KR20150095622A - 항정신병 제제의 지속 방출을 위한 장치 및 방법 - Google Patents

항정신병 제제의 지속 방출을 위한 장치 및 방법 Download PDF

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KR20150095622A
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그레고리 앨런 와트킨스
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델포어, 인코포레이티드
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Abstract

저장소를 규정하는, 비부식성, 비다공성 하우징 멤버를 포함하는 약물 전달 장치가 제공된다. 저장소에는 신경이완제의 선택된 염의 건조 포뮬레이션이 로딩되어 있다. 하우징 부재는 1 이상의 다공성 파티션을 가지며, 여기서 파티션의 포어들은 저장소 내에 불용성 분말 입자들을 유지하기에 충분히 작으면서도 일단 장치가 수화되면 활성 제제의 확산을 가능하게 할 정도로 충분히 크다. 약물의 치료 투여량은 약 2-6개월의 기간에 걸쳐 일정한 속도로 장치로부터 방출된다.

Description

항정신병 제제의 지속 방출을 위한 장치 및 방법{DEVICE AND METHODS FOR SUSTAINED RELEASE OF ANTIPSYCHOTIC MEDICATIONS}
[0001] 이 출원은 2013년 9월 28일자 미국 가특허출원 제61/707,832호에 기초한 출원으로서 상기 출원은 그 내용 전체가 본 발명에 참조 병합되었다.
기술분야
[0002] 본 발명은 약물 전달 및 치료제 분야에 관한 것이다. 더욱 정확히는, 본 발명은 장기간 동안 일정한 속도로 항정신병 제제를 전달하도록 설계된 이식가능한 약물-전달 장치에 관한 것이다.
[0003] 다양한 치료제에 있어서, 활성 의약 성분(예컨대 제제(agent) 또는 약물(drug))을 피하 이식된(subcutaneousl implanted) 장치로부터 대상자의 혈류 내로, 실제로 일정한 속도 및/또는 수개월에 이르는 장기간 동안 지속적으로 전달하는 것이 요망되고 있다. 선택된 약물에 있어서, 이러한 전달 패턴은 환자들에게 실질적으로 임상적인 장점을 제공하며 그 간 충족되지 못한 중요한 의학적 요구사항을 만족시키는 것이다.
[0004] 일반적으로, 이러한 유형의 효과적이고도 장기간 사용을 위한 약물-전달 장치를 실시하는데 있어서는 적어도 2가지의 난제를 해결하여야만 한다. 우선, 이식된 장치에 의해 전달되는 약물의 양이 소망되는 치료 효과를 제공하는데 충분하고 경시적으로 실질적으로 일정해야 할 것; 즉, 방출 프로파일이 영차 역동학(zero-order kinetics)에 근접함으로 해서, 치료된 개체가 투여량 스파이킹(dose spiking)이나, 치료 효과에 미치지 못하는(sub-therapeutic) 약물 전달 기간 없이, 특정 기간에 걸쳐 실제로 일정한 치료 투여량을 전달받을 수 있어야 한다. 두 번째로, 장치는 선택된 해부학적 위치에 이식하기에 적합한 크기와 모양으로 장기간, 예컨대 1-6 개월 동안 화합물의 치료 투여량을 방출하는데 충분한 약물 양을 보유할 수 있어야 한다. 예를 들어, 피하 개소 내로 이식될 장치는 깊이가 제한된 피하 공간에 자리잡되, 이식 개소 위의 피부가 적절치 못하게 불룩해지지 않도록 단면 깊이가 5-6 mm 미만인 기다란 모양을 가질 수 있다. 몇몇 시나리오에서, 장치는 총 길이가 약 50 mm 미만임으로 해서, 정상적인 움직임으로는 장치가 주변 조직, 특히 정상적인 움직임 동안, 조직 평면에 상대적으로 장치가 굽혀질 경우 피부 표면을 통해 장치가 파열되는 결과가 일어날 수도 있는 장치 말단의 조직을 침식(erode)시키지 않도록 한다. 이러한 제약 하에서, 피하 이식 장치의 약물 저장소(reservoir)의 실질적인 최대 용적은, 장치 벽에 의해 포함되는 실질적인 모든 용적이 약물 저장소로서 기능할 수 있다는 가정 하에, 일반적으로 500 마이크로리터(㎕) 정도일 것으로 고려된다.
