JPS62252752A - ハロゲノベンゼン誘導体とその製造方法 - Google Patents

ハロゲノベンゼン誘導体とその製造方法

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JPS62252752A
JPS62252752A JP61286523A JP28652386A JPS62252752A JP S62252752 A JPS62252752 A JP S62252752A JP 61286523 A JP61286523 A JP 61286523A JP 28652386 A JP28652386 A JP 28652386A JP S62252752 A JPS62252752 A JP S62252752A
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勉 入倉
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清吾 鈴江
Satoru Murayama
哲 村山
Keiji Hirai
敬二 平井
Takayoshi Ishizaki
孝義 石崎
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    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
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    • C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品の中間体として有用な一般式 （式中、Ｒ１はカルバモイル、カルボン酸またはカルボ
ン酸クロライドを、Ｘは塩素、臭素またはヨー素１卵子
を示す。） で表わされるへ〇グツベンゼン誘導体およびその製造方
法に関Ｊる。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明化合物は、本発明者らによって始めて合成された
１′ｉ現化合物であって、本発明者らによって開発され
た極めて有用な新規抗菌剤８−ハロゲノ−１−買換−６
−フルＡロー１，４−ジヒドロ−７−置換−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸等の製造中間体として使用さ
れる。
〔問題点を解決するための手段〕
かかる一般式［Ｉ］で表わされる化合物は以下に記載の
にうに製造される。
即ら、３−り［１０，ブ【］七またはヨード−２−クロ
ロ−４，５−ジフルオロベンゾニ１〜リルを酸、例えば
硫酸、塩酸、臭化水素酸笠の存在下に水。
メタノール、エタノール酢酸等の溶媒又はそれらの混合
溶媒中で加熱するか、アルカリ、例えば水酸化すトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の存在下に水
、メタノール、エタノール等の溶媒又はそれらの混合溶
媒中で加熱し、加水分解する事により３−クロロ、ブロ
モまたはヨード−２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息
香酸［Ｉ　：　Ｒ’　＝Ｃ０ＯＨ］を製造する事が出来
る。この際、３−クロロ、ブロモまたはヨード−２−ク
ロロ−４，５−ジフルオロベンゾニ１〜リルを例えば２
〜５０当容の濃硫酸中、１００℃で処理するか、臭化水
素酢酸溶液中、室温から１００℃で処７即して３−クロ
ロ、ブロモまたはヨード−２−クロロ−４，５−ジフル
オロベンズアミド［Ｉ：Ｒ’＝ＣＮ　Ｒ２］としたのら
、例えば１８Ｎ硫酸等の水溶液中で煮沸して相当する安
息香酸［■：Ｒ１＝Ｃ０ＯＨＩに誘導することも好まし
い。
更にまた、当該化合物［Ｉ　：Ｒ１＝Ｃ０ＯＨ］をベン
ゼン、トルエン等の不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下
、適当なりロル化剤例えばヂオニルクロライド、リン塩
化物等を作用させる事によって３−クロロ、ブロモまた
はヨード−２−りロロー４，５−ジフルフロベンゾイル
