CN111943963A - 一种6-溴青霉烷酸的生产装置及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6‑溴青霉烷酸的生产装置及方法，装置包括储罐A、储罐B、储罐C、储罐D、储罐E、储罐F、储罐G，计量泵、管式反应器和膜分离器，将储罐B中的60％～95％乙醇通过计量泵B抽入储罐C中，冷却降温至0～10℃等步骤，本工艺通过乙醇与氢溴酸混合后生成的氢溴酸乙醇水溶液的特殊溴代性质，无需添加溴化亚铜、溴化钾或金属铜等Lewis酸催化剂进行溴化反应，采用管式反应器的优异传质传热能力，使得在单位时间内较之传统釜式方法能够连续化地生产更多产品，生产效率大大提高，所用的溶剂均能回收利用，环保安全，本发明在物料和溶剂的使用上绿色环保，易于回收套用，较传统方法生产效率高，安全，适合工业化生产。

Description

一种6-溴青霉烷酸的生产装置及方法
技术领域
本发明涉及管道化连续重氮溴化的工艺以及膜分离技术，具体地说，是一种6-溴青霉烷酸的生产装置及方法。
背景技术
6-溴青霉烷酸是合成他唑巴坦钠的中间体。他唑巴坦钠是继舒巴坦钠和克拉维酸之后的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。80年代由日本大鹏药业公司开发，除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性。但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素抗生素具有明显的协同作用，临床上多将其与哌拉西林制成复合制剂。
US20060173177报道了其合成方法，以6-氨基青霉烷酸为原料，在浓硫酸和溴化钾的作用下，在4-8℃温度下反应得到6-溴青霉烷酸。粗品收率为90％。
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但是该反应提取纯化过程中，所用的溶剂均需在0℃，且减压蒸馏时的温度也需保持在0℃已下，同时反应过程中溴化钾的用量为原料6-氨基青霉烷酸的5倍以上，反应过程中产生大量的盐。
重氮化反应为强放热反应，重氮盐在高温下不稳定极易分解，釜式工艺中传质和转热效率低，容易造成局部浓度和温度高，为解决以上问题需要缓慢滴加重氮化试剂，或是外部强制冷却，这样大大降低了生产效率，能耗也大。
发明内容
本发明正是针对现有技术的不足之处作出了改进，提供了一种6-溴青霉烷酸的生产装置及方法。
本发明是采用如下的技术方案来实现的：
本发明公开了一种6-溴青霉烷酸的生产装置，装置包括储罐A、储罐B、储罐C、储罐D、储罐E、储罐F、储罐G，计量泵、管式反应器和膜分离器，储罐A和储罐B，分别连至储罐C，储罐C与储罐D分别连至管式反应器，管式反应器连至储罐E，储罐E分别连接有储罐G、储罐F和储罐C，储罐E与储罐F之间设有膜分离器，储罐A与储罐C、储罐B与储罐C之间，储罐C与管式反应器之间，储罐D与管式反应器之间，储罐E与储罐F之间，储罐E与储罐C之间，储罐A与储罐C之间设有计量泵A，所述的储罐E与储罐C之间均设有计量泵。
本发明还公开了一种装置用于6-溴青霉烷酸的生产方法，包括以下步骤：
1)将储罐B中的60％～95％乙醇通过计量泵B抽入储罐C中，冷却降温至0～10℃；
2)将储罐A中的20％～48％氢溴酸溶液通过计量泵A按照1.0～5.0mL/min的流量抽入储罐C中；抽料完毕后，冷却降温至-10～0℃，加入原料含量≥98.0％的6-氨基青霉烷酸或含量≥98.0％的6-氨基青霉烷酸酯至储罐C中，搅拌溶清；将管式反应器事先预热至20～100℃；
3)将储罐C中的混合溶液经计量泵C和储罐D中的20％～40％的亚硝酸钠溶液经计量泵D同时输送至管式反应器中，经1～240s的停留时间，连续出料至储罐E；
4)所述的管式反应器与储罐E的接口处设置反应监控点，接口处设计三通，其中一个口子设置取样监测点。
料液取样后进行HPLC检测，当原料未反应完全，则反应液重加工；当原料反应完全，则反应液进行后处理。
作为进一步地改进，本发明所述的反应液重加工步骤为：将储罐E中的料液经计量泵E抽入储罐C中，重新计算物料配比；根据计算结果，储罐C中的料液经计量泵C和储罐D中的20％～40％的亚硝酸钠溶液经计量泵D同时输入管式反应器中，经1～240s的停留时间，连续出料至储罐E。
作为进一步地改进，本发明所述的反应液后处理步骤为：将储罐F中有机溶剂经计量泵F输入储罐E中，搅拌；有机层经过膜分离器，连续出料至储罐G；有机层减压浓缩至原体积的1/3～1/2，加入醇类、醚类、酯类、烷烃类、酮类溶剂中的任意一种或者几种进行重结晶，得到产物6-溴青霉烷酸。
