KR20160138071A - 항정신병약 유도된 체중 증가의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

항정신병약 유도된 체중 증가의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대상체 유전자형 및/또는 상기 대상체에 의해 운반된 위험 대립유전자의 수에 기반한 정신 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 치료 방법 및 조성물을 제공하고, 상기 위험 대립유전자는 대상체를 항정신병약 유도된 체중 증가(AIWG)에 노출시키는 것으로 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 본 발명의 방법은 또한 AIWG의 대상체 위험에 의존하여 대상체를 위한 상이한 치료법 또는 상이한 치료 계획을 제공한다. 관련 조성물이 키트, 시스템 및 컴퓨터-판독가능 매체의 형태로 또한 제공된다.

Description

항정신병약 유도된 체중 증가의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF ANTIPSYCHOTIC MEDICATION-INDUCED WEIGHT GAIN}
본 발명은 정신의학의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 대상체에서 이러한 체중 증가와 연관된 하나 이상의 유전적 다형태에 기초하여 항정신병약 유도된 체중 증가의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
항정신병약은 정신분열병 (schizophrenia), 기분, 쌍극성 장애 및 자폐증을 포함하는 정신 장애를 치료하기 위해 광범위하게 사용되고 있다. 대부분 제2 세대 항정신병약은 조기 사망의 위험을 증가시키는 실질적 체중 증가 및 대사 장애와 연관되어 있다[참조: Lencz and Malhotra, 2009; Muller and Kennedy, 2006]. 현저한 체중 증가를 경험하는 치료된 개체의 30% 이상의 높은 유병율은 이들 부작용을 증가된 치료비를 유도하는 환자 비-순응의 주요 원인 중의 하나로 되게 한다. 현재 항정신병약-유도된 체중 증가(antipsychotic-induced weight gain: AIWG)에 이용가능한 바이오마커는 없고, 가장 강력한 예측은 이용가능한 제1 근친에서 AIWG의 양성 가족력을 유지한다. 쌍둥이 및 가족 연구는 AIWG에서 유전적 인자의 가능한 역할을 시사하는 높은 유전성을 일관되게 지적하고 있다[참조: Gebhardt et al., 2010].
GLP-1
글루카곤-형 펩티드 1(GLP-1)은 말초 글루코즈 조절 뿐만 아니라 음식 섭취의 중심적 조절에 연구된 중요한 펩티드이다. GLP-1은 음식 섭취 후에 글루코즈-의존성 인슐린 분비자극 폴리펩티드(GIP)와 함께 소장 L-세포로부터 방출된다. 이는 G-단백질 커플링된 GLP-1 수용체(GLP-1R) 상에서 작용하고, 상기 수용체는 중추신경계(CNS), 췌장, 심장, 위장관, 신장 및 기타 조직에서 광범위하게 발현된다[참조: Phillips and Prins 2011]. GLP-1은 후뇌에서 GLP-1R의 활성화 후에 중추 AMP-활성화된 키나제의 억제를 통해 매개되는 음식 섭취를 감소시킨다[참조: Burmeister et al., 2013].
인슐린 분비의 증가에 추가하여, GLP-1은 글루카곤 분비를 억제시키고 위 배출을 지연시킨다[참조: Phillips and Prins 2011]. 인슐린 분비자극 효과는 혈액 글루코즈 수준에 의존하고[참조: Fu et al. 2013], 손상된 GLP-1 유도된 인슐린 분비는 유형 2 당뇨병 환자에서 발견되었다[참조: Herzberg-Schafer et al. 2012]. 흥미롭게도, GLP-1 수용체 작용제의 항정신병약-유사 효과는 최근에 마우스 모델에서 기재되어 있다[참조: Dixit et al. 2013].
몇몇 선행 연구는 GLP-1에 대한 항정신병약의 효과를 검토했다. 올란지판(Smith et al. 2011), 클로자핀 또는 퀘티아핀 (Smith et al. 2009) 등의 항정신병약-유도된 체중 증가(AIWG)에 대한 높은 또는 중간-높은 위험을 갖는 항정신병약은 랫트 모델에서 GLP-1 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 효과는, 단시간 치료를 사용한 연구가 GLP-1 수준에 대한 올란자핀의 영향을 나타내지 않았기 때문에, 보다 긴 치료 기간 후에 발생하는 것처럼 보인다[참조: Vidarsdottir et al. 2010; van der Zwaal et al. 2012]. 최근의 연구는 동물 모델에서 AIWG의 치료를 위한 GLP-1 유사체의 유리한 효과를 나타냈다[참조: Lykkegaard et al. 2008]. 임상적 연구는 GLP-1 유사체가 유형 2 당뇨병을 갖는 대상체[참조: Flint et al. 2013] 뿐만 아니라 비-당뇨병성 환자[참조: Astrup et al. 2012; Vilsboll et al. 2012]에서 체중 감소를 유도하는데 효과적이었음을 나타냈다. GLP-1을 코딩하는 유전자(GCG)는 염색체 2q36-37 상에 위치되어 있다. GCG는 글루코즈 항상성에 연루된 4개의 상이한 단백질(글루카곤, GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린)로 절단되는 프리프로단백질을 코딩한다. GCG에서의 유전적 변이는 이미 체중, 인슐린, GLP-1 및 글루카곤 수준과 연관되어 있다[참조: Torekov et al. 2011]. 인간 GLP-1 수용체 유전자 GLP1R은 염색체 6p21 상에 위치되어 있다. 이러한 유전자 내의 변이는 아침 코르티졸 수준[참조: Sheikh et al. 2010] 및 GLP-1 주입 후의 변경된 인슐린 분비[참조: Sathananthan et al. 2010]와 연관되어 있다. 동물 모델에서, GLP1R에서의 유전적 변이는 음식 섭취[참조: Kumar et al. 2007] 및 위 배출[참조: Kumar et al. 2008]에 영향을 미쳤다. 한편, g1p1r-결실 마우스는 이전 연구에서 정상 섭식 거동을 나타냈다[참조: Scrocchi et al. 1996]. 이들 예비 발견에도 불구하고, GCG 및 GLP1R은 음식 섭취 및 글루코즈 대사에서 이들의 함의에 기인하여 AIWG를 위한 흥미로운 후보 유전자이다.
오레신 / 하이포크레틴
오레신 시스템은 2개의 폴리펩티드, 오레신 A(OXA, 하이포크레틴 1, 33개 아미노산) 및 오레신 B(OXB, 하이포크레틴 2, 28개 아미노산)으로 절단되는 프리-프로-오레신을 코딩하는 오레신 유전자를 포함한다. 오레신 펩티드의 생물학적 작용은 2개의 G-단백질 커플링된 수용체 오레신 수용체 1(OX1R 또는 HCRTR1) 및 오레신 수용체 2(OX2R 또는 HCRTR2; (Sakurai and Mieda 2011; Kukkonen 2013; Perez-Leighton et al. 2013))를 통해 매개된다. OXA는 OX1R에 대해 높은 친화성을 갖는 반면, OXB는 OX2R에 대해 동등한 친화성을 갖는다. 오레신은 시상하부외측 부분, 섭식 행동 및 감작과 연관된 영역에서 주로 발현된다. 감소된 세포외 글루코즈 수준은 오레신 뉴런을 활성화시키는 반면, 증가된 글루코즈 농도는 반대 효과를 갖는다[참조: Yamanaka et al. 2003; Burdakov et al. 2005]. 유사하게는, 식욕촉진 펩티드 그렐린은 오레신 뉴런의 60%를 활성화시키고, 식욕억제 펩티드 렙틴은 대부분의 오레신 뉴런을 억제시킨다[참조: Yamanaka et al. 2003]. 증가된 수준의 오레신 mRNA는 공복 상태에서 관찰되고, 광 기간 동안 오레신의 뇌혈관내(ICV) 주사는 랫트 및 마우스에서 섭식 거동을 유도한다. 추가로, 항-오레신 항체의 ICV 주사는 음식 섭취를 감소시킨다[참조: Yamada et al. 2000]. 이러한 관찰에 따라, 오레신 뉴런을 결실하는 마우스는 절식, 보다 낮은 수준의 자발적 신체 활동(SPA)을 나타내고, 통상의 식사에 대해 지발성 비만을 발달한다[참조: Hara et al. 2001; Akiyama et al. 2004]. 추가로, 프리-프로 오레신 유전자의 과발현은 높은 지방 식이의 소비에 의해 유도된 비만에 대한 내성을 유도한다. 이러한 보호 효과는 증가된 에너지 소비에 주로 기인하는 것으로 생각된다[참조: Funato et al. 2009; Perez-Leighton et al. 2013].
오레신 수용체는 뇌의 몇몇 영역에서 발현된다. OX1R은, OX2R과 비교하여, 청반, 뇌실 외측 시상핵 및 종말핵의 상 핵에서 지배적이다. OX2R은 활상핵(ARC), 뇌실 핵 및 시상하부 외측 부분에서 주로 발현된다[참조: Marcus et al. 2001; Funato et al. 2009]. OX2R는 마우스에서 고도 지방식 유도된 비만 및 인슐린 불감수성의 예방에서 주요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[참조: Funato et al. 2009]. 유사하게는, 높은 지방식으로 야생형 마우스에게 OX2R 작용제 투여는 음식 섭취를 억제하고 현저히 적은 지방 매쓰를 유도했다. 동일한 연구에서, OX1R 결실을 갖는 마우스는 높은 지방식에 대한 개선된 글루코즈 관용성 및 인슐린 감수성을 나타냈고, 이는 OX1R이 또한 글루코즈 대사에 대한 높은 지방식의 효과를 매개하는데 주요한 역할을 가질 수 있음을 시사한다[참조: Funato et al. 2009]. 전체 OX2R은 불리한 영양 조건에서 주요한 역할을 갖고 OX1R은 미세한 기여을 하는 것으로 나타났다. 오레신 유전자 및 이의 수용체는 또한 마우스, 개 및 인간에서 기면증과 연관되어 있다[참조: Kukkonen 2013]. 흥미롭게는, 기면증을 갖는 개체는 감소된 칼로리 섭취를 갖는 반면, 보다 높은 체질량 지수 및 대사 증후군의 증가된 발생율을 갖는다[참조: Schuld et al. 2000; Nishino 2007].
오레신 시스템은 이의 수용체, 특히 OX2R을 통해 렙틴에 의해 조절되고[참조: Funato et al. 2009], ARC에서 뉴런을 발현하는 뉴로펩티드 Y(NPY)로 흥분 신호를 보낸다[참조: Muroya et al. 2004]. 또한, 오레신 시스템은 또한 칸나비노이드 수용체 유형 1(CB1) 길항제(리모나반트)의 주사로서 엔도칸나비노이드와 상호작용하고, 뇌실내 오레신-A 주사에 의해 유도된 급식을 소실한다[참조: Crespo et al. 2008]. 최근 들어, 크리티노 등[Cristino et al., (2013)]은 비만의 마우스 모델(렙틴 결실)에서, 증가된 엔도칸나비노이드 합성이 CB1 수용체의 활성화를 유발하는 것을 보고했다[참조: Cristino et al. 2013]. 이는 오레신성 뉴런의 억제를 감소시키고 오레신-A 방출을 증강시켜 과식 및 증가된 체중 증가를 유도한다. 따라서, 오레신 시스템은 NPY 및 CB1 발현 뉴런 둘 다와 상호작용한다.
체중 증가와 연관된 항정신병약은 체중 증가 책임이 없는 항정신병약과 비교하여 오레신 뉴런에서 활성을 증가시킨다[참조: Fadel et al. 2002]. 또한, 보다 높은 위험의 체중 증가와 연관된 항정신병약(예: 클로자핀 및 올란자핀)은 상대적으로 적은 AIWG 위험을 갖는 항정신병약(예: 리스페리돈)보다 오레신 뉴런을 현저히 활성화시켰다. 유사하게는, 올란자핀이 주사된 암컷 스프라그 다울리 랫트에서, 외측 시상하부의 내궁주위 영역에서 활성화된 뉴런의 50%는 오레신 A 양성이다[참조: Stefanidis et al. 2009]. 이는 체중 증가 책임을 갖는 항정신병약이 오레신 뉴런을 조절하는 것을 시사한다. 그러나, AIWG에 대한 오레신 시스템 내의 유전적 변이의 영향은 지금까지 조사되어 있지 않다.
NDUFS1
NDUFS1 유전자(NADH 데하이드로게나제(유비퀴논) Fe-S 단백질 1, 75KDa)는 OXPHOS의 복합체 1의 일부이다. 이 유전자는 이 복합체의 가장 큰 및 코어 아단위 중의 하나를 코딩하고, 상기 단백질은 효소 복합체의 철-황 단편에 위치되어 있다[참조: Smeitink et al., 1998]. NDUFS1은 전자의 이동에 관여하는 복합체의 친수성 암의 일부이다[참조: Finel, 1998, Scola et al., 2013]. 감소된 수준의 NDUFS1 mRNA 및 정신분열병 환자의 사후 뇌에서 단백질의 하향-조절이 보고되어 있다[참조: Maurer et al., 2001; Prabakaran et al., 2004].
NDUFS1 중의 돌연변이는 단리된 복합체 I 결실[참조: Hoefs et al., 2010], 및 증가된 미토콘드리아 반응 산소 종(mROS) 생성을 갖는 세포 산화 대사의 기능이상[참조: Iuso et al., 2006]과 연관되어 있다. mROS 생성에 대한 변이체의 효과는, 이것이 시상하부의 에너지 항상성에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 특히 중요한 것일 수 있다. 예를 들면, mROS는 POMC 뉴런에서 ATP-의존성 칼륨 채널의 조절, 즉 감소된 음식 섭취를 유도하는 뉴런 탈분극 및 하류 사상에 대한 중요한 단계에 연루되어 있다. 이것 이외에, NPY 뉴런에서, mROS의 버퍼링은 음식 섭취를 자극하기 위해 그렐린-의존성 유전자 발현 및 하류 사상을 활성적으로 유지하는데 중요한 것으로 생각된다.
TSPO
수송체 단백질-18 kDa(TSPO, chr22:43547520-43559248 Genome Reference Consortium Build 37)은 하우스키핑 유전자이다. TSPO의 정확한 기능은 연구의 활발한 영역이지만, 스테로이드 생합성에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 공지되어 있다. TSPO는 신체 전체에 걸쳐 다수의 조직에 의해 발현되고, 특히 부신 및 생식선 등의 스테로이드 생성 조직에서 고도로 발현된다. 뇌에서, TSPO는 활성화된 마이크로글리아 및 반응성 성상세포, 즉 PET 영상화 연구에서 신경염증의 생체내 마커로서 TSPO의 사용을 유도하는 뇌 염증 반응의 매개자에 의해 선택적으로 발현된다[참조: Venneti et al., 2013]. 세포내 수준에서 TSPO는 외부 미토콘드리아 막에 주로 국지화되고, 여기서 이는 전압-의존성 음이온 채널(VDAC) 및 아데닌 뉴클레오티드 수송체(ANT)와의 다량체성 복합체를 형성한다[참조: McEnery et al., 1992].
TSPO는, 가능하게는 미토콘드리아 대사에 대한 이의 효과를 통해, 체중 조절에 중요한 역할을 하는 증거가 있다. 렙틴-결핍 ob/ob 마우스, 즉 비만의 확립된 동물 모델에서, 증가된 TSPO 결합 능력은 해마 및 시상하부에서 관찰되었다[참조: Giannaccini et al., 2011]. 추가로, TSPO 리간드 PK1195 및 Ro5-4864는 최근 들어 제브라 피쉬 및 마우스에서 전체-신체 에너지 조절의 중요 조절자로서 동정되었다[참조: Gut et al., 2013]. 고지방식 유도된 비만 마우스에서, PK1195 처리는 간에서 지질 축적, 유리 및 LDL 콜레스테롤 및 혈액 글루코즈 수준을 현저히 저하시켰다[참조: Gut et al., 2013]. 종합하면, 이들 데이터는 TSPO가 에너지 항상성 및 체중을 조절하는데 중요한 인자일 수 있음을 시사한다.
비정형 항정신병약 클로자핀은 랫트에서 스테로이드 생성 조직 뿐만 아니라 해마 및 시상하부에서 TSPO 결합 능력을 증가시키는 것으로 밝혀졌고, 이러한 증가된 결합 능력은 시험관 내에서 증가된 스테로이드 합성과 일치한다[참조: Danovich et al., 2008]. 흥미롭게는, 뉴로스테로이드는 동물 연구에서 클로자핀 및 올란자핀에 대한 반응을 매개하고[참조: Marx et al., 2000, Ugale et al., 2004, Marx et al., 2003, Marx et al., 2006], 인간 연구는 뉴로스테로이드 프레그네놀론을 사용한 보조 치료가 정신분열병의 증상을 개선시킴을 시사한다[참조: Marx et al., 2009, Marx et al., 2011].
체중 증가와 연관된 유전자 마커를 동정하는 기술분야의 필요성이 존재한다. 추가로, 항정신병약-유도된 체중 증가와 연관된 유전자 마커에 대한 기술분야의 필요성이 존재한다. 추가로, 치료 계획에서 약제를 처방하기 위한 교육을 받은 결정을 제공하는 기회를 의사 및 기타 의료 전문가에게 제공하는 항정신병약-유도된 체중 증가에 대한 유전적 진단 마커에 대한 기술분야의 필요성이 존재한다. 더욱이, 당뇨병 및 심혈관 질환 등의 항정신병약 유도된 체중 증가 및 관련 질환을 발증할 위험을 저하시키는 개인화된 의료 접근법에 대한 기술분야의 필요성이 존재한다.