クロライド［Ｉ　：Ｒ’　＝−ＣＯＣＪ！］を製造する
事ができる。工程図を示すと次の通りである。
また出発物質は例えば次の工程で製造する事が出来る。
□ｙ 〔実施例〕 次に本発明化合物およびその製法を実施例をもって詳細
に説明する。
実施例１ ２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロベンズアミドの
合成 ２３−り々ｎｒｌ−Ａｃｌ−ぐ；　）　Ｌ＋　＋　ｒｌ
　Ｎ’　ゝノｓｒ　　Ｉ、１１ル１．０　ｇを濃硫Ｍ２
．５ｍｌ１にｈ口え、９０〜１００℃で３０分撹拌した
。冷後、反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶をか取し、ベ
ンゼンより再結晶して無色ε１状品０．５１９を得た。
融点＝１５３〜１５５℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ７１１３Ｃｊ！ｚ　Ｆ２　Ｎ
０３ｌ咋値：　Ｃ：　３７．２０　、　　）ｌ　：　１
．３４．　　Ｎ　：　６．２０実測値：　Ｃ：　３７．
２／ｌ　、ト１：１．３３．　Ｎ　：６．１５実施例２ ２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の合成
２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロベンズアミド０
．５ｇに、１８Ｎ硫酸２．５　ｄを加え、１２５〜１３
５°Ｃで９時間撹拌後、氷水中に注いで１晩放置後、析
出結晶を枦取し、ヘキサン−ベンゼンより再結晶して無
色プリズム品０．３９を得た。
元素分析値（％）　：　Ｃ７１−ＩｚＣｌｚ　Ｆ２０２
訓（）（直　：　　Ｑ　　；　　３７．０４　　、　　
ト１；０．８９実測値：　Ｃ：　３７．２３　、　ＩＩ
　：　０．９３実施例３ ２．３−ジクロ【コー４，５−ジフルオロベンゾイルク
ロライドの合成 ２．３−ジクロ１１−４．５−ジフルオロ安息香酸９，
３９をジメチルホルムアミド０．０１３　ｍｌ及び塩化
チオニル４０ｄの混合物を２．５時間加熱還流する。
過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残漬を減圧蒸留によ
り精製して淡黄色油状の目的物８．７ｇを得た。
沸点：　１２３〜１２６℃（４０ｍ１ＩＯ＞１１−１１
−１−Ｎクロロホルム、０回）ニア、８９（’ＩＨ，ｄ
ｄ、６位−ｆ−１．　ＪＢ、（Ｆ）５　＝９．７　。
ＪＢ、穫）−７，５＞ 実施例４ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸
の合成 ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾニ
トリル９．８ｇをｍ硫酸１０ｍに溶かし、外温ｉｏｏ℃
で３５分間撹拌−し３−ブロモ−２−クロロ−２，４−
ジフルオロベンズアミドとした。反応液はそのまま放冷
後、１８Ｎ−硫酸水溶液５０ｍ及び水１０ｒＩＩＲを加
えて、内４１００℃で４．２５時間撹拌した。
反応液を氷水３００　ｄに注ぎ析出物を枦取後、充分に
冷水洗した。この析出物は塩化メチレン−ｎ−ヘキサン
から再結晶して無色プリズム品の目的物９．２４９を１
９だ。
融点：１３７．５〜１３９．５℃ 元素分析値（％）：ＣｒＨｚＢｒＣｊ！ＦｚＯｚ計剪■
直：　　Ｃ：　３０．９７　　、　　ト１：０．７４実
測値：　Ｃ：　３０．９６　、　ｌ−１：　０．７１実
施例５ ３−フロモー２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイ
ルクロライドの合成 ３−フロモー２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸
９．（）９に塩化チオニル３３−を加えて２．５時間速
流した。放冷後、１０ｃｍウィドマー精留塔を付して減
圧濃縮して過剰の塩化チオニルを留去してから蒸留精製
して無色オイルの目的物８，８ｇを得た。
沸点：１０９℃／２２ｍｍ１ｌ（］ ＠　　’ＩＩ−ＮＭＲ（δ　ｉｎ　ＣＤ（１３）７．９
３　　（１ｌ−１，ｄｄ、　　Ｊ＝９．６７、　７．４
