙氨基， 
啶子基，吗啉代基等），卤素，低级（C1-6）烷氧基，低级烷硫基（C1-6），或任意取代的二氧戊环基（如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基等），或b）。具有-O（CH）（R7）OCOR8式的基团〔式中R7是（1）氢，（2）C1-6的直链或支链的低级烷基（如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等），或（3）C5-7环烷基（如环戊基，环己基，环庚基等），式中R8是（1）C1-6直链或支链的低级烷基（如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等），（2）（C2-8低级链烯基（如乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基等），（3）C5-7环烷基（如环戊基，环己基，环庚基等），（4）用C5-7环烷基（如环戊基，环己基，环庚基等）或芳基（如苯基等）取代的C1-3低级烷基（如 基，对氯 
基，苯乙基，环戊基甲基，环己基甲基等），（5）用C5-7环烷基（如环戊基，环己基，环庚基等）或芳基（如苯基等）取代的C2-3低级链烯基（如肉桂基等，诸如含乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基等链烯基的环烷基-C2-3链烯基或芳基-C2-3链烯基），（6）芳基，诸如任意取代的苯基（如苯基，对甲苯基，萘基等），（7）C1-6直链或支链的低级烷氧基（如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基等），（8）C2-8直链或支链的低级链烯氧基（如烯丙氧基，异丁烯氧基等），（9）C5-7环烷氧基（如环戊氧基，环己氧基，环庚氧基等），（10）以C5-7环烷基（如环戊基、环己基、环庚基等）或芳基（如可取代或未取代的苯基等）取代的C1-3烷氧基（所述取代的烷氧基包括环烷基或芳基具有诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等烷氧基的C1-3烷氧基，如 氧基、苯乙氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等），（11）用C5-7环烷基（例如环戊基，环己基，环庚基等）或芳基（例如任意取代的苯基等）取代的C2-3低级链烯氧基（所述取代的链烯氧基包括含有链烯氧基部分诸如乙烯氧基，丙烯氧基，烯丙氧基，异丙烯氧基等的环烷基-或芳基-C2-3链烯氧基等），例如肉桂氧基等，或（12）芳氧基诸如任意取代的苯氧基（如苯氧基，对硝基苯氧基，萘氧基等）〕｝〕），可用于R3的优选的基团还包括任意保护的四唑基〔如用烷基（如低级（C1-4）烷基等）或酰基（如低级（C2-3）烷氧基，任意取代的苯甲酰基等）〕。用于R3的取代基的优选例子包括-COOH，及其盐，-COOMe，-COOEt，-COOtBu，-COOPr，新戊酰氧基甲酯基，1-（环己氧基羰氧基）乙酯基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环-4-基甲酯基，乙酰氧基甲酯基，丙酰氧基甲酯基，正丁酰氧基甲酯基，异丁酰氧基甲酯基，1-（乙氧基羰氧基）乙酯基，1-（乙酰氧基）乙酯基，1-（异丁酰氧基）乙酯基，环己基羰氧基甲酯基， 
氧基甲酯基，肉桂酯基，环戊基羰氧基甲酯基等。这些基团可包括能形成阴离子（如COO，及其衍生物等）或用化学方法或如生理条件下的生理方法（如通过体内酶催化的氧化，还原或水解等体内反应）均易转化成阴离子的那些基团。R3可以是羧基或其药物前体衍生物，或者R3可以是能够在体内生理地或化学地转化成阴离子的那些基团。
噻吩环除含R3基团外，还可以任意含有取代基，这类取代基的例子包括卤素（如F，Cl，Br，等）;硝基;氰基;任意取代的氨基〔如氨基，N-低级（C1-4）烷氨基（如甲氨基等），N，N-二低级（C1-4）烷氨基（如二甲氨基等），N-芳氨基（如苯氨基等），脂环氨基（如吗啉代基， 啶子基， 
嗪基，N-苯基 嗪基等），等〕;分子式为-W-R6的基团〔式中W为一个化学键，-O-，-S-，或-C（＝O）-，R6为氢或任意取代的低级（C1-4）烷基（如用羟基，任意取代的氨基（如氨基等），卤素，低级（C1-4）烷基等随意取代的低级（C1-4）烷氧基等等〕;分子式为-（CH2）l-CO-D的基团〔式中，D为ⅰ）氢，ⅱ）羟基，ⅲ）氨基，ⅳ）N-低级（C1-4）烷氨基，ⅴ）N，N-二低级（C1-4）烷氨基或ⅵ）其烷基部分用以下基团任意取代的低级（C1-6）烷氧基，这类基团是a）羟基，b）任意取代的氨基（如氨基，二甲氨基，二乙氨基， 啶子基，吗啉代基等），c）卤素，d）分子式为-OC（R7）HQCOR8的基团〔式中，R7和R8与上述意义相同〕，e）低级（C1-6）烷氧基，f）低级（C1-6）烷硫基，或g）用任意取代的二氧戊环基（如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基等）任意取代的低级（C1-6）烷氧基），l指0或1〕;用烷基（如低级（C1-4）烷基等）或酰基（如低级（C2-5）烷酰基，任意取代的苯甲酰基等）任意保护的四唑基;三氟甲磺酰胺;磷酸;或磺酸。
X表示邻近的亚苯基同苯基直接键合或通过主链原子为2或少于2的间隔基相连接。作为间隔基来说，可以举出任何一个例子，只要它是一个二价链，其中构成直链的原子数为1或2，它也可带有支链。这类间隔基的例子包括低级（C1-4）亚烷基，-C（O）-，-O-，-S-，-N（H）-，-C（＝O）-N（H）-，-O-C（H2）-，-S-C（H2）-，-C（H）＝C（H）-，等。
前面的式（Ⅰ）所表示的化合物中，本发明的优选实施方案是化合物（Ⅰ-1）或化合物（Ⅰ-2）〔更优选的是化合物（Ⅰ-1）〕，其分子式如下：
〔式中，R1是通过-杂原子任意键合的低级（C1-6）烷基;R3是-CO-D1基团〔或中，D1为羟基，氨基，N-低级（C1-4）烷氨基，N，N-二低级（C1-4）烷氨基或用以下基团任意取代的低级（C1-4）烷氧基，这类基团是羟基，氨基，卤素，低级（C2-6）链烷酰氧基（如乙酰氧基，新戊酰氧基等），1-低级（C1-6）烷酯氧基（如甲酯氧基，乙酯氧基，环己酯氧基等），或烷基部分的低级（C1-4）烷氧基，或用低级烷基（C1-4）或酰基（如低级（C2-5）烷酰基，苯甲酰基等任意保护的四唑基;R2是四唑基或羧基（最好是四唑基），它们可以用任意取代的低级（C1-4）烷基（如甲基，三苯甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，对甲氧基 
基，对硝基 
基等）或酰基（如低级（C2-5）烷酰基，苯甲酰基等）任意保护;R4是氢，卤素，低级（C1-4）烷基，低级（C1-4）烷氧基，硝基，-CO-D″基〔式中，D″为羟基，或低级（C1-2）烷氧基〕，或用低级（C1-4）烷基任意取代的氨基（优选的是氢，低级（C1-4）烷基，卤素，更优选的是氢）〕。
制备方法
上述通式（Ⅰ）化合物可通过下面图示的几种反应方案制备。反应（a）
〔式中，A，R1，R2，R3，Z和n的意义同上，X为卤素〕
各用约1～3摩尔的碱和烷基化剂，溶剂通常用诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，乙腈，丙酮，丁酮等。
碱的例子有氢化钠，叔丁氧钾，碳酸钾及碳酸钠。
作为烷基化剂，可采用下面这类化合物，例如取代的卤化物（如氯化物，溴化物，碘化物等），取代的磺酸酯（如对甲苯磺酸甲酯等等）等。
虽然反应条件可随碱同烷基化剂的组合而改变，通常，反应宜在0℃～室温下进行1～10小时。
在上述的烷基化反应中，随被烷基化的N原子位置的不同，常制得两种异构体（Ⅰ）和（Ⅰ′）的混合物。虽然化合物（Ⅰ）同化合物（Ⅰ′）的产量比随所用反应条件及噻吩环上的取代基有所不同，但这两种化合物易于分别用常规的分离纯化方法（如重结晶，柱色谱等）能制成纯产品。
反应（b）是通过使合适保护的四唑衍生物（Ⅰa〕脱保护来制得化合物（Ⅰb）。
该反应中，脱护条件随所用保护基团（R）而不同。当R为三苯甲基，2-四氢吡喃基，甲氧基甲基或乙氧基甲基时，反应常在含约0.5N～约2NHCl或醋酸的醇水溶液（醇的例子有甲醇、乙醇等）中于室温下进行1～10小时。
反应（c）是通过使一种卤化剂发生反应来制得卤化物（Ⅰd）。该反应通常在一种溶剂中采用约1～5摩尔的卤化剂进行。可采用下面这类化合物作卤化剂，例如氯化剂（如氯，N-氯代琥珀酰亚胺等），溴化剂（如溴，N-溴代琥珀酰亚胺，N-溴代乙酰胺等），氟化剂（如氟等）。下面这类化合物可用作溶剂，它们是卤代烃（如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳等），醚（如乙醚，二噁烷，四氢呋喃（THF）等），醋酸，三氟醋酸等。
虽然该反应的条件可随所用卤化剂和溶剂的组合而改变，通常反应最好在0℃～室温下进行约1～10小时。
反应（d）是通过使酯（Ⅰe）水解来制取羧酸（Ⅰf）。该反应相对于-摩尔化合物（Ⅰe）采用约1～3摩尔的碱，反应通常在诸如含水醇液（如甲醇，乙醇，甲基溶纤素等）等这类溶剂中进行。采用如氢氧化钠，氢氧化钾等这类化合物作碱。
该反应在室温至100℃下进行1～40小时，最好是在溶剂的沸点附近进行约5～40小时。
反应（e）是通过使2-巯基化合物（Ⅰg）在碱存在下及有机溶剂中发生烷基化反应来制取烷硫基化合物（Ⅰh）。
该反应相对于一摩尔化合物（Ⅰg）采用1～约3摩尔的碱以及1～约3摩尔的烷基化剂，常用的溶剂为诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈，丙酮，丁酮，乙醇，甲醇，水等。
所用的碱为苛性钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁氧钾，氢氧化钾等。
所用的烷基化剂为卤化物（如甲基碘，乙基碘，丙基碘，丁基碘或它们的溴化物或氯化物）。
虽然反应条件可随所用的碱，烷基化剂及溶剂而不同，该反应通常在0℃至溶剂的沸点下进行1～5小时。
反应（f）是通过使化合物（Ⅰh）同合适的氧化剂（如间氯过苯甲酸等）反应生成亚砜（Ⅰi），然后再通过同各种亲核试剂（如醇类，胺类，硫醇类等）反应来制取化合物（Ⅰj）。
通过化合物（Ⅰh）氧化制取亚砜和砜化合物（Ⅰi）的反应通常在诸如卤代烃（如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等）或醚（如四氢呋喃，二噁烷之类溶剂中进行。提到可用作氧化剂的这类化合物其中包括有机过酸如间氯过苯甲酸等，N-卤代羧酸酰胺如N-溴代琥珀酰亚胺等。这类氧化剂的用量宜当量于一摩尔化合物（Ⅰh）略为过量。更具体地说，用一摩尔氧化剂产生亚砜化合物，而用2摩尔氧化剂则产出砜化合物。通常该反应最好在0℃至室温下进行3～10小时。
另外，反应（f）是通过使上面制得的亚砜或砜化合物（Ⅰi）同各种亲核试剂相反应来制取化合物（Ⅰj）。
该反应的条件可随所用亲核试剂而改变。在用醇的反应中，宜采用由醇和金属钠制得的醇盐（如甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠等）。采用可用作亲核试剂的醇做反应溶剂，使相对于一摩尔化合物（Ⅰi）多大约2～5倍的醇盐在溶剂沸点附近通常反应约1～3小时。
在用胺的反应中，使用相对一摩尔化合物（Ⅰi）约3～10摩尔的胺。通常用醇（如乙醇等）作溶剂，但也可用大过量的胺。该反应宜在溶剂的沸点至150℃下进行1～10小时。
反应（g）是通过在碱存在下保护四唑基，接着保护羧基制得酯化合物（Ⅰm），然后在酸性条件下脱去保护基团来制得化合物（Ⅰn）。
在从化合物（Ⅰk）制备化合物（Ⅰl）中，每一摩尔化合物（Ⅰk）使用约1～1.5摩尔的烷基化剂。该反应所用溶剂的例子包括卤代烃诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等，醚类诸如二噁烷，四氢呋喃等，乙腈，吡啶等。
这类碱的例子包括碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，吡啶等。
这类烷基化剂的例子包括卤化物诸如三苯甲基氯化物，甲氧基甲基氯化物等。
虽然反应条件随所用碱和烷基化剂的组合而不同，但优选是采用三苯甲基氯化物，在三乙胺存在下，以二氯甲烷作溶剂，于0℃至室温下，使反应进行1～3小时。
在从由上面制得的化合物（Ⅰl）制备化合物（Ⅰm）的反应中，每一摩尔化合物（Ⅰl）使用约1～3摩尔的烷基化剂。
被用于该反应的溶剂的例子包括酰胺诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等，乙腈，二甲亚砜，丙酮，丁酮等。
碱的例子包括碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，叔丁氧钾等。
烷基化剂的例子包括卤化物诸如环己基1-碘乙基碳酸酯，乙基1-碘乙基碳酸酯，新戊酰氧甲基碘化物等。虽然反应条件随所用碱和烷基化剂的组合而不同，优选的是使化合物（Ⅰl）在碳酸钾存在下靠加入烷基化剂在DMF中于室温下反应30分钟至一小时。
由此制得的化合物（Ⅰm）宜按类似于反应（b）的方法进行脱保护反应。
当采用三苯甲基作四唑基的保护基团时，宜在大约室温下于甲醇或乙醇中同时添加1NHCl进行该反应，反应时间约为30分钟至一小时。
反应（h）是通过使腈化合物（Ⅰo）在有机溶剂中与各种叠氮化物反应，把腈化合物（Ⅰo）转化成四唑化合物（Ⅰb）。
每一摩尔化合物（Ⅰo）采用约1～5摩尔的叠氮化物来进行该反应，通常用诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲苯，苯等作反应溶剂。
这类叠氮化物的例子包括三烷基锡叠氮化物（如三甲基锡叠氮化物，三丁基锡叠氮化物，三苯基锡叠氮化物等），以及叠氮酸或其胺盐。
当采用有机锡叠氮化物时，通过使用相对于化合物（Ⅰo）1～4倍那样多摩尔的叠氮化物，在甲苯或苯的回流条件下，使该反应进行约1～4天。而当使叠氮酸或其铵盐发生反应时，宜通过采用相对于化合物（Ⅰo）约1～5倍那样多摩尔的叠氮化钠和氯化铵或叔胺（如三乙胺，三丁胺等），在二甲基甲酰胺（DMF）中于100～120℃进行该反应，反应时间为1～4天。在这种情况下，有时可以靠添加适当份额的叠氮化物看到反应时间及产率的改进。
由上面反应（a）至（h）制得的反应产物能简单地通过常规的分离和精制方法如柱色谱，重结晶等加以分离。
