JPS6172765A - ２‐アミノ‐３，５‐ジ‐（ハロゲンメチル）‐ピラジン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中Ｘは塩素原子又は臭素原子、ｍ及びｎはそれぞれ
０．１．２又は６の数であり　Ｒ１及びＲ２は水素原子
又は保護基で、その場合Ｒ１とＲ２は相互に結合してい
てもよい）で表わされる２−アミノ−６，５−ジー（ハ
ロゲンメチル）−ビラ１　　　　ジン及びその製法に関
する。

式Ｉにおいてｍが１そしてｎが２であることが好ましく
、特にｍが１でｎが２であり、そし−ＣＲ１トＲ２が一
緒になってフタロイル基を意味するものが好ましい。

本発明の一般的課題は、生理的に重要な葉酸Ｈ （ＣＨ２）３ ＯＯＨ 及びその誘導体を入手しやす（することにある。

この課題は特に、入手容易で比較的簡単に反応性のプテ
リジンそしてさらに葉酸又はその誘導体に誘導できる２
−アミノ−ピラジン構造を有する中間体に関する。

ティラーらの報文（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４６巻
１９７８年７６６〜７３７頁）によれば、葉酸及びその
種々の誘導体のための重要な化合物がそれから製造され
る次式 の６−ホルミル−プテリンを２−アミノ−６−ジアツー
５−ジアルコキシメチル−ピラジンから、簡単な手段に
よりかつ良好な収率で製造できることが知られている。

しかしこの報文によれば２−アミノ−６−ジアツー５−
ジアルコキシメチル−ピラジンを製造するための出発物
質とされる２−アミノ−６−ジアツー５−クロルメチル
−ピラジンが入手困難である。例えばそれはアミンマロ
ンニトリル及びβ−クロルービルバルドオキシムから低
収率で得られ、このもの自体はケテンから製造できるが
、生理的にきわめて不決な物質であって、室温で分解し
て青酸を生ずるので、工業的反応には不適当である（　
Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５８巻１９７６年８０６頁
参照）。

ティラーらが著しい実験努力を重ねたにもかかわらず（
同書４５巻１９８０年２４８５〜２４８９頁及び４６巻
１９８１年１３９４〜１４０２頁参照）、純粋な異性体
不含の２−アミノ−６−ジアツー５−ジアルコキシメチ
ル−ピラジンを製造するための工業的に利用可能な方法
を開発することは成功しなかったので、２−アミノ−３
−シアノ−５−ジアルコキシメチル−ピラジンは、これ
まで低収率でかつ多数の工程により及び／又は高価で合
成しにくい出発物質から製造される入手困難な物質とし
て知られて（・た。

したがって本発明の課題は、入手容易であると共に、比
較的簡単な手段で２−アミノ−３−シアノ−５−ジアル
コキシメチル−ピラジンに変えることが可能で、これに
よって葉酸及びそれから導かれる化合物の６−ホルミル
−プテリンを経由する全合成法が有利になる、２−アミ
ノ−ピラジン構造を有する新規な中間体を見出すことで
あった。

本発明者らは、一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は後記の意味を有する）で表わされ
る２−アミノ−６，５−ジメチル−ピラジンを塩素化剤
又は臭素化剤で処理し、Ｒ１及び／又はＲ２が保護基を
意味する場合は、これを塩素化′又は臭素化の終了後に
所望により脱離するとき、一般式 （式中Ｘは塩素原子又は臭素原子、ｍ及びｎはそれぞれ
０．１．２又は６の数であり　Ｒ１及び（Ｒ２は水素原
子又は保護基で、その場合Ｒ１とＲ２は相互に結合して
いてもよい）で表わされる２−アミノ−３，５−ジー（
）・ロゲンメチル）−ヒラジンが予想外に良好な収率で
得られることを見出した。

出発化合物…の基本体（Ｒ’＝Ｒ２＝Ｈ）は既知で、西
ドイツ特許出願公開５２４２１９５号の方法に従い、次
式 のα−イミノ−ジプロピオン酸ニトリルをハロゲン化水
素を用いて環化することにより得られる。この化合物は
、例えば西ドイツ特許出願公開１４９３７５２号明細書
に記載のアンモニアとアセトアルデヒド及び青酸との反
応により得られる。

