JP4080890B2 - フェニル酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式：
Figure 0004080890
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2bは、互いから独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、低級アルコキシカルボニル、又は低級アルキル（これは、場合によりハロゲンによって置換される）であり；Ｒ3a、Ｒ3bは、互いから独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、又は一緒になった場合には、−（ＣＨ2）n−（ｎ＝２、３又は５）である〕で示される化合物の製造方法に関する。
式Ｉで示される化合物は、一般式：
Figure 0004080890
〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；（Ｒ1）mは、互いから独立して、水素若しくはハロゲンであるか；又はＲ及びＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であることができ；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a、Ｒ3bは、上述した意味を有し；Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、又は基：
Figure 0004080890
で示される環状第３級アミンであり；Ｒ5は、互いから独立して、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジル又は低級アルキルであり；Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、又は５員若しくは６員複素環基（これらは、場合によりアルキレン基を介して結合する）であり；Ｙは、単結合、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ5）−であり；Ｘは、＝Ｎ−、−ＣＨ＝又は−Ｃ（Ｃｌ）＝であり；Ｗは、−ＣＨ＝又は＝Ｎ−であり；ｍは、０、１、２、３又は４である〕で示される治療上有効な化合物を製造するための有用な中間生成物である。
式ＩＩで示される化合物の例は、例えば２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのような４−フェニル−ピリジン誘導体、及び例えば２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミドのような４−フェニルピリミジン誘導体に見出すことができる。式ＩＩの化合物が、ニューロキニン−１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニストであることが、意外にも見い出されている。サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニン・ファミリーに属する、天然に存在しているウンデカペプチドであり、タキキニン・ファミリーは、血管外平滑筋組織に対するそれらの迅速な収縮作用のために、このように呼ばれる。サブスタンスＰの受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーのメンバーである。
式ＩＩ化合物は、例えば、ＥＰ−Ａ−１０３５１１５及びＷＯ００／５０３９８に記載されている。
本明細書で用いる一般用語の下記の定義は、該用語が単独又は組み合わせのいずれで表わされているかに関係なく、適用される。
本明細書で用いる限り、「低級アルキル」なる用語は、炭素原子１〜７個を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１〜４個を有する基である。好ましい「ハロゲンによって置換された低級アルキル」は、トリフルオロメチルである。
「低級アルコキシ」なる用語は、上記で定義したとおりのアルキル残基を含み、酸素原子を介して結合する基を意味する。
「ハロゲン」なる用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子３〜７個を含有する飽和炭素環基を意味する。
「環状第３級アミン」なる用語は、例えば、ピロル−１−イル、イミダゾル−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを意味する。
「５員若しくは６員複素環基」なる用語は、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニル又はピペリジルを意味する。
「アリール」なる用語は、例えば、フェニル及びナフチルのような、５員又は６員の炭素環式芳香族化合物又は縮合炭素環式芳香族化合物を意味する。
式ＩＩで示される化合物は、例えば、ＷＯ００／５０３９８に従って、即ち、式：
Figure 0004080890
で示される化合物を、対応する酸ハロゲン化物（塩化物又は臭化物）に変換し、得られたハロゲン化物を、式：
Figure 0004080890
で示される化合物と反応させて、式ＩＩ〔式中の置換基の定義は上記に記載している〕で示される化合物を得ることによって、製造することができる。
一般式Ｉで示される化合物は、それらの順番では、式：
Figure 0004080890
で示される化合物を、Ｒ3a−ハロゲン化物によって連続的に（２回）アルキル化して（例えば、ＢｕＬｉのような強塩基の存在下で）、一般式：
Figure 0004080890