顺便说一下，这些化合物（Ⅰ）通过常规方法可用生理上可接受的酸或碱转变成盐。这些盐包括如与无机酸，诸如盐酸，硫酸，硝酸，或类似物的盐，以及随化合物的不同，生成与有机酸诸如乙酸，硝酸，琥珀酸，马来酸或类似物的盐，与碱金属诸如钠、钾等的盐，以及与碱土金属诸如钙等的盐。
这些化合物中，起始化合物（Ⅱ）可通过如下面的参考文献所述的方法或与其类似的方法合成。
（1）B.Heinz and R.Hellmuth，Monatsh，Chem.，107，299（1976），
（2）Y.Tominaga，H.Fujito，Y.Matsuda and G.Kobayashi，Heterocycles，6，1871（1977），
（3）T.Tominaga，H，Fujito，Y.Matsuda and G.Kobayashi，Heterocycles，12，401（1979），
（4）B.R.Fishwick，D.K.Rowles and C.J.M.Stirling，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1983，834，
（5）Ph.Rossy，F.G.M.Vogel，W.Hoffmann，J.Paust and
A.Neurrenbach，Tetrahedron Lett.，22，3493（1981），
（6）F.Outurquin and P.Claude，Bull.Soc.Chim.Fr.，1983，153，
（7）C.Galvez，F.Garcia and J.Garcia，J.Chem.Research，1985，296
而在起始化合物（Ⅲ）中，其中n为1的化合物（Ⅲ）即化合物（Ⅲa），可从市场上买到，或者，也可以按例如下面文献所述的方法使化合物（Ⅳ）发生卤甲基化反应，来简单地制取;
1）J.R.E.Hoover，A.W.Chow，R.J.Stedman，N.M.Hall，H.S.Greenberg，M.M.Dolan and R.J.Feriauto，
J.Med.Chem.，7，245（1964），
2）R.J.Stedman，J.R.E.Hoover，A.W.Chow，M.M.Dolan，N.M.Hall and R.J.Feriauto，
J.Med.Chem.，7，251（1964），
3）H.Gilman and R.D.Gorsich，J.Am.Chem.Soc.，78，2217（1956），
4）M.Orchin and E.Oscar Woolfolk，67，122（1945）
〔式中，各记号意义与前面相同〕
由此制得的化合物（Ⅰ）及其盐毒性不大，对血管紧张素Ⅱ的血管收缩和高血压作用有很强的抑制能力，对动物，尤其是哺乳动物（如人，狗，兔，鼠等）起降低血压的作用，因此，不仅可用来治疗高血压，还可用于治疗循环性疾病诸如心力衰竭（心脏肥大，心脏闭锁不全，心肌梗塞等），大脑中风症，带尿蛋白的肾炎，动脉硬化等。
为供上面的治疗使用，化合物（Ⅰ）及其盐可做成口服或非口服给药的药剂或配方，如粉剂，粒剂，片剂，胶囊，针剂等。它们可单由至少一种上述化合物组成，也可由这类化合物同药理上可接受的载体，赋形剂，稀释剂的混合物组成。
剂量随要治疗的疾病，症状，对象及给药方法而有所不同。在用来治疗成人的原发性高血压时，口服的日剂量1～50毫克或静脉注射的日剂量1～30毫克宜分成2到3次给药。
〔操作实施例〕
通过下面的配方实施例，参照实例，操作实施例及实验实例，将对本发明作更具体的说明，不过，它们不应被解释成以任何形式限制本发明。
配方实施例
当采用本发明的化合物（Ⅰ）治疗循环紊乱时诸如高血压，心脏病，大脑中风症，带蛋白尿的肾炎，动脉硬化等，可按照如下面的配方使用
1.胶囊
（1）2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸 10毫克
（2）乳糖 90毫克
（3）微晶纤维素 70毫克
（4）硬脂酸镁 10毫克
一个胶囊180毫克
将（1），（2），（3）及（4）的一半混合並造粒，往粒子里添加（4）的其余一半，把全体装入明胶胶囊。
2.片剂
（1）2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸 10毫克
（2）乳糖 35毫克
（3）玉米淀粉 150毫克
（4）微晶纤维素 30毫克
（5）硬脂酸镁 5毫克/
一片230毫克
将（1），（2），（3），（4）的2/3，（5）的1/2混合並造粒，往粒子里添加（4）和（5）的其余部分，然后将混合物制成片。
3.针剂
（1）2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸钠盐 10毫克
（2）肌醇 100毫克
（3）苯甲醇 20毫克/
一个安瓿 130毫克
将（1），（2）和（3）溶于注射用蒸馏水中，使全部体积为2毫升，把它装入一个安瓿。整个过程在无菌条件下进行。
4.胶囊
（1）2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸 10毫克
（2）乳糖 90毫克
（3）微晶纤维素 70毫克
（4）硬脂酸镁 10毫克/
一个胶囊 180毫克
将（1），（2），（3）及（4）的一半混合並造粒，往粒子里添加入（4）的其余部分，並全部装入明胶胶囊
5.片剂
（1）2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸 10毫克
（2）乳糖 35毫克
（3）玉米淀粉 150毫克
（4）微晶纤维素 30毫克
（5）硬脂酸镁 5毫克/
一片 230毫克
将（1），（2），（3），（4）的2/3，及（5）的1/2混合並造粒，往粒子里添加入（4）和（5）的其余部分，然后将混合物压制成片。
6.针剂
（1）2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸钠盐 10毫克
（2）肌醇 100毫克
（3）苯甲醇 20毫克/
一个安瓿 130毫克
将（1），（2），（3）溶解于注射用蒸馏水中，使全部体积为2毫升，把它装入一个安瓿。整个过程在无菌条件下进行。
7.胶囊
（1）2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酸基甲酯 10毫克
（2）乳糖 90毫克
（3）微晶纤维素 70毫克
（4）硬脂酸镁 10毫克/
一个胶囊 180毫克
将（1），（2），（3）及（4）的一半混合並造粒，往粒子里添加（4）的其余部分，並全部装入明胶胶囊。
8.片剂
（1）2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酸基甲酯 10毫克
（2）乳糖 35毫克
（3）玉米淀粉 150毫克
（4）微晶纤维素 30毫克
（5）硬脂酸镁 5毫克/
一片 230毫克
将（1），（2），（3）及（4）的2/3，（5）的1/2混合並造粒，往粒子里添加（4）和（5）的其余部分，然后将混合物压制成片。
参照实例1
2-丁基噻吩并〔3，4-d〕咪唑
将3，4-二氨基噻吩（1，7克）和盐酸戊亚胺酸乙酯盐酸化合物（3.0克）与乙醇（30毫升）的混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，将残渣溶于乙酸乙酯同饱和NaHCO3水溶液的混合物中。用水洗涤有机层，干燥，並浓缩而干。提浓物用硅胶柱色谱纯化得结晶产物，用异丙醚重结晶得无色结晶（0.72克，27%），熔点：118～120℃，1H-NMR（核磁共振谱）（200MH2，CDCl3）δ：0.95（3H，t），1.35-1.54（2H，m），1.73-1.88（2H，m），2.79（2H，t），6.75（2H，brs），8.50（1H，br s）。红外IR（KBr）cm-1：3200-2200，1530，1480，1440，1390，1240，1230，1160，830，815，760，740。
参照实例2
2，3-二氢化-4-甲基-2-氧代噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将3，4-二氨基-2-甲基噻吩-5-羧酸甲酯（1.9克）和N，N′-二羰基二咪唑（1.8克）与10毫升DMF的混合物在50℃搅拌一小时。往反应混合物里加水得到结晶产物。用甲醇重结晶得无色针状物（2.0克，95%），熔点341-343℃（分解）。1H-NMR（200MHZ，DMSO-d6）δ：2.33（3H，s），3.74（3H，S），10.71（1H，S），11.06（1H，S）。
IR（KBr）cm-1：3320，3150，1735，1680，1590，1445，1360，1285，1200，1100，975，810，755，745。
作C8H8N2O3S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：45.28;3.80;13.20
测定值：45.44;3.72;13.23
参照实例3
2，3-二氢化-4-甲基-2-硫代噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸甲酯
将3，4-二氨基-2-甲基噻吩-5-羧酸甲酯（1.0克）和N，N′-磁代羰基二咪唑（1.1克）与DMF（5毫升）的混合物在50℃搅拌一小时。往反应混合物里加水得到结晶产物。用DMF-水重结晶得到无色棱晶（1.2克，定量产率），熔点285-288℃（分解）。
1HNMR（200MHZ，DMSO-d6）δ：2.41（3H，S），3.76（3H，S），12.5（1H，brS）。
IR（KBr）cm-1：1700，1570，1485，1440，1425，1415，1330，1200，1180，1100，750。
参照实例4
2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将2，3-二氢化-4-甲基-2-硫代噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（1.1克），乙基碘（0.75克），2NNaoH（2.4毫升）及甲醇（30毫升）的混合物在室温搅拌3小时。浓缩反应混合物，往其中加水得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷混合物重结晶得无色棱晶（1.0克，83%），熔点159-160℃。
1H-NMR（200MHZ，CDCl3）δ：1.44（3H，t），2.62（3H，S）3.30（2H，q），3.87（3H，S），9.55（1H，br s）。
IR（KBr）cm-1：1690，1675，1665，1650，1620，1545，1465，1440，1330，1320，1240，1120，1105。
参照实例5
4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将3，4-二氨基-2-甲基噻吩-5-羧酸甲酯（1.9克）与甲酸（5ml）的混合物在回流下加热4小时。浓缩反应混合物，往其中加水，然后滤去不溶物。滤液用NaHCO3水溶液中和得结晶产物。用甲醇重结晶得浅棕色棱晶（0.2克，38%），熔点266-267℃（分解）。
作C8H8N2O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：48.97 4.11 14.28
测定值：49.05 3.95 14.12
1H-NMR（90MHZ，DMSO-d6）δ：2.60（3H，S），3.79（3H，S），8.20（1H，S）
IR（KBr）cm-1：1690，1525，1505，1465，1440，1370，1315，1300，1265，1200，1160，1100，945，875，760。
按照参照实例4基本上相同的方法，合成下列化合物。
参照实例13
2-丁基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕-噻吩并〔3，4-d〕咪唑
将氢化钠（60%，油状，0.13克）加到2-丁基噻吩并〔3，4-d〕咪唑（0.54克）与DMF（3毫升）的溶液中。混合物在冰浴冷却下搅拌15分钟，往其中添加4-〔2-（N-三苯甲基四唑-5-基）苯基〕苄溴，接着在室温再搅拌2小时。往反应混合物里加水，用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用水洗涤，干燥並浓缩至干。用硅胶柱色谱纯化该提浓物。将由此得到的三苯甲基化合物溶于甲醇（18毫升）和氯仿（6毫升）的混合物中。往溶液里加入1N盐酸（7.5毫升），将混合物在室温搅拌一小时。把反应混合物浓缩至干，残余物用水悬浮。调节混合物的PH到3-4，並用氯仿萃取。有机层用水洗涤，干燥，並浓缩至干。用硅胶柱色谱纯化该提浓物得结晶产物。用乙酸乙酯-甲醇混合物重结晶得无色结晶（0.53克，41%），熔点：209-211℃。
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.88（3H，t），1.27-1.46（2H，m），1.59-1.74（2H，m），5.22（2H，s），6.66（1H，d），7.05（1H，d），7.08（2H，d），7.18（2H，d），7.50-7.71（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1595，1520，1470，1440，1430，1400，815，770，760，725.
作C23H22N6S.O.2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：66.07;5.40;20.10
实验值：66.10;5.25;20.29
参照实例14
2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯14a）3，4-二氨基噻吩-2-羧酸甲酯
按照下列文献〔F.G.M.Vogel，J.Paust & A，Neurrenbach，Liebigs Ann Chem，1972（1980），以及A.Fliri & K.Hohenlohe-Oehringen，Chem.Ber.，113，607（1980）〕所述的方法制得无色结晶状的题头化合物。
熔点：95～97℃
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：3.83（3H，s），6.40（1H，s）.