본 발명은, 본원에서 "정신병 환자"로서 또한 지칭되는, 정신 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키는 하나 이상의 약제로 치료되거나 이를 사용한 치료를 필요로 하는 환자에 대한 치료학적 결과를 개선시키기 위해, 컴퓨터 실행 방법을 포함한 방법 및 컴퓨터 프로그램 제품 및 컴퓨터 시스템을 포함하는 조성물을 제공한다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 항정신병약으로 치료되는 정신병 환자에서 체중 증가를 예방 또는 감소시킴으로써 치료 결과의 개선을 제공한다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명은 약제에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 정신병 환자 위험을 최소화하는 정신병 환자를 위한 항정신병약을 선택하는 방법을 제공한다. 이와 관련하여, 환자는, 이들이 이들의 기준선 체중(약제 섭취 전)으로부터 7% 이상의 체중 증가를 경험할 가능성이 있는 경우에 임상적으로 유의한 체중 증가의 높은 위험에 있다. 환자는, 이들이 2 내지 7%의 체중 증가를 경험할 가능성이 있는 경우에 중간 위험에 있고, 2% 미만의 체중 증가 또는 체중 소실을 경험할 가능성이 있는 경우에 낮은 위험에 있다. 본원에 기재된 방법에 따라 높은 위험 그룹에 포함되는 것으로 특성화된 환자는 올란자핀 및 클로자핀 등의 약제를 매우 신중하게 사용해야 하거나, 예를 들면, 체중 증가와 연관되지 않는 다른 약제에 유리하게 이들의 사용을 회피하여야 한다. 이와 관련하여, 매우 신중하게 사용하는 것은, 전부 사용되는 경우, 약제가 권장된 용량보다 낮은 용량으로 초기에 사용되어야 하고, 환자는 체중 증가에 대해 밀접하게 모니터링되어야 함을 의미한다. 이상적으로, 올란자핀 및 클로자핀 등의 약제는 체중 증가의 높은 위험으로 특성화된 환자에서 회피되어야 한다. 이러한 환자는 신중하게 퀘티아핀, 리스페리돈 및 팔리페리돈 등의 약제를 또한 사용해야 한다. 이와 관련하여, 신중하게 사용은 초기에 권장된 용량으로 제공될 수 있고 환자는 체중 증가에 대해 모니터링되어야 함을 의미한다. 이들 방법에 따라, 환자는 먼저 본원에 기재된 SNP의 세트에서 환자 유전자형을 특성화하는 데이터 속성 (data attribute)을 입력한 알고리즘을 사용하여 체중 증가의 위험이 있거나 위험이 없는 것으로 분류된다. 따라서, 본 발명은 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 위험 환자를 동정하고 이러한 위험의 평가를 제공함으로써 이러한 체중 증가에 대한 정신병 환자 감수성을 측정하는 방법 뿐만 아니라 항정신병약에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 정신병 환자 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 또한, 위험 환자를 동정하고 이러한 위험의 평가를 제공하고 추가로 상기 환자에 의해 제시된 체중 증가의 상대적 위험에 따라 약제의 세트를 분류함으로써 체중 증가의 위험을 최소화하는 환자를 위한 치료 계획을 설계하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 또한 항정신병약에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 위험, 이러한 위험의 평가, 및 환자 각각에 의해 제시된 체중 증가의 상대적 위험에 따라 분류된 약제에 따라 환자를 동정하는 리포트를 생성 및 출력하는 것을 포함할 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명은, 항정신병약을 선택하거나 이를 필요로 하는 대상체에게 항정신병약을 투여하는 방법으로서, (1) rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정하거나 수용하는 단계; (2) AIWG 위험 평가를 대상체에게 할당하는 단계, 및 (3) 체중 증가를 유도하는 경향이 적은 항정신병약에 유리하게 체중 증가를 유도하는 경향을 갖는 항정신병약이 회피되도록 대상체 AIWG 위험 평가(여기서, AIWG 위험 평가는 상기 대상체가 AIWG의 위험에 있음을 나타낸다)에 기초하여 항정신병약을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 단계(2)에서, 대상체는, 단계(1)에서 결정 또는 수용된 각 유전자형의 개개 위험 스코어의 합계로서 정의된, 대상체 전체 유전적 위험 스코어에 기초하여 "높은", "중간" 또는 "낮은" AIWG 위험 평가로 할당된다.
한 가지 실시형태에서, 단계(3)에서, 항정신병약은 다음과 같이 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 대상체에게 투여된다: (i) 위험 평가가 높은 경우, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 투여하거나, 체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 퀘티아핀을 투여하고, 클로자핀 및 올란자핀의 투여를 회피하고; (ii) 위험 평가가 중간인 경우, 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 투여하거나, 체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 투여하고; (iii) 위험 평가가 낮은 경우, 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀 및 임의의 기타 체중 중립 항전신병약을 투여한다.
한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), 또는 이들 둘 다에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어진다. 한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 적어도 2개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 둘 다는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 2개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 둘 다는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, 2개 SNP의 세트는 다음 중에서 선택된다:
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2);
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs13429709(서열번호 1)(GCG); 및
rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs13429709(서열번호 1)(GCG).
단계(1)이 2개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지는 실시형태에 따르면, 대상체는, 상기 대상체가 적어도 2의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 1의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 0의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가가 할당된다.
한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 3개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어진다. 한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 적어도 3개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 3개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, 3개 SNP의 세트는 다음 중에서 선택된다:
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1); 및
rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO).
단계(1)이 3개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지는 실시형태에 따르면, 대상체는, 상기 대상체가 적어도 3의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 적어도 2 내지 3 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가가 할당된다.
한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 4개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어진다. 한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 적어도 4개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되거나, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 4개 또는 5개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, 상기 SNP의 세트는 다음 중에서 선택된다:
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO);
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO);
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO);
rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO); 및
rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO).
단계(1)이 4개 또는 5개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지는 실시형태에 따르면, 대상체는, 상기 대상체가 적어도 4의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 적어도 2 내지 4 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간"의 AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가가 할당된다. 한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 5개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어진다.
한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 6개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어진다. 한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)로부터 선택된 하나 이상의 추가 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어진다. 이들 실시형태에 따르면, 대상체는, 상기 대상체가 적어도 6의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 3 초과 내지 6 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간"의 AIWG 위험 평가로 할당되고, 3 이하의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가가 할당된다.
한 가지 실시형태에서, 단계(1)은 적어도 7개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 적어도 7개 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858 (서열번호 14) (GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 4개 SNP, 및 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)로부터 선택된 3개 SNP를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 상기 7개 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)로부터 선택된다. 이들 실시형태에 따르면, 대상체는, 상기 대상체가 적어도 5의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 적어도 2 내지 5 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간"의 AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가가 할당된다.
"중간"의 AIWG 위험 평가를 포함하는 임의의 실시형태에 따르면, 상기 방법은 (i) 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 알파 글루코시다제 억제제 및 메트포르민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식욕 억제제 또는 혈당강하약의 투여; (ii) 다이어트 계획; 및 (iii) 운동 요법 중의 하나 이상과 조합하여 체중 모니터링을 추가로 포함한다.
상기 임의의 방법의 실시형태에서, 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정하는 단계는 SNP-특이적 프라이머 세트를 대상체의 샘플로부터 추출된 DNA와 접촉시키고, 상기 프라이머를 상기 DNA에 결합시키고, 폴리머라제 연쇄 반응을 사용하여 DNA의 SNP 함유 영역을 증폭시키는 단계를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, SNP-특이적 프라이머 세트는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 SNP를 증폭시키기 위한 프라이머를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, SNP-특이적 프라이머 세트의 적어도 하나가 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 또는 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)를 증폭시키기 위한 프라이머를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, SNP-특이적 프라이머 세트는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1)에 의해 정의된 SNP를 적어도 증폭시키기 위한 프라이머를 포함한다. 추가의 실시형태에서, SNP-특이적 프라이머 세트는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1)에 의해 정의된 SNP의 세트, 및 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)에 의해 정의된 하나 이상의 추가 SNP를 증폭시키기 위한 프라이머를 포함한다.
상기 임의의 방법의 실시형태에서, 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 수용하는 단계는, 컴퓨터 시스템에서, 적어도 하나의 SNP에 대한 환자 유전자형을 수용하는 것을 포함하고, 상기 컴퓨터 시스템은 복수의 항정신병약 프로파일을 포함하는 데이터베이스를 포함하고, 각각의 항정신병약 프로파일을 체중 증가를 유도하는 이의 경향을 포함하는 약제 부작용에 대한 정보를 함유하고, 임의로 상호작용 및 유해 사건과 같은 약제에 대한 추가 정보를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 단계(2)는 또한 상기 컴퓨터 시스템을 사용하여 수행되고, 상기 방법은 환자에게 투여하기 위한 항정신병약의 속성을 출력하는 단계를 추가로 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 사용자는 환자 유전자형을 컴퓨터 시스템에 입력한다. 한 가지 실시형태에서, 환자 유전자형은 환자 유전자형의 결정에 사용된 장치로부터 직접 수용된다.
본 발명은 또한, 실행될 때, 프로세서가 하기 동작을 실행시키는 실행가능한 명령을 함유하는 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체 (non-transitory computer readable medium)로서, 상기 동작은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 SNP에서 대상체 유전자형에 기초하여 대상체에 대한 AIWG 위험 평가를 할당하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 하나 이상의 SNP는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및/또는 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 하나 이상의 SNP는 적어도 7개 SNP이고, 적어도 7개 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 4개 SNP, 및 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)에 의해 정의된 3개 SNP를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 7개 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)에 의해 정의된다.
본 발명은 또한, rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2개 SNP를 증폭시키는데 적합한 뉴클레오티드 세트를 포함하는, 부품의 키트를 제공한다. 한 가지 실시형태에서, 뉴클레오티드 세트는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 중의 적어도 하나를 증폭시키는데 적합한 뉴클레오티드를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 뉴클레오티드 세트는 적어도 7개 SNP를 증폭시키는데 적합한 뉴클레오티드를 포함하고, 적어도 7개 뉴클레오티드는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 4개 SNP, 및 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)에 의해 정의된 3개 SNP를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 7개 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)에 의해 정의된다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명은 정신 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 위한 항정신병약을 선택하는 방법으로서, 체중 증가를 유도하는 경향이 높은 항정신병약이 체중 증가를 유도하는 낮은 또는 중간 경향을 갖는 항정신병약에 유리하게 회피되도록 대상체 AIGW 위험 평가에 기초하여 항정신병약을 선택하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체가 높은 AIWG 위험 평가를 갖는 경우, 상기 방법은 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하거나, 체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 퀘티아핀을 선택하고, 클로자핀 및 올란자핀을 회피하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 중간인 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하거나, 체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 선택하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 낮은 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 및 임의의 기타 체중 중립 항정신병약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명은 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 항정신병약 유도된 체중 증가에 대한 대상체 감수성을 측정하는 방법을 제공한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체가 높은 AIWG 위험 평가를 갖는 경우, 상기 대상체 감수성은 높은 것으로 측정되며, 상기 방법은 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 대상체에 권장하거나, 체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 퀘티아핀을 권장하고, 대상체가 클로자핀 및 올란자핀을 회피하는 것을 권장하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 중간인 경우, 대상체 감수성은 중간인 것으로 측정되고, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 대상체에게 권장하거나, 체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 권장하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 낮은 경우, 대상체 감수성은 낮은 것으로 측정되고, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 및 임의의 기타 체중 중립 항정신병약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 대상체에게 권장하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명은 항정신병약을 사용한 치료를 필요로 하는 대상체를 위한 치료 계획을 설계하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 체중 증가를 유도하는 높은 경향을 갖는 항정신병약이 체중 증가를 유도하는 낮은 또는 중간 경향을 갖는 항정신병약에 유리하게 회피되도록 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 항정신병약을 선택하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 상기 대상체가 높은 AIWG 위험 평가를 갖는 경우, 상기 방법은 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하거나, 체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 퀘티아핀을 선택하고, 클로자핀 및 올란자핀을 회피하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 중간인 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하거나, 체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 선택하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 낮은 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 및 임의의 기타 체중 중립 항정신병약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하는 것을 포함한다. 체중 모니터링이 치료 계획의 일부를 형성하는 실시형태에서, 다이어트 및 운동 등의 추가 요소가 체중 증가를 완화시키기 위해 계획에 부가될 수 있다.
도 1은 본 발명의 대상의 일부 실시형태에 따르는 시스템의 블록 다이아그램이다.
본 발명의 대상은, 부분적으로, 항정신병약을 사용한 치료 동안 임상적으로 유의한 체중 증가를 경험하는 대상체 위험에 관한 정보를 제공하는 특정 유전자 마커의 발견에 관한 것이다. 유전자 마커는, 본원에서 정신병 환자로서 또한 지칭되는, 항정신병약으로 치료된 인간 대상체에서 임상적으로 유의한 체중 증가와 연관되는 것으로 본 발명자들에 의해 결정된 단일 뉴클레오티드 다형태(SNP)의 형태로 존재한다. 항정신병약 치료와 연관된 임상적으로 유의한 체중 증가는 본원에서 항-정신병약-유도된 체중 증가 또는 AIWG로서 지칭된다.
본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 SNP, 및 임의로 하기 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 대상체 특이적 인자에서 대상체 유전자형에 기초하여 AIWG의 대상체 위험을 나타내는 출력을 제공한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 정신과 환자이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "정신과 환자"는, 대상체가 정신 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위해 하나 이상의 약제를 사용한 치료를 필요로 하는 것을 나타내는 진단을 갖는 인간 대상체를 지칭한다. 한 가지 실시형태에서, 하나 이상의 약제는 항정신병약이다. 본 발명의 방법에 의해 제공된 위험의 출력은 본원 발명에서 AIWG 위험 평가로서 지칭된다. 따라서, AIWG 위험 평가는 하나 이상의 SNP에서 대상체 유전자형에 대한 정보가 도입된다. AIWG 위험 평가는 또한 하기 언급된 바와 같이 대상체에 대한 다른 정보가 도입된다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같이 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6 또는 적어도 7개 SNP에 대한 대상체 유전자형에 대한 정보가 도입되는 모델을 제공한다. 한 가지 실시형태에서, 상기 모델은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 SNP에 대한 정보가 도입된다. 한 가지 실시형태에서, 상기 모델은 4 또는 5개 SNP에 대한 정보 또는 6, 7 또는 8개 SNP에 대한 정보다 도입된다. 한 가지 실시형태에서, 상기 모델은 적어도 6 또는 적어도 7개 SNP에 대한 정보다 도입된다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 환자에게 투여되거나 투여되어야 하는 항정신병약의 세트 및 본 발명의 방법에 의해 결정된 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 회피되어야 하는 항정신병약의 세트를 나타내는 출력을 추가로 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명은 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 하나 이상의 항정신병약을 투여 또는 선택하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체 AIWG 위험 평가가 높은 경우, 상기 방법은 체중 증가를 유도하는 낮은 위험을 갖는 약제를 투여 또는 선택하는 것을 포함하거나, 체중 모니터링과 조합하여 체중 증가를 유도하는 중간 위험을 갖는 약제를 투여 또는 선택하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 AIWG 위험 평가가 중간인 경우, 상기 방법은 체중 증가를 유도하는 낮거나 중간 위험을 갖는 약제를 투여 또는 선택하는 것을 포함한다.
대상체 체중 증가는, 대상체 기준선 체중과 비교하여, 대상체를 소정 기간 동안 하나 이상의 약제로 치료한 후에 7% 이상 증가하는 경우에 임상적으로 유의한 것으로 간주된다. 대상체 기준선 체중은 하나 이상의 항정신병약을 사용한 치료 전의 대상체 체중이다. 한 가지 실시형태에서, 임상적으로 유의한 체중 증가는 대상체 기준선 체중의 7 내지 10%이다. 한 가지 실시형태에서, 임상적으로 유의한 체중 증가는 대상체 기준선 체중의 10 내지 15%이다. 한 가지 실시형태에서, 임상적으로 유의한 체중 증가는 대상체 기준선 체중의 15% 초과이다. 일반적으로, 항정신병약 치료의 기간은 수개월, 예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 또는 그 이상, 예를 들면, 12 또는 24개월을 포함한다.
본 발명과 관련하여, 대상체는, 의학 분야에서 이해되는 바와 같이, 인간 대상체, 및 보다 구체적으로 성인 대상체, 소아 대상체 또는 고령 대상체이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 대상체 민족에 따라 추가로 정의된다. 예를 들면, 한 가지 실시형태에서, 대상체는 자가 식별하거나 아프리카, 북아프리카, 남아프리카, 유럽 서유럽, 북유럽, 아시아, 일본, 중국 및 한국으로부터 선택된 민족 그룹의 구성원인 것으로 유전적으로 결정된다. 바람직하게는, 대상체 민족은 통상의 방법에 따라 유전적 분석에 의해 결정된다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 유럽 민족이다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 아프리카 민족이다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 아시아 민족이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 비-유럽 민족이다. 이와 관련하여, 용어 민족 및 선조는 교환 가능하게 사용된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 하나 이상의 항정신병약을 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에 관한 것이다. 한 가지 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 임의의 증상이 존재하지 않거나, 진단되는 정신 질환 또는 장애의 충분한 증상이 존재하지 않지만 이러한 질환 또는 장애의 가족력 때문에 정신 질환 또는 장애를 발증할 증가된 위험에 있는 것이다. 한 가지 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 정신 질환 또는 장애로 진단되는 정신 질환 또는 장애의 충분한 증상이 존재하는 것이다. 정신 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위해 하나 이상의 약제로 치료되거나 치료를 필요로 하는 대상체는 본원에서 정신병 환자로서 지칭된다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 정신 질환 또는 장애로 진단된 정신과 환자이다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 정신병약을 투여하는 것을 포함하고 상기 치료가 본 발명의 방법에 따라 개정되는 정신 질환 또는 장애에 대한 치료를 이미 받은 정신과 환자이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 정신 질환 또는 장애에 대한 치료를 아직 개시하지 않았고, 대상체는 본 발명의 방법에 따라 하나 이상의 항정신병약으로 치료된다.
한 가지 실시형태에서, 정신 질환 또는 장애는 정신분열병 및 분열정동성 장애 (schizoaffective disorder)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, 정신 질환 또는 장애는 쌍극성 장애이다. 한 가지 실시형태에서, 정신 질환 또는 장애는 행위 장애로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, 정신 질환 또는 장애는 자폐증 또는 자폐증 범위 장애이다. 한 가지 실시형태에서, 정신 질환 또는 장애는 주의 결핍 다동성 장애(ADHD)이다. 한 가지 실시형태에서, 정신 질환 또는 장애는 우울증이다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 항정신병약을 사용한 치료를 필요로 하는 대상체를 위한 기존 치료 계획을 변경하거나 초기 치료 계획을 설계하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 대상체에게 투여되지 않아야 하는 항정신병약의 세트 뿐만 아니라 대상체에게 투여되는 항정신병약의 세트를 결정하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 항정신병약을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6922310(서열번호 4)(HCRTR2^3), rs2653350(서열번호 5)(HCRTR2^4), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs1053517(서열번호 7)(NDUFS1^1), rs1801318(서열번호 8)(NDUFS1^2), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 SNP에서 대상체 유전자형을 결정하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함한다. GABRA2 다형태는 2013년 10월 17일자로 출원된 출원인의 미국 가특허원 제61/892,094호에 기재되어 있고, 이의 내용은 참조로서 본원에 도입된다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2개 SNP를 포함하는 SNP의 패널에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 3개 SNP를 포함하는 SNP의 패널에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 4개 SNP를 포함하는 SNP의 패널에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 5개 SNP를 포함하는 SNP의 패널에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 6개 SNP를 포함하는 SNP의 패널에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 중의 적어도 하나를 포함하는 SNP의 패널에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)를 적어도 포함하는 SNP의 패널에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, SNP의 패널은 또한 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 SNP를 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs489693[참조: MC4R, see e.g., Malhotra et al., Arch Gen Psychiatry 69:904-912, 2012], rs16147[참조: NPY, see e.g., Tiwari et al., J Clin Psychopharmacology 33:11-17, 2013] 및 rs806378[참조: CNR1, see e.g., Tiwari et al., Neuropsychopharmacology 35:1315-1324, 2010]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가 SNP에서 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 rs2268639(서열번호 10)(GLPR1), rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 SNP는 rs489693(서열번호 11)(MC4R)이다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체가 함유하는 위험 유전자형의 수를 동정하고 임의로 위험 스코어를 각 유전자형에 할당하는 것을 추가로 포함한다. 이와 관련하여, 위험 유전자형은 유전자형이 AIWG의 증가된 위험과 유의적으로 연관되는지에 대한 정보 및 특정 실시형태에서 어떻게(우성 및 열성) 연관되는지에 대한 정보를 포함한다. 따라서, 본 발명과 관련하여, 용어 "위험 대립유전자"는 하나 이상의 항정신병약으로 치료되는 대상체에서 임상적으로 유의한 체중 증가의 증가된 위험과 연관되는 것으로 동정된 SNP의 대립유전자를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 특정 대립유전자는 AIWG와 관련하여 우성 또는 열성 대립유전자로서 추가로 분류된다. SNP의 각각의 위험 유전자형은, 상기 유전자형이 위험 대립유전자를 함유하는지의 여부에 기초하여 및 추가로 위험 대립유전자가 우성 또는 열성인지의 여부에 기초하여 추가로 할당된다. 특정 SNP에 대한 위험 대립유전자 및 관련 유전자형은 표 1에 제시되어 있다.