及びＩで示される化合物をそれぞれ得ることによって、製造することができる。
一般式Ｉの化合物のこの製造方法は、高収率であるが、式ＩＶで示される、高価な出発原料の使用を必要とする。さらに、一般式Ｉで示されるジアルキル化生成物はかなり高い量のモノアルキル化中間体Ｖ及び／又は例えばベンゼン環の過度のアルキル化化合物を含有する可能性がある。これらの副生成物を結晶化によって除去することは非常に困難であり、最終生成混合物中のそれらの濃度は、反応条件によって、大きく変動する。したがって、上記方法はスケールアップには不適切である。
或いは、式ＩＶで示される酸を、式：
Figure 0004080890
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a、Ｒ3bは上記に記載した意味を有し、Ｒ7は低級アルキルである〕で示される対応するエステルに変換することができる。次に、式ＶＩで示されるエステルをジアルキル化し、続いて、ケン化（又は加水分解）して、式Ｉで示される化合物を得る。
最先端技術方法のこの第２変形は、上記精製問題を克服できるが、別にエステル化／ケン化（加水分解）工程を必要とするので、製造方法全体の費用及び複雑さを一層高めることになる。
それゆえ、本発明の根底にある課題は、上記欠点を克服することができる、式Ｉの化合物の製造方法を提供することである。
この課題は、本発明に係る、
（ａ）式：
Figure 0004080890
〔式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕
で示される化合物のグリニャール誘導体を、式：
Figure 0004080890
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 0004080890
で示される化合物を得る工程；及び
（ｂ）式ＩＸで示される化合物を強酸の存在下でカルボニル化して、式Ｉの化合物を得る工程
を含む、式Ｉ化合物の調製方法によって解決される。
本発明による方法は、上記慣用的方法によって得られる収率よりも高い収率を得ることを可能にし、主要な副生成物は観察されず、複雑な精製操作も不要である。
その上、用いられる反応物質（式ＶＩＩ及びＶＩＩＩ）は、上記慣用方法で用いられる反応物質（式ＩＶの化合物）よりも非常に安価であり、市場で容易に入手可能であるので、式Ｉの化合物の総合的な製造費用、したがって式ＩＩの化合物の総合的な製造費用も大きく減少する。
それ故、本発明による方法は、式ＩＩの化合物のスケールアップ製造に適する。
本発明の好ましい実施態様によると、Ｒ2a、Ｒ2bは、互いから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル（これは、ハロゲンによって場合により置換される）、低級アルコキシ、又はシアノであり；Ｒ3a，Ｒ3bは、互いから独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、又は一緒になった場合には、−（ＣＨ2）n−（ｎは２、３又は５である）である。
本発明の他の好ましい実施態様によると、Ｒ2a、Ｒ2bは、互いから独立して、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、又は低級アルキル（これは、ハロゲンによって場合により置換される）であり；Ｒ3a，Ｒ3bは、互いから独立して、低級アルキル、又は一緒になった場合には、−（ＣＨ2）5−である。
本発明のさらにいっそう好ましい実施態様によると、該方法は、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−プロピオン酸の製造に適用される。
該グリニャール反応（工程ａ）は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル等のようなエーテル中で、又はエーテルと、例えばトルエン及びキシレンのような芳香族溶媒との混合物中で行なわれる。この反応は、大気圧及び１５℃〜反応混合物自体の沸点（還流）の範囲内の温度において行なわれる。式ＩＸで示されるアルコール中間体の純度は、臨界的ではなく、少なくとも９７％の純度での式Ｉで示される酸の製造のために、この純度は、７０％程度であることも可能である。
カルボニル化反応は（工程ｂ）は、好ましくは−２０〜６０℃、より好ましくは１０〜３０℃の範囲内の温度において、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロベンゼンのような、塩素化溶媒の存在下で行なわれる。
該カルボニル化反応の進行のために、強酸の添加が必要である。好ましい酸は、式ＣnＦ2n+1ＳＯ3Ｈ（ｎ＝０〜２０、好ましくは０〜６）で示されるフッ素化スルホン酸、Ｃ2Ｆ5Ｏ−Ｃ2Ｆ4ＳＯ3Ｈ及びこれらの混合物である。酸ＦＳＯ3Ｈ、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ及びこれらの混合物が、特に好ましい。該強酸は、好ましくは、１〜１０モル当量、より好ましくは２〜５モル当量の範囲内の量で加えられる。
本発明の好ましい実施態様によると、水が、５モル当量（式ＩＸで示されるアルコールに対して）までの量で、好ましくは０．１〜１モル当量の範囲内の量で、さらにいっそう好ましくは０．２〜０．７モル当量の範囲内の量で、工程（ｂ）の反応物質混合物に加えられる。水の添加は、必須ではないが、一般に、式Ｉの化合物への選択性の再現可能な増強を可能にする。反応条件下で分解して水及びＣＯを放出する、例えばギ酸のような試薬の添加は、同じ効果を奏する。