14b）2-巯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯
采用参照实例3的同样步骤从参照实验14a）所得的3，4-二氨基噻吩-2-羧酸甲酯制得淡黄色结晶状的题头化合物，熔点250～255℃（分解）。
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：3.79（3H，s），7.13（1H，s）.
14c）2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用参照实例4同样的步骤用参照实例14b）所得的2-巯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯制得无色棱晶状的题头化合物，熔点：164-165℃
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.48（3H，t），3.32（2H，q），3.91（3H，s），7.18（1H，s），9.21（1H，br s）.
操作实施例1
2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将氢化钠（60%油，0.13克）在冰冷却下加到2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.77克）与8毫升DMF的溶液中，混合物在冰浴冷却下搅拌15分钟，往其中加入4-〔2′-（N-三苯甲基四唑-5-基）苯基〕苄溴（1.8克），接着再在室温搅拌2小时。往反应混合物里加水，並用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤有机层，干燥，然后浓缩至干。用硅胶柱色谱纯化提浓物得第一级分（1-取代化合物）及第二级分（3-取代化合物）。将由第一级分所得的黄浆（三苯甲基化合物）溶于氯仿（10毫升）与甲醇35毫升的混合物中，加入1.7毫升1NHCl并在室温搅拌一小时。浓缩反应混合物至干并往其中加水。用1N NaoH调节混合物的PH到3～4，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，干燥並浓缩。用硅胶柱色谱纯化提浓物。将所得粗产物结晶用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂重结晶得无色针状产物（0.69克，46%），熔点216-218℃（分解）。
作C24H22N6O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.76;4.52;17.13
测定值：58.48;4.41;16.89
参照实例15
2-乙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
由操作实施例1所述第二级分所得的结晶被溶于氯仿（5毫升）。往溶液里添加1N HCl（1.0毫升），混合物于室温搅拌一小时。用1N NaOH调节反应混合物的PH到3-4並浓缩至干。往提浓物里加水並用氯仿萃取该混合物。萃取液用水洗涤，干燥（Na2SO4），並浓缩至干。用硅胶柱色谱纯化提浓物得结晶产物。用氯仿-异丙醚混合溶剂重结晶得淡黄色结晶（0.1克，7%），熔点：192～196℃（分解）
作C24H22N6O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.76;4.52;17.13
实验值：59.16;4.65;17.31
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.37（3H，t），2.28（3H，s），3.28（2H，q），3.73（3H，s），5.20（2H，s），7.01-7.11（4H，m），7.32-7.37（1H，m），7.44-7.59（2H，m），7.90-7.94（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1690，1530，1440，1410，1360，1310，1280，1270，1190，1110，760.
操作实施例2
2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
将2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.25克）溶于甲醇（8毫升）同1N NaOH（1.5毫升）的混合物中。在回流下加热溶液12小时。用盐酸调节反应溶液的PH到3-4。往其中加水，然后用甲醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶沉淀出的结晶得无色针状产物（0.16克，67%），熔点194-195℃（分解）。
作C23H20N6O2S2的元素分析
C（%） H（%） N（%）
计算值 57.97;4.23;17.63
测定值 57.68;4.36;17.49
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.34（3H，t），2.54（3H，s），3.24（2H，q），5.66（2H，s），7.02-7.12（4H，m），7.51-7.72（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1680，1600，1530，1445，1300，1220，1190，1165，1085，775，750
参照实例16
2-乙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按操作实施例2基本上同样的步骤，用2-乙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.1克）制得浅棕色晶状题头化合物（0.06克），熔点192-195℃（分解）。
作C23H20N6O2S2·H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.32;4.31;17.44
测定值：57.51;4.37;17.12
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.39（3H，t），2.28（3H，s），3.35（2H，q），5.28（2H，s），7.08（4H，s），7.53-7.74（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1610，1600，1530，1435，1410，1400，1360，1350，1280，1110，750
操作实施例3：
4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将氢化钠（60%油，48毫克）在冰冷却下加到4-甲基噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸甲酯（0.20克）的DMF（2ml）溶液中。使混合物搅拌15分钟，往其中加入4-〔2′-（N-三苯甲基四唑-5-基）苯基〕苄溴（0.68克），再在室温搅拌一小时。往反应混合物里加水，並用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用水洗涤，干燥並浓缩至干。用硅胶柱色谱纯化提浓物得第一级分及第二级分。由第一级分所得油状物被溶于氯仿（3毫升）-甲醇（12毫升）混合溶剂中，加入0.5毫升1N HCl，使混合物在室温搅拌一小时。真空脱除溶剂。往残渣里加水，用1N NaOH调节其PH到3-4，再用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，干燥並浓缩至干。用硅胶柱色谱纯化提浓物。所得结晶用乙酸乙酯-己烷混合溶剂重结晶得无色针状物（0.12克，28%），熔点188-189℃。
作C22H18N6O2S·0.2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.87;4.27;19.36
测定值：60.83;4.17;19.24
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.59（3H，s），3.71（3H，s），5.65（2H，s），7.06（2H，d），7.14（2H，d），7.49-7.71（4H，m），8.40（1H，s）.
IR（KBr）cm-1：1680，1600，1530，1425，1330，1275，1225，1140，1080，880，750.
参照实例17
6-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯
由操作实施例3所述第二级分制得的结晶产物被溶于氯仿（3毫升）-甲醇（12毫升）混合溶剂中。往溶液里加1N HCl（0.5毫升），使混合物在室温搅拌一小时。真空脱除溶剂，往残渣里加水。用1N NaOH调节混合物的PH到3-4，再用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，干燥並浓缩至干。用硅胶柱色谱纯化提浓物。由此所得结晶产物用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂重结晶得淡黄色棱晶（50毫克，12%），熔点：225-227℃（分解）。
作C22H18N6O2S·0.2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.87;4.27;19.36
测定值：60.83;4.20;19.30
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）：2.29（3H，s），3.73（3H，s），5.42（2H，s），7.10（4H，s），7.52-7.72（4H，m），8.51（1H，s）.
IR（KBr）cm-1：1690，1500，1445，1435，1330，1285，1200，1110.
参照实例18
5-〔4′-（4，6-二溴-2-丁基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-1-基）-甲基联苯-2-基〕四唑钾盐
将溴（0.11克）的醋酸（0.5毫升）溶液逐滴加到2-丁基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑（0.15克）的醋酸（3毫升）溶液中。使混合物于室温搅拌一小时，接着真空脱除溶剂。往残渣里加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤並干燥。真空脱除溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化。将所得浆状物溶于甲醇（1毫升），往其中加2-乙基己酸钾盐（87毫克）。将甲苯（10毫升）加到混合物中，在减压下浓缩。过滤收集所得沉淀物並干燥得微细结晶产物（47毫克，21%），熔点：246-248℃（分解）。
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.85（3H，t），1.28-1.42（2H，m），1.55-1.70（2H，m），5.30（2H，s），6.98（2H，d），7.13（2H，d），7.24-7.37（3H，m），7.52-7.57（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1490，1475，1405，1355，1110，760.
作C23H19Br2KN6S·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：44.60;3.25;13.57
测定值：44.49;3.15;13.59
操作实施例4
4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑）-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
将4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.1克）与1N NaOH（1.5毫升）和甲醇（5毫升）的混合物在回流下加热两天。用1N HCl中和该反应混合物得结晶产物。用甲醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶得无色结晶（0.1克，定量产率）熔点：187-189℃（分解）。
作C21H16N6O2S·1/4MeOH·1/2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.43;4.22;19.57
测定值：59.52;4.21;19.32
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.57（3H，s），5.66（2H，s），7.05（2H，d），7.18（2H，d），7.48-7.70（4H，m），8.36（1H，s）.
IR（KBr）cm-1：1680，1605，1525，1505，1330，1255，1240，1215，1150，775，765.
操作实施例5
2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸新戊酰氧甲酯
5a）2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
将三苯甲基氯化物（0.6克）加到2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基〕联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸（0.92克）及三乙胺（0.3毫升）的二氯甲烷（20毫升）溶液中。使混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用水洗涤，干燥，接着真空脱除溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷混合溶剂重结晶得无色针状物（1.36克，98%），熔点：138-140℃。
作C42H34N6O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：70.17;4.77;11.69
测定值：69.99;4.74;11.65
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.34（3H，t），2.62（3H，s），3.22（2H，q），5.51（2H，s），6.88-7.04（10H，m），7.16-7.32（10H，m），7.39-7.44（2H，m），7.85-7.90（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1690，1650，1600，1530，1445，1410，1310，1260，1230，1190，1160，755，740，690.
5b）2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸新戊酰氧甲酯
将K2CO3（0.15克）和新戊酰氧碘甲烷（0.25克）加到三苯甲基化合物（0.6克，由操作实施例5a制得）的DMF（5毫升）溶液，使混合物于室温搅拌一小时。往其中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤並干燥，接着蒸发溶剂得浆状物。将它溶于甲醇（10毫升）-氯仿（5毫升）混合溶剂中。往溶液里加入1N HCl（6毫升），使混合物在室温搅拌30分钟。经浓缩往里加水，接着用氯仿萃取。萃取液用水洗涤並干燥，然后真空脱除溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化得无色粉末状结晶（0.33克，67%），熔点：107-110℃（分解）。
作C29H30N6O4S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.96;5.12;14.23
测定值：58.84;5.37;13.93
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.14（9H，s），1.42（3H，t），2.63（3H，s），3.30（2H，q），5.67（2H，s），7.14-7.25（4H，m），7.40-7.45（1H，m），7.50-7.64（2H，m），8.17-8.21（1H，m）
IR（KBr）cm-1：2975，1750，1730，1700，1600，1480，1450，1320，1230，1165，1130，1080，1060，1030，985，750，730.
操作实施例6
2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸1-（环己酯氧基）乙酯
将K2CO3（0.15克），1-（环己酯氧基）氯乙烷（0.21克）及碘化钾（85毫克）加到2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸（0.6克，由操作实施例5a制得）的DMF（5毫升）溶液中。使混合物在60℃搅拌一小时。往其中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后真空脱除溶剂得浆状物，将它溶于甲醇（10毫升）和氯仿（5毫升）中。加入1N的HCl（6毫升），使混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，往其中加水，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，干燥，接着真空脱除溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化得无色粉状结晶产物（0.36克，66%），熔点：105-108℃（分解）。
作C32H34N6O5S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.42;5.30;12.99
测定值：59.66;5.56;12.58
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.17-1.85（16H，m），2.64（3H，s），3.31（2H，q），4.46-4.58（1H，m），5.68（2H，d），6.87（1H，q），7.14（4H，s），7.41-7.46（1H，m），7.48-7.63（2H，m），8.08-8.13（1H，m）
IR（KBr）cm-1：2950，1755，1690，1450，1320，1275，1260，1230，1165，1050，1020，1000，935，900，750.
操作实施例7
4-甲基-2-甲硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作实施例基本相同的步骤，用4-甲基-2-甲硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.94克）制得淡黄色针状题头化合物（0.85克，45%），熔点221-225℃。
作C23H20N6O2S2·0.4H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.10;4.33;17.37
测定值：57.34;4.30;17.19
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.56（3H，s），2.65（3H，s），3.69（3H，s），5.63（2H，s），7.06（4H，s），7.50-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1700，1600，1460，1430，1425，1320，1235，1185，1170，1090，750.
操作实施例8
4-甲基-2-丙硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作实施例1基本相同的步骤用4-甲基-2-丙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（1.0克）制得无色片状题头化合物（1.0克，53%），熔点：222-226℃（分解）。
作C25H24N6O2S2·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.46;4.91;16.36
测定值：58.39;4.87;16.31
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.95（3H，t），1.63-1.80（2H，m），2.55（3H，s），3.24（2H，t），3.68（3H，s），5.63（2H，s），7.05（4H，s），7.51-7.71（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1700，1600，1455，1430，1320，1240，1165，1085，750.
参照实施例19
4-甲基-2-丙硫基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如参照实施例15基本相同的步骤，用4-甲基-2-丙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（1.0克）制得无色结晶题头化合物（82毫克，4%），熔点：203-208℃（分解）。
作C25H24N6O2S2·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.46;4.91;16.36
测定值：58.55;4.76;16.12
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.00（3H，t），1.68-1.86（2H，m），2.29（3H，s），3.36（2H，t），3.78（3H，s），5.31（2H，s），7.03-7.12（4H，m），7.51-7.73（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1690，1530，1440，1430，1410，1360，1340，1320，1270，1190，1105，1070，755.
操作实施例9
2-烯丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作实施例1基本相同的步骤，用2-烯丙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯制得无色针状产物（0.7克，44%），熔点：203-205℃（分解）。
作C25H22N6O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.74;4.41;16.72
测定值：59.51;4.36;16.59
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.56（3H，s），3.67（3H，s），3.95（2H，d），5.12-5.18（1H，m），5.28-5.37（1H，m），5.63（2H，s），5.87-6.08（1H，m），7.06（4H，s），7.51-7.72（4H，m）
IR（KBr）cm-1：1680，1595，1450，1425，1315，1235，1160，1085，750.
参照实施例20
2-烯丙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如参照实施例15基本相同的步骤，用2-烯丙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.7克）制得无色针状产物（16毫克，1.0%），熔点132-140℃（分解）。
作C25H22N6O2S2·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.69;4.53;16.43
测定值：58.73;4.36;16.27
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.29（3H，s），3.77（3H，s），4.06（2H，d），5.16-5.22（1H，m），5.30（2H，s），5.34-5.44（1H，m），5.93-6.16（1H，m），7.02-7.12（4H，m），7.49-7.67（4H，m）.