７Ｈｚ　　）・Ｉ　Ｒ＜ｃｍ−’　） ３０９０、１７７５．１６００．１５７０．１４６０．
１３Ｂ０．１２９０゜１１５０、　１０４０．８７０　
、８５０　、　７１５また、実施例１及び４の原料は以
下の方法により合成することができる。
参考例１ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセタミドの合成 ３．４−ジフルオロアニリン２８．２　ＳＪに無水酢Ｍ
３０ｄを、撹拌上発熱を制御しなから７１１え、更に同
温で３０分間撹拌を続（プた。反応液を氷水１００　ｍ
ｇに注いで、析出品を枦取してから充分に冷水洗をして
、無色釧状晶の目的物３４．７ｇを１９だ。
融点＝１２７〜１２７．５℃ 元素分析値（％）　：　Ｃａ　）−１ｙ　Ｆ２　Ｎ。
ｈ１拝値：　Ｃ：　５６．１４　、１−１　：　４．１
２．　Ｎ　：　８．１８実測値：　Ｃ：　５６．１５　
、　ｌ−１：　４．０Ｇ、　Ｎ　：　８．００参考例２ ４．５−ジフルオロ−２−ニトロアニリンの合成Ｎ−（
３，４−ジフルオロフェニル）アゼタミド４８ｇを澗硫
酸１４０　Ｉｎｌに加え、これを塩−氷浴中で撹拌しな
から濃硝酸（ｄ　＝１．４２）　５６ｍを−１〜２．５
°Ｃで５０分間で滴下した。次いで２．５〜１６°Ｃで
１．５時間撹拌を続（プだ後、氷水５６０　ｍｌに注い
で析出品を枦取し充分に冷水洗して、Ｎ−（４，５−ジ
フルオロ−２−二１〜ロフェニル）アセタミド５５．３
ｇを得た。
Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−二ｌ〜ロフェニル）ア
セタミド７０ｇに＆ｌ塩酸−エタノール（１：４Ｖ／Ｖ
　”）混液５５０（７を加えて２時間速流した。反応液
は氷水１．５１に注いで析出品をか取して、充分に冷水
洗をして黄色プリズム品の目的物５３．２　ｇ　を４９
７．：。
融点：１０９〜１０９．５°Ｃ 元素分析値（％）：０６１１４　Ｆ２　Ｎ２０２■１紳
値：　Ｃ：　４１．３９　、　ｌ−１：　２．３２．　
Ｎ　：　１６．Ｑ９実測値：　Ｃ：　４１．２９　、　
ＩＩ　：　２．３１．　Ｎ　：　１５．９６参考例３ ２−クロロ−３，４−ジフルオロ−６−二１−ロアニリ
ンの合成 酢１２００　ｍｉに４．５−ジフルオロ−２−ニトロア
ニリン２０９を加えて溶かし、これを氷水浴中で１３〜
１５℃に保ち撹拌しながら塩素ガスを４５分間吹き込ん
だ。反応液を氷水５００　ｄにあけて塩化メチレン６０
０　ｔａｌｌで抽出し、有機層を６％−ＮａｚＣＯ３水
溶液５００　ｍ　（２００、２００、１００ｄ＞で洗浄
し、次いで飽和食塩水洗して無水芒硝で乾燥した。溶媒
を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル６００ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−塩化メチ
レン／４　：　１　）で分離し目的物のフラクションを
集めて、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ｎ−ヘキサンー酢酸エチル／１０：１）で分離
精製した。これをｎ−ヘキサンから再結晶して黄色プリ
ズム品の目的物２．９１ｇを得た。
融点：８６〜８８℃ 元素分析値（％）　：　Ｃｓ　ｌ−１３０Ｉ　Ｆ２　Ｎ
２０２旧鐸値：　Ｃ：　３４．５６　、　ｌ−１：　１
．４５．　Ｎ　：　１３．４３実測値：　Ｃ：　３４．
５Ｂ　、ト１　：　１．３７．　Ｎ　：　１３．４１、
参考例４ ２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロニトロベンゼン
の合成 ２−クロロ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
２．６３９を無ホアセトニトリル２０ｍＡに溶解させて
から、無水塩化第二銅２．２ｇを加えて懸濁させた。こ
れを内温４６〜５５℃に保らながら撹拌下、亜硝酸第三
ブチル２，０９を９分間で滴下した。
更に同温で１３分間撹拌後、水冷希塩酸水溶液（Ｕａ）
ＨＰｔｔ−水／１：２）２ＯｒＩｄｌに注ぎベンピン抽
出（５０ｄＸ３回）した。有機層は水冷希塩酸水溶液（