該カルボニル化は、１〜５００bar、好ましくは１０〜１００bar、さらにいっそう好ましくは２０〜６０barの範囲内のＣＯ圧において行なわれうる。用いる溶媒のグラム当りの式ＩＸで示されるアルコールのグラムとして定義される濃度は、式Ｉの化合物への収率及び選択性に大きな影響を与えることなく、１〜３０％、好ましくは１〜１５％の範囲内であってもよい。
反応器への投入中、即ち、カルボニル化を開始する前にアルコールＩＸの分解の可能性を避けるため、既にＣＯ圧下にある、溶媒、酸及び水（必要な場合に）の混合物にアルコールＩＸを大規模に加えることが、適当であると考えられる。この場合には、カルボニル化反応が殆ど瞬間的に生じる。したがって、カルボニル化工程は、半バッチ式反応器又は連続フロー反応器のいずれにおいて行なってもよい。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物を対応する酸ハロゲン化物（塩化物又は臭化物）へ変換し、上記ハロゲン化物と式ＩＩＩの化合物とを反応させて、式ＩＩの化合物を得る連続工程を含む、式ＩＩの化合物の製造方法であって、（ａ）式ＶＩＩで示される化合物のグリニャール誘導体を式ＶＩＩＩ化合物と反応させて、式ＩＸ化合物を得る工程；及び（ｂ）式ＩＸの化合物をカルボニル化して、式Ｉの化合物を得る工程によって、式Ｉ化合物が得られる方法に関する。
好ましくは、本発明による方法は、治療的に有効な化合物、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、又は２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミドの製造に適用される。
例として、本発明の好ましい実施態様を次に説明する。
実施例１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オールの合成
マグネシウム削り屑１６．１０g(０．６５９mol)を、アルゴン下、ジエチルエーテル４５０ml中にて、３，５−ビス−トリフルオロメチルブロモベンゼン１５０g（０．５０７mol）を用いて、３３℃、１．５時間処理した。次に、ジエチルエーテル１００ml中のアセトン５６．０ml（０．７６３mol）の溶液を、１６〜２２℃で撹拌しながら加えた。１．５時間後に、反応混合物に２５％塩化アンモニウム溶液１１０mlを約２０℃で加え、この懸濁液を１時間撹拌した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発させ、最終的に、３５℃、１０mbarで乾燥させて、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オール１３６．９６gを得た、これは、ＧＣ分析による９９．２％の純度を有した。明黄色結晶、融点５９〜６０℃。
実施例２
水の添加を伴う、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
１８５mlのステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下で、ジクロロメタン２５ml、トリフルオロメタンスルホン酸２２．３０ml(０．２５mol)及び水０．４５ml（２５mmol）を投入した。オートクレーブを密封し、一酸化炭素３０barで加圧した。次に、撹拌しながら、ジクロロメタン３５ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オール１４．１３g（５０mmol）の溶液を、ポンプを用いて、２０℃にて５０分以内に加えて、反応混合物をさらに２時間撹拌した。その後に、オートクレーブを換気し、２相反応混合物を、氷浴中で、水１３０ml中の水酸化ナトリウム１３．２gの溶液で処理した。有機相を取り除き、水相をジクロロメタンで洗浄した。濾過後に、３６．５％塩酸溶液３５mlを、水相に８〜１２℃で撹拌しながら加えた。得られた懸濁液をジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムによる乾燥後に、有機相を蒸発させ、固体残渣を室温及び１０mbarの真空で乾燥させた。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１４．９８gを、融点１０５．５〜１０７℃及びＨＰＬＣ分析による９９．０％純度を有する明褐色結晶として単離した。
実施例３
水の添加を伴わない、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
２Lのステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下で、ジクロロメタン２５０ml及びトリフルオロメタンスルホン酸２１８．５ml(２．４５mol)を投入した。オートクレーブを密封し、一酸化炭素３０barで加圧した。次に、撹拌しながら、ジクロロメタン３５０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オール１３６．７g（０．４９mol）の溶液を、ポンプを用いて、２０℃にて５０分以内に加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。実施例２に記載した手段と同様な単離手段により、塩酸を用いた水相の酸性化後に生じた沈殿を、濾過によって単離し、５５℃及び１０mbarで、一定重量になるまで乾燥させた。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１３８．３１gを、融点１０６〜１０６．５℃及びＨＰＬＣ分析による９８％純度を有する明黄色結晶として単離した。
実施例４．１〜４．６
表１における実施例は、実施例２（水添加）又は実施例３（水添加せず）と同様に行なった。
Figure 0004080890
実施例５．１〜５．３
