CN103204862A - 6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物及其制备方法与应用。所述化合物的结构式如式I所示，R1为H，或R1为苯环上单取代或多取代的下述基团中的一种或多种：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基和氰基；R2为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、乙基哌嗪、苄基哌嗪、对甲氧基苄基哌嗪或对氯苄基哌嗪；n为0或1或2。制备上述衍生物的原料易得、反应简单、合成步骤简便且易于操作。本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤是一种常见病、多发病，癌症已经严重威胁人类的健康和生命，传统的手术，化疗和放疗等结合，成功的提高了恶性肿瘤的治愈率，但是会带来副作用以及产生耐药性。现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越来越深入，使得对肿瘤的特异性分子靶点设计出新的、副作用小、耐药性低的抗肿瘤药物成为可能。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTK)是细胞信号转导过程中极为重要的物质，它的过度表达会激活其下游信号通路，从而导致细胞增殖、分化、迁移，最终导致肿瘤的形成。
针对酪氨酸激酶VEGFR为靶点的FDA批准上市药物已经出现，例如Sunitinib(2006)、Vandetanib(2011)等。临床前研究发现将酪氨酸激酶VEGFR抑制剂和PI3K抑制剂联合使用能克服副作用、耐药性，起到较好的治疗效果，因此针对酪氨酸激酶VEGFR和PI3K设计多靶点抑制剂有望得到疗效更好的药物。
发明内容
本发明的目的是提供6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物及其制备方法。
本发明所提供的6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物，其结构通式如式I所示：
(式I)
式I中，R1为H，或R1为苯环上单取代或多取代的下述基团中的一种或多种：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基和氰基；R2为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、乙基哌嗪、苄基哌嗪、对甲氧基苄基哌嗪或对氯苄基哌嗪；n为0或1或2。
所述R1多取代是指2，4-双取代、2，5-双取代、2，6-双取代、3，4-双取代、3，5-双取代；或者2，4，6-三取代、3，4，5-三取代；或者2，3，5，6-四取代；
优选的，R1为氢、2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-氰基、4-三氟甲基、2，5-二氟、3，5-二氟、2，6-二氯、2，4-二氯、3，4-二氯、3，5-二-三氟甲基、3，4，5-三氟、3，4，5-三氯、2-氯-6-氟、3，5-二甲氧基、2，4，6-三甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2，4，6-三甲基、2，3，5，6-四甲基。
上述式I所示化合物药学上可接受的盐、酯或其溶剂合物也属于本发明的保护范围。
本发明提供的制备式I所述化合物的方法，包括如下步骤：
1)使式III所示化合物与式IV所示化合物发生环合反应，得到式V所示化合物；然后在碱性条件下水解得到式VI化合物；
(式III) (式IV) (式V) (式VI)
其中，式III、V、VI中R1的定义同式I中R1；n为0或1或2；
2)使式VI所述化合物与式VII所示化合物在缩合剂存在下进行缩合反应，得到式I所示化合物；
(式VII)
其中，式VII中R2的定义同式I中R2。
上述方法，步骤1)中式III所示化合物与式IV所示化合物进行环合反应的反应介质为丙酮或者四氢呋喃；所述环合反应的反应条件为加热回流，反应时间为6-8小时，具体可为8小时；所述碱性条件由1-1.5M的氢氧化钠的水-乙醇混合溶液提供，其中，水与乙醇的体积比为(2-4)∶(6-8)，优选体积比为3∶7。
步骤2)中所述缩合剂由HOBt(1-羟基苯并三唑)、EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺盐酸盐)组成，三者摩尔比依次为1∶(1～1.5)∶(3～4)，优选摩尔比为1∶1∶3；所述缩合反应的反应温度为室温，反应时间为12-24小时；所述缩合反应的反应介质为四氢呋喃。
本发明的再一个目的是提供式I所示的化合物或药学上可接受的盐、酯及其溶剂 合物的应用。
本发明所提供的应用是式I所示的化合物或药学上可接受的盐、酯及其溶剂合物在制备真核生物肿瘤细胞抑制剂中的应用或在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为乳腺癌细胞或肝癌细胞；所述乳腺癌细胞具体为乳腺癌细胞MDA-MB-231，所述肝癌细胞具体为人肝癌细胞HepG-2。
所述肿瘤为癌；所述癌为乳腺癌或肝癌。
以本发明提供的式I所示的化合物或药学上可接受的盐、酯及其溶剂合物为活性成分制备的抗肿瘤药物或真核生物肿瘤细胞抑制剂也属于本发明的保护范围。
所述预防和/或治疗肿瘤药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
用式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物制备的预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
此外，以本发明提供的式I所示的化合物在制备抗自由基、抗炎、抗病毒、抗心血管疾病、调节免疫力或抗多药耐药性的药物中的应用，也属于本发明的保护范围。