본 개시를 통해, SNP는 참조 서열로 뿐만 아니라 이들의 rs 번호에 의해 지칭된다(본원에서 사용된 바와 같이 SNP 참조 서열 및 이들의 서열 식별자에 대한 표 3 참조). 참조 서열은 볼드체로 단일 뉴클레오티드 다형태를 나타낸다. 소정 SNP에 대한 rs 번호는 HapMap 콘소시움에 의해 제공된 참조 번호이다. rs 번호는, 예를 들면, HapMap 데이터베이스 또는 USCS 게놈 바이오인포매틱 웹 페이지(UCSC Genome Bioinformatics Web Page)를 포함하는 유사한 데이터베이스, 및 생물기술 정보를 위한 미국 국립 센터에 의해 유지된 유사한 데이터베이스에서 rs 번호를 조회함으로써 특정 SNP에 관한 다수의 공지된 정보를 수득하기에 충분하다.
AIWG에 대한 위험 모델
본 발명의 AIWG 위험 모델은 하나 이상의 SNP에서 대상체 유전자형, 바람직하게는 적어도 5, 적어도 6 또는 적어도 7개 SNP에 대한 대상체 유전자형에 대한 정보가 도입되고, 항정신병제, 특히 체중 증가를 유도하는 경향을 갖는 항정신병제를 사용한 치료를 받으면서, 대상체가 임상적으로 유의한 체중 증가를 경험할 가능성을 나타내는 AIWG 위험 평가의 형태로 출력을 제공한다. 체중 증가를 유도하는 경향을 갖는 항정신병제는 약제, 예를 들면, 체중 증가를 유도하는 중간 위험을 갖는, 리스페리돈, 팔리페리돈 및 퀘티아핀, 뿐만 아니라 체중 증가를 유도하는 높은 위험을 갖는 클로자핀 및 올란자핀을 포함한다. 체중 증가를 유도하는 낮은 위험을 갖는 항정신병제는 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가는 정량적, 예를 들면, 높거나, 중간이거나, 낮다. 또 다른 실시형태에서, AIWG 위험 평가는 수치 값이다. AIWG 위험 평가는 모델에 포함된 하나 이상의 SNP에 대한 대상체 전체 유전적 위험 스코어가 도입된다. 전체 유전적 위험 스코어는 모델에 포함된 각 SNP의 각 유전자형에 대한 개개 위험 스코어의 합계이다. 각 유전자형에 대한 개개 위험 스코어는 본 발명에 의해 측정된 바와 같이 AIWG에 대한 유전자형에서 각 대립유전자의 기여에 관한 정보다 도입된다. 예를 들면, 개개 위험 스코어는 대립유전자의 유전(우성 또는 열성)의 형식에 관한 정보를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 유전자형 위험 스코어에 대한 수치 값은 0(임상적으로 유의한 체중 증가의 위험 없음) 내지 1(임상적으로 유의한 체중 증가의 위험 높음) 범위이다. 표 1은 유전자형을 수록하고, 본 발명자들이 측정한 SNP의 세트에 대한 위험 스코어는 항정신병약-유도된 체중 증가와 유의적으로 연관되고, 이는 본 발명의 위험 모델에 개별적으로 또는 하나 이상의 패널에 도입될 수 있다. 표 2는 본원에 기재된 바와 같이 위험 모델 내로의 도입을 위한 SNP의 예시적이지만 비제한적인 패널을 나타낸다.
한 가지 실시형태에서, 상기 모델은 2개 SNP를 포함하고, AIWG 위험 평가는 대상체가 적어도 2의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 높고, 대상체가 1 또는 그 이상의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 중간이고, 대상체가 1 미만, 예를 들면, 0의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 낮다.
한 가지 실시형태에서, 상기 모델은 3개 SNP를 포함하고, AIWG 위험 평가는 대상체가 적어도 3의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 높고, 전체 유전적 위험 스코어가 1 내지 3, 예를 들면, 2인 경우에 중간이고, 대상체가 2 미만, 예를 들면, 0 또는 1의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 낮다.
한 가지 실시형태에서, 상기 모델은 4 또는 5개 SNP를 포함하고, AIWG 위험 평가는 대상체가 적어도 4의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 높고, 전체 유전적 위험 스코어가 1 초과 내지 4 미만, 예를 들면, 2 또는 3인 경우에 중간이고, 대상체가 2 미만, 예를 들면, 0 또는 1의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 낮다.
한 가지 실시형태에서, 상기 모델은 6, 7 또는 8개 SNP를 포함하고, AIWG 위험 스코어는 대상체가 적어도 6의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 높고, 전체 유전적 위험 스코어가 3 초과 내지 6 미만인 경우에 중간이고, 대상체가 1 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 낮다. 또 다른 실시형태에서, 상기 모델은 6, 7 또는 8개 SNP를 포함하고, AIWG 위험 평가는 대상체가 적어도 5의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 높고, 전체 유전적 위험 스코어가 적어도 2 내지 5 미만인 경우에 중간이고, 대상체가 2 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 낮다.
한 가지 실시형태에서, 상기 모델은 AIWG 위험 평가에 다른 관련 정보를 도입할 수 있다. 예를 들면, 상기 모델은 대상체 민족, 질환 기간, 질환의 기준선 중증도, 치료 기간, 약제 용량, 기준선 체중, 연령 및 성별에 관한 정보가 도입될 수 있다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가는 대상체 민족에 관한 정보가 도입된다.
한 가지 실시형태에서, 상기 모델은 상기 모델에 포함된 SNP의 패널, 및 패널에 대한 예상된 퍼센트 체중 변화에 기반한 전체 유전적 위험 스코어에 대한 위험 평가 컷오프 를 결정한다. 한 가지 실시형태에서, 4% 미만의 예상된 퍼센트 체중 변화와 연관된 전체 유전적 위험 스코어는 낮은 위험을 나타내고, 4% 내지 7%의 예상된 퍼센트 체중 변화와 연관된 전체 유전적 위험 스코어는 중간 위험을 나타내고, 7% 이상의 예상된 퍼센트 체중 변화와 연관 전체 유전적 위험 스코어는 높은 위험을 나타낸다. 한 가지 실시형태에서, 7% 내지 10%의 예상된 퍼센트 체중 변화는 높은 위험을 나타내고, 10% 초과는 매우 높은 위험을 나타낸다.
하기 부분에서 언급한 바와 같이, AIWG 위험 평가는 하나 이상의 항정신병약으로 치료되는 정신병 환자에서 체중 증가를 예방 또는 감소시킴으로써 치료 출력을 개선시키기 위한 방법에서; 상기 약제에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 환자 위험을 최소화하는 정신병 환자에 대한 항정신병약을 선별하기 위해; 항정신병약에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 정신병 환자 위험을 감소시키기 위해; 및 위험 상태 환자를 동정하고 상기 위험의 평가를 제공함으로써 체중 증가에 대한 정신병 환자 감수성을 결정하기 위해 사용된다. AIWG 위험 평가는 또한 체중 증가의 위험을 최소화하는 환자를 위한 치료 계획을 설계하는 방법에서 사용된다. 상기 방법은 항정신병약에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 환자의 특정 위험에 따라 환자를 동정하는 환자-특이적 리포트를 생성 및 산출하고, 상기 위험의 평가를 제공하고, 환자를 위해 각각에 의해 제시된 체중 증가의 상대적 위험에 따라 분류된 약제의 목록을 포함하는 것을 포함한다.
AIWG에 대한 위험 마커 및 대립유전자
본 발명은 하기 표 1에 제시된 바와 같이 AIWG에 대한 다수의 위험 대립유전자를 제공한다.
항정신병약 유도된 체중 증가와 연관된 유전자 마커
SNP (인간) 유전자(인간) 대립유전자/효과 유전자형/위험 스코어
rs13429709
서열번호 1		 GCG C - 우성
 CC - 높은, 1
CT - 높은, 1
TT - 낮음, 0
rs3134701
서열번호 2		 HCRTR2 A- 열성 AA - 높은, 1
AG - 낮음, 0
GG - 낮음, 0
rs4142972
서열번호 3		 HCRTR2 A - 우성 AA - 높음, 1
AG - 높음, 1
GG - 낮음, 0
rs6922310
서열번호 4		 HCRTR2 A - 열성
 AA - 높음, 1
AG - 낮음, 0
GG - 낮음, 0
rs2653350
서열번호 5		 HCRTR2 A - 열성
 AA - 높음, 1
AG - 낮음, 0
GG - 낮음, 0
rs6435326
서열번호 6		 NDUFS1 A - 열성 AA- 높음, 1
AT- 낮음, 0
TT- 낮음, 0
rs6971
서열번호 9		 TSPO A - 우성 AA - 높음, 1
AG - 높음, 1
GG - 낮음, 0
rs489693
서열번호 11
 MC4R A - 열성 AA - 높음, 1
AC - 낮음, 0
CC - 낮음, 0
rs806378
서열번호 12
 CNR1 T - 우성 TT - 높음, 1
CT - 높음, 1
CC - 낮음, 0
rs16147
서열번호 13
 NPY G- 우성 GG - 높음, 1
GA - 높음, 1
AA - 낮음, 0
rs279858
서열번호 14		 GABRA2 T - 열성 TT - 높음, 1
TC - 높음, 1
CC - 낮음, 0
항정신병약 유도된 체중 증가와 연관된 유전자 마커의 예시적 패널
패널 # SNP(인간) 유전자(인간) 유전자형 위험 스코어
1 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
2 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
3 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
4 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
5 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
6 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
7 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
8 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
9 rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
10 rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
11 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
12 rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
13 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
14 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
15 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
16 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
17 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs806378 CNR1 TT
CT
CC		 1
1
0
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 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs806378 CNR1 TT
CT
CC		 1
1
0
rs16147 NPY GG
GA
AA		 1
1
0
19 rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs806378 CNR1 TT
CT
CC		 1
1
0
rs16147 NPY GG
GA
AA		 1
1
0
rs489693 MC4R AA
AC
CC		 1
0
0
20 rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6971
 TSPO AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
rs279858 GABRA2 TT
TC
CC		 1
1
0
21 rs13429709
 GCG CC
CT
TT		 1
1
0
rs3134701
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
0
0
rs4142972
 HCRTR2 AA
AG
GG		 1
1
0
rs6435326
 NDUFS1 AA
AT
TT		 1
0
0
rs489693 MC4R AA
AC
CC		 1
0
0
rs806378 CNR1 TT
CT
CC		 1
1
0
rs16147 NPY GG
GA
AA		 1
1
0
SNP 참조 서열
SNP(인간) 유전자(인간) 서열
rs13429709
서열번호 1		 GCG GGCTGATGCCTCACTGTGTGTGTCC[C/T]GAGATG
TTCTCAAGGTTTTGACTTT
rs3134701
서열번호 2		 HCRTR2 TGATGAACAACAGAAATTTGTTTCC [A/G] ACTGTT
TTGGAGACTGGGAAGTCCA
rs4142972
서열번호 3		 HCRTR2 AGCATTCATGAACAAATTCCTGTGC [A/G] AAGATT
GAGAATGAAAGATGAATAA
rs6922310
서열번호 4		 HCRTR2 ACATGCCCAGCTTCAGAAATGAGTC [A/G] TGATTT
TTCTAAAGCAACAATATCA
rs2653350
서열번호 5		 HCRTR2 TCTCCTTAAAACTTAACTTTTTGCC [A/G] AATTAGT
CAAAAGCAATTTCTTTAC
rs6435326
서열번호 6		 NDUFS1 GGAATAACTCCTTTTGTAATAAAGA[A/T]AGATTTA
AATGAAGTTAAAAGTGCA
rs1053517
서열번호 7		 NDUFS1 ATAAGGTTTTAGAATAATAGTATGT[C/T]ACAATAT
CTTTAAAAACAGCAGGTG
rs1801318
서열번호 8		 NDUFS1 TTGAGGCACCACTGTTTAATGCTAG[A/G]ATTCGAA
AGAGGTTGGTAATAGTAT
rs6971
서열번호 9		 TSPO CATACGCAGTAGTTGAGTGTGGTCG[C/T]GAAGGCC
AGCCAGGCCAGGTAGGGG
rs2268639
서열번호 10
 GLPR1 TGAGAAACGGGGACGTGGGGGGGTC[A/T]AGATGAC
AAGGTGGCAGCAGGGAGC
rs489693
서열번호 11
 MC4R TCTTAATTCTGTTGTCATTAGTTCC [A/C] GTTTGTTAA
ATGTTTACAGCGTGGC
rs806378
서열번호 12
 CNR1 CCCTCTATTACAGGCCTCATCACGT [C/T] GTATAATCA
GGAGTTCACATATTTA
rs16147
서열번호 13
 NPY TTGTCTCCTGCCAACAGGACTACCA [A/G] CCCACTGGG
TGCCGGAGTAGGAAGC
rs279858
서열번호 14		 GABRA2 ATTGTCATATTATGAGCTACTGATTT[ T/C ]TTCCCATTG
TGAAAAAAGGTATCTG
AIWG를 감소시키기 위해 항정신병약을 투여하고 항정신병약으로 치료하는 방법
본 발명의 방법은 본 발명에 따라 측정된 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 정신 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 치료를 제공한다. 상기 언급한 바와 같이, AIWG 위험 평가는 본원에 제공된 바와 같이 하나 이상의 SNP에서 대상체 유전자형에 대한 정보가 도입된다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가는 본원에 제공된 대상체의 전체 유전적 위험 스코어, 및 임의로 대상체 민족, 질환 기간, 질환의 기준선 중증도, 치료 기간, 약제 용량, 기준선 체중, 연령 및 성별로부터 선택된 하나 이상의 추가 환자-특이적 데이터 속성이 도입된다.
본 발명의 방법은 또한 대상체 AIWG 위험 평가에 의존하여 대상체를 위한 상이한 치료 또는 상이한 치료 계획을 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법은 치료 계획을 설계하는 방법, 및 AIWG에 대한 대상체 감수성을 결정하는 방법을 포함하고, 이들 모두는 본원에 제공된 대상체 AIWG 위험 평가를 사용한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 본 발명에 의해 동정된 위험 대립유전자가 하기 표에 제시된 바와 같이 주요 민족 그룹 중에서 유사한 빈도로 발생하기 때문에, 대상체 민족과 무관하에 대상체에 적용가능하다.
Figure pct00001
CEU - 북유럽 및 서유럽(CEPH 수집)으로부터 선조를 갖는 유타주 주민
CHB - 중국 북경의 한민족
JPT - 일본 도쿄
YRI - 나이지리아 이바단의 요루바
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 정신 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체의 치료방법을 제공하고, 상기 방법은 체중 증가를 유도하는 높은 경향을 갖는 항정신병약이 체중 증가를 유도하는 낮은 또는 중간 경향을 갖는 것들에 유리하게 회피되도록 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 항정신병약을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체가 높은 AIWG 위험 평가를 갖는 경우, 상기 방법은 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 투여하거나, 체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈 또는 퀘티아핀을 투여하고, 클로자핀 및 올란자핀을 회피하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 체중 모니터링은 치료 동안 대상체 체중의 주기적 측정을 의미한다. 예를 들면, 체중 모니터링은 최초 3 내지 6개월 치료 동안 2주마다, 이어서 매월 기준으로 대상체 체중을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 체중 모니터링은 치료 동안 대상체에 의한 임의의 체중 증가를 모니터링하기 위해 사용된다. 예를 들면, 대상체가 초기에 체중을 획득하고 대상체 기준선 체중(치료 개시 시점에서의 대상체 체중)과 비교하여 7% 이상을 획득하는 과정에 있는 경우, 임상의는 대상체 항정신병약을 체중 증가를 유도하는 보다 낮은 경향을 갖는 것들로 대체하기 위해 대상체 치료 계획을 변경하고/하거나, 다이어트 및 운동 등의 체중 증가를 경감시키기 위한 계획 추가 요소를 추가하는 것을 고려해야 한다.