表２における実施例は、実施例３（水添加せず）と同様に、種々な純度の出発原料を用いて行なった。
Figure 0004080890
実施例６
（ａ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドの合成
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１５．０g（５０mmol）を、ＤＭＦ０．７５mlの存在下で、ジクロロメタン１２７．５ml中に溶解した。塩化オキサリル８．７６ml（２当量）を加え、４．５時間後に、溶液を回転蒸発させた。トルエン９mlを加え、得られた溶液を再び回転蒸発させてから、高真空下で乾燥させて、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド１６．２５g（定量）をＨＰＬＣ分析による８６％純度の黄色油状物として得た。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．７７（ｂｒｓ、２Ｈ，３Ｈatom）；１．７７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）．
（ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４〔（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの合成
〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル〕−メチル−アミン８．５６g（２８．１mmol）を、トリエチルアミン５．５ml（１．４当量）の存在下でジクロロメタン５０ml中に溶解して、０℃に冷却した。ジクロロメタン１０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド１０．８g（１．０５当量）（工程ａ）の溶液を徐々に加えて、２時間後に、水８０mlを加えた。１５分間撹拌した後に、相を分離し、水相をジクロロメタン８０mlによって２回に分けて抽出し、一緒にした抽出物を水８０ml、２％ＮａＯＨ水溶液８０ml、水８０ml、５％ＮａＨＣＯ3水溶液８０mlによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。−２０℃にて２−プロパノール４０ml及びエタノール２０mlから結晶化して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１４．２g（８６％）を、融点＝１３４．４〜１３５．５℃の白色粉末として得た。
実施例７．１〜７．４
実施例７．１〜７．４（表３）は、実施例２（水添加）と同様に、異なる出発原料を用いて行なった。
カルボニル化基質を、溶媒としてのジエチルエーテル中で、アリールグリニャール試薬と、対応するケトンとの反応によって調製した。実験７．４のアルコールを、P. Knochel et al, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1701に従って調製した。
Figure 0004080890
＊４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸エチルエステルのカルボニル化生成物は、４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸エチルエステルである。しかし、対応する安息香酸は、（ａ）少なくとも一部は、過剰な水を用いた酸触媒反応によるカルボニル化反応中に既に得られ、そして（ｂ）ケン化による反応混合物の仕上げ処理中において、これを水酸化ナトリウム水溶液で抽出するときに得られる。

Claims (17)

  1. 一般式：
    Figure 0004080890
    〔式中、Ｒ2a及びＲ2bは、互いから独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、低級アルコキシカルボニル、又は低級アルキル（これは、ハロゲンによって場合により置換される）であり；Ｒ3a及びＲ3bは、互いから独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、又は一緒になった場合には、−（ＣＨ2）n−（ｎは２、３又は５である）である〕で示される化合物の製造方法であって、
    （ａ）式：
    Figure 0004080890
    〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである〕
    で示される化合物のグリニャール誘導体を、式：
    Figure 0004080890
    で示される化合物と反応させて、式：
    Figure 0004080890
    で示される化合物を得る工程；及び
    （ｂ）式ＩＸで示される化合物を、ＣnＦ2n+1ＳＯ3Ｈ（ｎ＝０〜２０）、Ｃ2Ｆ5Ｏ−Ｃ2Ｆ4ＳＯ3Ｈ及びこれらの混合物から選択される強酸の存在下でカルボニル化して、式Ｉで示される化合物を得る工程
    を含むことを特徴とする方法。
  2. Ｒ2a及びＲ2bが、互いから独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又は低級アルキル（これは、ハロゲンによって場合により置換される）であり；Ｒ3a及びＲ3bが、互いから独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、又は一緒になった場合には、−（ＣＨ2）n−（ｎは２、３又は５である）である、請求項１記載の方法。