本发明提供的6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物(式I所示的化合物)，经仪器分析测试，结构正确无误。本发明提供的制备上述衍生物的方法，原料易得、反应简单、合成步骤简便且易于操作。该化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、制备N-(2-吗啉基吡啶-5-基)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺(式I中R1＝H，R2＝吗啉基，n＝0的化合物)
步骤1)：在100ml的三颈瓶中加入2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯4.7g(0.025mol)，α-溴代苯乙酮5.0g(0.025mol)，丙酮50ml，回流8小时。反应完毕，再加入氨水(质量浓度30％)使溶液变为碱性，加入二氯甲烷溶解，分液，得到二氯甲烷层，用稀盐 酸洗涤，使溶液变为酸性，浓缩二氯甲烷，析出白色粉末，过滤，干燥，便得到所要的化合物6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-乙酸乙酯。
步骤2)：将上述6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-乙酸乙酯放入250ml的圆底烧瓶中，加入乙醇-水-氢氧化钠溶液(7∶3，v/v；1.5mol/L)50ml，回流0.5小时，冷却至室温，调pH4～5，便有白色固体析出，过滤，水洗涤，干燥，便得到所要的化合物6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-乙酸。
结构确证数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.72(s，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.41(m，4H)，4.12(s，2H).
13C NMR(DMSO-d6)δ：169.3，147.4，139.3，129.1(×2)，128.9，128.7，127.6，125.0(×2)，114.5，110.0，32.2.
步骤3)：在50ml的圆底烧瓶中加入6-吗啡基吡啶-3-氨0.18g(0.00lmol)，DIPEA0.52ml(0.003mol)以及THF5ml，搅拌下加入步骤2的化合物6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-乙酸0.26g(0.00lmol)，HOBt 0.15g(0.00lmol)，0.21g EDCI(0.00lmol)，反应24小时，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，二氯甲烷萃取30ml×3，再用2M的稀HCl溶液洗涤，浓缩，析出白色粉末状结晶，抽滤，水洗涤，干燥，便得到所要的化合物N-(2-吗啉基吡啶-5-基)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺。
结构确证数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.23(s，1H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.84-7.81(m，3H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.69(t，J＝4.8Hz，4H)，3.36(t，J＝4.8Hz，4H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：165.4，156.0，148.5，145.9，139.1，134.2，130.0，128.5(×2)，126.9，126.7，126.6，124.6(×2)，109.9，108.3，106.8，65.8，45.5，34.9.MS(Q-TOF)m/z：420.1491[M+H]+.Anal.calcd.for C22H21N5O2S.
选用其它取代的α-溴代苯乙酮，采用与上完全相同的制备方法，得到其它取代的6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-乙酸，然后与不同的吡啶-3-氨缩合，便得到其它式I中的产物。
N-(2-吗啉基吡啶-5-基)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺1
72％ yield，M.p.212-214℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.23(s，1H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.84-7.81(m，3H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.69(t，J＝4.8Hz，4H)，3.36(t，J＝4.8Hz，4H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：165.4，156.0，148.5，145.9，139.1，134.2，130.0，128.5(×2)，126.9，126.7，126.6，124.6(×2)，109.9，108.3，106.8，65.8，45.5，34.9.MS(Q-TOF)m/z：420.1491[M+H]+.
N-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺2
76％ yield，M.p.184-186℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，7.95(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.83(s，3H). 13C-NMR(DMSO-d6)δ：165.6，159.8，148.5，145.6，137.8，33.9，131.5，129.7，128.6(×2)，127.1，126.6，124.7，110.4，110.1，108.5，53.1，34.9.MS(Q-TOF)m/z：365.1066[M+H]+.