한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 중간인 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 투여하거나, 체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 낮은 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 및 임의의 기타 체중 중립 항정신병약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 정신 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체를 위한 항정신병약을 선택하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 체중 증가를 유도하는 높은 경향을 갖는 항정신병약이 체중 증가를 유도하는 낮은 또는 중간 경향을 갖는 것들에 유리하게 회피되도록 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 항정신병약을 선택하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체가 높은 AIWG 위험 평가를 갖는 경우, 상기 방법은 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하거나, 체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 퀘티아핀을 선택하고, 클로자핀 및 올란자핀을 회피하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 중간인 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하거나, 체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 선택하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 낮은 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 및 임의의 기타 체중 중립 항정신병약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 항정신병약 유도된 체중 증가에 대한 대상체 감수성을 결정하는 방법을 제공한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체가 높은 AIWG 위험 평가를 갖는 경우, 대상체 감수성은 높은 것으로 결정되고, 상기 방법은 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 상기 대상체에게 권장하거나, 체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 퀘티아핀을 권장하고, 대상체가 클로자핀 및 올란자핀을 회피하는 것을 권장하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 중간인 경우, 대상체 감수성은 중간인 것으로 결정되고, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 대상체에게 권장하거나, 체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 권장하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 낮은 경우, 대상체 감수성은 낮은 것으로 결정되고, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 및 임의의 기타 체중 중립 항정신병약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 대상체에게 권장하는 것을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 체중 증가를 유도하는 높은 경향을 갖는 항정신병약이 체중 증가를 유도하는 낮은 또는 중간 경향을 갖는 것들에 유리하게 회피되도록 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 항정신병약을 선택하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체가 높은 AIWG 위험 평가를 갖는 경우, 상기 방법은 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하거나, 체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 퀘티아핀을 선택하고, 클로자핀 및 올란자핀을 회피하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 중간인 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하거나, 체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 선택하는 것을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, AIWG 위험 평가가 낮은 경우, 상기 방법은 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 및 임의의 기타 체중 중립 항정신병약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항정신병약을 선택하는 것을 포함한다. 체중 모니터링이 치료 계획의 일부를 형성하는 실시형태에서, 다이어트 및 운동 등의 추가 요소가 체중 증가를 완화시키기 위해 계획에 추가될 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은 (1)하나 이상의 추가 유전자 마커에 대해 대상체를 시험하고, (2) AIWG 위험 평가의 결과와 관련하여 대상체에게 권고 및/또는 조언하고, (3) 주치의, 의료 서비스 제공자 또는 기타 제3자에게 AIWG 위험 평가의 결과를 전달, 권고 및/또는 전송하고, (4) 체중 증가의 대상체 위험을 저하시키기 위해 AIWG 위험 평가의 결과에 기초하여 대상체 치료 계획을 변경하고, (5) 체중 증가를 조절하기 위해 하나 이상의 치료제를 사용한 항정신병약 치료 전, 치료와 동시에 또는 치료 후에 대상체를 치료하고, 예를 들면, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 알파 글루코시다제 억제제 및 메트포르민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식욕억제제 또는 혈당강하약을 대상체에게 투여하고, (6) 소정 기간에 걸쳐 대상체 체중을 모니터링하고, (7) 트리글리세롤 및 트리글리세라이드를 포함하는 혈중 지질 프로파일, 혈중 글루코즈 수준, 체질량 지수(BMI) 및 중심성 비만 중의 하나 이상을 측정하는 것을 포함할 수 있는 대사 증상 또는 대사 증상의 발달에 대해 대상체를 모니터링하고, (8) 예를 들면, 상승된 혈압, 협심증, 심부전, 호흡 곤란, 급성 및 불규칙 펄스, 기침 및 오심, 또는 상기의 임의의 조합에 의해 지시된 바와 같은 심장 질환의 발증에 대해 대상체를 모니터링하는 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가 단계를 추가로 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 정신병 증상, 정신분열병 증상, 분열정동성 장애 증상 또는 이의 조합을 나타낸다. 정신병 증상은 양성 증상, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 추론적 사고(즉, 망상), 지각(즉, 환각), 언어 및 커뮤니케이션(해체된 회화) 및 행동 모니터링(극도로 해체되거나 긴장병성 행동)의 왜곡 또는 과장 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 추가로, 양성 증상은 독특한 범위, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 망상 및 환각을 포함하는 정신병 범위, 및 이러써 한정되는 것은 아니지만, 해체된 회화 및 행동을 포함하는 해체 범위를 포함할 수 있다. 상기 증상은 또한 하나 이상의 음성 증상, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 정상 기능의 축소 또는 상실(이로써 한정되는 것은 아니지만, 의욕의 상실, 사회적 관심의 상실, 통신의 상실 또는 이의 조합)을 반영하는 증상을 포함할 수 있다. 추가로, 상기 대상체는 양성 및 음성 증상 둘 다의 조합을 나타낼 수도 있다. 본 발명의 실시형태에서, 대상체는 상기 양성 및 음성 정신병 증상 중의 하나 이상을 나타내는 대상체에 기초하여 정신분열병 또는 분열정동성 장애로 진단되거나 이들을 갖는 것으로 의심된다.
한 가지 실시형태에서, 대상체는 긴장증, 우울 기분, 중증 강박관념 및/또는 강박 또는 정신운동성 불안으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 나타낸다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 상승된, 확대 또는 과민성 기분, 팽창된 목표-지향 활동, 과장된 자존심 또는 당당함 및 감소된 수면 필요성을 포함하는 매니아의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 공격적 임펄스의 제어 실패를 포함하는 임펄스-제어, 행동 또는 공격적 장애, 사람/동물/특성에 대한 공격성 및 광범위하게 허용된 규칙의 중대한 위반 중의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 추가의 증상은, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 지적 장애, 자폐증 및 주위-결핍/다동성 장애를 포함하는 신경발달 장애에서 파괴적 행동을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 토렛 증후군을 포함하는 틱 장애의 하나 이상의 증상 또는 중증 상동 운동 장애를 나타낸다.
대상체의 유전자형은 당해 기술분야에 공지된 기술, 예를 들면, PCR 분석, DNA 서열분석, 5' 엑소뉴클레아제 형광 검정, 프로브 하이브리드화에 의한 서열분석, 점 블롯팅 및 올리고뉴클레오티드 어레이(DNA 칩) 하이브리드화 분석 또는 이들의 조합에 의해 결정된다. 이러한 기술은, 예를 들면, 문헌[참조: Ausubel, et al. (eds), 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates, Inc., and John Wiley & Sons, Inc., New York, at p. 2.10.3, and in Maniatis et al., in Molecular Cloning (A Laboratory Manual), Cold Spring Harbor Laboratory, 1982, p. 387 389]에 기재되어 있다. SNP를 검출하기 위해 사용될 수 있는 실시간 PCR 방법은, 예를 들면, Taqman 또는 분자 비콘-기반 검정(미국 특허 제5,210,015호; 제5,487,972호; 및 PCT WO 95/13399)을 포함하고, SNP의 존재 또는 부재를 모니터링하는데 유용하다. 유전자형결정 기술은, 예를 들면, 어플라이드 바이오시스템즈, 인코포레이티드(Foster City, CA) 등의 회사로부터 상업적으로 이용가능하다. 대상체로부터의 임의의 적합한 생물학적 샘플은 유전자형결정을 위한 DNA의 공급원으로서 사용될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 방법을 실시하기 위한 제품 및 키트를 고려한다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명에 의해 제공된 키트는, rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858 (서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 SNP로 정의된 단일 뉴클레오티드 다형태(SNP)를 포함하는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 폴리머라제 연쇄 반응으로 증폭시키는데 적합한 프라이머의 세트를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 상기 키트는, rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 SNP로 정의된 단일 뉴클레오티드 다형태(SNP)를 포함하는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 폴리머라제 연쇄 반응으로 증폭시키는데 적합한 프라이머의 세트를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 상기 키트는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 SNP로 정의된 단일 뉴클레오티드 다형태(SNP)를 포함하는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 증폭시키는데 적합한 프라이머의 세트, 및 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 SNP로 정의된 단일 뉴클레오티드 다형태(SNP)를 포함하는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 증폭시키는데 적합한 적어도 하나의 프라이머의 세트를 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명에 의해 제공된 키트는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로 정의된 적어도 하나의 SNP와 하이브리드화하기에 적합한 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프로브를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 상기 키트는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로 이루어진 그룹으로 정의된 적어도 하나의 SNP와 하이브리드화하기에 적합한 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프로브를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 상기 키트는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로 이루어진 그룹으로 정의된 적어도 하나의 SNP와 하이브리드화하기에 적합한 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프로브를 포함하고, 상기 키트는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로 정의된 적어도 하나의 SNP와 하이브리드화하기에 적합한 하나 이상의 추가 폴리뉴클레오티드 프로브를 추가로 포함한다. 이러한 실시형태와 관련하여, 용어 "하이브리드화한다"는, 이들 조건이 당해 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 높은 엄격한 하이브리드화 조건하에 프로브와 이의 상보성 뉴클레오티드 서열 사이에서 발생하는 것과 같은 특이적 하이브리드화를 지칭한다. 하고, 상기 조건은 당해 기술분야에서 이해된다. 한 가지 실시형태에서, 프로브는 검출가능한 표지, 예를 들면, 방사성핵종, 형광 분자, 자기 비드 또는 화학 물질, 또는 폴리뉴클레오티드 서열에 부착되거나 도입될 수 있는 임의의 기타 적합한 표지로 표지된다. 한 가지 실시형태에서, 프로브는 지지체, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 바이오칩, 어레이, 슬라이드, 다중웰 플레이트, 비드 등과 공유 결합되거나 물리적으로 결합된다. 실시형태에서, 프로브는 슬라이드 지지체에 부착되거나 결합된 핵산의 어레이를 포함한다.
본 발명의 키트는 하나 이상의 시약 및/또는 제품(이로써 한정되지 않지만, PCR 또는 프로브 하이브리드화를 수행하기 위한 하나 이상의 완충제, 또는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 공지된 이러한 방법에서의 임의의 단계, 하나 이상의 DNA 증폭 효소 또는 이의 임의의 조합을 포함); 본원에 기재된 다형태를 유전자형결정하기 위한 하나 이상의 시약, 성분 및 제품(이로써 한정되는 것은 아니지만, 엑소뉴클레아제 검정, 뉴클레오티드 서열분석 또는 이의 임의의 조합에 사용된 것들을 포함); 본원에 정의된 SNP의 뉴클레오티드 서열의 서열을 결정하는 DNA 서열분석 반응을 수행하기 위한 하나 이상의 시약, 성분 또는 제품; rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)를 포함하거나 이들로 이루어지는 하나 또는 복수의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자 칩 또는 어레이; 및 본원에 기재된 성분을 사용하고 본원에 기재된 본 발명의 방법을 실시하고 본 발명의 방법을 실시하여 수득한 데이터를 해석학 위한 하나 이상의 지침 세트; 또는 이의 임의의 조합 또는 서브-조합을 임의로 포함한다.
또한, 본 발명은 키트의 개개 성분, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 임의의 제품, 즉 키트 또는 본원의 다른 곳에서 기재된 조성물을 제공한다. 대표적인 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 핵산 프라이머 또는 프로브를 제공한다.
상기 핵산 프라이머 및 프로브는 본 발명의 방법에 사용하기 위한 임의의 적합한 길이의 것일 수 있다. 어떠한 방식으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 프라이머 및 프로브는 약 9 내지 약 100개 뉴클레오티드, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 약 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 25, 27, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 약 100개 뉴클레오티드 또는 이들 사이의 임의의 양인 것이 일반적으로 바람직하다. 프라이머 및 프로브의 길이는 또한 상기 제공된 값의 임의의 2개의 범위 또는 이들 사이의 임의의 2개 값에 의해 정의될 수 있다. 프로브와 관련하여, 프로브는 적어도 하나, 보다 바람직하게는 3개 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 다형태 부위의 각 측면에 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 또한, 하나 이상의 프라이머 또는 핵산 프로브는 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 방사활성 요소 또는 태그, 형광단 등으로 표지될 수 있다.
또한, 본 발명은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2) 중의 하나 이상에 의해 정의된 뉴클레오티드 서열, 또는 다형태 부위를 포함하는 이의 단편을 포함하는 마이크로어레이, 유전자 칩 등을 제공한다. 바람직하게는, 마이크로어레이 또는 유전자 칩은 적어도 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)에 의해 정의된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 하나 이상의 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)에 의해 정된 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다. 마이크로어레이는 또한 다형태 부위를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 상보체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 뉴클레오티드 서열은 엄격한 하이브리드화 조건하에 강력한 하이브리드화를 가능하게 하기 위해, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 또는 그 이상의 연속 뉴클레오티드와 같은 길이의 것이다. 바람직한 실시형태에서, 마이크로어레이는 본원에 기재된 바와 같은 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)에 다형태 부위를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이들로 이루어진다. 그러나, 마이크로어레이는 다른 유전자에 대한 추가의 뉴클레오티드 서열, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 정신분열병, 분열정동성 장애 등의 진단 또는 발증에 수반 또는 연루된 것들을 포함할 수 있다.
시스템
도 1은 본원에 기재된 하나 이상의 특징을 실시할 수 있는 시스템의 일례를 도시한다. 여기서, 시스템(100)은 프로세서(110) 및 메모리(120)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 메모리(120)는 프로세서(110)에 의해 실행될 경우, 프로세서(110)가 본원에서 논의된 하나 이상의 작업을 수행하도록 하는 실행가능한 지침을 포함할 수 있다. 시스템(100)은 또한, 예를 들면, 하나 이상의 입력 장치(170) 및 하나 이상의 디스플레이(175)를 통해 시스템이 사용자와 상호작용하도록 하는 사용자 인터페이스(160)을 포함한다.
시스템(100)은 또한 본원에 기재된 하나 이상의 특징을 실시하는 하나 이상의 모듈 및/또는 엔진을 포함할 수 있다. 예를 들면, 시스템(100)은, 예를 들면, 대상체의 유전자형과 관련된 체중 증가 위험을 나타내는 대상체의 전체 유전적 위험 스코어를 생성할 수 있는 유전적 위험 스코어 생성기(130)를 포함할 수 있다. 시스템(100)은 또한, 예를 들면, 대상체의 전체 유전적 위험 스코어를 포함하는 하나 이상의 데이터 속성을 사용하여 대상체의 AIWG 위험 평가를 생성할 수 있는 AIWG 위험 평가 생성기(140)을 포함할 수 있다. 또한, 시스템(100)은 또한, 예를 들면, 대상체의 AIWG 위험 평가에 기초하여 대상체를 위한 항정신병약을 선택할 수 있는 항정신병약 선택 엔진(150)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템(100)은 유전자형 결정 장치(180)으로부터 환자의 데이터를 수신하도록 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 환자 데이터는 데이터 접속을 통해 시스템에 접속되는 데이터 저장 또는 데이터베이스(190)에 저장될 수 있다.
본원에 기재된 주제의 하나 이상의 국면 또는 특징은 디지털 전자 회로, 집적 회로, 특별하게 설계된 주문형 집적 회로(ASIC), 필드 프로그램가능한 게이트 어레이(FPGA) 컴퓨터 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어 및/또는 이의 조합으로 실현될 수 있다. 이러한 다양한 국면 또는 특징은 데이터 및 명령을 수신하고 데이터 및 명령을 저장 시스템, 적어도 하나의 입력 장치 및 적어도 하나의 출력 장치로 송신하도록 결합된, 특수 또는 일반 목적일 수 있는, 적어도 하나의 프로그램가능한 프로세서를 포함하는 프로그램가능한 시스템 상에서 실행가능하고/하거나 해석가능한 하나 이상의 컴퓨터 프로그램에서의 실행을 포함할 수 있다. 프로그램가능한 시스템 또는 컴퓨터 시스템은 클라이언트 및 서버를 포함할 수 있다. 클라이언트 및 서버는 일반적으로 서로 원격이고, 전형적으로 통신 네트워크를 통해 상호작용한다. 클라이언트와 서버의 관계는 각각의 컴퓨터에서 실행하고 서로 클라이언트-서버 관계를 갖는 컴퓨터 프로그램에 의해 발생한다.
또한, 프로그램, 모듈, 모델 발생기, 컴퓨터 명령, 소프트웨어, 소프트웨어 응용, 응용, 구성 요소 또는 코드로서 지칭될 수 있는 이러한 컴퓨터 프로그램은 프로그램가능한 프로세서를 위한 기계 명령을 포함하고, 고수준의 절차적 언어, 물체 지향 프로그래밍 언어, 기능 프로그래밍 언어, 논리 프로그래밍 언어 및/또는 어셈블리/기계어로 실행될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "기계 판독가능 매체"는 기계 판독가능 신호로서 기계 명령을 수신하는 기계 판독가능 매체를 포함하여, 예를 들면, 기계 명령 및/또는 데이터를 프로그램가능한 프로세서에 제공하기 위해 사용되는 자기 디스크, 광 디스크, 메모리, 프로그램가능한 논리 장치(PLD)와 같은 임의의 컴퓨터 프로그램 제품, 장치 및/또는 디바이스를 의미한다. 용어 "기계 판독가능 신호"는 기계 명령 및/또는 데이터를 프로그램가능한 프로세서로 제공하기 위해 사용되는 임의의 신호를 의미한다. 기계 판독가능 매체는, 예를 들면, 비일시적 고체 상태 메모리 또는 자기 하드 드라이브 또는 임의의 등가의 저장 매체에서와 같이, 이러한 기계 명령을 비일시적으로 저장할 수 있다. 기계 판독가능 매체는 선택적으로 또는 추가로, 예를 들면, 하나 이상의 물리적 프로세서 코어와 관련된 프로세서 캐시 또는 다른 랜덤 액세스 메모리에서와 같이 이러한 기계 명령을 일시적 방식으로 저장할 수 있다.
사용자와의 상호작용을 제공하기 위해, 본원에 기재된 주제의 하나 이상의 국면 또는 특징은, 예를 들면, 사용자에게 정보를 표시하기 위한 음극선관(CRT) 또는 액정 디스플레이(LCD) 또는 발광 다이오드(LED) 모니터와 같은 디스플레이 디바이스 및 키보드 및 사용자가 입력을 컴퓨터에 제공할 수 있는 마우스 또는 트랙볼과 같은 포인팅 디바이스를 갖는 컴퓨터로 실행될 수 있다. 사용자와의 상호작용을 제공하기 위해 다른 종류의 디바이스도 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 사용자에게 제공된 피드백은 시각적 피드백, 청각 피드백 또는 촉각 피드백과 같은 감각적 피드백의 임의의 형태일 수 있고; 사용자로부터의 입력은 음향, 음성 또는 촉각 입력을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 형태로 수신될 수 있다. 다른 가능한 입력 디바이스는 터치 스크린 또는 단일 또는 다중-포인트 저항성 또는 용량성 트랙패드와 같은 다른 접촉 감지 디바이스, 음성 인식 하드웨어 및 소프트웨어, 광학 스캐너, 광학 포인터, 디지털 화상 캡쳐 디바이스 및 관련된 해석 소프트웨어 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 이하 실시예에서 추가로 설명된다.
실시예
1. GCG 근처의 유전자 마커
총 N=128 정신분열병 또는 분열정동성 장애 대상체를 연구에 포함시켰다(샘플의 상세한 설명을 위해 다음을 참조한다: [Tiwari et al. 2010; Tiwari et al. 2010; Brandl et al. 2012; Brandl et al. 2013; Tiwari et al. 2013]. 진단은 DSM-III-R 또는 DSM-IV 기준에 따라서 수행되었다. 대상체는 두 개의 상이한 부위로부터 모집되었다: 샘플 A (N=74; HYM)는 미국 오하이오주 클리블랜드 케이스 웨스턴 리저브 대학에서 수집했다. 환자는 제2 세대의 항전신병약에 대해 나이브했고 (naive), 6주 동안 클로자핀을 수용했다. 샘플 B (N=54; JAL)는 미국 뉴욕주 글렌 옥스의 힐사이드 병원에서 수집했다. 환자는 이중 맹검 연구 설계를 사용하여 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀 또는 할로페리돌로 처리했다. 엔트리를 연구하기 전에, 시설내 윤리 가이드라인에 따라서 모든 대상체로부터 서면 동의서를 입수했다. 상세한 인구통계학 및 임상적 특징은 표 5에 제공하고, 이전에 공개되어 있다[참조: Tiwari et al. 2010; Tiwari et al. 2013].