操作实施例10
2-异丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作实施例1基本相同的步骤，用2-异丙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.82克）制得无色针状产物（0.62克，41%），熔点：210-214℃（分解）。
作C25H24N6O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.50;4.79;16.65
测定值：59.36;4.80;16.71
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.40（6H，d），2.56（3H，s），3.68（3H，s），3.89-4.03（1H，m），5.61（2H，s），7.03（4H，s），7.49-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1680，1590，1445，1425，1325，1315，1240，1160，1150，1085，750.
参照实施例21
2-异丙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如参照实施例15基本相同的步骤用2-异丙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.82克）制得无色结晶产物（12毫克，0.8%），熔点132-138℃（分解）。
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.46（6H，d），2.29（3H，s），3.77（3H，s），4.01-4.19（1H，m），5.28（2H，s），7.00-7.11（4H，m），7.47-7.66（4H，m）.
操作实施例11
2-丁硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作实施例1基本相同的步骤，从2-丁硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（1.10克）制得淡黄色棱晶产物（0.8克，40%），熔点：196-198℃（分解）。
作C28H26N6O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.86;5.05;16.20
测定值：59.86;5.04;15.96
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.88（3H，t），1.29-1.47（2H，m），1.60-1.75（2H，m），2.55（3H，s），3.26（3H，t），3.68（3H，s），5.62（2H，s），7.04（4H，s），7.50-7.70（4H，m）
IR（KBr）cm-1：1690，1600，1450，1430，1420，1315，1230，1160，1085，750.
参照实施例22
2-丁硫基-4-甲基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如参照实施例15基本相同的步骤从2-丁硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（1.10克）制得淡黄色棱晶产物（12毫克，0.6%），熔点108-110℃（分解）。
作C26H26N6O2S2·H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.19;5.26;15.66
测定值：58.48;4.93;15.21
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.93（3H，t），1.34-1.52（2H，m），1.66-1.81（2H，m），2.28（3H，s），3.38（3H，t），3.76（3H，s），5.29（2H，s），7.01-7.11（4H，m），7.49-7.67（4H，m）.
操作实施例12
2-己硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作实施例1基本相同的步骤从2-己硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（1.25克）制得无色针状产物（0.75克，31%），熔点：135-136℃（分解）。
作C28H30N6O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：61.51;5.53;15.37
测定值：61.28;5.53;15.30
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.88（3H，t），1.26-1.45（6H，m），1.67-1.82（2H，m），2.58（3H，s），3.27（3H，t），3.77（3H，s），5.73（2H，s），7.14-7.24（4H，m），7.28-7.42（1H，m），7.49-7.63（2H，m），7.17-8.22（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1680，1595，1450，1425，1315，1235，1190，1160，1085，750.
参照实施例23
2-己硫基-4-甲基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基〕-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如参照实施例15基本相同的步骤从2-己硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（1.25克）制得淡黄色结晶产物（18毫克，0.7%），熔点：152-154℃（分解）。
作C28H30N6O2S2·0.4H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.72;5.60;15.17
测定值：60.91;5.36;15.18
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.89（3H，t），3.31（3H，t），3.74（3H，s），5.22（2H，s），7.03-7.13（4H，m），7.32-7.37（1H，m），7.46-7.60（2H，m），7.95-8.00（1H，m）.
操作实施例13
2-环己基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作实施例1基本相同的步骤从2-环己硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.65克）制得无色针状产物（0.48克，42%），熔点：169-171℃（分解）。
作C28H28N6O2S2·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.74;5.28;15.18
测定值：60.93;5.21;15.15
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.25-1.77（8H，m），2.08-2.17（2H，m），2.61（3H，s），3.77（3H，s），3.83-3.95（1H，m），5.74（2H，s），7.14-7.24（4H，m），7.38-7.43（1H，m），7.49-7.63（2H，m），8.19-8.23（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1690，1605，1450，1440，1320，1240，1170，1100，760.
操作实施例14
2-烯丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
将氢氧化锂一水合物（0.15克）加到2-烯丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑）-5-基〕联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.59克）与四氢呋喃（10毫升）和水（5毫升）的混合物，並在50℃使混合物搅拌20小时。将其浓缩至干，往残渣里加入水。用1N HCl调节溶液的PH为3-4得结晶产物。用甲醇-乙酸乙酯重结晶得无色结晶产物（0.35克，60%），熔点135-136℃（分解）。
作C24H20N6O2S2·0.6H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.72;4.28;16.83
测定值：57.74;4.26;16.98
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.54（3H，s），3.93（2H，d），5.10-5.16（1H，m），5.27-5.36（1H，m），5.66（2H，s），5.85-6.06（1H，m），7.06（4H，s），7.50-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1675，1595，1525，1440，1300，1220，1180，1160，1080，925，770，750
操作实施例15
4-甲基-2-甲硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用如操作实施例14基本相同的方法从4-甲基-2-甲硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.71克）制得无色结晶状（0.35克，51%）题头化合物，熔点：188-190℃（分解）。
作C22H18N6O2S2·0.2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.69;3.98;18.03
测定值：56.59;3.79;18.01
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.54（3H，s），2.64（3H，s），5.66（2H，s），7.03-7.13（4H，m），7.51-7.71（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1650，1640，1590，1530，1450，1435，1340，1325，1305，1170，750.
操作实施例16
4-甲基-2-丙硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从4-甲基-2-丙硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.84克）制得无色结晶状题头化合物（0.5克，62%），熔点161-162℃（分解）。
作C24H22N6O2S2·0.4H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.91;4.62;16.88
测定值：57.90;4.43;16.90
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.95（3H，t），1.61-1.80（2H，m），2.53（3H，s），3.23（2H，t），5.67（2H，s），7.02-7.11（4H，brs），7.49-7.71（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1680，1600，1530，1445，1305，1225，1190，1185，1165，770，750.
参照实施例24
4-甲基-2-丙硫基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从4-甲基-2-丙硫基-3-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（45毫克）制得无色结晶状题头化合物（28毫克，65%），熔点192-197℃。
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.99（3H，t），1.67-1.85（2H，m），0.28（3H，s），3.35（2H，t），5.29（2H，s），7.08（4H，s），7.52-7.73（4H，m）.
操作实施例17
2-异丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法，从2-异丙基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.55克）制得无色针状题头化合物（0.37克，68%），熔点182-184℃（分解）。
作C24H22N6O2·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.70;4.64;16.82
测定值：57.87;4.95;16.88
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.39（6H，d），2.55（3H，s），3.88-4.03（1H，m），5.66（2H，s），7.06（4H，s），7.51-7.72（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1650，1640，1590，1530，1450，1430，1380，1240，1160，1150，930，770，750.
操作实施例18
2-丁硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从2-丁硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.65克）制得无色针状题头化合物（0.47克，74%），熔点161-163℃（分解）。
作C25H24N6O2S2·0.4H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.67;4.88;16.42
测定值：58.64;4.60;16.58
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.89（3H，t），1.28-1.47（2H，m），1.60-1.74（2H，m），2.54（3H，s），3.25（3H，t），5.66（2H，s），7.07（4H，s），7.50-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1640，1590，1530，1450，1315，1160，770，750
操作实施例19
2-己硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法，从2-己硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.6克）制得无色针状题头化合物（0.47克，78%），熔点150-152℃（分解）。
作C27H28N6O2S2·0.7H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.47;5.43;15.41
测定值：59.31;5.36;15.51
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.89（3H，t），1.21-1.39（6H，m），1.60-1.77（2H，m），2.53（3H，s），3.24（3H，t），5.65（2H，s），7.01-7.10（4H，m），7.49-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1650，1640，1600，1530，1460，1440，1320，1260，1250，1160，775，750.
操作实施例20
2-环己基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从2-环己硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.4克）制得无色针状题头化合物（0.25克，64%），熔点187-190℃（分解）。
作C27H26N6O2S2·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.09;5.04;15.57
测定值：60.02;4.81;15.51
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.32-1.73（8H，m），2.00-2.10（2H，m），2.54（3H，s），3.77-3.90（1H，m），5.66（2H，s），7.05（4H，s），7.50-7.71（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1640，1600，1540，1460，1450，1440，1335，1320，1260，1250，1160，940，760.
操作实施例21
2-乙硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作实施例1基本相同的方法从2-乙硫基-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.5克）制得无色针状题头化合物（0.35克，36%），熔点204-206℃（分解）。
作C23H20N6O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.97;4.23;17.63
测定值：57.79;3.96;17.44
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.41（3H，t），3.21（2H，q），3.79（3H，s），5.74（2H，s），6.93（1H，s），7.10-7.20（4H，m），7.38-7.42（1H，m），7.53-7.64（2H，m），8.15-8.20（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1700，1585，1450，1430，1420，1320，1250，1230，1165，1100，1045，755，745.
参照实施例25
2-乙硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯
按照参照实施例15基本相同的方法从2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯（0.5克）制得无色针状题头化合物（0.27克，27%），熔点173-175℃（分解）。
作C23H20N6O2S2·0.1H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.75;4.26;17.57
测定值：57.91;4.07;17.22
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.41（3H，t），3.34（2H，q），3.79（3H，s），5.09（2H，s），6.54（1H，s），7.10（4H，q），7.30-7.34（1H，m），7.47-7.58（2H，m），7.96-8.00（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1700，1520，1440，1430，1415，1400，1360，1350，1310，1190，1160，1100，760.
操作实施例22
2-乙硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从2-乙硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.2克）制得无色针状题头化合物（0.17克，87%），熔点199-201℃。
作C22H18N6O2S2·0.2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.47;4.01;17.96
测定值：56.68;3.68;17.59
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.34（3H，t），3.24（2H，q），5.67（2H，s），7.02-7.12（4H，m），7.49-7.70（5H，m）.
IR（KBr）cm-1：1690，1590，1500，1440，1410，1360，1340，1315，1240，1180，750，735.
参照实施例26
2-乙硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从2-乙硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯（0.15克）制得无色针状题头产物（0.1克，68%），熔点220-222℃（分解）。
作C22H18N6O2S2·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.04;4.06;17.82
测定值：55.86;4.10;17.93
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.39（3H，t），3.35（2H，q），5.18（2H，s），7.09（2H，d），7.14（1H，s），7.23（2H，d），7.51-7.73（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1675，1520，1435，1360，1335，1290，1270，1250，1180，1160，770，745.
操作实施例23
2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
23a）1-〔2′-氰基联苯-4-基）甲基〕-2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将氢化钠（60%油，0.98克）在冰冷却下加到2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（5.7克）的DMF（30毫升）溶液中。反应混合物经搅拌20分钟后，往里逐滴加入（2′-氰基联苯-4-基）甲基溴化物（7.25克）的DMF（20毫升）溶液，然后于室温搅拌一小时。往反应混合物里加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤並干燥，接着真空脱除溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶得淡黄色棱晶（7.6克，77%），熔点149-151℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.42（3H，t），2.63（3H，s），3.31（2H，q），3.78（3H，s），5.76（2H，s），7.29（2H，d），7.38-7.51（4H，m），7.58-7.66（1H，m），7.72-7.77（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：2220，1690，1600，1450，1430，1315，1300，1230，1160，1085，770，750.
23b）1-〔〔2′-氰基联苯-4-基）甲基〕-2-乙基亚磺酰-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将向氯过苯甲酸（3.3克）在冰冷却下加到由操作实施例23a所得乙硫基化合物（7.2克）的二氯甲烷（100毫升）溶液中並使混合物搅拌一小时。用饱和碳酸氢钠水溶液及水洗涤该反应混合物。溶液经干燥並浓缩至干。残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶得淡黄色晶状产物（7.0克，94%），熔点150-151℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.26（3H，t），2.72（3H，s），2.99-3.30（2H，m），3.82（3H，s），5.97（1H，d），6.43（1H，d），7.32（2H，d），7.39-7.52（4H，m），7.59-7.68（1H，m），7.73-7.76（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：2220，1700，1590，1530，1450，1435，1315，1230，1160，1090，1070，770，750.
23c）2-甲氧基-4-甲基-1-〔（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将甲醇钠（甲醇溶液，0.62克）加到由操作实施例23b）所得乙基亚磺酰化合物（1.0克）在甲醇（20毫升）中的悬浮液中。使混合物在回流下加热30分钟。将其浓缩至干得结晶产物。用乙酸乙酯-甲醇重结晶得淡黄色棱晶（0.79克，88%），熔点181-182℃。
作C23H19N3O3S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：66.17;4.59;10.07
测定值：66.29;4.60;9.79
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：2.58（3H，s），3.79（3H，s），4.15（3H，s），5.63（2H，s），7.34（2H，d），7.38-7.51（4H，m），7.58-7.67（1H，m），7.72-7.77（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：2225，1700，1620，1580，1540，1460，1450，1440，1400，1385，1335，1235，1110，1060，770，760.
23d）2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将操作实施例23c）所得氰基化合物（0.75克）和三甲基甲硅烷基叠氮化物（1.85克）与甲苯（20毫升）的混合物回流加热24小时。浓缩反应混合物，往里加水，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗涤並干燥，接着真空蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-甲醇重结晶得无色针状产物（0.67克，80%），熔点173-175℃（分解）。
作C23H20N6O3S·0.3H3O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.29;4.46;18.04
测定值：59.50;4.60;17.74
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：2.36（3H，s），3.74（3H，s），3.97（3H，s），5.57（2H，s），7.10-7.20（4H，m），7.38-7.43（1H，m），7.49-7.64（2H，m），8.09-8.13（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1700，1615，1575，1540，1470，1460，1440，1410，1390，1380，1340，1320，1230，1100，1070，1000，760.