N-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]乙酰胺3
75％ yield，M.p.247-249℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.39(s，1H)，8.39(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.94(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.83(s，3H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：165.6，159.8，148.8，144.8，137.7，133.2，131.5，131.3，129.7，128.6(×2)，126.5，126.3(×2)，110.4，110.1，108.9，53.1，34.9.MS(Q-TOF)m/z：399.0683[M+H]+.
N-(2-氯吡啶-5-基)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺4
70％ yield，M.p.161-163℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.21(s，1H)，8.73(d，J＝4.0Hz，1H)，8.70(d，J＝2.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53-7.48(m，4H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，4.26(s，2H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：166.1，147.7，143.8，140.7，140.4，135.1，129.8，129.0(×2)，128.6，127.5，127.4，125.0(×2)，124.1，113.9，109.9，34.4.MS(Q-TOF)m/z：369.0573[M+H]+.
N-(2-氟吡啶-5-基)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺5
77％ yield，M.p.98-100℃.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22-8.18(m，1H)，7.69(d，J＝7.2Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.34(t，J＝7.2Hz，2H)，7.26(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.45(s，1H)，3.68(s，2H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：165.5，160.0(d，J＝236.0Hz，1C)，149.7，147.5，138.7(d，J＝15.0Hz，1C)，133.5(d，J＝8.0Hz，1C)，133.4，132.9(d，J＝4.0Hz，1C)，129.0(×2)，128.0，125.3，125.2(×2)，110.2，109.6(d，J＝38.0Hz，1C)，107.3，36.1.MS(Q-TOF)m/z：353.0876[M+H]+.
N-(2-氯吡啶-5-基)-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]乙酰胺6
72％ yield，M.p.215-217℃.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.73(s，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(s 1H)，8.10(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.08(s，2H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：166.3，148.8，144.8，143.8，140.4，135.1，133.1，131.2，129.9，128.5(×2)，126.3(×2)，126.1，124.2，110.6，108.9，35.0.MS(Q-TOF)m/z：403.0188[M+H]+.
N-(2-氟吡啶-5-基)-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]乙酰胺7
74％ yield，M.p.211-213℃.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.66(s，1H)，8.45(brs，1H)，8.31(s，1H)，8.19(m，1H)，7.86(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，7.19(dd，J＝3.2，8.8Hz，2H)，7.14(s，1H)，4.07(s，2H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：166.1，158.7(d，J＝231.0Hz，1C)，148.8，144.8，137.8(d，J＝15.0Hz，1C)，133.8(d，J＝5.0Hz，1C)，133.2，132.9(d，J＝8.0Hz，1C)，131.3，128.6(×2)，126.3(×2)，126.2，110.6，109.3(d，J＝39.0Hz，1C)，108.9，34.9.MS(Q-TOF)m/z：387.0480[M+H]+.
N-(2-氯吡啶-5-基)-2-[6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]乙酰胺8
81％yield，M.p.108-110℃.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：10.24(s，1H)，8.52(d，J＝2.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(s，1H)，3.80(s，3H)，3.66(s，2H).13C-NMR(CDCl3)δ：165.6，159.6，149.5，147.5，146.2，140.8，134.3，130.3，126.5(×2)，126.1，125.2，124.5，114.4(×2)，109.8，106.2，55.4，36.4.MS(Q-TOF)m/z：399.0683[M+H]+.
N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺9
71％ yield，M.p.132-134℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.27(s，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.40(t，J＝4.8Hz，4H)，2.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.20(s，3H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：165.3，155.9，148.6，146.0，139.2，134.2，130.1，128.5(×2)，126.9，126.6，126.3，124.6(×2)，109.9，108.3，106.8，54.3(×2)，45.7，44.9(×2)，34.9.MS(Q-TOF)m/z：433.1808[M+H]+.