GCG 및 GLP1R 내 또는 부근의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)은 결합 불균형(LD), 보존 및 영역(유전자의 10kb 상류 및 2kb 하류)에 기초하는 hapmap 데이터베이스(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)를 사용하여 선택하였다. GCG 영역 중 총 4개의 SNP가 선택되었다(rs1990761, rs41368446, rs13429709, rs3761656). 모든 SNP는 유전자 중의 변이체의 매우 낮은 최소 대립유전자 빈도에 기인하여 유전자 부근에 위치되었다. GLP1R를 위해, 본 발명자들은 유전자 중 및 근처에서 총 33개의 SNP(rs9296291, rs10305456, rs10305432, rs13202369, rs910166, rs12528717, rs2300616, rs10305439, rs10305491, rs926674, rs2254336, rs1126476, rs1042044, rs6923761, rs2206942, rs2268640, rs9283907, rs932443, rs4714210, rs2268646, rs7769547, rs2268650, rs2894420, rs2268657, rs2268639, rs2268641, rs2300613, rs3799707, rs10305516, rs7766663, rs10305525, rs9296274, rs10305415)를 선택했다. DNA는 표준 고염법 (standard high-salt method)에 의해 혈액으로부터 추출시켰다. 유전자형 결정은 맞춤형 골든게이트 유전자형 분석법을 사용하여 수행하였다(Illumina Inc, San Diego, CA, USA).
사회과학을 위한 통게학적 패키지(SPSS), 버젼 15.0은 관련 시험에 사용했다. 카테고리 변수는 피어슨의 χ2를 사용하여 분석했다. 연속 변수를 위해, 본 발명자들은 공분산 분석(ANCOVA)을 수행했다. 체중 증가는 기준선 체중의 %로 계산되고, 체중 증가와 관련된 유전자형은 이러한 변수가 관찰된 체중 증가에 영향을 미치기 때문에) 기준선 체중 및 치료 기간을 공변량으로서 사용하여 분석했다. 본 발명자들은 전체 샘플 및 단지 클로자핀 또는 올란자핀으로 치료된 유럽 혈통 환자의 보다 균일한 서브세트에서 관련 시험을 수행했다. 하디-와인버그-평형(Hardy-Weinberg-equilibrium) 및 LD는 Haploview 버젼 4.2를 사용하여 계산하였다. 카테고리 변수를 위한 하플로타입 분석은 haploview로(기준으로부터 >7% 체중 증가 대 <7% 체중 증가), 정량 변수(체중 증가 %)를 위한 분석은 UNPHASED 버젼 3.1.4로 수행했다. 유전자-유전자 상호작용은 R-패키지 mbmdr를 사용하여 시험했다. 복수의 시험을 보정하기 위해, 본 발명자들은 유전자 전체 Nyholt-보정을 적용했다.
결과
성별, 연구 엔트리에서 연령, 민족성, 기준선 체중, 연구 기간 및 약물 관점에서 샘플간 유의한 차이가 존재했다(p<.020). 클로자핀 및 올란자핀으로 치료된 환자는 최고 체중 증가를 나타냈다. 샘플의 불균일성을 고려하기 위해, 본 발명자들은 모든 다음 분석에서 기준선 체중 및 치료 기간에 대해 공변환시키고, 샘플을 민족성 및 약물에 의해 계층화했다. 클로자핀 또는 올란자핀으로 치료된 유럽 환자의 서브샘플(N=60)은 평균 연령 34.8±7.8세 및 기준의 4.4±5.9%의 평균 체중 변화를 갖는 20명의 여성 및 40명의 남성으로 구성되었다.
GCG 및 체중 증가
모든 GCG 다형성은 하디-와인버그-평형으로 존재했다(p>.050). SNP간의 낮은 LD에 기인하여, 어떤 하플로타입도 작제되지 않았다. 전체적인 샘플에서, 본 발명자들은 rs13429709와 체중 증가의 유의한 관련을 관찰했다(p=.040). 이 효과는 클로자핀 또는 올란자핀을 수용한 유럽 혈통 환자의 정제된 샘플에서 훨씬 더 현저했고(p=.001), 복수 시험에 대해 보정 후 유의하게 잔류했다(pcorr=.004). C-대립유전자 캐리어는 최고 체중 증가 퍼센트를 나타냈다(CC (N=6): 9.77±3.98 %; CT (N=26): 5.00+/=5.36%; TT (N=28): 2.73±6.22%).
GCG 및 GLP1R의 탐색 복합 분석
본 발명자들은 GCG 및 GLP1R 사이의 유전자-유전자 상호작용의 탐색적 분석을 수행했다. 이 분석을 위해, 본 발명자들은 히스티딘 결합 부위 근처에 존재하고, 전체적인 샘플에서 체중 증가와의 관련성을 나타낸 GCG 근처의 rs13429709 및 GLP1R 중의 rs2268639를 선택했다. 본 발명자들은 rs13429709 및 rs2268639 사이의 매우 유의한 상호작용을 관찰했다(p=.0003). 체중 증가는 비상하게 (rs13429709에서 C-대립유전자 및 rs2268639에서 T 대립유전자로서 정의된) 3개 또는 4개의 위험 대립유전자의 캐리어에서 최고량의 체중 증가를 갖는 존재하는 위험 대립유전자의 수와 상관되었다.
결과는, 3개 또는 4개의 위험 대립유전자의 캐리어가 체중 증가와 관련성을 갖는 약물, 예를 들면, 클로자핀 및 올란자핀으로 치료되어서는 안된다는 것을 시사한다.
2. 오렉신 수용체 2 유전자 마커
환자는 DSM-III-R 또는 DSM-IV 기준(n=130)에 따라서 정신분열병 또는 분열정동성 장애를 진단받았다. 모든 참여자로부터 서면 동의서를 입수했다. 상세한 인구통계학적 및 임상적 특징은 표 5에 제공된다. 이 연구에 포함된 환자는 18 내지 60세였고, 미국 오하이오주 클리블랜드 케이스 웨스턴 리저브 대학(샘플 HYM, n=74) 및 미국 뉴욕주 글랜 옥스의 힐사이드 병원(샘플 JAL, n=56)으로부터 모집했다. 환자는 각각 6주 또는 최대 14주 동안 치료되었고, 비정형적인 항정신병약에 임의의 사전 노출되지 않았다. 이러한 연구를 위한 제외 기준으로는 임신, 유기적 뇌 장애 (organic brain disorder), 중증 두부 외상, 치료를 필요로 하고 안정하지 않은 이전 의학적 상태(C형 간염, HIV, 갑상선 질환 또는 당뇨병), 물질 의존성, 임상적으로 관련되는 정신 지체 및 심각한 인격 장애가 포함된다.
게놈 DNA는 고염법을 사용하여 혈액 샘플로부터 추출했다[참조: Lahiri and Nurnberger 1991]. TagSNP는 HCRTR1 및 HCRTR2 유전자(최소 대립유전자 빈도 >0.05, r2≥ 0.8)의 약 10Kb 상류 및 2Kb 하류 영역을 사용하는 HapMap (Haploview 4.2(Barrett et al. 2005))으로 CEU 집단으로부터 선택했다. HCRTR1 (약 9.6kb)을 포함하는 20kb 영역을 커버하는 총 5개 tagSNP 및 HCRTR2 (약 108kb)를 포함하는 120kb를 커버하는 28개 tagSNP를 이 연구에 포함시켰다. 모든 유전자형 결정은 맞춤 골든게이트 유전자형 검정(Illumina, Inc. San Diego, CA, USA)을 사용하여 수행했다. 품질 대조군으로서, 총 샘플의 약 5%를 다시 유전자형 결정하고, 100% 일치율이 본 연구에서 관찰되었다.
통계 분석
카테고리 변수를 위해 피어손의 χ2 시험 및 연속 변수를 위해 스튜던츠 t-시험 또는 분산 분석을 비교를 위해 사용했다(사회과학을 위한 통계 패키지(SPSS), 버젼 13.0). 종속변수로서 유전자형 및 기준으로부터 체중 변화(%)의 관련성, 고정 계수로서 유전자형 및, 공변량으로서 기준선 체중 및 치료 기간을 시험하기 위해 공분산 분석(ANCOVA)을 사용했다. 복수 시험을 위한 보정은 단일 뉴클레오타이드 다형성 스펙트럼 분해를 사용하여 계산했다(SNPpD,(Nyholt 2004)). 전력 계산은 Quanto 1.2.4(Gauderman and Morrison 2006)를 사용하여 수행했다. 최소 대립유전자 빈도 0.25 및 샘플 크기 n=130을 가정하면, 본 발명자들은 첨가제 또는 우성 모델 중의 위험 유전자형의 캐리어 및 비캐리어 사이의 평균차 3.6%를 검출하기 위해 80% 이상의 전력을 가졌다.
결과
임상 부위 중, 체중 증가 양의 유의차가 관찰되지 않았다(표 5). 3개의 부위 사이에 유의하게 상이한 기준선 체중 및 치료 기간을 모든 관련 분석에서 공변량으로서 입력했다. 본 발명자들은 전체 샘플에서 임의의 SNP의 관련성을 관찰하지 않았다(p>0.05). 전체적인 샘플이 다양한 계통의 환자로 구성되고, 클로자핀 뿐만 아니라 올란자핀이 최고 체중 증가 위험을 수반하고 유사한 약리학을 갖는다는 것을 고려하여, 본 발명자들은 본 샘플을 계층화시키고, 클로자핀 또는 올란자핀으로 치료된 유럽계 환자에 대해 서브그룹 분석을 수행했다. 이 서브세트는 주로 비정형 항정신병약에 노출되지 않거나 최소한 노출된 개인으로 구성된다. 본 발명자들은 rs3134701, rs4142972, rs6922310 및 rs2653350의 유의한 유전자형 관련성을 관찰했다(표 6). 위험 유전자형, 예를 들면, rs6922310의 AA 유전자형 또는 rs4142972를 위한 A-대립유전자 캐리어를 갖는 환자는 비위험 유전자형보다 약 3.2 및 약 4.8kg 증가했다. HCRTR1 중의 어떤 SNP도 AIWG와 관련되지 않았다(p>0.05).
임상적 및 인구통계학적 세부사항
특성 샘플 HYM
n=74
n ( % ) 		샘플 JAL
n=56
n ( % ) 		총
n=130
n ( % ) 		p-값
성별 여성 27 (36.5) 9 (16.1) 36 (27.7) 0.009
남성 47 (63.5) 47 (83.9) 94 (72.3)
연령 33.418±5 41.3±7.4 36.77±8.9 <0.001
초기 체중 (kg) 75.05±13.8 84.95±17.4 79.22±16.1 <0.001
체중 변화 (kg) 3.76±4.4 4.43±6.4 4.05±5.4 0.486
체중 변화 (%) 5.35±6.3 5.73±8.4 5.51±7.3 0.768
체중 증가 <7% 47 (63.5) 37 (66.1) 84 (64.6) 0.763
≤7% 27 (36.5) 19 (33.9) 46 (35.4)
기준선 BPRS^ 51.23±14.2 54.17±7.7 52.66±11.5 0.123*
연구 기간 (주) 6.00 11.57±3.9 8.40±3.8 <0.001*
민족성 유럽-아메리카 52 (70.3) 12 (21.4) 64 (49.2) <0.001
아프리카-아메리카 22 (29.7) 33 (58.9) 55 (42.3)
기타 11 (19.7) 11 (8.5) <0.001
처방 약물 클로자핀 74 (100) 12 (21.1) 86 (65.6)
할로페리돌 -- 11 (19.3) 11 (8.4)
올란자핀 -- 22(38.6) 22 (16.8)
리스페리돈 -- 12 (21.1) 12 (9.2)
*크루스칼-왈리스 시험(Kruskal-Wallis test); ^BPRS: 간단한 정신증상 평가 척도. 기준선 BPRS 스코어는 환자의 서브세트(n=111)에 이용가능했다. 샘플 B와의 비교가능성을 달성하기 위해, BPRS 전체 스코어는 샘플 A 및 C의 PANSS 평가로부터 추출했다.
유전자형 및/또는 대립유전자 수준에서 항정신병 유발된 체중 증가와 관련된 오렉신 수용체 2(HCRTR2) 중의 SNP.
SNP 위치 유전자형 체중 변화(%)*
모든 환자
(n=130)
 p-값 체중 변화(%)
유럽계
(Cloz 또는 Olz) (n=60)		 p-값 p-값 (우성 모델) HWE p-값
rs4467775 55036599 GG 5.47±7.5 (88) 0.470 3.15±5.1 (37) 0.149 0.073 0.636
GC 6.04±6.9 (37) 6.91±6.9 (21) 0.321#
CC 1.69±5.0 (3) 1.55±1.9 (2)
rs3134701 55067318 AA 6.45±6.1 (64) 0.403 6.52±5.8 (36) 0.014 0.003 0.534
AG 4.28±7.3 (51) 1.44±4.9 (22) 0.045#
GG 5.38±11.9 (13) -0.64±6.4 (2)
rs4142972 55076937 GG 5.38±7.7 (93) 0.869 2.81±5.5 (39) 0.020 0.005 0.275
GA 5.40±6.5 (30) 7.46±6.2 (17) 0.074#
AA 7.72±3.7 (5) 7.19±4.1 (4)
rs6922310 55077184 AA 5.89±6.6 (75) 0.113 6.29±5.8 (38) 0.033 0.009 0.316
AG 3.98±7.6 (45) 1.31±4.9 (21) 0.134#
GG 10.17±10.4 (8) -1.49 (1)
rs12662510 55079891 AA 6.19±7.2 (98) 0.087 5.79 ±6.1(40) 0.052 -- 0.121
AG 3.14±7.3 (30) 1.67±4.7 (20)
rs2653350 55144102 AA 7.64±7.0 (38) 0.128 7.33±6.3 (19) 0.013 0.011 0.657
AG 5.11±7.5 (59) 3.83±5.1 (28) 0.163#
GG 3.67±6.8 (30) 1.43±5.9 (13)
*평균± 표준편차 (개인의 수); HWE: 하디 와인버그 평형, RiskMed (클로자핀 및 올란자핀)에 대해 유럽계 환자를 위해 계산됨. #14.84 독립 시험을 차지한 후 P-값. Cloz 또는 Olz = 올란자핀 또는 클로자핀 치료 환자.
다중 비교를 위한 보정은 SNPpD를 사용하여 수행했다. HCRTR2를 위한 독립 시험(MeffLi)의 수는 14.84였다(Nyholt 2004). 체중 변화 및 SNP rs3134701의 관련성은 유전자 전체 수준에서 지배적인 모델에서 유의하게 잔류되었다(Pcorrected = 0.045).
본 발명자들은 체중 증가(n=34)를 유발하기 위해 낮은 경향으로 항정신병약(할로페리돌, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 플루페나진, 아미설프라이드 및 지프라시돈)으로 치료된 유럽계 대상체에서 상기 SNP의 효과를 추가로 평가했다. rs3134701, rs4142972 및 rs6922310, 및 항정신병 유도 체중 증가를 갖는 rs2653350의 유의한 관련성은 관찰되지 않았다.
이러한 결과는, 체중 증가를 위한 위험 대립유전자를 수반하는 개인은 원하지 않는 체중 증가를 방지하기 위해 보다 낮은 위험 항정신병약으로 치료되어야 한다는 것을 나타낸다.
3. NDUFSI 및 TSPO 중의 미토콘드리아 유전자 마커
미토콘드리아는 뉴런을 위한 에너지의 주요 공급원이고, 다수의 신경세포 기능에서 역할을 한다. 미토콘드리아 유전자의 변경된 유전자 발현은 정신분열병을 위해 기재되어 있고, 클로자핀 및 올란자핀과 같은 항정신병약이 미토콘드리아 기능을 조절할 수 있다는 증거가 증가하고 있다. 본 연구에서, 본 발명자들은 핵 코딩된 미토콘드리아 유전자, 특히 변경된 유전자 발현을 갖거나 산화성 인산화, 미토콘드리아 생합성, 염증 및 아폽토시스에 관여하는 것들은 AIWG에 연관될 가능성이 더 높다. 가장 좋은 우리의 지식에서, 이는 AIWG의 문맥에서 미토콘드리아 유전자에서 유전적 변이를 탐색하는 최초의 연구이다. 합계로, 60개의 SNP를 77명의 개인에서 유전자형을 결정했다. 각각의 통계 분석에 사용된 개인의 정확한 수는 그 분석에 포함된 공변량의 누락 데이터 비율에 따라 변한다. 본 발명자들은 rs6435326 및 체중 증가 (%) 사이의 유의한 연관성을 관찰했다(N= 60, p=0.001). rs6435326와 적당하게 상관된(각각, r2= 0.5, D'= 0.95 및 r2= 0.3, D'= 1), 동일한 유전자 내의 두 개의 다른 SNP, rs1053517 및 rs1801318은 명목상 체중 증가와 관련되어 있었다(rs1053517, N=60, p=0.05; rs1801318 N=60, p=0.01). 이러한 SNP는 NDUFS1 유전자 내에 위치된다.
정신분열병 또는 분열정동성 장애를 갖는 18 내지 60세 환자는 DSM-III-R 또는 DSM-IV 기준에 따라서 진단되었고, 2명의 상이한 조사원(총 샘플 N=77)으로부터 모집했다: HYM-JAL (클리블랜드/노스 캐롤리나, USA, N=40); DJM-2 (토론토, 캐나다, N=37). 이 연구를 위해, 단지 유럽계 개인(자기-보고)을 유전자형 결정했다. 연구의 전체 설명은 참여자들에게 제공하고, 서면 동의서는 각 기관의 윤리 심의 위원회의 가이드라인에 따라 입수했다. HYM 및 JAL 샘플을 위해, 샘플 환자는 SGA에의 임의의 사전 노출을 갖지 않았고, 6주 동안 또는 최대 14주 동안 치료했다. 샘플 DJM-2를 위해, 환자는 항정신병약을 처방받았고, 최소 6주 동안 추적 관찰했다. 두 개의 샘플에 의해 계층화된 샘플의 인구통계학적 및 임상적 특징은 표 7에 제공된다.
샘플의 인구통계학적 및 임상적 특징
HYM /JAL DJM -2 총 샘플 P 값
개인의 수 40 37 77
체중 증가 ( % ) 5.27 ± 5.89 3.4± 8.98 4.49±7.36 0.039a
기준선 체중 (kg) 75.02±13.58 86.24±19.26 80.24±17.29 0.010a
연령 (세) 35.05± 7.59 38.43±11.82 36.68±9.93 0.137b
연구 기간 (주) 6.27± 1.96 5.59±1.24 5.99±1.71 0.082a
성별: 0.361c
남성 26 (65%) 23 (70%) 49 (67%)
여성 14 (35%) 10 (30%) 24 (33%)
약물: 0.057c
클로자핀/ 올란자핀 40 (100.0%) 23 (88.5%) 63 (95.4%)
기타 3 (11.5%) 3 (4.6%)
유럽인만을 연구에 포함시켰다. a 크루스칼-왈리스 시험, b ANOVA, c 카이-제곱 시험. *모집 연령.