本発明の２−アミノ−６，５−ジー（ハロゲンメチル）
−ピラジン（１）は、例えば同日特許出願Ｐ６４６６９
６０．４の方法により、比較的簡単でかつ有利な手段で
葉酸又は葉酸誘導体のための価値の高い前生成物に変え
ることができる。

本発明における２−アミノ−６，５−ジメチル−ピラジ
ン（ｎ）の式Ｉの化合物（特にｍが１でｎが２であるも
の）へのノ・ロゲン化が、支障なしに良好な収率をもた
らすことは予想外であった。

それは技術水準による窒素含有複素環化合物のハロゲン
化において予想される問題を克服するものであった。例
えばホウペン−フィル著メトーテン拳チル・オルガニツ
シエン・ヘミ−５／６巻１９６２年７２８頁には、核塩
素化と題して「ピリジン類及びピリジン誘導体の塩素化
においては、温度上昇に伴ってタール様成分のワックス
状物を含む高度塩素化物が生成して、収率が低し・結果
を与える。」と記載されている。このことは核塩素化の
ような副反応のほかに制御できない後続反応も考慮に入
れねばならないことを意味している。さらに７６１頁に
は「ピラジンは室温で塩素化できないか、高温ではそれ
が可能である。」と記載され、本発明の方法についても
、ハロゲン化に際して種々の置換基に対しどのような影
響があるかわからないという疑問を与えた。

さらに同書７４８頁には芳香族化合物の側鎖ハロゲン化
に関して、「β−ピコリン、３−メチルキノリン、レピ
ジノ、１−１３−及び４−メチル−イソキノリンの側鎖
における直接塩素化は不可能である」と記載され、ピコ
リンの塩素化に関しては「塩素化はすぐに三基素化段階
まで進行する」そして「α−ピコリン及びｒ−ピコリン
は側鎖で塩素化できるが、臭素化は不可能である」とも
記載されている。これらの記載から平均水準の専門家は
、ハロゲン化に関しては塩素化も臭素化も一般に成功し
ないか、あるいは過塩素化生成物が得られるにすぎない
ことを予想したはずである。さらに出発物質として式■
の化合物を使用するときは、両メチル基が均等でないこ
とに関する面倒を考えねばならない。なぜならば同書の
７４８頁によれば次のことが知られているからである。

［３，４，５−トリメチル−ピラゾールから氷酢酸中で
の塩素化に際して、４−メチル−３，５−ビスートリク
ロルメチルービラゾールが７４％の収率で生成する。こ
れに対し１．３．５−　）リメチルーピラゾールの場合
は、１個のメチル基のみが置換される。」総合して言え
ることは、２−アミノ−６，５−ジメチル−ピラジン■
を塩素化又は臭素化によって良好な収率で式ｌの２−ア
ミノ−３，５−ジー（ハロゲンメチル）−ピラジンに変
えることができ、したがって従来は製造困難で工業的規
模では合成できなかったプテリジン合成用の中間体が、
純粋で異性体不含の形で工業的に入手できることは、技
術水準から全（予測されなかったということである。

塩素化又は臭素化（以下〕・ロゲン化と呼ぶ）のために
は、普通は２−アミノ−６，５−ジメチル−ピラジンの
アミン基を常法により保護することが推奨される。保護
基としては、一般に普１　　　　通のペプ゛チド化学上
既知の基、例えばカルボベンジルオキシ基、カルボ三級
ブトキシ基、トリフェニルメチル基、ｐ−４ルオールス
ルホニル基、ホルミル基、トリフルオルアセチル基、カ
ルＭ　−ｐ−ニトロベンジルオキシ基及びフタロイル基
が用いられる。

２−アミノ基の保護のためにはＯ−フタル酸が好適で、
これは酸化に対し化学的にきわめて安定なフタルイミド
基を形成する。

この保護基を導入するためには、遊離の２−アミン化合
物（Ｉｔ）を好ましくは８０〜１２０℃で不活性溶剤の
存在下に無水フタル酸と反応させ、その際脱離した水を
溶剤を用いる共沸蒸留により反応混合物から継続して除
去する。このための溶剤としては、例えばペンゾール、
ドルオール、キジロール類及びクロルベンゾールが用い
られる。

