CN113999084A - 一种（s）-（-）-尼古丁的合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)‑(‑)‑尼古丁的合成制备方法。本发明提供手性合成尼古丁的方法是通过采用麦斯明(i)为初始原料，在甲酸(ii)、催化剂/配体(iii)的条件下催化还原生成具化合物3‑吡咯烷基吡啶(iv),再甲基化生成(S)‑(‑)‑尼古丁(v)。此制备方法合成制备尼古丁效率更高，成本更低。合成路线如下所示：
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)-(-)-尼古丁的合成制备方法。
背景技术
尼古丁，也称烟碱，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。传统烟碱主要是从烟叶中提取获得，但是提取的烟碱中有很多不能被纯化的物质，以致于植物提取的烟碱已经不能满足目前市场上的需求。
一直以来，提到尼古丁，人们便将其与“死亡”和“癌症”等可怕的字眼紧密联系在一起，但越来越多的研究认为香烟中的尼古丁并没有想象的那么危害严重，真正的致癌凶手主要是焦油中的多环芳烃、甲醛和一氧化碳等有害物质，而这些都是烟叶燃烧产生的。因此将高纯净的尼古丁雾化做成无燃烧的电子烟可大幅度降低烟草的危害，其中小剂量的尼古丁制剂可以作为香烟替代疗法的有效手段。
因此，采用化学合成的方法制备高纯度的尼古丁，成为大家研究的热点。
专利CN107406411A在制备尼古丁过程中，公布了使用烟酸乙酯酯、N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在金属氢化物作用下，生成3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮，使3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮在盐酸作用下生成麦斯明，麦斯明用硼氢化钠还原，多聚甲醛甲基化得到外消旋的尼古丁。
专利CN111511726A在制备尼古丁过程中，公布了使用烟酸乙酯为原料，在乙醇钠作用下与N-乙烯基吡咯烷酮反应，生成3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮，使3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮在酸作用下生成麦斯明，麦斯明也是用硼氢化钠还原，多聚甲醛甲基化得到外消旋的尼古丁。
上述合成尼古丁的制备方法，都是通过先得到外消旋的尼古丁，再通过拆分剂进行拆分，获得高纯度的(S)-(-)-尼古丁，工艺复杂，操作繁琐。
发明内容
1.一种具有光学活性尼古丁的制备方法，其特征在于包括：
(1)化合物(iv)：以麦斯明(i)为主要原料，在甲酸(ii)和L1-催化剂(iii)体系下，加入配体L2，催化还原反应生成化合物(iv)
(2)化合物(iv)与多聚甲醛反应，生成化合物尼古丁(v)。
2.步骤(1)的化学式催化剂-L1，其中催化剂为氯化钯(II)、氯化钌(II)。其中L1为对甲基异丙基苯、苯、甲苯、对二异丙基苯。
3.步骤(1)的配体L2，其中L2为
4.步骤(1)反应在有机溶剂下进行，其中有机溶剂包括三乙胺、二乙胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯的一种或几种混合物。
5.步骤(1)反应的温度为0-150℃，进一步优选在10-80℃，进一步优选在20-50℃。
6.步骤(2)反应在水和有机溶剂下进行，其中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯的一种或几种混合物。
7.步骤(2)中所述的温度为20-110℃，进一步优选为30～85℃。
本发明制备的尼古丁的优点在于：
1，通过手性催化合成，直接得到(S)-(-)-尼古丁，ee％值达到99％。2，制备方法效率更高，产生的三废更少，对环境友好。
具体实施例
以下所述实施例作为本发明的部分实施例，是结合具体的优选方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明仅限于此。凡在本发明的精神和原则之内的修改、改进、等同替代，都在本发明的保护范围之内。
实施例1
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入麦斯明(14.6g，0.1mol),再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入二聚(对异丙基甲基苯)氯化钌[(p-Cymene)RuCl]2(0.025mol％)和手性配体I(1R,2R)-TsDPEN(0.05mol％),搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶13.6g，收率为92％，HPLC纯度97％，ee％值为99％。
(4)室温下，在氮气氛围中，将(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶(14.8g，0.1mol)加入至反应釜中，加入乙醇50mL，水10mL，甲酸2mL，多聚甲醛(4.0g，0.13mol)加热反应，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃，用液碱溶液调节体系pH 11.0。用甲苯萃取三次。合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空减压蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁15.5g，收率为95％，HPLC纯度99.2％，ee％值为99％。
实施例2
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入麦斯明(14.6g.0.1mol),再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入二对异丙基苯氯化钌(0.025mol％)和手性配体II(0.05mol％),搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶13.9g，收率为94％，HPLC纯度98％，ee％值为85％。
(4)室温下，在氮气氛围中，将(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶(14.8g，0.1mol)加入至反应釜中，加入乙醇50mL，水10mL,甲酸2mL,多聚甲醛(4.0g，0.13mol)加热反应，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃，用液碱溶液调节体系pH 11.0。用甲苯萃取三次。合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空减压蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁15.6g，收率为96％，HPLC纯度99.0％，ee％值为85％。
实施例3
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入麦斯明(146.2g，1.0mol),再加入甲酸180mL，三乙胺400mL，机械搅拌30分钟。再加入二对异丙基甲基苯氯化钌(0.025mol％)和手性配体III，搅拌30分钟，加入乙腈120mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶138.5g，收率为93.4％，HPLC纯度98％，ee％值为91％。