개입 효과의 임상 항정신병약 시험(CATIE)으로부터 샘플을 사용하여 NDUFS1 중의 rs6435326, rs1053517 및 rs1801318의 본 복제 연구는, rs1801318이 AIWG와 유의하게 연관되었음(N=200, P보정됨= 0.04, 표 8)을 나타냈다. rs6435326 및 AIWG의 연관성은 CATIE 복제 샘플에서 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.18, 표 8). 그러나, 효과의 방향은 발견 샘플과 일치한다. 특히, CATIE 샘플은 만성 대상체로 구성되고, 그들은 과거에 제2 세대 약물에 의한 치료를 이미 경험했을 수 있다. 최후로, 유전자 기반 복제 연구(모두 3개의 SNP의 공동 분석)는, NDUFS1이 AIWG와 관련된다(P=0.04)는 것을 복제했다.
NDUFS1 중의 상부 3개의 SNP의 복제
발견 샘플 복제 샘플
마커 유전자 MAF LD a β P* β P* INFO b
rs6435326 NDUFS1 0.47 - -2.818 0.001 -1.34 0.18 NA
rs1053517 NDUFS1 0.43 0.8 -1.843 0.05 -1.98 0.04 0.94
rs1801318 NDUFS1 0.30 0.4 -2.734 0.01 -2.29 0.02 0.94
aSNP 및 rs6435326 사이의 r 2 에 의해 측정됨
brs6435326의 유전자형은 TaqMan SNP 유전자형 검정(Applied Biosystems Inc, Foster City, CA)을 사용하여 입수했고, INFO는 IMPUTE v2.2에 의해 제공된 전가 정확도 척도였다(Howie et al, 2012).
*p-값은 복수 시험에 대해 보정되지 않는다. Nyholt p corrected = 53 (독립 SNP) * p-값 (발견 샘플), Nyholt p corrected = 2 * p-값 (복제 샘플), ‚–은 p-값은 다수 시험 보정 후 유의하게 잔류했다.
이 결과는, SNP rs6435326, rs1801318 및 rs1053517은 항정신병약의 반응 및 부작용, 특히 체중 증가 위험을 위한 유전자 마커의 패널에 포함시키기 위한 강력한 후보자임을 나타낸다.
TSPO
연구 대상체. 본 샘플은 문헌[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition, Revised, or Fourth Edition](DSM-IIIR 또는 DSM-IV)의 기준에 따라 정신분열병 또는 분열정동성 장애 또는 전형적인 항정신병약에 대한 불내증 (intolerance to typical antipsychotics)을 갖는 18 내지 60세 유럽계 대상체 66명을 포함한다. 대상체는 두 연 구 센터로부터 모집하였고, 각 센터의 임상적 및 인구 통계학적 특징은 표 9에 기재된다. 각 기관의 윤리 위원회의 승인에 따라 모든 참여자들의 서면 동의서를 입수했다.
샘플 HYM , 미국 오하이오주 클리블랜드의 케이스 웨스턴 리저브 대학(HY Meltzer and JA Lieberman, n=54). 치료 난치성 정신분열병 또는 통합 실조 감성 장애 또는 전형적인 항정신병약에 대한 불내증의 역사를 갖는 환자는 6주 동안 클로자핀으로 치료하고, 반응 및 체중 증가에 대해 평가했다. 이러한 환자는 연구에 등록 전에 제2 세대 항정신병약을 수용하지 않았고, 7 내지 14일 워시아웃 기간을 경험하고, 이때 그들은 클로자핀을 수용하기 전에 어떤 항정신병약을 수용하지 않았다. 클로자핀의 혈청 수준은 또한 준수 (compliance)에 대해 모니터링했다(추가의 세부사항을 위해, 문헌(Tiwari et al., 2010)을 참조한다).
샘플 JAL , 미국 뉴욕주 글렌 옥스의 힐사이드 병원(JA Lieberman, n=12). 전형적인 항정신병약을 이용한 이전 치료에 대한 차선 반응을 갖는 환자는 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈 또는 할로페리돌로 치료했고, 14주간의 전향적 이중 맹검 무작위 대조 시험에서 반응 및 체중 증가에 대해 평가했다(추가의 세부사항을 위해, 문헌(Volavka et al., 2002)을 참조한다).
유전자형 결정
정맥혈(10-20mL)은 두 개의 10cm3 EDTA 튜브로 환자로부터 입수했고, 게놈 DNA는 고염법을 사용하여 혈액 림프구로부터 추출했다[참조: Lahiri and Nurnberger, 1991].
정신분열병 및 다른 정신 질환에 관여하는 공통의 SNP가 단백질 구조의 변화보다 유전자 발현의 변화를 유발함으로써 빈번하게 작용한다는 축적성 증거를 감암하여[참조: Richards et al., 2012], SNP는 조절 기능의 증거에 기초하여 선택했다. TSPO의 10kb 상류 또는 하류 내의 RegulomeDB (Dunham et al., 2012)에서 1f 이상의 스코어를 갖는 모든 SNP는 유전자형 결정을 위해 선택되었다(rs138926, rs80411, rs6971, rs113515, rs138911, rs5759197, rs739092). TSPO의 3' UTR에 위치된 마커 rs6973은 또한 SNPinfo로부터 miRNA 결합 및 조절 가능성에 기초하여 선택했다[참조: Xu and Taylor, 2009]. 선택된 SNP는 TSPO 유전자 영역 간의 공통 대립유전자의 77%를 포획했다.
유전자형 결정은 Viia7 서열 검출 시스템(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)을 사용하여 TaqMan 대립유전자 특이적 검정 방법을 사용하는 모든 SNP에 대한 검정-온-수요 (assay-on-demand)를 사용하여 수행했다. PCR은 20ng의 게놈 DNA, 2X TaqMan 유니버셜 마스터 혼합물, 및 40X SNP 유전자형 결정 검정 혼합물(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)로 구성된 최종 반응 용적 10μL 및 다음 조건하의 증폭으로 수행했다: 10분 동안 95℃에 이어, 92℃에서 15초 및 60℃에서 1분 동안의 50 주기. 유전자형은 Applied Biosystems 대립유전자 식별 소프트웨어로 결정하였고, 두명의 경험많은 연구원에 의해 독립적으로 확인했다. 유전자형 콜 비율은 모두 8개 마커에 대해 ≥95%였다. 복제는 품질 대조를 위해 연구 대상체의 10%의 무작위 샘플에 대해 수행하였고, 100% 조화된 유전자형이 관찰되었다.
통계 분석
모든 분석은 rms 패키지와 함께 R 버젼 2.15.1 통계 소프트웨어(R Core Team, 2012)를 사용하여 수행했다, 카테고리 변수는 피어손 카이-제곱 시험을 사용하여 연구 센터를 통해 비교했고, 연속 변수는 피셔의 정확한 시험 및 크로스칼-왈리스 시험이 사용되는 이러한 시험의 가정이 위반되지 않는 한, ANOVA를 사용하여 비교했다. 선형 회귀는 관련 공변량의 조정과 함께 첨자제 유전자형 모델을 사용하여 유전자형 그룹 사이의 체중 중가(기준선 체중으로부터의 변화 %)의 차이에 대해 시험하기 위해 사용했다. 두 개의 선험적 분석을 수행하였고, 첫 번째는 모든 항정신병약으로 치료된 대상체를 포함하는 전체 샘플에서, 두 번째는 (체중 증가를 일으키는 이들 약물의 보다 높은 경향에 기인하여) 클로자핀 또는 올란자핀으로 치료된 대상체의 서브세트에서 수행했다. Nyholt 방법은 복수 시험을 보정하기 위해 사용했다[참조: Nyholt, 2004]. 결합 불균형 구조 및 하디-와인버그 평형은 Haploview 버젼 4.2를 사용하여 측정했다[참조: Barrett et al., 2005].
결과
모두 8개 SNP는 전체 샘플 중 하디-와인버그 평형으로 존재했다(p>0.05). 본 전체 샘플에서 5개의 독립 시험이 존재하여 0.01의 유의성에 대해 실험 전체 임계값을 유도했다[참조: Nyholt, 2004]. 다수의 임상적 변수는 4개의 연구 센터에 대해 상이했다(표 9). 그러나, 결과 측정 체중 변화 %는 연구 부위에 걸쳐 유사했다(p=0.83).
여기서 분석된 샘플 중에, 클로자핀 또는 올란자핀으로 치료된 샘플 HYM 및 JAL로부터의 대상체는 체중 변화(%) 및 성별(p=0.92), 연령(p=0.81), 치료 기간(p=0.86) 또는 처방된 항정신병약(p=0.15) 사이에 유의한 상관관계가 없었다. 체중 변화(%)와 기준선 체중(p=0.02) 사이에는 유의한 상관관계가 존재했다. 따라서, 체중 변화(%)의 모든 선형 회귀 모델은 기준선 체중에 대해 조정했다.
다양한 항정신병약 중의 하나로 치료된 대상체의 전체 샘플에서 임의의 TSPO 다형성과 체중 변화(%) 사이에 유의한 관련성은 관찰되지 않았다(p보정됨 > 0.05). 본 발명자들은 본 전체 샘플에서 할로페리돌(-4.17%±15.2) 또는 리스페리돈(0.77)과 비교하여 클로자핀(3.99%±5.8) 또는 올란자핀(10.25%±12.9)으로 치료된 대상체 중에서 최대 체중 증가를 관찰했다. 이전 문헌(review by Lett et al., 2012)과 일치하는, 본 샘플에서 체중 증가를 유도하는 클로자핀 및 올란자핀의 보다 큰 경향을 감안하여, 본 발명자들은 클로자핀 또는 올란자핀(n= 62, 이하 표 10)으로 치료된 샘플 HYM 및 JAL 중의 대상체의 서브세트에 대한 2차 분석을 수행했다. 이 2차 분석에서, rs6971은 첨가제 유전자형 모델을 사용하여 체중 변화(%)와의 유의한 연관성을 나타냈다(pcorrected=0.04). 마커 rs6971은 TSPO 단백질의 아미노산 위치 147에서 알라닌(Ala)을 코딩하는 G 대립유전자 및 트레오닌(Thr)을 코딩하는 A 대립유전자를 갖는 비동의적 SNP이다. 본 샘플에서, 'Thr' 대립유전자 동형접합체는 이형접합체(4.48%±8.2) 또는 'Ala' 동형접합체(2.3%±4.6)보다 더 체중을 증가시켰다(9.77% ± 6.4).
특히, rs6971은 기능적 다형성이고, 시험관내[참조: Owen et al., 2012] 및 생체내[참조: Mizrahi et al., 2012, Kreisl et al., 2013] 둘 다에서 TSPO 결합 친화성과 강고한 연관성을 나타냈다. 'Thr' 대립유전자는 'Ala' 대립유전자보다 훨씬 낮은 TSPO 결합 친화성과 관련되고, 'Thr'에 대해 동형접합성인 개인은 TSPO-틀이적 PET 방사성리간드의 결합을 거의 또는 전혀 갖지 않는다. 이전 연구가 TSPO 다형성과 정신분열병의 진단 사이에 어떤 관련성도 발견하지 않은 반면[참조: Kurumaji et al., 2000, Fallin et al., 2005], 이는 AIWG와 함께 TSPO 다형성을 조사하는 최초의 연구이다.
연구 샘플의 인구통계학적 및 임상적 특징
샘플 HYM (n= 54) a
클리블랜드
샘플 JAL (n= 12) a
뉴욕/ 노스 캐롤라이나 		p -값
남성 ( % ) 33 (61) 12 (100) 0.007b
모집 연령 ± SD(세) 34.95±7.7 41.25±5.1 0.02c
연구 기간 ± SD (주) 6.00 0.0 10.83 4.1 <0.001c
치료
클로자핀 ( % ) 54 (100) 6 (50) <0.001b
할로페리돌 ( % ) 3 (25)
올란자핀 ( % ) 2 (17)
리스페리돈 ( % ) 1 (8)
기준선 체중 ± SD (kg) 79.37 ± 14.1 83.86 ± 17.6 0.04d
체중 변화 ± SD (%) 3.84 ± 5.8 3.38 ± 9.9 0.83d
기준선 BPRS ± SD 51.54 ± 15.4 52.58 ± 8.8 0.77c
BPRS 변화 ± SD -10.88 ± 12.4 -3.00 ± 11.8 0.11c
a전체 샘플은 두 개의 상이한 임상 연구로부터의 대상체로 구성된다; bF피셔 정확성 시험; c크루스칼 왈리스 시험; dANOVA 시험
TSPO 영역 중 SNP와 HYM 및 JAL 샘플(N=62) 중 클로자핀 또는 올란자핀에 의해 유도된 체중 증가 사이의 연관성
SNP
chr:bp a 		유전자형 체중 변화% ±SD
(N) 		p uncor 대립유전자 체중 변화 % ±SD
(대립유전자계수, freq) 		p uncor
rs739092
chr22 : 43544823
CC 4.95±6.1 (33) 0.46 C 4.83±6.1
(91, 0.71) 		0.38
CT 4.52±6.3 (25) T 3.89±6.1 (37, 0.29)
TT 2.58±5.9 (6)
rs5759197
chr22 : 43550149

TT 5.18±6.2 (31) 0.58 T 4.79±6.1 (88, 0.69) 0.49
TC 3.85±5.8 (26) C 4.04±6.2 (40, 0.31)
CC 4.40±7.3 (7)
rs138911
chr22 : 43553417

GG 3.27±5.3 (36) 0.15 G 3.58±5.5 (96, 0.74) 0.05
GT 4.51±6.3 (24) T 6.71±7.3 (34, 0.26)
TT 12.00±7.6 (5)
rs113515
chr22 : 43556922

CC 5.59±7.7 (21) 0.32 C 5.34±6.8 (73, 0.56) 0.20
CG 4.99±5.7 (31) G 3.19±5.0 (57, 0.44)
GG 1.04±3.0 (13)
rs6971 b
chr22 : 43558926

Ala/Ala 2.29±6.9 (35) 0.008 G 3.13±5.3 (95, 0.72) 0.002
Ala/Thr 5.46±6.6 (25) A 7.38±7.1 (37, 0.28)
Thr/Thr 11.37±4.6 (6)
rs6973
chr22 : 43559137 		GG 5.67±6.4 (35) 0.19 G 4.79±6.4 (96, 0.74) 0.16
GT 2.42±5.9 (26) T 3.29±5.5 (34, 0.26)
TT 6.14±2.7 (4)
rs80411
chr22 : 43561675 		GG 2.97±4.2 (32) 0.05 G 3.26±5.1 (88, 0.68) 0.01
GT 4.02±7.2 (24) T 6.78±7.4 (42, 0.32)
TT 10.47±6.2 (9)
rs138926
chr22 : 43562306 		GG 2.97±4.2 (32) 0.05 G 3.26±5.1 (88, 0.68) 0.01
GA 4.02±7.2 (24) A 6.78±7.4 (42, 0.32)
AA 10.47±6.2 (9)
a 게놈 참조 컨소시엄 구축 37에 기초하는 위치; b rs6971은 비동의적 SNP이고, G 대립유전자는 TSPO 단백질의 아미노산 위치 147에서 알라닌(Ala)의 첨가를 유도하는 반면, A 대립유전자는 트레오닌( Thr )의 첨가를 유도하고; p-값은 복수 시험 Nyholt p corrected = 5 * p-값에 대해 보정되지 않고; 굵은 p-값은 복수 시험 보정 후 유의하게 잔류했다.
4. 항정신병약-유도된 체중 증가를 치료 및 예방하기 위한 유전자 마커의 패널
대상체. 환자는 DSM-III-R 또는 DSM-IV 기준(n=60)에 따라서 정신분열병 또는 분열정동성 장애를 진단받았다. 모든 참여자로부터 서면 동의서를 입수했다. 상세한 인구통계학적 및 임상적 특징은 표 11에 제공되고, 이미 공개되어 있다[참조: Tiwari et al. 2010; Tiwari et al. 2013]. 이 연구에 포함된 환자는 18 내지 60세이고, 미국 오하이오주 클리블랜드의 케이스 웨스턴 리저브 대학(샘플 HYM, n=52); 미국 뉴욕주 글렌 옥스의 힐사이드 병원(샘플 JAL, n=8)으로부터 모집했다. 샘플 HYM 및 JAL로부터의 환자는 각각 6주 또는 최대 14주 동안 치료했고, 비정형적 항정신병약에 임의의 사전 노출시키지 않았다. 이 연구를 위한 제외 기준은 임신, 유기적 뇌 장애, 중증 경부 외상, 치료를 필요로 하고 안정하지 않은 이전 의학적 상태(C형 간염, HIV, 갑상선 질환 또는 당뇨병), 물질 의존성, 임상적으로 관련된 정신 지체 및 심각한 인격 장애를 포함한다.
게놈 DNA는 고염법을 사용하여 혈액 샘플로부터 추출시켰다[참조: Lahiri and Nurnberger 1991]. 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)은 TaqMan SNP 유전자형 검정[rs806378, rs16147 및 rs489693; Applied Biosystems Inc, Foster City, CA]을 사용하거나 맞춤형 골든게이트 유전자형 검정(rs13429709, rs3134701 및 rs4142972, Illumina, Inc. San Diego, CA, USA)을 사용하여 유전자형을 결정했다.
통계 분석. 임상 부위 중 인구통계학적 변수 사이의 차이는 χ2 또는 T-시험을 사용하여 시험했다. 분산의 분석 또는 공분산 분석(ANCOVA)은 종속 변수로서 유전자형과 기준선으로부터 체중 변화(%)의 연관성, 고정 계수로서 유전자형 및, 공변량으로서 기준선 체중 및 치료 기간(사회과학을 위한 통계 패키지(SPSS), 버젼 13.0)을 시험하기 위해 사용했다.
결과
이상의 결과는, GCG 내 또는 주변의 SNP (rs13429709), HCRTR2 (rs3134701 및 rs4142972), TSPO (rs6971) 및 NDUFS1 (rs6435326)이 상당히 AIWG와 관련되어 있음을 증명한다. 또한, 본 발명자들은 이전에 CNR1 (rs806378), NPY (rs16147) 및 MC4R (rs489693)이 AIWG와 상당히 관련되어 있음을 보고했다[참조: Tiwari et al., 2010; 2013; Malhotra et al., 2012].