作为进一步地改进，本发明所述的6-氨基青霉烷酸酯为6-氨基青霉烷酸甲酯或6-氨基青霉烷酸乙酯或6-氨基青霉烷酸叔丁酯，所述的膜分离器为超滤萃取装置。
作为进一步地改进，本发明所述的管式反应器1其长度为1～40m，直径为1～30mm，由单管或多管并联组成。
作为进一步地改进，本发明所述的原料6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸酯、乙醇、氢溴酸、亚硝酸钠的摩尔流量比为1：2～5：1～3：1～3。
作为进一步地改进，本发明未反应的6-氨基青霉烷酸或其6-氨基青霉烷酸酯与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1～3。
作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的任意一种，有机溶剂其用量是原料6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸酯的质量4～10倍，物料经过计量泵输送到混合器或储罐中，通过计量泵调节流速达到所需的进料摩尔比，所述的计量泵均由DSC控制系统进行自动控制。
作为进一步地改进，本发明所述的醇类、醚类、酯类、烷烃类、酮类溶剂为乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷、环己烷、丙酮、庚酮，单一或任意比例的醇类、醚类、酯类、烷烃类、酮类溶剂的用量为有机层浓缩体积的0.5～3倍。
本发明的优势在于：
首先，本发明的工艺是通过管式反应器一步进行重氮化溴代反应。本工艺通过乙醇与氢溴酸混合后生成的氢溴酸乙醇水溶液的特殊溴代性质，无需添加溴化亚铜、溴化钾或金属铜等Lewis酸催化剂进行溴化反应。可能的原因为，6-氨基青霉烷酸在水中的溶解性为微溶，在有机溶剂中不溶，因此其重氮化反应过程为固液体系，反应效率差。同时需要使用大量的金属或金属盐Lewis酸催化剂进行第二步溴代反应，造成后处理困难，污染严重。本工艺通过在低温下(-10～0℃)将6-氨基青霉烷酸溶于氢溴酸乙醇水溶液中，获得均相反应体系，再与亚硝酸钠水溶液在20～100℃进行反应，一步合成6-溴代产物。同时，本工艺将原料制备成6-氨基青霉烷酸酯，增加其溶解性能，使反应更好的发生。
其次，本工艺采用管式反应器的优异传质传热能力，使得在单位时间内较之传统釜式方法能够连续化地生产更多产品，生产效率大大提高。
第三，本工艺采用膜分离技术，分离效果大大提高。同时，采用DCS系统控制生产设备，实现自动化连续化生产。
第四，本工艺在生产过程中设置了在线HPLC检测点，当反应不完全时，可进行重加工。
第五，本工艺所用的溶剂均能回收利用，环保安全。
总之本发明所阐述的方法是一条自动化连续化的生产工业，在物料和溶剂的使用上绿色环保，易于回收套用，较传统方法生产效率高，安全，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明装置的流程示意图；
图中，1是储罐A，2是储罐B，3是储罐C，4是储罐D，5是储罐E，6是储罐F，7是储罐G，8是膜分离器，9是计量泵，10是管式反应器，11是流量计，12是反应监控点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
本发明公共了一种6-溴青霉烷酸的生产装置，装置包括储罐A1、储罐B2、储罐C3、储罐D4、储罐E5、储罐F6、储罐G7，计量泵9、管式反应器10和膜分离器8，储罐A1和储罐B2，分别连至储罐C3，所述的储罐C3与储罐D4分别连至管式反应器10，所述的管式反应器10连至储罐E5，所述的储罐E5分别连接有储罐G7、储罐F6和储罐C3，所述的储罐E5与储罐F6之间设有膜分离器8，所述的储罐A1与储罐C3、储罐B2与储罐C3之间，储罐C3与管式反应器10之间，储罐D4与管式反应器10之间，储罐E5与储罐F6之间，储罐E5与储罐C3之间，所述的储罐A1与储罐C3之间设有计量泵9A，所述的储罐E5与储罐C3之间均设有计量泵9。管式反应器10与储罐E5的接口处设置反应监控点12，料液取样后进行HPLC检测，当原料未反应完全，则反应液重加工；当原料反应完全，则反应液进行后处理。
实施例1
反应装置见附图，管式反应器，长1m，直径1mm，将储罐B2中的60％乙醇(15.4g,0.2moL)通过计量泵9抽入储罐C3中，冷却降温至0～10℃；将储罐A1中的48％氢溴酸溶液(16.9g,0.1moL)通过计量泵9按照1.0mL/min的流量抽入储罐C3中；抽料完毕后，冷却降温至-10～0℃，加入原料6-氨基青霉烷酸(含量≥98.0％，22.0g,0.1moL)搅拌溶清。将管式反应器10事先预热至20～25℃。将储罐C3中的混合溶液经计量泵9和储罐D4中的20％的亚硝酸钠溶液(34.5g,0.1moL)经计量泵9同时输送至管式反应器10中，经1s的停留时间，连续出料至储罐E5。