操作实施例24
3-乙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
24a）2-乙氧基-4-甲基-1-〔（2′-氰基联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
将操作实施例23b）所得乙基亚砜（1.0克）与含甲醇钠（0.167克）的乙醇（20毫升）的混合物回流30分钟。反应混合物经浓缩至干得结晶产物並用乙酸乙酯-乙醇重结晶得淡黄色针状物（0.86克，89%），熔点153-155℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.31（3H，t），1.43（3H，t），2.57（3H，s），4.28（2H，q），4.55（2H，q），5.64（2H，s），7.37（2H，d），7.43-7.51（4H，m），7.59-7.67（1H，m），7.73-7.77（1H，m）.
24b）2-乙氧基-4-甲基-1-〔（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将28%甲醇钠（甲醇溶液，0.75克）加到由操作实施例24a）所得乙酯（0.86克）在甲醇（20毫升）中的悬浮液（20毫升）中，使混合物回流3小时。该反应混合物经浓缩至干得结晶产物，用乙酸乙酯-甲醇重结晶得无色针状产物（0.78克，94%），熔点155-156℃。
作C24H21N3O3S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：66.80;4.91;9.74
测定值：66.69;4.78;9.67
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.44（3H，t），2.57（3H，s），3.81（3H，s），4.55（2H，q），5.63（2H，s），7.37（2H，d），7.42-7.51（4H，m），7.59-7.67（1H，m），7.73-7.77（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：2225，1690，1620，1570，1535，1450，1330，1215，1060，760.
24c）2-乙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑）-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照如操作实施例23d）基本相同的方法从操作实施例24b）所得氰基化合物（0.76克）制得无色针状题头化合物（0.66克，79%），熔点193-195℃（分解）。
作C24H22N6O3S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.75;4.67;17.71
测定值：60.48;4.53;17.45
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.41（3H，t），2.37（3H，s），3.75（3H，s），4.37（2H，d），5.57（2H，s），7.13（2H，d），7.22（2H，d），7.37-7.42（1H，m），7.49-7.63（2H，m），8.10-8.15（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1685，1610，1570，1530，1440，1430，1380，1330，1230，1060，750.
操作实施例25
4-甲基-2-丙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
25a）4-甲基-2-丙氧基-1-〔（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作实施例23c）基本相同的方法，将由操作实施例23b）所得乙基亚磺酰化合物（1.0克），在丙醇钠（0.2克甲醇钠在20毫升丙醇中的溶液）中回流加热30分钟得无色针状题头化合物（0.4克，41%），熔点188-190℃（分解）。
作C25H23N3O3S·0.2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：66.86;5.25;9.36
测定值：66.78;5.09;9.25
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.96（3H，t），1.73-1.91（2H，m），2.57（3H，s），3.81（3H，s），4.44（2H，t），5.64（2H，s），7.36（2H，d），7.42-7.51（4H，m），7.54-7.67（1H，m），7.73-7.78（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：2200，1685，1610，1570，1530，1440，1430，1360，1220，1090，750.
25b）4-甲基-2-丙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作实施例23c）基本相同的方法，使由操作实施例25a）所得氰基化合物（0.37克）在三甲基锡叠氮化物（0.85克）和甲苯（15毫升）的混合物中回流加热16小时得无色针状题头化合物（0.35克，86%），熔点206-208℃（分解）。
作C25H24N6O3S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：61.46;4.95;17.20
测定值：61.31;4.89;17.07
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.95（3H，t），1.70-1.88（2H，m），2.38（3H，s），3.76（3H，s），4.27（2H，t），5.57（2H，s），7.13（2H，d），7.23（2H，d），7.37-7.41（1H，m），7.49-7.64（2H，m），8.09-8.14（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1690，1620，1575，1535，1470，1450，1440，1410，1370，1350，1340，1240，1070，970，760.
操作实施例26
2-乙氨基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
26a）2-乙氨基-4-甲基-1-〔（2′-氰基联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将由操作实施例23b）所得乙基亚磺酰化合物0.91克与乙胺10毫升的70%水溶液和乙醇（10毫升）的混合物置于高压釜中于80℃加热3小时。使反应混合物浓缩至干。浓缩物被溶于乙酸乙酯，用水洗涤並干燥。真空蒸去溶剂，然后将残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶得无色针状物（0.45克，53%），熔点190-191℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.18（3H，t），2.56（3H，s），3.38-3.52（2H，m），3.76（3H，s），3.96（1H，t），5.73（2H，s），7.32（2H，d），7.40-7.56（4H，m），7.60-7.69（1H，m），7.74-7.79（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：3390，2225，1670，1620，1600，1545，1520，1450，1435，1340，1330，1240，760，750.
26b）2-乙氨基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作实施例23d）基本相同的方法，将操作实施例25a）所得氰基化合物（0.45克）及三甲基锡叠氮化物（1.1克）在甲苯（20毫升）中回流加热24小时得无色针状产物（0.27克，52%），熔点252-255℃。
作C24H23N7O2S·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.74;5.01;20.32
测定值：59.76;4.84;20.18
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.14（3H，t），2.40（3H，s），3.32（2H，q），3.64（3H，s），5.58（2H，s），7.03（4H，s），7.49-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1705，1680，1670，1630，1480，1440，1340，1335，1270，1220，1095，1075，760.
操作实施例27
4-甲基-2-丙氨基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
27a）4-甲基-2-丙氨基-1-〔（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将乙基亚磺酰化合物（1.0克，由操作实施例23b）制得）和丙胺（20毫升）回流加热3天。把反应混合物浓缩至干。浓缩物被溶于乙酸乙酯，用水洗涤並干燥，然后真空蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶得淡黄色针状产物（0.72克，75%），熔点148-150℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.82（3H，t），1.47-1.66（2H，m），2.56（3H，s），3.33-3.42（2H，m），3.78（3H，s），3.97（1H，t），5.75（2H，s），7.34（2H，d），7.41-7.57（4H，m），7.61-7.69（1H，m），7.75-7.80（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：3375，2200，1680，1660，1615，1590，1540，1520，1440，1330，1230，1090，1070，750.
27b）4-甲基-2-丙氨基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作实施例23d）基本相同的方法，使由操作实施例27a）所得氰基化合物（0.7克）与三甲基锡叠氮化物（1.62克）在甲苯（20毫升）中的混合物加热回流24小时得无色针状题头化合物（0.66克，77%），熔点204-208℃（分解）。
作C25H25N7O2S·0.5CHCl3的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：55.97;4.70;17.92
测定值：56.08;4.54;17.68
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.82（3H，t），1.46-1.64（2H，m），2.40（3H，s），3.25（2H，t），3.66（3H，s），5.61（2H，s），7.04（4H，s），7.49-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1705，1670，1660，1630，1550，1480，1460，1440，1350，1340，1250，1215，1080，760.
操作实施例28
2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从操作实施例23所得的甲酯（0.5克）制得无色针状题头化合物（0.3克，61%），熔点187-189℃（分解）。
作C22H18N6O3S·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.01;4.20;18.45
测定值：57.79;4.29;18.35
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.47（3H，s），4.05（3H，s），5.51（2H，s），7.04（2H，d），7.12（2H，d），7.50-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1660，1620，1580，1540，1450，1400，1385，1375，1340，1320，1240，990，760，750.
操作实施例29
2-乙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从操作实施例24所得的甲酯（0.45克）制得无色针状题头化合物（0.34克，75%），熔点171-172℃（分解）
作C23H20N6O3S·H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.73;4.63;17.56
测定值：57.88;4.67;17.20
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.31（3H，t），2.46（3H，s），4.46（2H，q），5.49（2H，s），7.04（2H，d），7.13（2H，d），7.47-7.67（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1680，1615，1570，1540，1460，1420，1380，1350，1335，1320，1230，750.
操作实施例30
4-甲基-2-丙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从操作实施例25所得的甲酯（0.23克）制得无色针状题头化合物（0.16克，67%），熔点173-175℃（分解）。
作C24H22N6O3S·0.7H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.17;4.84;17.25
测定值：59.09;4.73;17.34
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.86（3H，t），1.61-1.79（2H，m），2.46（3H，s），4.36（2H，t），5.51（2H，s），7.04（2H，d），7.14（2H，d），7.48-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1680，1615，1570，1565，1535，1450，1370，1335，1230，750.
操作实施例31
2-乙氨基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从由操作实施例26所得的甲酯（0.2克）制得无色针状题头化合物（0.2克，91%）。熔点201-205℃（分解）。
作C23H21N7O2S.0.5CHCl3的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：54.36;4.17;18.88
测定值：54.34;4.14;18.67
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.13（3H，s），2.39（3H，s），3.31（2H，q），5.62（2H，s），7.04（4H，s），7.49-7.69（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1660，1630，1560，1530，1460，1450，1380，1360，1340，1100，965，780，760，740.
操作实施例32
4-甲基-2-丙氨基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法从由操作实施例27所得的甲酯化合物（0.46克）制得无色针状题头化合物（0.2克，48%），熔点206-209℃（分解）。
作C21N23N7O2S.1.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.59;5.24;19.59
测定值：57.86;5.15;19.62
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.81（3H，t），1.44-1.62（2H，m），2.38（3H，s），3.23（2H，t），5.63（2H，s），7.04（4H，s），7.48-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1670，1660，1630，1550，1545，1460，1350，1340，760.
操作实施例33
2-乙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
33a）1-〔（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕-2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将氢化钠（60%油，0.33克）在冰冷却下加到由参照实施例14C）所得的2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-4-羧酸甲酯（1.81克）的DMF（15毫升）溶液中。往混合物中逐滴加入2′-氰基联苯-4-基）甲基溴化物（2.25克）的DMF（10毫升）溶液，並使混合物于室温搅拌60小时。往其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤並干燥。真空蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶得无色针状产物。熔点：140-142℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.45（3H，t），3.32（2H，q），3.81（3H，s），5.79（2H，s），7.21（1H，s），7.31（2H，d），7.38-7.53（4H，m），7.59-7.67（1H，m），7.73-7.77（1H，m）。
33b）1-〔（2′-（氰基联苯-4-基）甲基〕-2-乙基亚磺酰噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作实施例23b）基本相同的方法，从由操作实施例33a）所得的乙硫基化合物（1.6克）制得无色棱晶状题头化合物（1.2克，72%），熔点118-119℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.30（3H，t），3.08-3.36（2H，m），3.86（3H，s），6.02（1H，d），6.47（1H，d），7.33（2H，d），7.40-7.53（4H，m），7.75（1H，s），7.60-7.68（1H，m），7.73-7.77（1H，m）。
33c）2-乙氧基-1-〔（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将由操作实施例33b）所得的化合物（0.8克）与乙醇钠乙醇化物（用0.19克甲醇钠同10毫升乙醇制得）的混合物回流加热20分钟。反应混合物被浓缩至干，残渣用乙酸乙酯-水溶解。干燥有机层，真空蒸去溶剂。残渣被溶于甲醇（10毫升），加入28%甲醇化钠（0.75克），然后回流加热8小时。反应混合物被浓缩至干，残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶得无色针状产物（0.33克，41%），熔点130-131℃
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.46（3H，t），3.84（3H，s），4.57（2H，q），5.66（2H，s），7.05（1H，s），7.35-7.52（6H，m），7.59-7.67（1H，m），7.67-7.78（1H，m）。
33d）2-乙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将由操作实施例33c）所得的化合物（0.3克）和三甲基甲硅烷叠氮化物（0.74克）。甲苯（10毫升）的混合物回流加热24小时。使反应混合物浓缩至干，残渣被分配在氯仿和水中。有机层用水洗涤並干燥，再真空蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-甲醇重结晶得无色针状产物（0.2克，60%），熔点186-188（分解）。
作C23H20N6O3S.0.3H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.29;4.46;18.04
测定值：59.23;4.38;17.93
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.33（3H，t），3.74（3H，s），4.48（2H，q），5.50（2H，s），7.04（2H，d），7.13（2H，d），7.44（1H，s），7.50-7.70（4H，m）
IR（KBr）cm-1：1705，1615，1575，1570，1510，1455，1420，1390，1345，1245，770.
33e）2-乙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法，从由操作实施例33d）所得的化合物（0.145克）制得无色晶体状题头化合物（0.08克，55%），熔点159-162℃（分解）。
作C22H18N6O3S.0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.01;4.20;18.45
测定值：58.03;4.26;18.19
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.32（3H，t），4.47（2H，q），5.53（2H，s），7.05（2H，d），7.15（2H，d），7.35（1H，s），7.49-7.69（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1690，1680，1600，1560，1450，1380，1330，1200，750.