同様にしてアミン基を他の好ましくは強いカルボン酸又
はスルホン酸を用いて１回又は２回アシル化することが
でき、例えばクロル炭酸、蟻酸、トリフルオル酢酸又は
ｐ−）ルオールスルホン酸の三級メチルエステル、ベン
ジルエステルスはｐ−ニトロベンジルエステルが用いら
れる。

他の保護基、例えばトリフェニルメチルクロリドと遊離
アミン化合物■との反応によって得られるトリフェニル
メチル基も用いられる。遊離アミン化合物■も利用でき
るが、この場合は副反応によってＩの収率損失を考慮せ
ねばならない。

ハロゲン化は芳香族化合物の側鎖ノ・ロゲン化における
既知の法則に従い、好ましくは不活性溶剤例えば四塩化
炭素又はクロルベンゾールの存在下に２０〜１６２℃で
、好ましくは溶剤の還流下に混合物を沸騰温度に加熱し
て行われる。

ハロゲン化剤としては、特に塩素及び臭素が適している
が、そのほか例えばＮ−クロル−又はＮ−ブロム−こは
（酸イミド、−酸化二塩素、スルフリルクロリド及びチ
オニルクロリドも適している。

側鎖ハロゲン化は既知のように主としてラジカル性メカ
ニズムにより進行するので、反応を促進しかつ完結する
ために、触媒量のラジカル化 生成体例えば過酸、ベンゾイル又はアゾシイノブチロニ
トリルを併用することが推奨される。ラジカル生成体の
代わりに又はこれに追加して、紫外線を反応混合物に作
用させることもできる。

ハロゲン化生成物としては、極端な場合には１６種の塩
素化合物又は臭素化合物（［）かもの混合物が得られる
。Ｒ１及びＲ２がＨであるか又はＲ１とＲ２が一緒にな
ってフタロイル基を形成する式Ｉの化合物の例としては
、次のものがあげラレル。５−クロルメチル−６−メチ
ル−２−７タルイミドーピラジン、３−クロルメチル−
５−メチル−２−フタルイミド−ピラジン、３，５−ビ
ス−（クロルメチル）−２−フタルイミド−ピラジン、
５−ジクロルメチル−６−メチル−２−フタルイミド−
ピラジン、６−シクロルメチルー５−メチル−２−７タ
ルイミドービラジン、５−クロルメチル−６−シクロル
メチルー２−７タルイミドーピラジン、６−クロルメチ
ル−５−ジクロルメチル−２−フタルイミド−ピラジン
、６，５−ビス＝（ジクロルメチル）−２−７タルイミ
ドービラジン、６−メチルー２−７タルイミドー５−ト
リクロルメチル−ピラジン、６−クロルメチル−２−フ
タルイミド−５−トリクロルメチル−ピラジン、３−ジ
クロルメチル−２−７タルイミドー５−トリクロルメチ
ル−ピラジン、３−７”ロムメチル−５−メチル−２−
フタルイミド−ピラジン、５−ブロムメチル−６−メチ
ル−２−フタルイミド−ピラジン、３．５−ビス−（ブ
ロムメチル）−２＝フタルイミド−ピラジン、５−ジブ
ロムメチル−３−メチル−２−フタルイミド−ピラジン
、６−プロムメチルー５−シフロムメチル−２−７タル
イミドーピラジン及び３，５−ビス−（ジブロムメチル
）−２−フタルイミド−ピラジン、ならびに対応する保
護されない２−アミン化合物。

ハロゲン化に際しては希望によって単一の反１：　　応
生成物を合成することもできる。これは例えば本発明の
方法を実施するに際して、希望生成物に最適の化学量論
を使用すること、ある（・は過剰のハロゲン化剤を使用
して反応を最適の時点で中断することにより行われる。