濃塩酸−水／１：４）で洗浄（５０ｄｘ２回）し、飽和
食塩水洗、水洗してから無水芒硝で乾燥した。溶媒を留
去してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１１０９゜展開溶媒：ｎ−ヘキ吠ンー塩化メチ
レン１５：１）で分離精製し、淡黄色オイルの目的物２
．４７ｇを１０だ。
＠　ＩＩ−ＩＮＭＲ（δ　ｉｎ　ＣＤＣＪ！：＋　）７
．７５（ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝８．７９．７．０３ＨＺ　
＞・Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ、　ｃｍ−’　） ３１００、１５４０．１４７５．　１４０５．１３５０
．１２９５．１２２０゜１１４５、　１０１０．９００
　、　７２５参考例５ ２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロアニリンの合成
鉄粉１．９ｇを水３ｍｌに加えて５０〜６０℃で激しく
撹拌しながら、濃塩酸０．４ｄをゆっくり滴下した。発
泡が収まったら熱エタノール７ｄを加えてから、２，３
−ジクロロ−４，５−ジフルオロニトロベンゼン２．４
７９のエタノール３ｉ溶液を、５４〜６６℃を保らつつ
撹拌下２０分間で滴下した。更に同温で４時間撹拌後、
熱時反応液にベンビン３０ｔｎｌｌを加えて不溶物を枦
去し、エタノール５　ｔｒｄｌ及びベンゼン２０ｍで洗
い込んだ。有機層は水洗して無水芒硝で乾燥した。溶媒
を留去してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開）容媒：ｎ−ヘキサンー塩化メヂレン／３　：　
１　）で分離精製して、無色針状晶の目的物０．８９ｇ
を冑１こ。
融点：９４〜９７．５℃ ・’Ｈ−ＮＭＲ（δｉｎ　ＣＤＣｊ！３）６．５２　（
１１−１，ｄｄ、　　Ｊ＝１１．４３　、７．０３１−
１２）　。
４．３〜３．５　　（２ｔｉ、５Ｏｂｒ、Ｎ１−１＞・
Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’　） ３５００・３４１０．１６３０．１６００．１４９０．
１４３０．１３６０゜１２９０、１２３５．１２２５．
１１８５．９００　、８５５　、８２０参考例６ ２．３−ジクロル−４，５−ジフルオロペンピンジアゾ
ニウムテトラフルオロボレートの合成 ２．３−ジクロル−４，５−ジフルオロアニリン０．８
８９を４２％ホウフッ化水素酸１０ｍに加えて激しく撹
拌しながら亜硝酸プ用−リウム０．４３ｇの水１１ＩＩ
ｌ溶液を一１５〜Ｏ℃を保ちつつ１４分間で滴下した。
更に同温で３時間撹拌して、析出物を戸数し、４２％ホ
ウフッ化水素７ｄで洗浄し、更にエーテル２０７！で洗
浄して白色粉末状結晶の目的物０．６６９を１９だ。
分解点：２１１℃〜 ・ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　） ３１００、２３００．１６１０．１５７０．１４７０．
１４１０．１３０５゜１２５０〜９．２０　、９００　
、６７５参考例７ ２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロベンゾニトリル
の合成。
シアン化第−銅０．４９．シアン化カリウム０．５８ｇ
、　［２すトリウム０．１２ｇの１０ｍ水溶液に５〜１
９℃で撹拌下、２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロ
ペンピンジアゾニウムテトラフルオロボレート０．６５
　’ｊを１０分間で加えた。更に同温で２．８時間撹拌
した俊、ベンゼン２０７！を加えて不溶物をか去しか液
から有機層を分取した。水層は更にベンゼン抽出（２０
ｒｌｄｌ×３回）し、先のベン１２層と合液した復、飽
和食塩水洗して無水芒硝で乾燥した。溶媒を留去してか
ら、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル２５ｇ、展開溶媒；ｎ−ヘキ量ナンー塩化メヂレ
ン／３　：　１　）で分離精製して目的物ｏ、ｉｓｇを