操作实施例34
5-甲基-2-丙基-6-（1H-四唑-5-基）-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑
34a）3-氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
将丙二腈（3.3克）的THF（10毫升）溶液在冰冷却下逐滴加到搅拌着的氢化钠（60%油，2.0克）和THF（5毫升）的混合物中。使混合物搅拌10分钟，然后于室温逐滴往其中加入二硫代乙酸乙酯（6.0克）的THF（10毫升）溶液。再搅拌20分钟后，使反应混合物浓缩至干，残渣被溶于THF（40毫升）。往该溶液里于室温下逐滴加入氯代乙酸甲酯（5.4克）的THF（10毫升）溶液。使混合物搅拌30分钟，然后加入甲醇钠（28%甲醇溶液，1毫升）的异丙醇（50毫升）溶液，再于室温下搅拌3.5小时。往反应混合物里加入水得结晶产物。用乙酸乙酯重结晶得无色棱晶产物（4.6克，47%）。熔点209-210℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：2.58（3H，s），3.83（3H，s），5.76（2H，brs）。
34b）3-丁酰氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
将由操作实施例34a）所得的化合物（2.0克）及丁酰氯（2.0克）在二噁烷（30毫升）中的溶液回流加热5小时。使反应混合物浓缩至干得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶得无色针状产物（2.5克，93%），熔点124-125℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.03（3H，t），1.80（2H，m），2.46（2H，t），2.68（3H，s），3.89（3H，s），9.40（1H，br s）。
34c）3-〔N-丁酰基-N-（2′-氰基联苯-4-基）-甲基〕氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
将由操作实施例34b）所得的化合物（2.6克），2-氰基-4′-溴代甲基联苯（3.0克）及碳酸钾（1.5克）与乙腈（50毫升）的混合物回流加热12小时。使反应混合物浓缩至干，残渣被溶于乙酸乙酯-水中。有机层用水洗涤並干燥。真空蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化得无色浆状产物（4.5克，定量收率）。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.90（3H，t），1.68（2H，m），2.08（2H，t），2.64（3H，s），3.73（3H，s），4.91（1H，d），5.00（1H，d），7.31（2H，d），7.38-7.48（4H，m），7.63（1H，dt），7.74（1H，d）。
34d）3-〔N-丁酰基-N-（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕-氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-羧酸
将由操作实施例34c）所得的化合物（4.5克），甲醇（45毫升）与2N NaOH（7.4毫升）的混合物于室温下混合搅拌1.5小时。真空浓缩该反应混合物，残渣被溶解在水中。往溶液里加入1N HCl（15毫升），用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水洗涤並干燥，然后真空蒸去溶剂得白色粉末状产物（4.0克，93%）
1HNMR（200MHz，CDCl3）δ：0.89（3H，t），1.59-1.77（2H，m），1.98-2.21（2H，m），2.66（3H，s），4.76（1H，d），5.16（1H，d），7.29-7.49（6H，m），7.63（1H，dt），7.71（1H，d）。
34e）3-〔N-丁酰基-N-（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯
将由操作实施例34d）所得的化合物（2.4克），二苯基磷酸叠氮化物（DPPA，3.2g）及三乙胺（1.2克）在叔丁醇（25毫升）中的混合物于室温搅拌20分钟，然后回流加热1.5小时。使反应混合物浓缩至干，残渣被溶于乙酸乙酯。溶液用水洗涤並干燥，然后真空蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶得无色棱晶（2.2克，79%），熔点171-172℃。
1H-NMR（200MH2，CDCl3）：0.91（3H，t），1.37（9H，s），1.58-1.78（2H，m），1.96-2.16（2H，m），2.56（3H，s），4.41（1H，d），5.32（1H，d），6.29（1H，br s），7.39-7.65（6H，m），7.65（1H，dt），7.77（1H，d）。
34f）2-氨基-3-〔N-丁酰基-N-（2′-氰基联苯-4-基）-甲基〕氨基-4-氰基-5-甲基噻吩
将由操作实施例34e）所得的氨基甲酸酯（2.1克）与20%HCl-甲醇（40毫升）的混合物回流加热1小时。使反应混合物浓缩至干。往残渣里加入NaHCO3饱和水溶液，再用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤並干燥，再真空脱除溶剂。残渣用乙酸乙酯-己烷结晶得无色针状产物（0.93g，66%），熔点160-161℃。
1HNMR（200MH2，CDCl3）δ：0.91（3H，t），1.61-1.72（2H，m），2.06-2.15（2H，m），2.51（3H，s），3.20（2H，br s），3.96（1H，d），5.76（1H，d），7.41-7.51（6H，m），7.66（1H，dt），7.47（1H，d）。
34g）6-氰基-1-〔（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕-5-甲基-2-丙基噻吩并〔2，3-d〕咪唑
将由操作实施例34f）所得的化合物（1.9克）的10%HCl-乙醇（55毫升）溶液回流加热5天。使反应混合物浓缩至干，往残渣里加入NaHCO3饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤並干燥，再经真空蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化得淡黄色粉状产物（1.6克，89%）。
1HNMR（200MHZ，CDCl3）δ：1.02（3H，t），1.85（2H，m），2.70（3H，s），2.79（2H，t），5.47（2H，s），7.21（2H，d），7.41-7.57（4H，m），7.65（1H，dt），7.76（1H，d）。
34h）5-甲基-2-丙基-6-（1H-四唑-5-基）-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑
将由操作实施例34g）所得的化合物（1.2克）及三甲基锡叠氮化物（2.9克）与甲苯（30毫升）的混合物回流加热3天。把沉淀出的浆状产物溶于甲醇（20毫升）和1N HCl（12毫升）的混合物中。使溶液于室温搅拌30分钟。用1N NaOH调节反应混合物的PH为3-40将它用氯仿萃取。萃取液用水洗涤並干燥，再经真空蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶产物。用甲醇-乙酸乙酯重结晶得淡黄色针状产物（0.87克，62%），熔点237-238℃（分解）。
作C24H22N10S.MeOH的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.35;5.09;27.22
测定值：58.44;4.93;27.45
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.92（3H，t），1.67（2H，m），2.53（3H，s），2.73（2H，t），5.51（2H，s），6.61（2H，d），6.90（2H，d），7.46（1H，d），7.51-7.71（3H，m）.
IR（KBr）cm-1：1570，1500，1465，1445，1020，1000，915，780，760.
操作实施例35
4-甲基-2-丙基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
35a）3-氨基-4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作实施例34a）基本相同的方法，从氰基乙酸乙酯（5.7克）制得无色棱晶状题头化合物（2.5克，17%）熔点87-88℃。
1HNMR（200MHZ，CDCl3）δ：1.39（3H，s），1.55（9H，s），2.62（3H，s），4.34（2H，q）。
35b）3-丁酰氨基-4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作实施例34b）基本相同的方法，从由操作实施例35a）所得的化合物（2.5克）制得无色浆状题头化合物（2.5克，定量产率）。
1H-NMR（200MHZ，CDCl3）δ：1.01（3H，t），1.33（3H，t），1.55（9H，s），1.75（2H，m），2.38（2H，t），2.58（3H，s），4.30（2H，q），9.58（1H，br s）。
35c）3-〔〔N-丁酰基-N-（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕氨基-4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作实施例34c）基本相同的方法从操作实施例35b）所得的化合物（2.8克）制得无色浆状题头化合物（3.8克，97%）。
1H-NMR（200MHZ，CDCl3）δ：0.89（3H，t），1.19（3H，t），1.46（9H，s），1.65（2H，m），2.08（2H，t），2.66（3H，s），3.86-4.41（2H，m），4.52（1H，d），5.04（1H，d），7.31（2H，d），7.38-7.46（4H，m），7.62（1H，dt），7.75（1H，d）。
35d）2-叔丁酯基-3-〔〔N-丁酰基-N-（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕氨基〕-5-甲基噻吩-4-羧酸
将操作实施例35c）所得的化合物（1.9克）溶于乙醇（20毫升）及1N NaOH（5.6毫升）的混合物中，使溶液在70-80℃搅拌6小时。把反应混合物浓缩至干，残渣经添加1N HCl酸化得结晶产物。用异丙醚-乙酸乙酯重结晶得无色针状产物（1.2克，67%），熔点157-158℃（分解）。
1H-NMR（200MHZ，CDCl3）δ：0.87（3H，t），1.51（9H，s），1.55-1.75（2H，m），1.98-2.18（2H，m），2.64（3H，s），4.24（1H，d），5.40（1H，d），7.30-7.47（6H，m），7.63（1H，d），7.73（1H，d）。
35e）4-氨基-3-〔〔N-丁酰基-N-（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕氨基〕-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
采用如操作实施例34e）基本相同的步骤，从由操作实施例35d）所得的羧酸（1.2克）制得无色浆状题头化合物（1.0克，定量产率）。
1H NMR（200MHZ，CDCl3）δ：0.88（3H，t），1.54（9H，s），1.63（2H，m），1.99-2.06（2H，m），2.17（3H，s），4.02（1H，g），5.75（1H，d），7.34-7.50（6H，m），7.65（1H，dt），7.75（1H，d）。
IR（未掺杂KBr）cm-1：3430，3350，2220，1710，1660。
35f）4-甲基-2-丙基-1-〔2′-氰基联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
将操作实施例35e）所得的化合物（1.0克）溶于10%HCl-乙醇（16毫升）。使溶液回流加热63小时。反应混合物被浓缩至干，往残渣里加入NaHCO3水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤並干燥，再真空蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化得淡黄色浆状产物（0.14克，14%）。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.99（3H，t），1.27（3H，t），1.78（2H，m），2.66（2H，t），2.67（3H，s），4.23（2H，q），5.86（2H，s），7.18（2H，d），7.39-7.53（4H，m），7.63（1H，dt），7.75（1H，d），
IR（未掺杂KBr）cm-1：2210，1685，1545，1480，1440，1405，1360，1325，1230，1195，1090，755，730。
35g）4-甲基-2-丙基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
按照如操作实施例23d）基本相同的方法，从由操作实施例35f）所得的化合物（0.14克）制得无色棱晶状题头化合物（0.09克，56%）。熔点214-215℃。
作C26H26N6O2S.0.2H2O：
C（%） H（%） N（%）
计算值：63.17;5.43;17.14
测定值：64.07;5.50;16.75
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.97（3H，t），1.29（3H，t），1.76（2H，m），2.56（3H，s），2.59（2H，t），4.23（2H，q），5.78（2H，s），7.08（2H，d），7.18（2H，d），7.37-7.43（1H，m），7.55-7.61（2H，m），8.13-8.18（1H，m）。
IR（KBr）cm-1：1690，1540，1325，1230，1095，750。
35h）4-甲基-2-丙基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用如操作实施例14基本相同的步骤，从由操作实施例35g）所得的化合物（0.09克）制得无色棱晶状题头化合物（0.063克76%）。熔点206-207℃（分解）。
作C24H22N6O2S.0.2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：62.38;4.88;18.18
测定值：62.42;4.73;17.94
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：0.88（3H，t），1.62（2H，m），2.55（3H，s），2.56（2H，t），5.79（2H，s），7.03（4H，m），7.49-7.71（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1690-1600，1540，1470，1360，1230，1200，770.
操作实施例36
2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6羧酸乙酰氧甲酯
按照操作实施例5基本相同的方法合成该题头化合物
36a）2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（N-三甲苯基四唑基-5-基）联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照如操作实施例5a基本相同的方法，从操作实施例28所得的四唑化合物（1.0克）制得无色结晶状题头化合物（0.65克，41%），熔点178-180℃。
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.48（3H，s），3.95（3H，s），5.47（2H，s），6.82-6.87（6H，m），6.99-7.08（4H，m），7.25-7.63（12H，m），7.67-7.80（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1675，1570，1530，1450，1395，1220，750，710，690.
36b）2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸乙酰氧基甲酯
按照操作实施例5b）基本相同的方法从操作实施例36a所得的化合物（0.51克）及乙酸氯代甲酯（0.2克）制得无色结晶状题头化合物（0.156克60%）。熔点156-158℃（分解）。
作C25H22N6O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.91;4.28;16.21
测定值：57.83;4.28;16.14
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：2.05（3H，s），2.49（3H，m），4.06（3H，m），5.54（2H，s），5.81（2H，s），7.14-7.23（4H，m），7.40-7.44（1H，m），7.51-7.65（2H，m），8.15-8.19（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1750，1700，1610，1570，1455，1450，1400，1380，1365，1330，1240，1200，1000，980.
操作实施例37
2-乙基-5-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸
采用如操作实施例34和35基本相同的步骤合成题头化合物。
37a）4-乙酯基-5-甲基-3-丙酰氨基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作实施例34b）基本相同的方法，从操作实施例35a）所得的化合物（3.0克）及丙酰氯（1.1毫升）制得黄色浆状题头化合物（3.29克，92%）。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.24（3H，t），1.32（3H，t），1.55（9H，s），2.43（2H，q），2.58（3H，s），4.29（2H，q），9.56（1H，br s）.
IR（未掺杂KBr）cm-1：3325，1720，1690，1670，1570，1410，1360，1240，1160，1050。
37b）3-〔〔N-（2′-氰基联苯-4-基）甲基-N-丙酰基〕氨基〕-4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作实施例34c）基本相同的方法，从操作实施例37a）所得的化合物制得淡黄色浆状题头化合物产物（4.3克，84%）
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.10（3H，t），1.19（3H，t），1.46（9H，s），2.13（2H，q），2.65（3H，s），3.81-4.10（2H，m），4.50（1H，d），5.04（1H，d），7.30（2H，d），7.38-7.45（4H，m），7.58-7.66（1H，m），7.73-7.77（1H，m）.
37c）3-N-（2′-氰基联苯-4-基）甲基-N-丙酰基〕氨基-4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸
按照操作实施例34d）基本相同的方法，从操作实施例37b）所得的化合物（4.3克）制得无色针状题头化合物（3.27克）85%）。熔点120-122℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.09（3H，t），1.28（3H，t），2.03-2.27（2H，m），2.72（3H，s），4.06-4.25（2H，m），4.44（1H，d），5.13（1H，d），7.27-7.47（6H，m），7.58-7.66（1H，m），7.71-7.74（1H，m）.
37d）2-氨基-3-〔〔N-（2′-氰基联苯-4-基）甲基-N-丙酰基〕氨基〕-5-甲基噻吩-4-羧酸乙酯
采用如操作实施例34e）及34f）基本相同的步骤，从操作实施例37c）所得的化合物（3.14克）制得淡黄色浆状题头化合物（1.56克，53%）。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.03（3H，t），1.33（3H，t），2.07-2.18（2H，m），2.58（3H，s），3.83（1H，d），4.25（2H，q），5.67（1H，d），7.41-7.50（6H，m），7.61-7.69（1H，m），7.72-7.76（1H，m）.