式Ｉの化合物のうちでは、ｎ　＝　ｍ　＋　１であるも
のが特に重要である。すなわち主生成物は反応条件であ
る）・ロゲン化剤の量、又は反応時間によって、６−メ
チル−５−モノクロルメチル化合物、３−モノクロルメ
チル−５−ジクロルメチル化合物又は６−シクロルメチ
ルー５−トリクロルメチル化合物ｆ［）あるいは対応す
るブロム化合物である。

Ｉの後続反応に関しては、６−モノクロルメチル−５−
ジクロル／メチル化合物又は対応するブロム化合物＋ａ
（ｍ＝２、ｎ＝１）が重要であるので、前記の法則によ
って、ノ・ロゲン化をこの段階で、両メチル基の平均ハ
ロゲン化度がそれ以上進まないように、例えば冷却によ
り中止する。

反応をＩａの割合がなるべ（大きい段階で中止すること
だけが重要である。この割合は例えば核磁気共鳴分析又
は高速液体クロマトグラフィによる予備試験で簡単に定
めることができる。

最適の反応時間はこの手段によって定められ、操作を工
業的規模に移すときには、このような分析による調整は
必要でない。このようにして特に興味ある式Ｉの化合物
について、■に対する６９％の収率が得られる。

Ｉａ又はその類似の好ましい生成物（ｎ＝＝ｍ＋１で特
性づゆられる）の高含量によって、反応混合物の仕上げ
処理は困難でない。この化合物は実際上すべての溶剤か
らよく結晶するからである。その他の化合物も希望なら
ば、少し簡単ではないが常法により、母液から結晶法に
より取得できる。

結晶化のだめの溶剤としては、特にＣ，−０４−アルカ
ノール例えはイソプロパツール、ケトン例えばアセトン
、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、芳香族炭化
水素例えばドルオールならびにアセトニトリルが適する
。１回の結晶化だけで主生成物（通常はＩａ）は、多（
の他の反応の場合に普通に得られるような８゛０％以上
の純度で得られる。より高い純度は、普通のようにさら
に再結晶を行うことによって得られる。

１ａの後続生成物は通常は、Ｉａと他の化合物Ｉとの場
合よりも容易Ｋ、反応混合物の他の成分と分離できるの
で、６０〜８０％の純度で足りることが多い。

特殊目的又は分析の目的には、全部の）・ロゲン化生成
物■をカラムクロマトグラフィにより高純度で取得する
こともできる。このためには固相として０．０２〜０，
２ｇの粒径を有するシリカゲルが、そして液状担体相と
して１，２−ジクロルエタン５容量部及び酢酸エチル１
容量部の混合物を使用することが好ましい。

化合物Ｉの保護基は、結晶化又はクロマトグラフィによ
る精製の前又は後に、常法例えばヒドラジンとの反応に
よって脱離される。しかし化合物Ｉは普通は次の合成に
用いられ、その場合２−アミノ基の保護基は同様に望ま
しいので、普通はこの保護基は脱離されない。

化合物＋ａを介してハロゲン基の普通の置換により、基
（−ＣＨ２−ＯＨ）、（−ＣＨＯ）及び（−ＣＯＯＨ）
を含有する対応する化合物、ならびにそれから誘導され
るエーテル、アセタール、ニトリル及びエステルが得ら
れる。こうして（ａから葉酸のプテリジン構造への下記
の経路が可能になる。

実施例１ ａ）３．５−ジメチル−２−フタルイミド−ピラジンの
製造 ２−アミノ−６，５−ジメチル−ピラジン３０７Ｉ及び
クロルベンゾール１１００，９からの溶液に、２５°Ｃ
で無水フタル酸４８１ｇを添加したのち、反応水を継続
除去しながら６時間沸騰加熱する。反応の終了後、得ら
れた褐色溶液に水１１を添加したのち、水の容量を一定
に保持しながら、クロルベンゾールを水と一緒に留去す
る。次いで残留する水溶液に、さらに水０．５ノを添加
し、沸騰加熱したのち２５〜３０℃に冷却すると、生成
物が沈殿する。得られた混合物をこの温度でさらに２時
間攪拌したのち、生成物を分離して沸騰メタノール１．
５１中に採り、０℃に冷却したのち濾過する。収率は実
際止定、１１　　　量的であり、融点は１４２〜１４６
℃である。