HPLC检测原料还有10％未反应完全，将储罐E5中的料液经计量泵9抽入储罐C3中，重新计算物料配比；根据计算结果，储罐C3中的料液经计量泵9和储罐D4中的20％的亚硝酸钠溶液(3.45g,0.01moL)经计量泵9同时输入管式反应器10中，经1s的停留时间。
HPLC检测原料反应完全，将储罐F6中二氯甲烷(100g)经计量泵9输入储罐E5中，搅拌30min，静置分层15min；有机层经过膜分离器8，连续出料至储罐G7；有机层减压浓缩至原体积的1/2，加入甲基叔丁基醚(25g)进行重结晶，得到产物4-溴青霉烷酸(21.7g)，收率78％。
实施例2
反应装置见附图，管式反应器10，长10m，直径20mm，将储罐B2中的70％乙醇(13.2g,0.2moL)通过计量泵9抽入储罐C3中，冷却降温至0～10℃；将储罐A1中的48％氢溴酸溶液(33.5g,0.2moL)通过计量泵9按照2.0mL/min的流量抽入储罐C3中；抽料完毕后，冷却降温至-10～0℃，加入原料6-氨基青霉烷酸甲酯(23.0g,0.1moL)搅拌溶清。将管式反应器10事先预热至40～45℃。将储罐C3中的混合溶液经计量泵9和储罐D4中的30％的亚硝酸钠溶液(69g,0.3moL)经计量泵9同时输送至管式反应器10中，经80s的停留时间，连续出料至储罐E5。
HPLC检测原料还有10％未反应完全，将储罐E5中的料液经计量泵9抽入储罐C3中，重新计算物料配比；根据计算结果，储罐C3中的料液经计量泵9和储罐D4中的30％的亚硝酸钠溶液(6.9g,0.03moL)经计量泵9同时输入管式反应器10中，经80s的停留时间。
HPLC检测原料反应完全，将储罐F6中二氯甲烷(140g)经计量泵9输入储罐E5中，搅拌30min，静置分层15min；有机层经过膜分离器8，连续出料至储罐G7；有机层减压浓缩至原体积的1/2，加入乙酸乙酯(70g)进行重结晶，得到产物4-溴青霉烷酸(22.8g)，收率82％。
实施例3
反应装置见附图，管式反应器10，长20m，直径30mm，将储罐B2中的95％乙醇(19.4g,0.4moL)通过计量泵9抽入储罐C3中，冷却降温至0～10℃；将储罐A1中的35％氢溴酸溶液(69.4g,0.3moL)通过计量泵9按照3.0mL/min的流量抽入储罐C3中；抽料完毕后，冷却降温至-10～0℃，加入原料6-氨基青霉烷酸乙酯(24.4g,0.1moL)搅拌溶清。将管式反应器10事先预热至60～65℃。将储罐C3中的混合溶液经计量泵9和储罐D4中的40％的亚硝酸钠溶液(34.5g,0.2moL)经计量泵9同时输送至管式反应器10中，经120s的停留时间，连续出料至储罐E5。
HPLC检测原料还有10％未反应完全，将储罐E5中的料液经计量泵9抽入储罐C3中，重新计算物料配比；根据计算结果，储罐C3中的料液经计量泵9和储罐D4中的40％的亚硝酸钠溶液(3.45g,0.02moL)经计量泵9同时输入管式反应器10中，经120s的停留时。
HPLC检测原料反应完全，将储罐F6中氯仿(200g)经计量泵9输入储罐E5中，搅拌30min，静置分层15min；有机层经过膜分离器8，连续出料至储罐G7；有机层减压浓缩至原体积的1/2，加入乙酸丁酯(200g)进行重结晶，得到产物4-溴青霉烷酸(22.0g)，收率79％。
实施例4
反应装置见附图，管式反应器10，长40m，直径30mm，将储罐B2中的95％乙醇(24.2g,0.5moL)通过计量泵9抽入储罐C3中，冷却降温至0～10℃；将储罐A1中的20％氢溴酸溶液(121.4g,0.3moL)通过计量泵9按照4.0mL/min的流量抽入储罐C3中；抽料完毕后，冷却降温至-10～0℃，加入原料6-氨基青霉烷酸丁酯(27.2g,0.1moL)搅拌溶清。将管式反应器10事先预热至80～85℃。将储罐C3中的混合溶液经计量泵9和储罐D4中的40％的亚硝酸钠溶液(51.75g,0.3moL)经计量泵9同时输送至管式反应器10中，经180s的停留时间，连续出料至储罐E5。
HPLC检测原料还有10％未反应完全，将储罐E5中的料液经计量泵9抽入储罐C3中，重新计算物料配比；根据计算结果，储罐C3中的料液经计量泵9和储罐D4中的40％的亚硝酸钠溶液(5.2g,0.03moL)经计量泵9同时输入管式反应器10中，经120s的停留时。
HPLC检测原料反应完全，将储罐F6中甲苯(270g)经计量泵9输入储罐E5中，搅拌30min，静置分层15min；有机层经过膜分离器8，连续出料至储罐G7；有机层减压浓缩至原体积的1/3，加入正己烷(225g)进行重结晶，得到产物4-溴青霉烷酸(23.6g)，收率85％。