IR（未掺杂KBr）cm-1：3420，3325，2200，1700，1650，1630，1380，1310，1295，1215，1050，760，750。
37e）〔1-（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕-2-乙基-5-甲基噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
按照操作实施例34g）基本相同的方法，从操作实施例37d）所得的化合物（1.56克）制得无色针状题头化合物（0.3克，20%）。熔点136-138℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.22（3H，t），1.37（3H，t），2.75（3H，s），2.77（2H，q），4.23（2H，q），5.79（2H，s），7.09（2H，d），7.40-7.51（4H，m），7.59-7.68（1H，m），7.74-7.78（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：2220，1705，1475，1400，1375，1365，1325，1290，1235.
37f）2-乙基-5-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
按照操作实施例34h）基本相同的方法，用操作实施例37e）所得的化合物制得无色针状题头化合物（0.23克，71%）。熔点114-116℃
作C25H24N6O2S.0.5C4H8O2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：62.77;5.46;16.27
测定值：62.25;5.41;16.29
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.14（3H，t），1.18（3H，t），2.51（2H，q），2.62（3H，s），4.14（2H，q），5.61（2H，s），6.72（2H，d），6.97（2H，d），7.35-7.41（1H，m），7.56-7.65（2H，m），7.95-8.02（1H，m）.
IR（KBr）cm-1：1705，1500，1410，1325，1300，1240，1210，1045，755。
37g）2-乙基-5-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-联苯-4-基）甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14基本相同的方法，从操作实施例37f）所得的化合物（0.13克）制得无色结晶状题头化合物（0.09克，80%）。熔点272-274℃（分解）。
作C23H20N6O2S.0.3H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：61.40;4.61;18.68
测定值：61.45;4.61;18.52
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.17（3H，t），2.67（2H，q），2.69（3H，s），5.76（2H，s），6.91（2H，d），7.04（2H，d），7.49-7.71（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1680，1490，1480，1405，1375，1325，1300，1240，1205，1070，750，705.
操作实施例38
2-乙基-5-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔2，3d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将由操作实施例37f）所得的乙酯（0.057克）的甲醇（2毫升）溶液（含50毫克甲醇钠）回流加热。使反应混合物浓缩至干，並溶解于水，然后用1N HCl调节其pH约为4得结晶产物。用乙酸乙酯-甲醇重结晶得无色结晶产物（0.037克，73%），熔点242-245℃（分解）。
作C24H22N6O2S.0.1H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：62.62;4.86;18.26
测定值：62.53;4.94;17.95
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.19（3H，t），2.67（3H，s），2.70（2H，q），3.63（3H，s），5.63（2H，s），6.88（2H，d），7.04（2H，d），7.48-7.70（4H，m）.
IR（KBr）cm-1：1710，1500，1450，1440，1410，1300，1230，1060，770.
操作实施例39
2-乙硫基-4-苯基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
39a）3，4-二氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯
按照K.Hartke等报导的同样方法〔K.Hartke & B.Seib，Pharmazie，25，517（1970）〕，制备题头化合物。熔点148-150℃（文献值118℃）
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：3.76（3H，s），7.38-7.53（3H，m），7.58-7.64（2H，m），7.69（4H，br）.
39b）2-巯基-4-苯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将3，4-二氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯（1.5克）及硫代羰基二咪唑（1.1克）的DMF（5毫升）溶液在50℃搅拌一小时。往反应混合物里加入水得结晶物，用DMF-H2O重结晶得淡黄色结晶产物（1.7克，定量产率）。熔点294-296℃（分解）。
作C13H10N2O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：53.77;3.47;9.65
测定值：53.72;3.49;9.67
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：3.82（3H，s），7.34-7.51（3H，m），7.72-7.77（2H，m）
IR（KBr）cm-1：1685，1640，1575，1550，1500，1475，1440，1410，1280，1195，1170，1140，1015，955，830，750，720，680.
39c）2-乙硫基-4-苯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将2-巯基-4-苯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（1.7克），碘乙烷及2N NaOH（3毫升）的甲醇（30毫升）溶液于室温搅拌6.5小时。把反应溶液浓缩至干，残渣用水磨碎得结晶状产物。用甲醇-乙酸乙酯重结晶得淡黄色针状物（1.3克，68%）。熔点214-215℃。
作C15H14N2O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.58;4.43;8.80
测定值：56.55;4.63;8.84
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.43（3H，t），3.33（2H，q），3.83（3H，s），7.31-7.39（1H，m），7.44-7.52（2H，m），8.05-8.09（2H，m）
IR（KBr）cm-1：1640，1610，1485，1455，1435，1320，1280，1255，1195，1125，1020，755
39d）2-乙硫基-4-苯基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例1相同的步骤从2-乙硫基-4-苯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（1.3克）制得无色针状题头化合物（1.4克，61%）。熔点214-216℃（分解）。
作C29H24N6O2S2·0.2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：62.62;4.42;15.11
测定值：62.54;4.22;15.03
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.41（3H，t），3.35（2H，q），3.73（3H，s），5.67（2H，s），7.05（2H，d），7.11（2H，d），7.34-7.71（7H，m），8.07-8.13（2H，m）
IR（KBr）cm-1：1680，1595，1485，1440，1430，1320，1300，1280，1255，1235，1180，1170，1110，1045，960，915，750
操作实施例40
2-乙硫基-4-苯基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作实施例2同样的步骤，从2-乙硫基-4-苯基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯（0.9克）制得黄色针状题头化合物（0.64克，73%），熔点229-230℃（分解）。
作C28H22N6O2S2·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：61.41;4.23;15.35
测定值：61.69;3.95;15.31
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.40（3H，t），3.34（2H，q），5.71（2H，s），7.06（2H，d），7.13（2H，d），7.32-7.71（7H，m），8.08-8.12（2H，m）
IR（KBr）cm-1：1635，1585，1525，1485，1450，1320，1310，1280，1165，770，760
操作实施例41
2-乙硫基-4-丙基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
41a）3，4-二氨基-5-丙基噻吩-2-羧酸甲酯
采用K.Hartke等报导的相同步骤〔K.Hartke & B.Seib，Pharmazie，25，517（1970）〕制备题头化合物，熔点185℃（分解）。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ：0.97（3H，t），1.43-1.83（2H，m），2.80（2H，t），3.73（3H，s），8.33（5H，brs）
IR（Nujol）cm-1：3400，3310，2730，2540，1695，1630，1495，1320
41b）2-巯基-4-丙基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例39b）相同的步骤制得淡黄色棱晶状题头化合物（产率95%），熔点255-260℃（分解）。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ：0.90（3H，t），1.43-1.83（2H，m），2.73（2H，t），3.20（1H，s），4.77（3H，s），12.50（1H，brs）
IR（Nujol）cm-1：3160，3100，1670，1575，1435，1330，1310，1205，1110
41c）2-乙硫基-4-丙基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例39c）同样的步骤制得无色针状题头化合物，产率93%，熔点135-136℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：1.00（3H，t），1.43（3H，t），1.60-1.93（2H，m），2.97（2H，t），3.30（2H，q），3.87（3H，s），9.30（1H，brs）
IR（Nujol）cm-1：3220，1665，1615，1440，1315，1210，1105
41d）2-乙硫基-4-丙基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例1相同的步骤制得无色针状题头化合物，产率50%，熔点162-163℃。
作C26H26N6O2S2·H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.19;5.26;15.66
测定值：58.47;5.20;15.65
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：1.00（3H，t），1.40（3H，t），1.60-2.00（2H，m），2.93（2H，t），3.27（2H，t），3.73（3H，s），5.70（2H，s），7.07-7.67（7H，m），8.07-8.23（1H，m）
IR（Nujol）cm-1：3360，2720，1685，1600，1450，1430，1325，1245，1170
操作实施例42
2-乙硫基-4-丙基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作实施例2相同的步骤制得无色针状题头化合物，产率82%，熔点187-188℃（分解）。
作C25H24N6O2S2的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.50;4.79;16.65
测定值：59.35;4.56;16.69
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ：1.00（3H，t），1.40（3H，t），1.63-2.03（2H，m），2.97（2H，t），3.27（2H，q），5.70（2H，s），7.07（2H，d），7.17（2H，d），7.43-7.73（4H，m）
IR（Nujol）cm-1：2720，1635，1590，1530，1450，1385，1320，1260，1160，755
操作实施例43
4-甲基-2-五氟乙基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
43a）4-甲基-2-五氟乙基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
将3，4-二氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（1.0克）与五氟丙酸（8.9克）的混合物于100℃搅拌6小时。使反应混合物浓缩至干，把残渣悬浮于水中。混合物用K2CO3水溶液调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥，並浓缩至干。残渣用硅胶柱色谱纯化得结晶物。用异丙醚-己烷重结晶得无色片状产物（0.86克，51%）。熔点156-157℃。
作C10H7F5N2O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：38.22;2.25;8.91
测定值：38.23;2.45;8.87
IR（KBr）cm-1：1695，1620，1560，1440，1375，1330，1300，1280，1220，1150，1110，1030，840，755，750，735
43b）4-甲基-2-五氟乙基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例39d）相同的步骤制得无色针状题头化合物，产率26%。熔点184-186℃。
作C24H17F5N6O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：52.56;3.12;15.32
测定值：52.42;2.89;15.06
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：2.75（3H，s），3.80（3H，s），6.00（2H，s），7.10（2H，d），7.20（2H，d），7.39-7.44（1H，m），7.51-7.63（2H，m），8.21-8.26（1H，m）
IR（KBr）cm-1：1705，1600，1550，1480，1450，1440，1420，1345，1320，1260，1240，1225，1200，1190，1140，1110，1095，1045，960，940，755，735
操作实施例44
4-甲基-2-五氟乙基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作实施例2同样的步骤制得无色晶状题头化合物，产率32%，熔点201-202℃（分解）。
作C23H15F5N6O2S·0.2H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：51.34;2.88;15.62
测定值：51.29;2.92;15.48
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.69（3H，s），6.00（2H，s），6.96（2H，d），7.04（2H，d），7.50-7.67（4H，m）
IR（KBr）cm-1：1645，1540，1260，1210，1140，1110，960，940，745
操作实施例45
2-七氟丙基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
45a）2-七氟丙基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例43a）同样的步骤制得无色棱晶状题头化合物，产率53%，熔点147-148℃。
作C11H7N2O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：36.27;1.94;7.69
测定值：36.38;1.83;7.99
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：2.76（3H，s），3.92（3H，s），9.80（1H，brs）
IR（KBr）cm-1：1700，1620，1560，1440，1375，1350，1330，1280，1220，1200，1180，1150，1105，980，910，865，760，745，730
45b）2-七氟丙基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例39b）同样的步骤制得无色针状题头化合物，产率33%，熔点144-145℃
作C25H17F7N6O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：50.17;2.86;14.04
测定值：50.03;2.95;13.84
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：2.76（3H，s），3.81（3H，s），5.99（2H，s），7.09（2H，d），7.20（2H，d），7.39-7.44（1H，m），7.51-7.63（2H，m），8.23-8.27（1H，m）
IR（KBr）cm-1：1700，1600，1545，1480，1435，1330，1235，1205，1130，1120，1090，905，860，755，735
操作实施例46