N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]乙酰胺10
71％ yield，M.p.118-120℃.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.22(s，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.41(t，J＝4.8Hz，4H)，2.39(t，J＝4.8Hz，4H)，2.21(s，3H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：165.3，155.9，148.8，144.7，139.2，133.1， 131.2，130.0，128.6(×2)，126.6，126.3，126.2(×2)，110.2，108.8，106.8，54.2(×2)，45.7，44.9(×2)，34.9.MS(Q-TOF)m/z：467.1423[M+H]+.
N-{2-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基]吡啶-5-基}-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺11
78％ yield，M.p.92-94℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.26(s，1H)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75-7.71(m，3H)，7.58(s，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24(t，J＝8.4Hz，3H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51(d，J＝9.2Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.79(s，3H)，3.60(s，2H)，3.45(s，2H)，3.43(t，J＝4.8Hz，4H)，2.47(t，J＝4.8Hz，4H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：165.2，158.8，157.2，149.7，147.6，140.6，133.8，131.4，130.3(×2)，129.9，128.8(×2)，127.7，125.5，125.2(×2)，125.0，113.7(×2)，110.0，107.1，106.9，62.4，55.3，52.7(×2)，45.5(×2)，36.2.MS(Q-TOF)m/z：539.2231[M+H]+.
N-{2-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基]吡啶-5-基}-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]乙酰胺12
72％ yield，M.p.116-118℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.68(s，1H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.63(d，J＝3.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.67(s，2H)，3.46(s，2H)，3.44(t，J＝4.8Hz，4H)，2.48(t，J＝4.8Hz，4H). 13C-NMR(DMSO-d6)δ：164.9，158.9，157.4，149.9，146.8，140.7，133.3，132.4，131.6，130.4(×2)，129.9，128.9(×2)，126.5(×2)，125.3，124.5，113.7，110.4，107.1，106.8，62.5，55.3，52.7(×2)，45.5(×2)，36.4.MS(Q-TOF)m/z：573.1841[M+H]+.
N-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]吡啶-5-基}-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺13
75％ yield，M.p.80-82℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.22(s，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，2H)，7.80(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.41-7.34(m，4H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，7.15(t，J＝9.2Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.80(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.48(s，2H)，3.41(t，J＝4.4Hz，4H)，2.43(t，J＝4.4Hz，4H).13C-NMR(DMSO-d6)δ：165.3，161.2(d，J＝241.0Hz，1C)，155.9，148.6，146.0，139.2，134.2，134.1(d，J＝3.0Hz，1C)，130.6(d，J＝8.0Hz，2C)，130.1，128.5(×2)，126.9，126.6，126.3，124.6(×2)，114.8(d，J＝21.0Hz，2C)，109.9，108.3，106.8，61.1，52.2(×2)，45.1(×2)，34.9.MS(Q-TOF)m/z：527.2030[M+H]+.
N-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]吡啶-5-基}-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]乙酰胺14
73％ yield，M.p.86-88℃.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.09(s，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.29-7.26(m，4H)，6.99(t，J＝8.8Hz 2H)，6.49(d，J＝9.2Hz，1H)，6.47(s，1H)，3.63(s，2H)，3.47(s，2H)，3.42(t，J＝4.8Hz，4H)，2.46(t，J＝4.8Hz，4H).13C-NMR(CDCl3)δ：165.2，162.1(d，J＝243.0Hz，1C)，157.2，149.8，146.6，140.6，133.6(d，J＝3.0Hz，1C)，133.2，132.3，131.4，130.6(d，J＝7.0Hz，2C)，128.9(×2)，126.4(×2)，125.5，124.9，115.1(d，J＝21.0Hz，2C)，110.3，107.3，106.9，62.2，52.7(×2)，45.5(×2)，36.1.MS(Q-TOF)m/z：561.1640[M+H]+.