[0005] 실제로 이식가능한 장치의 예시적인 모양은 실린더형이다. 실린더형 장치는, 말단이 개방형이고, 그 내경이 장치의 외경보다 약간 더 큰 뾰족한 커뉼러인 투관침(trocar) 또는 이식 도구(implanter tool)에 장치를 위치시킴으로써 이식시킬 수 있다. 장치가 로딩된 투관침은 작은 절개를 통해 삽입되어 투입지점으로부터 피부 아래 멀리 터널링된다. 피하에서 투관침 샤프트를 기계적으로 뽑아내거나 또는 장치의 말단에 투관침 샤프트의 반대쪽 말단을 통해 통과된 막대 또는 플런저를 이용하여 압력을 가하여 투관침을 제거하고 피하에 장치를 남겨놓음으로써 장치를 피하에 위치시킨다. 작은 절개부를 봉합하기 위해 나비 모양의 밴드-에이드 또는 봉합사를 이용한다.
[0006] 전술한 관련 기술 및 그와 연관된 제약사항들은 어디까지나 설명을 위해 제시된 것일 뿐 이들로 한정되는 것은 아니다. 관련 기술의 또 다른 한정사항들은 본 발명의 명세서와 도면을 참조하면 더욱 명확해질 것이다. 뿐만 아니라, 본 명세서의 배경기술에 관한 상기 논의는 본 발명의 설명을 위해 포함된 것이기도 하다. 기재된 재료들이 본원의 우선일 당시에 공개, 공지되었다거나, 공지된 일반 상식의 일부임을 인정하는 하는 것으로 이해되어서는 아니된다.
발명의 개요
[0007] 다음의 측면들과 이하에 설명된 구체예들은 어디까지나 예시적인 것들로서 본원발명의 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.
[0008] 일 측면에서, 약물 전달 장치가 제공된다. 장치는 저장소를 규정하는 비침식성, 비다공성의 하우징 부재를 포함하되, 상기 하우징 부재는 서로 반대되는 제1 말단과 제2 말단을 갖는다. 하우징 부재 내, 좋기로는 하우징 부재의 한쪽 또는 양쪽 말단 모두에는 다공성 파티션이 위치하며, 저장소에는 난용성 약물의 염, 특히, 생리적인 체액에 실제로 불용성인 유리염기 활성물질(free base active agent)의 염이 함유되어 있다. 선택된 염 형태는, 약물 포뮬레이션이 생리적 체액으로 수화될 경우, 수성 서스펜션 중의 약물의 이온 형태의 농도가, 가용화된 약물이 파티션을 통해 장치 밖으로 확산되어 감에 따라, 1개월을 초과하는 기간 동안 장치로부터 약물의 치료 투여량을 방출하는데 충분한 농도가 되도록 해주는 것이다.
[0009] 몇몇 구체예에서, 하우징 부재는 불투수성이다. 또 다른 구체예에서, 하우징 부재는 금속이다.
[0010] 몇몇 구체예에서, 다공성 파티션은 다공성 폴리머 막, 소결된 금속 막, 세라믹 막, 유리섬유 막, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[0011] 몇몇 구체예에서, 약물은 신경이완제(neuroleptic agent)이다. 예시적인 구체예에서, 신경이완제는 리스페리돈 또는 9-히드록시리스페리돈의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 약물의 이러한 염 형태는 이하에서 더욱 구체적으로 설명되는 바와 같이, 약물의 지속적이면서(예컨대, 30일 이상, 60일 이상, 90일 이상 동안),영차방출을 가능케 해주는 것이다. 몇몇 구체예에서, 신경이완제는 올란자핀, 팔리페리돈, 아세나핀, 할로페리돌 또는 아리피프라졸의 염으로서, 지속적이면서(예컨대, 30일 이상, 60일 이상, 90일 이상 동안), 영차방출을 가능케 해주는, 약물의 염 형태이다.
[0012] 몇몇 구체예에서, 저장소 내에 로딩된 신경이완제의 총량은 약 100 mg을 초과하는 것이다. 몇몇 구체예에서, 저장소 내에 로딩된 신경이완제의 총량은약 10 mg 내지 약 30 그램이다. 몇몇 구체예에서, 저장소 내에 로딩된 신경이완제의 총량은 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 1 g, 약 5 g, 약 10 g, 약 15 g, 약 20 g 또는 약 30 그램이다.