实施例5
反应装置见附图，管式反应器10，长20m，直径20mm，将储罐B2中的95％乙醇(14.5g,0.3moL)通过计量泵9抽入储罐C3中，冷却降温至0～10℃；将储罐A1中的48％氢溴酸溶液(33.54g,0.2moL)通过计量泵9按照5.0mL/min的流量抽入储罐C3中；抽料完毕后，冷却降温至-10～0℃，加入原料6-氨基青霉烷酸(含量≥98.0％，22.0g,0.1moL)搅拌溶清。将管式反应器10事先预热至100℃。将储罐C3中的混合溶液经计量泵9和储罐D4中的30％的亚硝酸钠溶液(46g,0.2moL)经计量泵9同时输送至管式反应器10中，经240s的停留时间，连续出料至储罐E5。
HPLC检测原料还有10％未反应完全，将储罐E5中的料液经计量泵9抽入储罐C3中，重新计算物料配比；根据计算结果，储罐C3中的料液经计量泵9和储罐D4中的30％的亚硝酸钠溶液(4.6g,0.2moL)经计量泵9同时输入管式反应器10中，经240s的停留时。
HPLC检测原料反应完全，将储罐F6中二甲苯(180g)经计量泵9输入储罐E5中，搅拌30min，静置分层15min；有机层经过膜分离器8，连续出料至储罐G7；有机层减压浓缩至原体积的1/3，加入庚酮(180g)进行重结晶，得到产物4-溴青霉烷酸(24.2g)，收率87％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种6-溴青霉烷酸的生产装置，其特征在于，所述的装置包括储罐A(1)、储罐B(2)、储罐C(3)、储罐D(4)、储罐E(5)、储罐F(6)、储罐G(7)，计量泵(9)、管式反应器(10)和膜分离器(8)，所述的储罐A(1)和储罐B(2)，分别连至储罐C(3)，所述的储罐C(3)与储罐D(4)分别连至管式反应器(10)，所述的管式反应器(10)连至储罐E(5)，所述的储罐E(5)分别连接有储罐G(7)、储罐F(6)和储罐C(3)，所述的储罐E(5)与储罐F(6)之间设有膜分离器(8)，所述的储罐A(1)与储罐C(3)、储罐B(2)与储罐C(3)之间，储罐C(3)与管式反应器(10)之间，储罐D(4)与管式反应器(10)之间，储罐E(5)与储罐F(6)之间，储罐E(5)与储罐C(3)之间，所述的储罐A(1)与储罐C(3)之间设有计量泵(9)A，所述的储罐E(5)与储罐C(3)之间均设有计量泵(9)。
2.一种如权利要求1所述的装置用于6-溴青霉烷酸的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将储罐B(2)中的60％～95％乙醇通过计量泵(9)B抽入储罐C(3)中，冷却降温至0～10℃；
2)将储罐A(1)中的20％～48％氢溴酸溶液通过计量泵(9)A按照1.0～5.0mL/min的流量抽入储罐C(3)中；抽料完毕后，冷却降温至-10～0℃，加入原料含量≥98.0％的6-氨基青霉烷酸或含量≥98.0％的6-氨基青霉烷酸酯至储罐C(3)中，搅拌溶清；将管式反应器(10)事先预热至20～100℃；
3)将储罐C(3)中的混合溶液经计量泵(9)C和储罐D(4)中的20％～40％的亚硝酸钠溶液经计量泵(9)D同时输送至管式反应器(10)中，经1～240s的停留时间，连续出料至储罐E(5)；
4)所述的管式反应器(10)与储罐E(5)的接口处设置反应监控点(12)，料液取样后进行HPLC检测，当原料未反应完全，则反应液重加工；当原料反应完全，则反应液进行后处理。
3.如权利要求2所述的6-溴青霉烷酸的生产方法，其特征在于，所述的反应液重加工步骤为：将储罐E(5)中的料液经计量泵(9)E抽入储罐C(3)中，重新计算物料配比；根据计算结果，储罐C(3)中的料液经计量泵(9)C和储罐D(4)中的20％～40％的亚硝酸钠溶液经计量泵(9)D同时输入管式反应器(10)中，经1～240s的停留时间，连续出料至储罐E(5)。
4.如权利要求2或3所述的6-溴青霉烷酸的生产方法，其特征在于，所述的反应液后处理步骤为：将储罐F(6)中有机溶剂经计量泵(9)F输入储罐E(5)中，搅拌；有机层经过膜分离器(8)，连续出料至储罐G(7)；有机层减压浓缩至原体积的1/3～1/2，加入醇类、醚类、酯类、烷烃类、酮类溶剂中的任意一种或者几种进行重结晶，得到产物6-溴青霉烷酸。
5.如权利要求2所述的6-溴青霉烷酸的生产方法，其特征在于，所述的6-氨基青霉烷酸酯为6-氨基青霉烷酸甲酯或6-氨基青霉烷酸乙酯或6-氨基青霉烷酸叔丁酯，所述的膜分离器(8)为超滤萃取装置。
6.如权利要求2所述的6-溴青霉烷酸的生产方法，其特征在于，所述的管式反应器(10)1其长度为1～40m，直径为1～30mm，由单管或多管并联组成。