ｂ）　３．５−ジメチル−２−７タルイミドービラジン
の塩素化 ａ）により得られたピラジン６３．２ｇ（０，２５モル
）のクロルベンゾール２５０　ｍｌ中の溶液に、９５℃
でクロルベンゾール中のアゾインブチロニトリル０．４
２　、ｐの溶液Ｚ５ｍｌを添加し、反応混合物に１００
°Ｃで４時間かけて塩素１０７．！ｉ！（６バ／ル）を
導入し、その際２．５〜６．５時間後にさらにアゾイソ
ブチロニトリル０．４２　、！９を添加する。次いでク
ロルベンゾールを８０°Ｃで留去し、残留物をイングロ
パノール２５０ｍＡ！から再結晶する。塩素化生成物の
収量は６９ｇである。

核磁気共鳴スペクトル分析及びＨＰＬＣ分析により測定
すると、混合物は次の組成を有する。

４２％：３−クロルメチル−５−ジクロルメチル−２−
フタルイミド−ピラジン（ｍ ＝１、ｎ＝２）、 ２９％：６，５−ビス−（ジクロルメチル）−２−７タ
ルイミドービラジン（ｍ＝２、 ｎ＝２）、 ２１％’、５−−）クロルメチル−５−クロルメチル−
２−７タルイミ゛ドーピラジンならびに ８％：６−ジクロルメチル−５−トリクロルメチル−２
−７タルイミドービラジン、６−メチル−５−ジクロル
メチル−２−７タルイミドービラジン、６，５−ビス−
（クロルメチル）−２−フタルイミド−ピラジン及び５
−メチル−５−クロルメチル−２−フタルイミド−ピラ
ジンの合計。

結晶性粗生成物をアセトン１６０ｒｌｌ中に熱時移し、
冷却後に６−クロルメチル−５−ジクロルメチル−２−
フタルイミド−ピラジンを６２％含有する生成物混合物
が５５．０　ｇ得られる。

ジクロルメタンから再結晶すると、収量１４．６Ｉにお
いて、６−クロルメチル−５−ジクロルメチル−２−７
タルイミドービラジンの含量は８０％に上昇する。

アセトン処理の母液にドルオールを添加し、アセトンを
除去したのち室温に冷却する。６，５−ビス−（ジクロ
ルメチル）−２−フタルイミド−ピラジンを６０％含有
する生成物混合物が１８．５ｇ得られる。

実施例２ ３．５−ジメチル−２−フタルイミド−ピラジンとＮ−
クロルこはく酸イミドの反応 過酸化ベンゾイル１．　ＯＯＩ！（含水量２５％）をク
ロロホルム１００ｍ／に溶解し、有機相を分離し、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥する。この溶液に６，５−ジメ
チル−２−７タルイミドービラジン５．０６，９（０，
０２モル）及びＮ−クロルこは（酸イミド２１．４　ｇ
　（０，１６モル）を添加し、混合物を７２時間還流加
熱する。次いで室温に冷却し、沈殿した結晶を吸引濾過
する。母液を蒸発濃縮し、得られた結晶スラリーをシリ
カゲル上のクロマトグラフィにより精製する。

第一留分（１，２２９）は、３−メチル−５−ミド−ピ
ラジン２５％及び６．５−ビス−（クロルメチル）−２
−７タルイミドーピラジン４％から成る生成物混合物を
含有する。第二留分（２，００ｇ）中の生成物の割合は
、６−メチル−５−クロルメチル−２−７タルイミドー
ピラジン６１．２％、６−クロルメチル−５−メチル−
２−フタルイミド−ピラジン６７％及び３，５−ビス−
（クロルメチル）−２−フタルイミド−ピラジン２％で
ある。