得た。
融点：４６．５〜４９．５℃ ＊　’Ｉ−ｌ−１−Ｎ　（δ　ｉｎ　ＣＤＣｊ！：＋　
）７．４９　　（１Ｈ，ｄｄ、　　　Ｊ＝８．５７．　
７．２５Ｈ２）・ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｔｒｔ−’　） ３１００、３０？０．２２６０．１６１０．１５９０．
１４７５．１４００゜１３３０、１１７５．１０４０．
９０５　、８９０　、８３０　、８１０　。
ｓＭａｓｓ　（Ｃ７ト１ｃ、ｊｚ　Ｆ２　Ｎとしての分
子量：２０７．９９） （Ｍ’°）２０７　、　　（Ｍ＋＋２）２０９　、　　
（Ｍ”　±４　＞　２１１ 参考例８ ２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
の合成 ４．５−ジフルＡｌ］−２−二１−ロアニリン３．７９
を酢酸２７ｄに溶解させ、５０〜５６℃で撹拌下、臭素
６．８９を滴下さけ、更に２．５時間撹拌を続りた。
反応液は氷水６０ｗｌｌ１に注ぎ、析出品を戸数して充
分に冷水洗し、黄色プリズム品の目的物４．７ｇを１７
だ。
融点＝１０５℃ 元素分析値（％）：Ｃｓｌ−１３ＢｒＦ２０ｚ泪鐸値：
　Ｃ：　２Ｂ、４８　、　ｌ−１：　１．２０．　Ｎ　
：　１１．０７実測値：　Ｃ：　２８．６２　、１」：
　１．１５．　Ｎ　：　１１．００参考例９ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−二
トロベンピンの合成 ２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
４゜６ｇを無水アセトニトリル３０ｄに溶解させてから
、無水塩化第二銅３．１ｇを加えた。この混合物を５１
〜５６℃で撹拌下、亜硝酸第三ブチル２．８９を５分間
で滴下し、更に８分間撹拌を続けた。反応液は水冷希塩
酸水溶液（製塩Ｍ：水／１　：　２　Ｖ／Ｖ）　３０ｄ
ｋ−注ぎ、ヘンセン抽出（７０゜７０１ｎＩｌ）Ｌ、た
。ベンゼン層は水冷希塩酸水溶液（濃塩酸：水／に４　
Ｖ／Ｖ）　５０ｒｎ１で洗浄し、更に飽和食塩水５０７
、水５９−で洗浄した後、無水芒硝で乾燥した。溶媒を
減圧預入してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１５０ｇ、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：塩
化メヂレン１５　：　１　）で分離精製して淡黄色オイ
ルの［目的物４．０９を１ｑだ。
＠　　　　Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　ＣＤＣ１：＋　
　　）７．７９　　（１１−１，ｄｄ、　　Ｊ＝８．７
９．　７．０３Ｈ２）参考例１０ ３−ブ１コモー２−クロロー４，５−ジフルＡロアニリ
ンの合成 鉄粉３８．６７を水４０ｎＪに加えて５０〜６０°Ｃで
激しく撹拌しながら、濃塩酸５　ｎｄｌをゆっくり滴下
した。発泡か収まったら熱エタノール１００　ｒｎｌを
加え、６０〜７５°Ｃで撹拌下、３−ブロモ−２−り１
コロ−４，５−ジフルオロ−１−二１−ロベンゼン５８
．８ｇを３０分間で滴下し、更に７０分間撹拌を続けた
。熱時反応液にベンゼン３００−を加え不溶物をか去し
、エタノール３０ｒＩｄｌ及びベンピン１００−で洗い
込んだ。有機層は、飽和食塩水で洗浄（２５０、２５０
。
２５０ｒｎＩｌ〉シ、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル８００９．展開溶媒ｎ−ヘキサン：塩化メヂレン／
１：１）で分離精製して淡褐色プリズム品の［１的物３
４．５９を１９だ。
融点二８３〜８６°Ｃ ＊　’Ｉ−ｌ−１−Ｎ　（δｉｎ　ＣＤＣｊ＋ｓ　＞６
．５８　（１１−１，ｄｄ、　Ｊ＝１１．４３　、７．
０３１−１２　）　。
４．４〜３．４　　（２１−１，ｂｒ、　Ｎ１１２＞・
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”　） ３３７０、３４７０．１６１０．１り９０．１４７５．
１４２０．１２Ｂ０゜１２２０、１１７０．８５０　、