7.如权利要求2或5或6所述的6-溴青霉烷酸的生产方法，其特征在于，所述的原料6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸酯、乙醇、氢溴酸、亚硝酸钠的摩尔流量比为1：2～5：1～3：1～3。
8.如权利要求2或3所述的6-溴青霉烷酸的生产方法，其特征在于未，反应的6-氨基青霉烷酸或其6-氨基青霉烷酸酯与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1～3。
9.如权利要求4所述的6-溴青霉烷酸的生产方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的任意一种，所述的有机溶剂其用量是原料6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸酯的质量4～10倍，物料经过计量泵(9)输送到混合器或储罐中，通过计量泵(9)调节流速达到所需的进料摩尔比，所述的计量泵(9)均由DSC控制系统进行自动控制。
10.如权利要求4所述的所述的6-溴青霉烷酸的生产方法，其特征在于，所述的醇类、醚类、酯类、烷烃类、酮类溶剂为乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷、环己烷、丙酮、庚酮，所述的单一或任意比例的醇类、醚类、酯类、烷烃类、酮类溶剂的用量为有机层浓缩体积的0.5～3倍。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448782A (en) * 1980-02-28 1984-05-15 Schering Corporation 2-(Amino acid-thio)-2-penem-3-carboxylic acids and congeners
CN101935324A (zh) * 2010-09-08 2011-01-05 景德镇市富祥药业有限公司 一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法
CN102702228A (zh) * 2012-06-26 2012-10-03 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种舒巴坦制备方法
CN104910184A (zh) * 2015-04-27 2015-09-16 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法
CN106967089A (zh) * 2017-03-17 2017-07-21 江苏华旭药业有限公司 他唑巴坦前体青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法
CN107473960A (zh) * 2017-07-25 2017-12-15 浙江工业大学 管道化制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448782A (en) * 1980-02-28 1984-05-15 Schering Corporation 2-(Amino acid-thio)-2-penem-3-carboxylic acids and congeners
CN101935324A (zh) * 2010-09-08 2011-01-05 景德镇市富祥药业有限公司 一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法
CN102702228A (zh) * 2012-06-26 2012-10-03 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种舒巴坦制备方法
CN104910184A (zh) * 2015-04-27 2015-09-16 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法
CN106967089A (zh) * 2017-03-17 2017-07-21 江苏华旭药业有限公司 他唑巴坦前体青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法
CN107473960A (zh) * 2017-07-25 2017-12-15 浙江工业大学 管道化制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置

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