  3. Ｒ2a及びＲ2bは、互いから独立して、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、又は低級アルキル（これは、ハロゲンによって場合により置換される）であり；Ｒ3a及びＲ3bは、互いから独立して、低級アルキル、又は一緒になった場合には、−（ＣＨ2）5−である、請求項１記載の方法。
  4. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−プロピオン酸：
    Figure 0004080890
    を製造するための、請求項３記載の方法。
  5. 工程（ａ）が、大気圧及び１５℃から反応混合物の沸点までの範囲内の温度において行なわれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. 工程（ｂ）が、−２０〜６０℃の範囲内の温度及び１〜５００barの範囲内のＣＯ圧において行なわれる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 工程（ｂ）が、１０〜３０℃の範囲内の温度において行なわれる、請求項６記載の方法。
  8. 工程（ｂ）が、１０〜１００barの範囲内のＣＯ圧において行なわれる、請求項６又は７に記載の方法。
  9. 工程（ｂ）が、２０〜６０barの範囲内のＣＯ圧において行なわれる、請求項７記載の方法。
  10. 強酸におけるＣnＦ2n+1ＳＯ3Ｈのｎが０〜６である、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
  11. 強酸が、ＦＳＯ3Ｈ、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ及びこれらの混合物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
  12. 水が、５モル当量（式ＩＸで示される化合物に対して）までの量で、工程（ｂ）の反応物質混合物に加えられる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
  13. 水が０．１〜１モル当量の量で加えられる、請求項１２記載の方法。
  14. 水が０．２〜０．７モル当量の量で加えられる、請求項１１記載の方法。
  15. 一般式ＩＩ：
    Figure 0004080890
    〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；（Ｒ1）mは、互いから独立して、水素若しくはハロゲンであるか；又はＲ及びＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であることができ；Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bは、請求項１に記載した意味を有し；Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、又は基：
    Figure 0004080890
    で示される環状第３級アミンであり；Ｒ5は、互いから独立して、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジル又は低級アルキルであり；Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、又は５員若しくは６員複素環基（これらは、場合によりアルキレン基を介して結合する）であり；Ｙは、単結合、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ5）−であり；Ｘは、＝Ｎ−、−ＣＨ＝又は−Ｃ（Ｃｌ）＝であり；Ｗは、−ＣＨ＝又は＝Ｎ−であり；ｍは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物の製造方法であって、
    式：
    Figure 0004080890
    で示される化合物を、対応する酸ハロゲン化物（塩化物又は臭化物）に変換し、得られたハロゲン化物を式：
    Figure 0004080890
    で示される化合物と反応させて、式ＩＩで示される化合物を得る連続工程を含み、
    （ａ）式：
    Figure 0004080890
    〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである〕
    で示される化合物のグリニャール誘導体を、式：
    Figure 0004080890
    で示される化合物と反応させて、式：
    Figure 0004080890
    で示される化合物を得る工程；及び
    （ｂ）式ＩＸで示される化合物を、ＣnＦ2n+1ＳＯ3Ｈ（ｎ＝０〜２０）、Ｃ2Ｆ5Ｏ−Ｃ2Ｆ4ＳＯ3Ｈ及びこれらの混合物から選択される強酸の存在下でカルボニル化して、式Ｉで示される化合物を得る工程
    によって、式Ｉで示される化合物が得られることを特徴とする方法。
  16. Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bが、請求項２に記載した意味を有する、請求項１５記載の方法。
  17. 式ＩＩで示される化合物が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド及び２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミドである、請求項１６記載の方法。
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