여기서, 본 발명자들은 유전자형 그룹 중에서 평균 AIWG의 사후 페어 비교 (post hoc pair-wise)를 사용하여 이들 SNP 각각에 대한 유전 양식을 결정했다. rs806378-A (vs. C-대립유전자), rs16147-C (vs. T-대립유전자), rs13429709-C (vs. T-대립유전자), rs4142972-A (vs. G-대립유전자) 및 rs6971-A (vs G-대립유전자)에서 위험 대립유전자는 우성 효과를 갖는 것으로 나타난 반면, rs489693-A (vs. C-대립유전자), rs3134701-A (vs. G-대립유전자) 및 rs6435326-A (vs T 대립유전자)는 AIWG에 대해 열성 효과를 가졌다. 상기 사후 비교에 기초하여, 유전자형은 AIWG에 대해 '0' = 위험 없음 또는 '1' = 위험 있음으로서 재코딩했다. 이어서, 각 개인에 대한 전반적인 유전적 위험 스코어는 0(위험 없음) 내지 8(최고 위험) 범위의 스코어에 이르는 4개의 유전자좌에 유전자형을 첨가하여 결정했다. 이어서, 이 스코어는 AIWG에 대한 이들 변이체의 누적 효과를 결정하는 ANCOVA의 요인으로서 등록시켰다. 상기 비교는 그들을 공변량으로서 사용함으로써 기준선 체중 및 치료 기간의 효과에 대해 보정했다. 본 발명자들은 상이한 위험 스코어 카테고리에서 체중 증가량의 통계학적으로 유의한 차이를 관찰했다(표 13 내지 16 및 18). 8개의 SNP를 포함하는 전반적인 모델에서, 0 내지 최대 3개의 위험 변이체를 수반하는 개인은 4개 이상의 위험 대립유전자를 갖는 개인과 비교하여 최소량의 체중을 증가시켰다(0.81±3.7). 전반적으로, 8개의 SNP와 함께 기준선 체중 및 치료 기간을 도입한 이 위험 스코어 모델은 적은 수의 SNP를 갖는 다른 위험 모델(n=37, 표 13 내지 16 및 18)과 비교하여 최고량의 분산을 경험했다(68.1%). 이 위험 모델은 또한 체중 증가(n=30)를 유도하는 경향이 낮은 항정신병약(할로페리돌, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 플루페나진, 아미설프라이드 및 지프라시돈)으로 치료된 유럽계 대상체에서 평가했다. 전반적인 모델은 이들 항정신병약으로 체중 증가를 예측하지 않았다(표 17). 따라서, 위험 모델은 대상체가 높은 체중 증가 위험 약물(예: 클로자핀 및 올란자핀)로 처리되는 경우에만 체중 증가를 예측한다. 이들 개인은 원치 않는 체중 증가를 방지하기 위해 체중 증가를 유도하는 경향이 낮은 대안의 항정신병약으로 치료되어야 한다.
위험 모델을 위해 사용된 샘플의 인구통계학적 특징
특징 샘플 HYM 샘플 JAL 전체 p-값
남성/여성 32/20 8/0 40/20 0.043
연령 33.63±7.5 42.15±4.8 34.77±7.8 0.003
치료 기간 6.00 10.63±3.7 6.62±2.0 <0.001*
기준선 체중 74.55±14.1 82.90±16.9 75.66±14.59 0.133
체중 변화(kg) 2.83±4.0 4.49±4.3 3.05±4.1 0.289
체중 변화(%) 4.09±5.8 6.54±7.1 4.42±5.9 0.283
클로자핀/ 올란자핀 52/0 6/2 58/2 0.016
*크루스칼-왈리스 시험
단일 SNP와 항정신병약 유도 체중 증가의 연관성
유전자 SNP 유전자형 체중 변화 (%) p-값 체중 변화( % ) 우성 모델 p-값 체중 변화(%),
열성 모델 		p-값 분산 #
CNR1 rs806378 CC 2.10±5.1
(29)		 0.021 2.10±5.1 (29) 0.006 -- -- 18.4
CT 6.99±5.9 (28) 6.86±2.9 (30)
TT 4.92±6.9 (2)
NPY rs16147 AA 2.02±5.6 (19) 0.014 2.02±5.6 (19) 0.004 4.30±5.7 (48) 0.257 20.3
GA 5.80±5.2 (29) 5.85±5.8 (39)
GG 5.99±7.6 (10) 5.99±7.6 (10)
GCG rs13429709 TT 2.73±6.2 (28) 0.001 2.73±6.2 (28) 0.001 3.82±5.9 (54) 0.011 23.5
TC 5.00±5.4 (26) 5.90±5.4 (32)
CC 9.77±4.0 (6) 9.77±4.0 (6)
MC4R rs489693 CC 3.87±5.6 (35) 0.206 3.87±5.6 (35) 0.207 4.07±5.7 (50) 0.094 11.8
AC 4.53±6.2 (15) 5.74±6.5 (20)
AA 9.37±7.0 (5) 9.37±7.0 (5)
HCRTR2 rs3134701* AA 6.52±5.8 (36) 0.014 -- -- 6.52±5.8 (36) 0.003 20.8
AG 1.44±4.9 (22) 1.27±4.7 (24)
GG -0.64±6.4 (2)
rs4142972 GG 2.81±5.5 (39) 0.020 2.81±5.5 (39) 0.005 -- -- 19.9
GA 7.46±6.2 (17) 7.41±5.7 (21)
AA 7.19±4.1 (4)
TSPO rs6971 Ala/Ala (GG) 2.69±4.6 (30) 0.070 2.69±4.6 (30) 0.034 3.97±5.8 (54) 0.148 15.2
Ala/Thr (GA) 5.56±6.7 (24) 6.29±6.0 (29)
Thr/Thr (AA) 9.77±6.4 (5) 9.77±6.4 (5)
NDUFS1 rs6435326* AA 8.43±5.9 (15) 0.030 6.33±5.6 (28) 0.123 8.43±5.9 (15) 0.008 26.1
AT 3.91±4.4 (13) 3.33±5.2 (23)
TT 2.58±6.2 (10) 2.58±6.2 (10)
* 주요 대립유전자는 AIWG의 위험 대립유전자인 것으로 간주했다. 모든 다른 모델은 최소 대립유전자를 기준으로 한다; # 설명된 분산은 최고 유의성을 갖는 모델에 대한 것이다.
두 개의 SNP 조합을 사용하는 위험 스코어 카테고리에서 체중 변화(%)의 분포
유전자 SNP 위험 유전자형 번호 개인의 번호 체중 변화 ( % ) P-값 설명된 분산
GCG, HCRTR2 rs13429709, rs4142972 0 21 1.51+/-6.1 0.00032 29.8
1 25 4.89+/-4.8
2 14 7.92+/-6.0
GCG, HCRTR2

 rs13429709, rs3134701

 0 13 (-).51+/-4.1 0.00022 30.8
1 26 4.62+/-5.8
2 21 7.21+/-5.4
GCG, TSPO rs13429709, rs6971 0 15 1.64+/-5.2 0.0015 26.3
1 27 3.92+/-5.6
2 17 7.80+/-5.9
GCG, NDUFS1
rs13429709, rs6435326		 0 10 2.42+/-5.5 0.002 35.1
1 17 4.71+/-5.6
2 11 8.98+/-5.5
HCRTR2 rs4142972, rs3134701 0 19 (-).08+/-3.7 0.0005 28.6
1 25 5.72+/-5.4
2 16 7.72+/-6.1
HCRTR2, TSPO rs4142972,
rs6971		 0 22 2.01+/-4.7 0.003 24
1 24 4.15+/-5.8
2 13 9.17+/-5.9
HCRTR2, NDUFS1 rs4142972,
rs6435326		 0 12 .25+/-3.6 0.00012 45.6
1 18 6.60+/-4.7
2 8 10.16+/-6.3
HCRTR2, TSPO rs3134701, rs6971 0 14 .45+/-3.8 0.0015 26.2
1 26 3.80+/-5.1
2 19 8.32+/-6.4
HCRTR2, NDUFS1 rs3134701, rs6435326 0 12 1.77+/-5.4 0.00059 40.1
1 14 4.34+/-4.5
2 12 10.10+/-5.2
TSPO, NDUFS1 rs6971, rs6435326 0 9 2.77+/-4.7 0.0024 34.8
1 22 4.02+/-4.9
2 7 12.81+/-4.7
3개의 SNP 조합을 사용하는 위험 스코어 카테고리에서 체중 변화(%)의 분포
유전자 SNP 위험 유전자형 번호 개인의 번호 체중 변화 ( % ) P-값 설명된 분산
GCG, HCRTR2 rs13429709, rs4142972, rs3134701 0 11 (-)1.46+/-3.7 7.17x10-5 35.8
1 20 3.60+/-5.1
2 18 6.71+/-5.2
3 11 8.04+/-6.2
GCG, HCRTR2,
TSPO		 rs13429709, rs4142972,
rs6971
 0 12 .68+/-4.7 0.00044 31.8
1 21 3.53+/-6.1
2 17 5.27+/-4.4
3 9 10.11+/-6.2
GCG, HCRTR2, NDUFS1 rs13429709, rs4142972,
rs6435326		 0 6 (-)1.70+/-4.9 6.9x10-5 50.6
1 12 3.08+/-4.5
2 14 7.57+/-4.8
3 6 10.21+/-6.7
GCG, HCRTR2, TSPO rs13429709, rs3134701,
rs6971		 0 7 (-).53+/-4.6 0.0001 35.6
1 21 1.69+/-4.4
2 18 6.99+/-5.4
3 13 8.11+/-6.2
GCG, HCRTR2, NDUFS1 rs13429709, rs3134701, rs6435326 0 5 (-).81+/-4.4 0.00028 45.9
1 14 4.00+/-5.0
2 9 6.12+/-5.5
3 10 9.60+/-5.4
GCG, TSPO, NDUFS1 rs13429709, rs6971, rs6435326 0 3 6.70+/-6.2 3.17x10-5 53.0
1 15 .77+/-3.5
2 15 7.13+/-4.6
3 5 12.90+/-5.4
HCRTR2, TSPO rs4142972, rs3134701, rs6971 0 13 .12+/-3.8 0.00062 30.8
1 16 2.78+/-4.9
2 21 5.95+/-5.6
3 9 10.21+/-6.1
HCRTR2, NDUFS1 rs4142972, rs3134701, rs6435326 0 9 (-).52+/-3.1 9.88x10-5 49.5
1 8 4.28+/-5.4
2 14 6.93+/-4.1
3 7 10.93+/-6.4
HRCRTR2, TSPO, NDUFS1 rs4142972, rs6971, rs6435326 0 6 1.19+/-3.2 0.0001 49.3
1 13 2.40+/-5.4
2 15 6.85+/-3.8
3 4 15.50+/-3.5
HCRTR2, TSPO, NDUFS1 rs3134701, rs6971, rs6435326 0 5 (-).12+/-.26 0.0015 39.6
1 14 3.76+/-5.8
2 12 5.12+/-3.9
3 7 12.81+/-4.7
4개 또는 5개의 SNP 조합을 사용하는 위험 스코어 카테고리에서 체중 변화(%)의 분포
유전자 SNP 위험 유전자형 번호 개인의 번호 체중 변화 ( % ) P-값 설명된 분산
GCG, HCRTR2, TSPO rs13429709, rs4142972, rs3134701, rs6971 0 6 (-)1.41+/-4.3 3.14x10-5 40.4
1 19 1.25+/-3.8
2 10 7.64+/-6.0
3 18 5.71+/-4.9
4 6 11.41+/-6.1
GCG, HCRTR2, NDUFS1 rs13429709, rs4142972, rs3134701, rs6435326 0 4 (-)2.19+/-3.6 2.37x10-5 56.6
1 9 1.59+/-3.3
2 9 6.56+/-4.8
3 10 7.73+/-4.9
4 6 10.21+/-6.7
GCG, HCRTR2, TSPO, NDUFS1 rs13429709, rs4142972, rs6971, rs6435326 0 2 3.87+/-5.5 1.04x10-5 58.9
1 10 .08+/-4.9
2 12 4.77+/-3.3
3 11 8.24+/-4.7
4 3 15.57+/-4.3
GCG, HCRTR2, TSPO, NDUFS1 rs13429709, rs3134701, rs6971, rs6435326 0 1 0
1 12 1.50+/-5.2 0.00063 45.7
2 9 4.68+/-4.4
3 11 7.13+/-4.7
4 5 12.90+/-5.4
HCRTR2, TSPO, NDUFS1 rs3134701, rs4142972, rs6971, rs6435326 0 5 (-).12+/-.3 1.61x10-5 57.7
1 7 .59+/-5.0
2 11 5.95+/-5.0
3 11 6.56+/-3.7
4 4 15.50+/-3.5
GCG, HCRTR2, TSPO, NDUFS1 rs13429709, rs3134701, rs4142972, rs6971, rs6435326 0 1 0 2.68x10-5 58.6
1 9 (-).42+/-3.9
2 6 4.86+/-4.1
3 10 6.16+/-4.6
4 9 7.72+/-4.7
5 3 15.57+/-4.2
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
#7개의 대립유전자 그룹을 6개의 대립유전자 그룹과 병합할 때 p-값=1.0x10-6, 설명된 분산 69.9. 이 표 상의 다른 엔트리의 경우, 구체화되지 않는 한 어떤 그룹의 병합도 수행되지 않았다. 예를 들면, 위험 유전자형이 3개의 그룹, 저위험, 중간 위험 및 고위험으로 병합되는 경우이다. 분산이 부분적으로 그룹의 수에 의존하기 때문에, 붕괴된 그룹 대 비-붕괴된 그룹에 대한 분산은 상이할 것이다.
체중 증가 위험이 낮은 항정신병약으로 처리된 대상체에서 항정신병약 유도 체중 증가와 관련된 위험 모델의 분석
유전자 SNP 위험 유전자형 번호 개인의 번호 체중 변화 ( % ) P-값
GCG, HCRTR2, TSPO, NDUFS1 rs13429709, rs3134701, rs4142972, rs6971, rs6435326 0 3 1.42+/-5.2 0.864
1 8 5.0+/-5.5
2 6 2.45+/-4.3
3 11 3.28+/-5.0
4 2 2.94+/-3.0
5 -- --
GCG, HCRTR2, TSPO, NDUFS1, CNR1 rs13429709, rs3134701, rs4142972, rs6971, rs6435326, rs806378 0 3 1.42+/-5.2 0.933
1 4 6.17+/-4.5
2 4 3.98+/-6.8
3 8 3.60+/-4.5
4 6 4.65+/-3.6
5 2 2.94+/-3.0
6 -- --
GCG, HCRTR2, TSPO, NDUFS1, CNR1, NPY rs13429709, rs3134701, rs4142972, rs6971, rs6435326, rs806378, rs16147 0 -- -- 0.349
1 4 1.55+/-4.2
2 4 9.18+/-4.8
3 5 3.26+/-4.4
4 9 3.89+/-4.1
5 4 2.06+/-2.8
6 1 5.06
7 -- --
GCG, HCRTR2, TSPO, NDUFS1, CNR1, NPY, MC4R rs13429709, rs3134701, rs4142972, rs6971, rs6435326, rs806378, rs16147, rs489693 0 -- -- 0.861
1 2 0.15+/-2.5
2 4 4.22+/-4.4
3 6 7.00+/-5.8
4 8 3.05+/-3.8
5 4 2.91+/-4.5
6 2 5.7+/-0.9
7 --
8 --
GCG, HCRTR2, TSPO, NDUFS1, CNR1, NPY rs13429709, rs3134701, rs4142972, rs6971, rs6435326, rs806378, rs16147 저위험(0,1,2 또는 3) 13 4.55+/-5.3 0.928
중간 위험(4 또는 5) 13 3.33+/-3.8
고위험(6 또는 7) 1 5.06
GCG, HCRTR2, TSPO, NDUFS1, CNR1, NPY, MC4R rs13429709, rs3134701, rs4142972, rs6971, rs6435326, rs806378, rs16147, rs489693 저위험(0,1,2 또는 3) 12 4.93+/-5.3 0.990
중간 위험(4 또는 5) 12 3.00+/-3.9
고위험(6, 7 또는 8) 2 5.70+/-0.9
AIGW 모델에서 GABRA2 중 rs279858와 SNP 사이의 페어방식 조합을 사용하는 위험 스코어 카테고리에서 체중 변화(%)의 분포
유전자 SNP 위험 유전자형 번호 개인의 번호 평균+/-표준편차 P-값 설명된 분산
GCG, GABRA2 rs13429709, rs279858 0 7 0.03+/-6.4 0.0017 25.4
1 25 3.34+/-5.6
2 28 6.48+/-5.5
HCRTR2, GABRA2 rs3134701, rs279858 0 7 -1.73+/-3.4 0.0041 23
1 21 2.96+/-4.8
2 32 6.72+/-5.9
HCRTR2, GABRA2 rs4142972, rs279858 0 9 -0.82+/-3.7 0.0042 23
1 32 4.11+/-5.6
2 19 7.41+/-5.8
TSPO, GABRA2 rs6971, rs279858 0 7 1.3+/-5.5 0.0114 20.5
1 27 2.59+/-4.6
2 25 7.36+/-6.4
NDUFS1, GABRA2 rs6435326, rs279858 0 5 0.95+/-7.2 0.0114 28.4
1 19 3.91+/-4.4
2 14 8.86+/-5.9
CNR1, GABRA2 rs806378, rs279858 0 6 -1.81+/-3.9 0.0020 24.3
1 28 3.21+/-4.9
2 25 7.5+/-5.9
NPY, GABRA2 rs16147, rs279858 0 4 -3.03+/-4.3 0.0011 27.6
1 22 3.19+/-4.9
2 32 6.52+/-5.9
MC4R, GABRA2 rs489693, rs279858 0 10 0.74+/-5.4 0.0144 19.8
1 41 4.78+/-5.5
2 4 11.71+/-5.4
본 발명은 하나 이상의 실시형태에 관하여 기재되어 있다. 그러나, 다수의 변형 및 변경이 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.

Claims (80)

  1. 약물에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 대상체 위험을 최소화하는, 항정신병약을 필요로 하는 대상체를 위한 항정신병약을 선택하는 방법으로서,
    (1) rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체의 유전자형을 결정하거나 수용하는 단계;
    (2) 상기 대상체의 복수의 개개 위험 스코어를 합계하여 대상체에 대한 전체 유전적 위험 스코어를 생성하는 단계(여기서, 각각의 개개 위험 스코어는 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체의 유전자형과 연관된 체중 증가의 위험을 나타낸다);
    (3) 대상체의 전체 유전적 위험 스코어를 포함하는 하나 이상의 데이터 속성을 사용하여 대상체에 대한 AIWG 위험 평가를 생성하는 단계;
    (4) 복수의 약제를, 대상체에게 투여될 때, 체중 증가를 유도하는 각 약제의 상대적 경향과 연관시키는 약제 데이터 속성을 수용 또는 평가하는 단계; 및
    (5) 체중 증가를 유도하는 경향이 적은 항정신병약에 유리하게 체중 증가를 유도하는 경향을 갖는 항정신병약이 회피되도록 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 대상체에 대한 항정신병약을 선택함으로써 약제에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 대상체 위험을 최소화하는 단계(여기서, AIWG 위험 평가는 상기 대상체가 AIWG의 위험에 있음을 나타낸다)를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계(2)에서, 대상체는, 단계(1)에서 결정 또는 수용된 각 유전자형의 개개 위험 스코어의 합계로서 정의된 대상체 전체 유전적 위험 스코어에 기초하여 "높은", "중간" 또는 "낮은" AIWG 위험 평가로 할당되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계(5)에서, 항정신병약이 다음과 같이 대상체 AIWG 위험 평가에 기초하여 선택되는, 방법:
    (i) 상기 위험 평가가 높은 경우, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈 중 하나 이상을 선택하거나,
    체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 퀘티아핀을 선택하고,
    클로자핀 또는 올란자핀은 선택하지 않고;
    (ii) 상기 위험 평가가 중간인 경우, 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈 중 하나 이상을 선택하거나,
    체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 선택하고;
    (iii) 위험 평가가 낮은 경우, 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 및 임의의 기타 체중 중립 항정신병약 중 하나 이상을 선택한다.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 또는 이들 둘 다에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2개의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지는, 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 적어도 2개의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 둘 다는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 2개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 둘 다는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 2개 SNP의 세트가 다음 중에서 선택되는, 방법:
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs13429709(서열번호 1)(GCG); 및
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs13429709(서열번호 1)(GCG);
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 대상체가 적어도 2의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 상기 대상체가 1의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 상기 대상체가 0의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가로 할당되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 3개의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지는, 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 적어도 3개의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 3개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 3개 SNP의 세트가 하기 중의 하나로부터 선택되는, 방법:
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1); 및
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO).