2-七氟丙基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作实施例2同样的步骤制得无色针状题头化合物，产率54%，熔点204-205℃（分解）。
作C24H15F7N6O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：49.32;2.59;14.38
测定值：49.01;2.88;14.28
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.69（3H，s），5.99（2H，s），6.93（2H，d），7.04（2H，d），7.49-7.70（4H，m）
IR（KBr）cm-1：1645，1540，1335，1220，1120，870，850
操作实施例47
2-乙硫基-4-甲硫基-1-〔〔2′-（1H-（四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
47a）3，4-二氨基-5-甲硫基噻吩-2-羧酸甲酯
采用K.Hartke等人所述的类似步骤〔K.Hartke & B.Seib，Pharmazie，25，517（1970）〕，制得题头化合物，熔点95-97℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：2.33（3H，s），3.60（2H，brs），3.80（3H，s），5.27（2H，brs）
IR（Nujol）cm-1：3450，3400，3350，1670，1620，1495，1450，1425，1320，1250，1130
47b）2-巯基-4-甲硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例39b）相同的步骤制得黄色棱晶状题头化合物，产率77%，熔点240-242℃（分解）。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ：2.53（3H，s），3.27（1H，brs），3.77（3H，s），12.77（1H，brs）
IR（Nujol）cm-1：3200，3125，3075，3020，1680，1625，1555，1490，1430，1330，1290，1190，1165，1070
47c）2-乙硫基-4-甲硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例39c）相同的步骤制得无色针状题头化合物，产率93%，熔点170-172℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：1.43（3H，t），2.67（3H，s），3.33（2H，q），3.87（3H，s），9.23（1H，brs）
IR（Nujol）cm-1：3200，1655，1615，1510，1440，1315，1150
47d）2-乙硫基-4-甲硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例1相同的步骤制得无色针状题头化合物，产率79%，熔点200-201℃。
作C24H22N6O2S3的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：55.15;4.24;16.08
测定值：55.08;4.14;15.95
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：1.43（3H，t），3.13（3H，s），3.30（2H，q），3.83（3H，s），5.67（2H，s），7.07-7.63（7H，m），7.93-8.07（1H，m）
IR（Nujol）cm-1：2750，1680，1590，1510，1445，1425，1330，1320，1235，1170，755
操作实施例48
2-乙硫基-4-甲硫基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作实施例2相同的步骤制得无色针状题头化合物，产率29%，熔点176-178℃（分解）。
作C23H20N6O2S3·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：53.37;4.09;16.23
测定值：53.67;3.84;16.52
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：1.33（3H，t），2.67（3H，s），3.27（2H，q），5.67（2H，s），7.07（4H，s），7.43-7.73（4H，m），
IR（Nujol）cm-1：1630，1575，1500，1450，1320，1165，755
操作实施例49
2-异丙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
49a）2-异丙氧基-1-〔（2′-氰基联苯-4-基）甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例23c）同样的步骤，以1-〔（2′-氰基联苯-4-基〕甲基〕-2-乙基亚磺酰-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯为原料，制得无色结晶状题头化合物，产率45%。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.39（6H，d），2.56（3H，s），3.81（3H，s），5.25-5.40（1H，m），5.62（2H，s），7.35-7.51（6H，m），7.59-7.67（1H，m），7.73-7.77（1H，m）
49b）2-异丙氧基-4-甲基-1-〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作实施例23d）相同的步骤制得淡黄色题头化合物，产率48%，熔点170-173℃（分解）。
作C25H24N6O3S·0.5H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.35;5.06;16.89
测定值：60.13;5.02;16.93
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.39（6H，d），2.52（3H，s），3.80（3H，s），5.21-5.34（1H，m），5.58（2H，s），7.16（2H，d），7.31（2H，d），7.34-7.41（1H，m），7.50-7.63（2H，m），8.17-8.22（1H，m）
IR（KBr）cm-1：1690，1615，1570，1530，1440，1380，1370，1330，1320，1240，1100，755
操作实施例50
2-异丙氧基-4-甲基-1-〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作实施例14同样步骤制得无色结晶状题头化合物，产率46%，熔点184-188℃（分解）。
作C24H22N6O3S·H2O的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.49;4.99;17.34
测定值：59.19;4.68;17.21
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：1.27（6H，d），2.38（3H，s），5.04-5.17（1H，m），5.70（2H，s），7.01（2H，d），7.08（2H，d），7.23-7.36（3H，m），7.48-7.53（1H，m）
IR（KBr）cm-1：1620，1570，1540，1450，1445，1420，1410，1380，1330，1250，750
操作实施例51
2-三氟甲基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
51a）4-甲基-2-三氟甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例43a）相同的步骤制得无色片状题头化合物，产率55%，熔点192-193℃。
作C9H7F3N2O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：40.91;2.67;10.60
测定值：40.80;2.63;10.55
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：2.74（3H，s），3.92（3H，s），10.1（1H，brs）
IR（KBr）cm-1：1700，1620，1560，1435，1370，1345，1290，1220，1180，970，755，730
51b）2-三氟甲基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作实施例1相同的步骤制得无色针状题头化合物，产率46%，熔点229-230℃（分解）。
作C23H17F3N6O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：55.42;3.44;16.86
测定值：55.36;3.51;17.13
1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：2.75（3H，s），3.81（3H，s），5.96（2H，s），7.13（2H，d），7.21（2H，d），7.39-7.44（1H，m），7.51-7.63（2H，m），8.22-8.26（1H，m）
IR（KBr）cm-1：1700，1560，1450，1415，1290，1250，1195，1140，1125，755
操作实施例52
2-三氟甲基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作实施例14相同的步骤制得无色针状题头化合物，产率21%，熔点226-228℃（分解）。
作C22H15F3N6O2S的元素分析：
C（%） H（%） N（%）
计算值：54.54;3.12;17.35
测定值：54.48;2.99;17.40
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）δ：2.69（3H，s），5.94（2H，s），6.98（2H，d），7.05（2H，d），7.50-7.71（4H，m）
IR（KBr）cm-1：1645，1550，1200，1145，760，750
实验实施例1
血管紧张素Ⅱ同血管紧张素受体结合的抑制效用
〔方法〕
按照Douglas等人〔Endocrinology，102，685-696（1978）〕的方法作了改进来进行血管紧张素Ⅱ（A-Ⅱ）同受体结合的抑制实验。用牛肾上腺皮质层制备A-Ⅱ受体膜碎片。
将本发明的化合物（10-6M或10-7M）及125Ⅰ-血管紧张素Ⅱ（125Ⅰ-A-Ⅱ）（1.85KBq/50微升）加入受体膜碎片，把混合物于室温培养一小时。通过一过滤器（Whatman GF/B过滤器）使结合125Ⅰ-A-Ⅱ的受体同未结合125Ⅰ-A-Ⅱ的受体分离，並测定前者的放射性。
〔结果〕
涉及本发明化合物的结果示于〔表Ⅰ〕。
实验实施例2
本发明化合物对血管紧张素升压作用的抑制效用
〔方法〕
作业控制语言（JCL）：使用SD鼠（9周龄，雄性），实验前一天，用套管插入术靠戊基巴比妥钠麻醉给这些动物的股动脉及静脉放入套管。把动物绑住但在实验开始之前仍允许它们自由出入饮水。只是在进行该实验的这天，才把动脉套管与血压传感器相连接，並利用多道生理代记录平均血压。给药之前为作对照起见，测量因静脉注射入血管紧张素Ⅱ（A-Ⅱ）（100毫微克/千克体重）引起的升压作用。口服药物，然后在每个测量时刻靠静脉注射入A-Ⅱ，並同样测量其升压作用。通过给药前后升压作用的对照，便可评估本发明的药物对A-Ⅱ诱导的升压作用所起的抑制效用。
〔结果〕
涉及本发明化合物的结果示于〔表Ⅰ〕。
Claims (41)
1、一种分子式如下的化合物或其盐类，
式中，环A是噻吩环，它除了含R3基外，还可任意含有取代基；R1是氢或可通过一个杂原子相连结的任意取代的烃基；R2和R3各为能形成阴离子的基团或容易往阴离子转化的基团；X是亚苯基和苯基间的直接键或主链原子为2个或少于2个的间隔基；n为1或2的整数。
2、权利要求1的化合物，其中烃基为任意取代的烷基，链烯基，链炔基，环烷基，芳基，或芳烷基。
3、权利要求1的化合物，其中烃基为烷基，链烯基，链炔基，或环烷基，它们可以用羟基，任意取代的氨基，卤素，或低级（C1-4）烷氧基加以取代。
4、权利要求1的化合物，其中R1为低级（C1-5）烷基或低级（C2-5）链烯基，它们可以任意用羟基，氨基，卤素或低级（C1-4）烷氧基取代，並可通过一个杂原子键合。
5、权利要求3的化合物，其中烷基为含1～约8个碳原子的低级烷基，它们可以是直链烷基，也可以是支链烷基。
6、权利要求5的化合物，其中低级烷基为未取代烷基或用羟基，任意取代的氨基，卤素或低级（C1-4）烷氧基所取代的烷基。
7、权利要求1的化合物，其中R1为含2～约8个碳原子的低级烷基，它们可以是直链的，也可是支链的。
8、权利要求3的化合物，其中芳基为苯基，它可以用卤素，硝基，低级（C1-4）烷氧基或低级（C1-4）烷基所取代。
9、权利要求2的化合物，其中芳烷基为苯基-低级（C1-4）烷基，它们可以用卤素，硝基，低级（C1-4）烷氧基，或低级（C1-4）烷基加以取代。
10、权利要求1的化合物，其中杂原子为-O-，-S（O）m-（式中m为0，1，或2）或-N（R5）-（式中R5为氢或任意取代的低级（C1-4）烷基）。
11、权利要求1的化合物，其中R2和R3各为羧基，四唑基，三氟甲磺酰胺，磷酸，磺酸，氰基，或低级（C1-4）烷酯基，它们可以用任意取代的低级烷基或酰基保护。
12、权利要求1的化合物，其中R2和R3各为任意用任意取代的低级烷基或酰基保护的四唑基，任意用任意取代的低级烷基或酰基保护的羧基，或三氟甲磺酰胺。
13、权利要求1的化合物，其中R2为四唑基。
14、权利要求1的化合物，其中R3是式-CO-D′的基团，式中D′是羟基，任意取代的氨基或任意取代的烷氧基。
15、权利要求1的化合物，其中R1是式-CO-D′的基团，式中D′是羟基或任意取代的烷氧基。
16、权利要求15的化合物，其中D′是羟基，任意用羟基取代的低级（C1-6）烷氧基，任意取代的氨基，卤素，低级（C1-6）烷氧基，低级（C1-6）烷硫基或烷基部分被任意取代的二氧戊环基，或式-OCH（R7）OCOR8的基团，式中R7是氢，含1～6个碳原子的直链或支链的低级烷基，或含5～7个碳原子的环烷基，R8是含1～6个碳原子的直链或支链的低级烷基，含2～约8个碳原子的直链或支链的低级链烯基，含5～7个碳原子的环烷基，用任意取代的芳基或含5～7个碳原子的环烷基取代的低级（C1-3）烷基，用任意取代的芳基或含5～7个碳原子的环烷基取代的低级（C2-5）链烯基，任意取代的芳基，含1～6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基，含2～约8个碳原子的直链或支链的低级链烯氧基，含5～7个碳原子的环烷氧基，用任意取代的芳基或含5～7个碳原子的环烷基取代的低级（C1-3）烷氧基，用任意取代的芳基或含5～7个碳原子的环烷基取代的低级（C2-3）链烯氧基，或任意取代的芳氧基。
17、权利要求1的化合物，其中R3是能形成阴离子的基团或在化学条件或生物和/或生理条件下均易转化成阴离子的基团。
18、权利要求1的化合物，其中R3是能形成-COO-基或易转化成该基的基团。
19、权利要求1的化合物，其中R3是式-CO-D′的基团，式中D′是羟基，氨基，N-低级（C1-4）烷氨基，N1N-二低级（C1-4）烷氨基或任意用以下基团取代的低级（C1-4）烷氧基，这些基团是羟基，氨基，卤素，低级（C2-6）链烷酸基，1-低级（C1-6）烷酯氧基，或烷基部分的低级（C1-4）烷氧基;D′也可以是任意用任意取代的低级（C1-4）烷基或酰基保护的四唑基。
20、权利要求1的化合物，其中下式的环A是
该环除含R3基外还可任意含有取代基。
21、权利要求1的化合物，其中环A除含R1基外，还可含有选自以下这类基团的取代基，它们是卤素，硝基，氰基，任意取代的氨基，式-W-R6的基团，式中W为化学键，-O-，-S-， ，R6为氢，任意取代的低级烷基，式-（CH2）l-CO-D的基团，式中D是氢，羟基，任意取代的氨基，或任意取代的烷氧基，l为0或1，环A的取代基还可以是任意用任意取代的低级烷基或酰基保护的四唑基，三氟甲磺酰胺，磷酸，或磺酸。
22、权利要求1的化合物，其中环A除含R3基外不含取代基。
23、权利要求1的化合物，其中X是化学键，低级（C1-4）亚烷基，
24、权利要求1的化合物，其中X是亚苯基同苯基间的一个化学键。
25、权利要求1的化合物，其中n为1。
26、权利要求1的化合物，其中烃基通过一个杂原子键合。
27、权利要求1的化合物，它是如下分子式（Ⅰ-1）的化合物或其药物上容许的盐：
式中，R1为通过一个杂原子任意键合的低级（C1-6）烷基;R3为-CO-D′，其中D′是羟基，氨基，N-低级（C1-4）烷氨基，N，N′-二低级（C1-4）烷氨基，或任意用羟基，氨基，卤素，低级（C1-4）烷氧基，低级（C2-6）链烷酸基或烷基部分的1-低级（C1-6）烷酯氧基取代的低级（C1-4）烷氧基，或任意用任意取代的低级（C1-4）烷基或酰基保护的四唑基;R2是四唑基或任意用任意取代的低级（C1-4）烷基或酰基保护的羧基;R4为氢，卤素，低级（C1-4）烷基，低级（C1-4）烷氧基，硝基，-CO-D″〔式中D″是羟基或低级（C1-2）烷氧基，或任意用低级（C1-4）烷基取代的氨基〕。
28、权利要求27的化合物，其中杂原子是-O-，-S-或-NH-。
29、权利要求27的化合物，其中R3为-CO-D′，式中D′是羟基，或低级（C1-4）烷氧基，该烷氧基可任意用羟基，低级（C1-4）烷氧基，低级（C2-6）链烷酸基或烷基部分上的1-低级（C1-6）烷酯氧基所取代。
30、权利要求27的化合物，其中R2是四唑基。
31、权利要求27的化合物，其中R4是氢，低级（C1-4）烷基，或卤素。
32、权利要求27的化合物，其中R4是氢。
33、权利要求1的化合物，该化合物是2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
34、权利要求1的化合物，该化合物是2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酸基甲酯。
35、权利要求1的化合物，该化合物是2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
36、权利要求1的化合物，该化合物是2-乙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
37、权利要求1的化合物，该化合物是2-丙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
38、用于对抗血管紧张素Ⅱ的一种药剂，它含有治疗有效量的权利要求1所述化合物或其药物容许的盐，並混有药物容许的载体、赋形剂或稀释剂。
39、一种制造式（Ⅰ）化合物或其盐的方法：
其中环A为噻吩环，它除了含R3基外，还可任意含有取代基;
R1为氢或通过一个杂原子可键合的任意取代的烃基;R2和R3各为能形成阴离子的基团或易转化成阴离子的基团;X是亚苯基同苯基间的直接键或主链原子为2个或少于2个的间隔基;n为1或2的整数，该方法包括使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应：
式中，R1，R3，A，R2，X，及n的意义同上，Z是卤素，需要的话，可将式（Ⅰ）化合物转化成其药物容许的盐。
40、权利要求1所述化合物或其药物容许的盐在制造血管紧张素Ⅱ对抗药物上的用途。
41、对抗哺乳动物的血管紧张素Ⅱ的方法，该方法包括服用治疗有效量的权利要求1所述化合物或其药物容许的盐。
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