実施例６ ６．５−ジメチル−２−フタルイミド−ピラジンと一酸
化二塩素の反応 四塩化炭素１００ｍＡ！中の３，５−ジメチル−２−７
タルイミドーピラジン５８．９　ｇ（０，２３モル）の
溶液に、四塩化炭素１３５０＋＋＋ｌ中の一酸化二塩素
４１．４　、！ｉ’　（０，４８モル）の溶液を滴加す
る。反応混合物を４０°Ｃに加温し、室温で１４時間攪
拌したのち、蒸発濃縮する。残留する］１　　　粘稠油
状物を１，２−ジクロルエタン／酢酸エステル（５：１
）中に移し、シリカゲル上でクロマトグラフィ処理する
。

第一留分（９，４６，９）は、６−メチル−５−クロル
メチル−２−フタルイミド−ピラジンと３−クロルメチ
ル−５−メチル−２−フタルイミド−ピラジンの６＝１
−混合物を含有し、第二留分（ｔａ９ｇ）は、６−メチ
ル−５−クロルメチル−２−フタルイミド−ピラジンと
６−クロルメチル−５−メチル−２−フタルイミド−ピ
ラジンの１．６　：　１−混合物を含有する。使用した
３、５−ジメチル−２−フタルイミド−ピラジンの２７
．１４．９　（０，１１モル）が回収される。

実施例４ ６．５−ジメチル−２−フタルイミド−ピラジンの臭素
化 クロルベンゾール２０００ｍＪ中の６．５−ジメチル−
２−７タルイミドーピラジン５０．６．９　（０，２モ
ル）の溶液に、炭酸カリウム８３．９及びアゾイソブチ
ロニトリル１．１５　ｇを添加する。

この混合物に紫外線を照射しかつ還流加熱しなから、ク
ロルベンゾール２００　ｍｌ中の臭素６４、ｙ（ｏ、ａ
パル）の溶液を８．５時間かけて滴加する。次いでさら
に１２時間還流加熱したのち濾過し、減圧（１ｍバール
）下に蒸発濃縮する。

生成物をアセトニトリルから再結晶すると、結晶性生成
物が５７Ｉ得られ、これは’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２
７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）によれば、次の組成を有す
る。

４％＝６−プロムメチルー５−メチル−２−フタルイミ
ド−ピラジン、 １８％：５−ブロムメチル−６−メチル−２−フタルイ
ミド−ピラジン、 ７％：３，５−ビス−（ブロムメチル）−２−７タルイ
ミドーピラジン、 ５３％：５−ジブロムメチル−６−メチル−２−フタル
イミド−ピラジン、 １６％：３−７’ロムメチル−５−ジブロムメチル−２
−フタルイミド−ピラジン及び ２％：６，５−ビス−（ジブロムメチル）−２−フタル
イミド−ピラジン。

出願人　バスフ・アクチェンゲゼルシャフト代理人　弁
理士　小　林　正　雄 １１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　　　　　　　識別記号　　庁内整
理番号溌　明　者　　ヨアヒム・パラスト　　ドイツ連
邦共和国６７０８セ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｘは塩素原子又は臭素原子、ｍ及びｎはそれぞれ
   ０、１、２又は３の数であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素
   原子又は保護基で、その場合Ｒ＾１とＲ＾２は相互に結
   合していてもよい）で表わされる２−アミノ−３，５−
   ジ−（ハロゲンメチル）−ピラジン。 ２、式 I においてｍが１、ｎが２である特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ３、式 I においてｍが１、ｎが２であり、そしてＲ＾
   １とＲ＾２が一緒になってフタロイル基を意味する特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中のＲ＾１及びＲ＾２は後記の意味を有する）で表
   わされる２−アミノ−３，５−ジメチル−ピラジンを、
   塩素化剤又は臭素化剤で処理し、Ｒ＾１及びＲ＾２が保
   護基である場合は、塩素化又は臭素化の後で所望により
   この保護基を脱離することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼３（ I ） （式中Ｘは塩素原子又は臭素原子、ｍ及びｎはそれぞれ
   ０、１、２又は３の数であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素
   原子又は保護基で、その場合Ｒ＾１とＲ＾２は相互に結
   合していてもよい）で表わされる２−アミノ−３，５−
   ジ−（ハロゲンメチル）−ピラジンの製法。