实施例2、MTT法细胞增殖抑制活性筛选
取对数生长期的人肝癌细胞HepG-2和乳腺癌细胞MDA-MB-231(上述细胞均购自于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库、中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)，以2×105个/mL的密度接种于96孔板中，99μL/孔，于37℃，5％CO2的培养箱中培养4小时后，每孔加入本发明实施例制备的化合物，使其终浓度分别100μmol/L，50μmol/L，25μmol/L，10μmol/L，5μmol/L，2.5μmol/L，1μmol/L，0.5μmol/L，0.25μmol/L，0.1μmol/L的10个浓度梯度。每种化合物设三个复孔，同时设阴性和阳性对照，其中，阴性对照为体积比为1％的DMSO溶液。作用48小时后加入MTT(5mg/m1)溶液，10μL/孔，继续培养4-6小时后，2000rpm，4℃，离心5分钟，吸去上清后加入DMSO，100μL/孔，37℃保温约10分钟，并用微量振荡器振荡约5分钟使结晶溶解完全，用酶标仪于495nm处测量OD值，按如下公式计算细胞增殖抑制率(Inhibition Rate，IR％)：
IR％＝(空白对照OD-样品OD)/空白对照OD×100％
经计算，本发明实施例制备得到的化合物对HepG-2和MDA-MB-231肿瘤细胞株的体外实验的半数抑制剂量IC50值见表1。通过表1可知，本发明提供的系列衍生物对抑制肿瘤细胞增长具有很好的抑制效果，尤其是对MDA-MB-231细胞有一定的选择性。
表1、6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物对HepG-2和MDA-MB-231的半数抑制剂量IC50值(单位μM/L)
Claims (10)
1.结构通式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物：
(式I)
式I中，R1为H，或R1为苯环上单取代或多取代的下述基团中的一种或多种：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基和氰基；R2为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、乙基哌嗪、苄基哌嗪、对甲氧基苄基哌嗪或对氯苄基哌嗪；n为0或1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其特征在于：所述R1为苯环上多取代的基团，其中多取代是指2，4-双取代、2，5-双取代、2，6-双取代、3，4-双取代、3，5-双取代；或者2，4，6-三取代、3，4，5-三取代；或者2，3，5，6-四取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其特征在于：所述式I中，所述R1为氢、2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-氰基、4-三氟甲基、2，5-二氟、3，5-二氟、2，6-二氯、2，4-二氯、3，4-二氯、3，5-二-三氟甲基、3，4，5-三氟、3，4，5-三氯、2-氯-6-氟、3，5-二甲氧基、2，4，6-三甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2，4，6-三甲基或2，3，5，6-四甲基。
4.制备权利要求1中式I所示化合物的方法，包括下述步骤：
1)使式III所示化合物与式IV所示化合物发生环合反应，得到式V所示化合物；然后在碱性条件下水解得到式VI化合物；
(式III) (式IV) (式V) (式VI)
其中，式III、V、VI中R1的定义同式I中R1；n为0或1或2；
2)使式VI所述化合物与式VII所示化合物在缩合剂存在下进行缩合反应，得到式I所示化合物；
(式VII)
其中，式VII中R2的定义同式I中R2。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述环合反应的反应介质为丙酮或者四氢呋喃；所述环合反应的反应条件为加热回流，反应时间为6-8小时，具体为8小时；
所述碱性条件由1-1.5M氢氧化钠的水-乙醇混合溶液提供，其中，水与乙醇的体积比为(2-4)∶(6-8)，优选体积比为3∶7。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述缩合剂由1-羟基苯并三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺和N，N-二异丙基乙胺盐酸盐组成，三者摩尔比依次为1∶(1～1.5)∶(3～4)，具体摩尔比为1∶1∶3；所述缩合反应的反应温度为室温，反应时间为12-24小时；所述缩合反应的反应介质为四氢呋喃。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物在下述方法的应用：1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用；3)在制备抗自由基药物中的应用4)在制备抗炎药物中的应用；5)在制备抗病毒药物中的应用；6)在制备抗心血管疾病药物中的应用；7)在制备调节免疫力药物中的应用；8)在制备抗多药耐药性的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞，所述癌细胞具体为肝癌细胞或乳腺癌细胞；
所述肿瘤为癌；所述癌具体为肝癌或乳腺癌。
9.一种药物，其活性成分为权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物；所述药物为1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；2)预防和/或治疗肿瘤的药物；3)抗自由基药物；4)抗炎药物；5)抗病毒药物；6)抗心血管疾病药物；7)调节免疫力的药物；8)抗多药耐药性的药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞，所述癌细胞具体为肝癌细胞或乳腺癌细胞；
所述肿瘤为癌；所述癌具体为肝癌或乳腺癌。
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