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 대상체가 적어도 3의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 상기 대상체가 적어도 2 내지 3 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 상기 대상체가 2 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가로 할당되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 4개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지는, 방법.
  16. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 적어도 4개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP 중의 적어도 2개는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 4개 또는 5개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP 중의 적어도 2개는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, SNP의 세트가 하기 중의 하나로부터 선택되는, 방법:
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO); 및
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO).
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 대상체가 적어도 4의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 적어도 2 내지 4 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가로 할당되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1)로 이루어진 적어도 5개 SNP, 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO), rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1), rs16147(서열번호 13)(NPY) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지는, 방법.
  21. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1)로 이루어진 적어도 5개 SNP, 및 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1), rs16147(서열번호 13)(NPY) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 단계(1)이 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1), rs16147(서열번호 13)(NPY) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 2개의 추가 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 하나 또는 2개의 추가 SNP가 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 대상체가 적어도 5 또는 6의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 또는 3 초과 내지 5 또는 6 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 또는 3 이하의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가로 할당되는, 방법.
  25. 제3항, 제14항 및 제19항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, "중간" AIWG 위험 평가를 위해, 상기 방법이 (i) 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 알파 글루코시다제 억제제 및 메트포르민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식욕 억제제 또는 혈당강하약의 투여; (ii) 다이어트 계획; 및 (iii) 운동 요법 중의 하나 이상과 조합하여 체중을 모니터링하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  26. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정하는 단계가 SNP-특이적 프라이머 세트를 대상체의 샘플로부터 추출된 DNA와 접촉시키고, 상기 프라이머를 상기 DNA에 결합시키고, 폴리머라제 연쇄 반응을 사용하여 DNA의 SNP 함유 영역을 증폭시키는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, SNP-특이적 프라이머 세트가 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 SNP를 증폭시키기 위한 프라이머를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, SNP-특이적 프라이머 세트의 적어도 하나가 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 또는 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)를 증폭시키기 위한 프라이머를 포함하는, 방법.
  29. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 수용하는 단계가, 컴퓨터 시스템에서, 적어도 하나의 SNP에 대한 환자 유전자형을 수용하는 것을 포함하고, 상기 컴퓨터 시스템은 복수의 항정신병약 프로파일을 포함하는 데이터베이스를 포함하고, 각각의 항정신병약 프로파일은 체중 증가를 유도하는 경향을 포함하는 약제 부작용에 대한 정보를 함유하고, 임의로 약제-약제 상호작용 및 유해 사건과 같은 약제에 대한 추가 정보를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, AIWG 위험 평가를 대상체에게 할당하는 단계가 상기 컴퓨터 시스템을 사용하여 또한 수행되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 환자에게 투여하기 위한 항정신병약의 랭킹 목록을 출력하는 것을 추가로 포함하고, 상기 랭킹은 체중 증가를 유도하는 경향을 갖는 항정신병약이 체중 증가를 유도하는 경향이 적은 것들보다 낮게 랭크되도록 대상체의 AIWG 위험 평가(여기서, 상기 AIWG 위험 평가는 상기 대상체가 AIWG의 위험이 있음을 나타낸다)에 기반하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, AIWG 위험 평가가, AIWG 위험 스코어가 중간 또는 높은 범위에 포함되는 경우에, 상기 대상체가 AIWG의 위험에 있음을 나타내는, 방법.
  33. 제29항에 있어서, 사용자가 환자 유전자형을 컴퓨터 시스템 중에 입력하는, 방법.
  34. 제29항에 있어서, 환자 유전자형이 환자 유전자형의 결정에 사용된 장치로부터 직접 수용되는, 방법.
  35. 적어도 하나의 프로그램 프로세서에 의해 실행될 때, 적어도 하나의 프로그램 프로세서가 하기 동작을 실행시키는 실행가능한 명령을 함유하는 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체로서, 상기 동작은
    대상체의 복수의 개개 위험 스코어를 합계함으로써 대상체에 대한 전체 유전적 위험 스코어를 생성하고(여기서, 각각의 개개 위험 스코어는 특정 유전자형과 연관된 체중 증가의 위험을 나타낸다);
    대상체의 전체 유전적 위험 스코어를 포함하는 하나 이상의 데이터 속성을 사용하여 대상체에 대한 AIWG 위험 평가를 생성하고;
    복수의 약제를 대상체에게 투여될 때에 체중 증가를 유도하는 각 약제의 상대적 경향과 연관시키는 약제 데이터 속성을 수용 또는 접속하고;
    대상체에 투여될 때에 체중 증가를 유도하는 각 약제의 상대적 경향 및 대상체의 AIWG 위험 평가에 기초하여 복수의 약제를 분류하고;
    대상체에서 체중 증가를 유도하는 각각의 상대적 위험에 따라 분류된 약제의 목록을 포함하는 환자-특이적 리포트를 출력하는 것을 포함하는, 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  36. 제35항에 있어서, 대상체의 복수의 개개 위험 스코어가 적어도 5개 SNP의 대상체 유전자형에 대한 개개 위험 스코어로 이루어져 있고, 적어도 5개 SNP가 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), 및 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1), rs16147(서열번호 13)(NPY)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개 SNP를 포함하는, 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 복수의 약제가 신경-정신 장애의 치료를 위해 지시된 약제로 이루어지는, 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  38. 제37항에 있어서, 복수의 약제가 항정신병약으로 이루어지는, 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  39. 제38항에 있어서, 상기 항정신병약이 리스페리돈, 퀘티아핀, 클로자핀, 올란자핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 및 임의의 기타 체중 신경 정신병약 중의 하나 이상으로부터 선택되는, 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  40. 제35항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 프로그램 프로세서에 의해 실행될 때, 적어도 하나의 프로그램 프로세서가 하나 이상의 추가 동작을 실행시키는 명령을 추가로 포함하고, 상기 동작은
    데이터베이스를 조회하고;
    환자로부터 복수의 SNP에 대한 복수의 유전자형을 포함하는 데이터를 수용하고;
    유전적 위험 스코어로 이루어진 복수의 데이터 속성을 수용 또는 생성하고(여기서, 각각의 유전적 위험 스코어는 SNP의 유전자형과 연관되고, 각각의 스코어는 유전자형에 대한 체중 증가의 위험을 특성화한다);
    복수의 약제를 제1 카테고리, 제2 카테고리 및 제3 카테고리를 포함하는 복수의 카테고리로 분류하고(여기서, 제1 카테고리는 환자에서 사용하기에 허용되는 약제의 제1 세트를 포함하고, 제2 카테고리는 신중하게 사용되어야 하는 약제의 제2 세트를 포함하고, 제3 카테고리는, 환자를 체중 증가에 대해 밀접하게 모니터링하면서, 회피되거나 신중하게 사용되어야 하는 약제의 제3 세트를 포함한다);
    그래픽 사용자 인터페이스 상에, 약제의 세트가 환자에서 사용하기에 허용되거나 주의하여 사용되거나 환자를 체중 증가에 대해 밀접하게 모니터링하면서 회피 또는 신중하게 사용되어야 하는지에 대한 지표와 함께, 약제의 제1 세트, 약제의 제2 세트 및 약제의 제3 세트를 표시하는 것을 포함하는, 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  41. 제35항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 데이터 속성을 사용하여 대상체에 대한 AIWG 위험 평가를 생성하는 것이, 대상체 민족성, 질환 기간, 질환의 기준선 중증도, 치료 기간, 약제 용량, 기준선 체중, 연령 및 성별로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 환자-특이적 데이터 속성을 추가로 포함하는, 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  42. rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2개 SNP를 증폭시키는데 적합한 뉴클레오티드의 세트를 포함하는, 부품의 키트.
  43. 제42항에 있어서, 뉴클레오티드의 세트가 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 중의 하나 또는 둘 다를 증폭시키는데 적합한 뉴클레오티드를 포함하는, 키트.
  44. 제43항에 있어서, 뉴클레오티드의 세트가 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1)를 증폭시키는데 적합한 뉴클레오티드를 포함하는, 키트.
  45. 약제에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 대상체 위험을 최소화하는, 항정신병약을 필요로 하는 대상체를 위한 항정신병약을 선택하는 컴퓨터-실행 방법으로서, 상기 방법은
    적어도 하나의 프로세스에 의해, 대상체의 복수의 개개 위험 스코어를 합계하여 대상체에 대한 전체 유전적 위험 스코어를 생성하는 단계(여기서, 각각의 개개 위험 스코어는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형과 연관된 체중 증가의 위험을 나타낸다);
    적어도 하나의 프로세서에 의해, 대상체 전체 유전적 위험 스코어를 포함하는 하나 이상의 데이터 속성을 사용하여 대상체에 대한 AIWG 위험 평가를 생성하는 단계;
    적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 약제를 대상체에게 투여될 때에 체중 증가를 유도하는 각 약제의 상대적 경향과 연관시키는 약제 데이터 속성을 수용 또는 접속하는 단계,
    적어도 하나의 프로세서에 의해, 체중 증가를 유도하는 경향이 적은 항정신병약에 유리하게 체중 증가를 유도하는 경향을 갖는 항정신병약이 회피되도록 대상체의 AIWG 위험 평가에 기초하여 대상체에 대한 항정신병약을 선택함으로써 약제에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 대상체 위험을 최소화하는 단계(여기서, 상기 AIWG 위험 평가는 상기 대상체가 AIWG의 위험이 있음을 나타낸다)를 포함하는, 컴퓨터-실행 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 AIWG 위험 평가가, 각 유전자형의 개개 위험 스코어의 합계로서 정의된 대상체 전체 유전적 위험 스코어에 기초하여 "높은", "중간" 또는 "낮은" 것을 포함하는, 컴퓨터-실행 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 항정신병약이 다음과 같이 대상체 AIWG이 위험 평가에 기초하여 선택되는, 컴퓨터-실행 방법:
    (i) 상기 위험 평가가 높은 경우, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈 중 하나 이상을 선택하거나,
    체중 모니터링과 조합하여 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 퀘티아핀을 선택하고,
    클로자핀 또는 올란자핀은 선택하지 않고;
    (ii) 상기 위험 평가가 중간인 경우, 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 루라시돈 중 하나 이상을 선택하거나,
    체중 모니터링과 조합하여 클로자핀 또는 올란자핀을 선택하고;
    (iii) 위험 평가가 낮은 경우, 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 및 임의의 기타 체중 중립 항정신병약 중 하나 이상을 선택한다.
  48. 제47항에 있어서, rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 또는 이들 둘 다에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하는, 컴퓨터-실행 방법.
  49. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지는, 컴퓨터-실행 방법.
  50. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 2개의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 둘 다는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 컴퓨터-실행 방법.
  51. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 2개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 둘 다는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 컴퓨터-실행 방법.
  52. 제51항에 있어서, 2개 SNP의 세트가 하기 중에서 선택되는, 컴퓨터-실행 방법:
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs13429709(서열번호 1)(GCG); 및
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs13429709(서열번호 1)(GCG).
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 대상체가 적어도 2의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 1의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 0의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가로 할당되는, 컴퓨터-실행 방법.
  54. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 3개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지는, 컴퓨터-실행 방법.
  55. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 3개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 컴퓨터-실행 방법.
  56. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 3개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 컴퓨터-실행 방법.
  57. 제56항에 있어서, 3개 SNP의 세트가 하기 중의 하나로부터 선택되는, 컴퓨터-실행 방법:
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1); 및
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO).
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 대상체가 적어도 3의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 적어도 2 내지 3 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되는, 컴퓨터-실행 방법.
  59. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 4개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지는, 컴퓨터-실행 방법.
  60. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 4개 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP 중의 적어도 2개는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 컴퓨터-실행 방법.
  61. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 4개 또는 5개 SNP의 세트에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지고, 상기 SNP 중의 하나 또는 2개는 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 및 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)로부터 선택되고, 나머지 SNP 중의 적어도 2개는 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 컴퓨터-실행 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 SNP의 세트가 하기 중의 하나로부터 선택되는, 컴퓨터-실행 방법:
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG) 및 rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO);
    rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO); 및
    rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1) 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO).
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 대상체가 적어도 4의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 적어도 2 내지 4 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가로 할당되는, 컴퓨터-실행 방법.
  64. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1)로 이루어진 적어도 5개 SNP, 및 rs6971(서열번호 9)(TSPO), rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1), rs16147(서열번호 13)(NPY) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지는, 컴퓨터-실행 방법.
  65. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)이 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1)로 이루어진 적어도 5개 SNP, 및 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1), rs16147(서열번호 13)(NPY) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 포함하거나 이들로 이루어지는, 컴퓨터-실행 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1), rs16147(서열번호 13)(NPY) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 2개의 추가 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정 또는 수용하는 것을 추가로 포함하거나 이들로 이루어지는, 컴퓨터-실행 방법.
  67. 제66항에 있어서, 하나 또는 2개의 추가 SNP가 rs489693(서열번호 11)(MC4R), rs806378(서열번호 12)(CNR1) 및 rs16147(서열번호 13)(NPY)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 컴퓨터-실행 방법.
  68. 제64항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 대상체가 적어도 5 또는 6의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "높은" AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 또는 3 초과 내지 5 또는 6 미만의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "중간" AIWG 위험 평가로 할당되고, 2 또는 3 또는 그 이하의 전체 유전적 위험 스코어를 갖는 경우에 "낮은" AIWG 위험 평가로 할당되는, 컴퓨터-실행 방법.
  69. 제47항, 제58항 및 제63항 내지 제66항 중의 어느 한 항에 있어서, "중간" AIWG 위험 평가를 위해, 상기 방법이 (i) 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 알파 글루코시다제 억제제 및 메트포르민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식욕 억제제 또는 혈당강하약의 투여; (ii) 다이어트 계획; 및 (iii) 운동 요법 중의 하나 이상과 조합하여 체중을 모니터링하는 것을 추가로 포함하는, 컴퓨터-실행 방법.
  70. 제45항에 있어서, 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 결정하는 단계가 SNP-특이적 프라이머 세트를 대상체의 샘플로부터 추출된 DNA와 접촉시키고, 상기 프라이머를 상기 DNA에 결합시키고, 폴리머라제 연쇄 반응을 사용하여 DNA의 SNP 함유 영역을 증폭시키는 단계를 포함하는, 컴퓨터-실행 방법.
  71. 제70항에 있어서, SNP-특이적 프라이머 세트가 rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 SNP를 증폭시키기 위한 프라이머를 포함하는, 컴퓨터-실행 방법.
  72. 제71항에 있어서, SNP-특이적 프라이머 세트의 적어도 하나가 rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2) 또는 rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2)를 증폭시키기 위한 프라이머를 포함하는, 컴퓨터-실행 방법.
  73. 제45항에 있어서, 적어도 하나의 SNP에 대한 환자 유전자형을 컴퓨터 시스템에 수용하는 것을 추가로 포함하고, 상기 컴퓨터 시스템은 복수의 항정신병약 프로파일을 포함하는 데이터베이스를 포함하고, 각각의 항정신병약 프로파일은 체중 증가를 유도하는 경향을 포함하는 약제 부작용에 대한 정보를 함유하고, 임의로 약제-약제 상호작용 및 유해 사건과 같은 약제에 대한 추가 정보를 포함하는, 컴퓨터-실행 방법.
  74. 제73항에 있어서, AIWG 위험 평가를 대상체에게 할당하는 단계가 상기 컴퓨터 시스템을 사용하여 또한 수행되는, 컴퓨터-실행 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 환자에게 투여하기 위한 항정신병약의 랭킹 목록을 적어도 하나의 프로세서에서 출력하는 것을 추가로 포함하고, 상기 랭킹은 체중 증가를 유도하는 경향을 갖는 항정신병약이 체중 증가를 유도하는 경향이 적은 것들보다 낮게 랭크되도록 대상체의 AIWG 위험 평가(여기서, 상기 AIWG 위험 평가는 상기 대상체가 AIWG의 위험에 있음을 나타낸다)에 기반하는, 컴퓨터-실행 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 AIWG 위험 평가가, AIWG 위험 스코어가 중간 또는 높은 범위에 포함되는 경우에, 상기 대상체가 AIWG의 위험에 있음을 나타내는, 컴퓨터-실행 방법.
  77. 제73항에 있어서, 사용자가 환자 유전자형을 컴퓨터 시스템 중에 입력하는, 컴퓨터-실행 방법.
  78. 제73항에 있어서, 환자 유전자형이 환자 유전자형의 결정에 사용된 장치로부터 직접 수용되는, 컴퓨터-실행 방법.
  79. 적어도 하나의 프로그램 프로세서에 의해 실행되는 경우, 적어도 하나의 프로그램 프로세서가 제45항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 실행시키는, 명령을 포함하는 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  80. 약제에 의해 유도된 임상적으로 유의한 체중 증가의 대상체 위험을 최소화하는, 항정신병약을 필요로 하는 대상체를 위한 항정신병약을 선택하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은
    rs13429709(서열번호 1)(GCG), rs3134701(서열번호 2)(HCRTR2), rs4142972(서열번호 3)(HCRTR2^2), rs6435326(서열번호 6)(NDUFS1), rs6971(서열번호 9)(TSPO) 및 rs279858(서열번호 14)(GABRA2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 SNP에 대한 대상체 유전자형을 나타내는 데이터를 포함하는 데이터베이스; 및
    제45항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 실행하도록 구성된 데이터 프로세서를 포함하는, 시스템.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10395759B2 (en) 2015-05-18 2019-08-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for copy number variant detection
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CN109207582A (zh) * 2018-10-22 2019-01-15 南通中科基因医学检验所有限公司 氯氮平个体化用药基因检测试剂盒

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
PT728218E (pt) 1993-11-12 2008-04-08 Phri Properties Inc Sondas de hibridação para detecção de ácidos nucleicos, troncos universais, métodos e estojos
AU2002363329A1 (en) * 2001-11-06 2003-05-19 Elizabeth Gray Pharmacogenomics-based system for clinical applications
US20060177847A1 (en) * 2004-12-09 2006-08-10 Perlegen Sciences, Inc. Markers for metabolic syndrome obesity and insulin resistance

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Sun et al. URAT1 gene polymorphisms influence uricosuric action of losartan in hypertensive patients with hyperuricemia
Segura et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and erectile dysfunction in chronic pain