(4)室温下，在氮气氛围中，将(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶(148.2g,1.0mol)加入至反应釜中，加入乙醇50mL，水10mL,甲酸2mL,多聚甲醛(4.0g，1.3mol)加热反应，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃，用液碱溶液调节体系pH 11.0。用甲苯萃取三次。合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空减压蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁156.5g，收率为96％，HPLC纯度99.2％，ee％值为91％。
实施例4
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入麦斯明(14.6g，0.1mol),再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入二对异丙基甲基苯氯化钌(0.025mol％)和手性配体IV(0.05mol％),搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶13.7g，收率为93％，HPLC纯度98％，ee％值为92％。
(4)室温下，在氮气氛围中，将(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶(14.8g，0.1mol)加入至反应釜中，加入乙醇50mL，水10mL，甲酸2mL，多聚甲醛(4.0g，0.13mol)加热反应，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃，用液碱溶液调节体系pH 11.0。用甲苯萃取三次。合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空减压蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁15.7g，收率为96％，HPLC纯度99.4％，ee％值为92％。
实施例5
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入麦斯明(14.6g，0.1mol),再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入二对异丙基甲基苯氯化钌(0.025mol％)和手性配体V(0.05mol％),搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶13.7g，收率为93％，HPLC纯度98％，ee％值为95％。
(4)室温下，在氮气氛围中，将(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶(14.8g，0.1mol)加入至反应釜中，加入乙醇50mL，水10mL，甲酸2mL，多聚甲醛(4.0g，0.13mol)加热反应，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃，用液碱溶液调节体系pH 11.0。用甲苯萃取三次。合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空减压蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁15.7g，收率为96％，HPLC纯度99.4％，ee％值为95％。
实施例6
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入麦斯明(14.6g，0.1mol),再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入二对异丙基甲基苯氯化钌(0.025mol％)和手性配体VI(0.05mol％),搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶13.7g，收率为97％，HPLC纯度98％，ee％值为98％。
(4)室温下，在氮气氛围中，将(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶(14.8g，0.1mol)加入至反应釜中，加入乙醇50mL，水10mL，甲酸2mL，多聚甲醛(4.0g，0.13mol)加热反应，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃，用液碱溶液调节体系pH 11.0。用甲苯萃取三次。合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空减压蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁15.7g，收率为96％，HPLC纯度99.4％，ee％值为98％。
实施例7
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入麦斯明(14.6g，0.1mol),再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入二对异丙基甲基苯氯化钌(0.025mol％)和手性配体VII(0.05mol％),搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶13.7g，收率为90％，HPLC纯度98。3％，ee％值为90％。
(4)室温下，在氮气氛围中，将(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶(14.8g，0.1mol)加入至反应釜中，加入乙醇50mL，水10mL，甲酸2mL，多聚甲醛(4.0g，0.13mol)加热反应，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃，用液碱溶液调节体系pH 11.0。用甲苯萃取三次。合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空减压蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁15.7g，收率为96％，HPLC纯度99.4％，ee％值为90％。
Claims (5)
1.一种(S)-(-)-尼古丁的合成制备方法，其特征在于，包括：
(1)制备化合物(iv)：以式(i)所示的麦斯明为原料，在式(ii)所示的甲酸(ii)和式(iii)所示的L1-催化剂体系下，加入配体L2，进行催化还原反应，生成化合物(iv)；L1-催化剂中，催化剂选自PdCl2、RuCl2，L1为对甲基异丙基苯、苯、甲苯或对二异丙基苯；
(2)将化合物(iv)与多聚甲醛进行反应，生成化合物式(v)所示的尼古丁；
步骤(1)中，L2为以下中的至少一种：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)的催化还原反应在有机溶剂下进行，该有机溶剂包括三乙胺、二乙胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)的催化还原反应的温度为0-150℃，进一步优选为10-80℃，进一步优选为20-50℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)的所述反应在水和有机溶剂下进行，该有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)的所述反应的温度为20-110℃，进一步优选为30～85℃。
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