８３５参考例１１ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンピン
ジアゾニウムテトラフルオロボレートの合成３−ブロモ
−２−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン３０．１９
を４２％−ボウフッ化水素酸１８０　ｒｎｌに加えて充
分にすりつぶした後、塩水水浴中で−９〜−１℃に保ち
つつ激しく撹拌して、亜硝酸ナトリウム１２ｇの３０ｒ
１１１水溶液を４０分間で滴下し、更に１．５時間撹拌
を続けた。析出物は戸数し、４２％−ホウフッ化水素酸
１００ｒＩｄｌで洗い込み、次いでエーテル３５０　ｍ
ｌで洗浄して淡黄色別状品の目的物３５．６ｇを１９だ
。
分解点；＞３００℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　） ２９４０、２８７０．２２８０．１６００．１５７０．
１４６０．１３１０゜１２５０〜９３０　、８７０ 参考例１２ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾニ
１〜リルの合成 シアン化第−銅１８゜６７ｇ、シアン化カリウム２７．
１４ｇ、炭酸すＩ・リウム５．５２ｇの２００　ｄ水溶
液を室温撹拌下、３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジ
フルオロベンピンジアゾニウムテトラフルオロボレート
３５．６ｇを４０分間で加え、引き続き４．５時間撹拌
を行なった。反応液にベンピン２５０１ｄを加えて２５
分間撹拌１多、不溶物を枦人しベンピンで洗い込んだ。
有機層を分離し飽和食塩水洗（２００、２００ｄ＞後、
無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１Ｋｙ、に間溶
１：ｎ−ヘキサン：塩化メブレン／３　：　１　）で分
離した後、塩化メヂレンーｎ−ヘキザンから再結晶して
、微黄色プリズム品の目的物１０．９ｇを得た。
融点ニア１〜７２．５°Ｃ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はカルバモイル、カルボン酸またはカル
    ボン酸クロライドを、Ｘは塩素、臭素またはヨー素原子
    を示す。） で表わされるハロゲノベンゼン誘導体。
  2. （２）３−クロロ，ブロモまたはヨード−２−クロロ−
    ４，５−ジフルオロベンゾニトリルを加水分解する事を
    特徴とする２，３−クロロ，ブロモまたはヨード−２−
    クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造方法。
  3. （３）３−クロロ，ブロモまたはヨード−２−クロロ−
    ４，５−ジフルオロベンゾニトリルを水和する事を特徴
    とする３−クロロ，ブロモまたはヨード−２−クロロ−
    ４，５−ジフルオロベンズアミドの製造方法。
  4. （４）３−クロロ，ブロモまたはヨード−２−クロロ−
    ４，５−ジフルオロベンズアミドを加水分解する事を特
    徴とする３−クロロ，ブロモまたはヨード−２−クロロ
    −４，５−ジフルオロ安息香酸の製造方法。
  5. （５）３−クロロ，ブロモまたはヨード−２−クロロ−
    ４，５−ジフルオロ安息香酸にクロル化剤を作用させる
    事を特徴とする３−クロロ，ブロモまたはヨード−２−
    クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロライドの製
    造方法。
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AU647260B2 (en) * 1991-04-23 1994-03-17 Claude Nofre Sweetening agents derived from L-glutamic acid and their method of preparation

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