[0013] 몇몇 구체예에서, 약물은 부프레노르핀의 염으로서, 부프레노르핀을 지속적이고 (예컨대, 30일 이상, 60일 이상, 90일 이상), 영차 방출시켜주는 염 형태이다.
[0014] 몇몇 구체예에서, 약물은 약 100 mg/mL 보다 큰 총량으로 가용성 및 불용성 형태로서 존재한다. 몇몇 구체예에서, 약물은 약 100 mg/mL 내지 약 5000 mg/mL, 또는 100 mg/mL 내지 30 g/ml의 총량으로 가용성 및 불용성 형태로 존재한다. 몇몇 구체예에서, 약물은 적어도 약 15 mg/mL,적어도 약 30 mg/mL, 적어도 약 45 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 200 mg/mL,적어도 약 300 mg/mL, 적어도 약 400 mg/mL, 적어도 약 500 mg/mL, 적어도 약 1 g/mL, 적어도 약 5 g/mL, 적어도 약 10 g/mL, 적어도 약 15 g/mL, 적어도 약 20 g/mL 또는 적어도 약 30 g/ml의 총량으로 가용성 및 불용성 형태로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 약물은 약 15-500 mg/mL, 10-1000 mg/mL, 5-5000 mg/mL, 5-500 mg/mL, 5-1000 mg/mL, 또는 15-1000 mg/mL의 총량으로 장치 내에 존재한다.
[0015] 또 다른 측면에서, 수성 서스펜션으로부터 난수용성 약물을 사용 환경으로 전달하는 방법이 제공된다. 이 방법은 난수용성 약물의 유리염기를 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-탄소 지방족 산과 조합시켜 약물의 염을 형성하되, 상기 약물의 염 형태가 수성 서스펜션 내 가용화된 약물의 농도를 실제로 일정하게 유지시켜 적어도 약 1주일 내지 적어도 약 30일의 기간 동안 사용 환경 내로 약물의 치료량을 지속적으로 방출시키는 것을 달성시켜준다.
[0016] 장치 및 방법의 몇몇 구체예에서, 지방족 지방산은 5- 내지 9-탄소 지방족 산이다. 몇몇 구체예에서, 지방족 산은 탄소를 9개 이하로 함유한다. 몇몇 구체예에서, 지방족 산은 탄소 원자가 5, 6, 7 또는 8개인 카르복실산이고, 또 다른 구체예에서 지방족 지방산은 탄소 원자가 5, 6, 또는 8개인 직쇄 카르복실산이다. 또 다른 구체예에서, 약물 염의 카운터이온은 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산 또는 이들의 혼합물이다.
[0017] 또 다른 측면에서, 환자의 치료방법이 제공된다. 이 방법은 전술한 바와 같은 장치를 제공하고, 상기 장치를 환자에게 이식하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 이 방법은 정신질환에 걸린 환자들을 치료하는 방법으로서, 상기 약물은 신경이완제이고 이 약물은 약 1-6개월 동안 실제로 일정한 방출률로 전달되는 것이다. 몇몇 구체예에서, 장치는 피하 이식된다.
[0018] 또 다른 측면에서, 대상자 체내의 이식 부위에서, 약 1-6 개월의 선택된 기간 동안 실제로 일정한 방출율로 치료제를 방출시키는데 사용되는 이식가능한 장치가 제공된다. 이 장치는 작동 조건에서, 내부 챔버를 규정하되, 비침식성, 비다공성 재료로 형성되는 하우징; 하우징에 부착 또는 연결되되, 가용성 형태 (불용성 형태가 아님)의 치료제가 챔버로부터 외부 매질(external medium) 내로 확산되도록 해주는 다수의 포어를 포함하는 파티션; 및 작동 조건에서 챔버가 수화될 경우, 챔버 내에 함유되는, 난수용성 치료제의 염 형태의 수성 서스펜션을 포함하며, 상기 염 형태는 가용성 치료제가 챔버와 사용 환경 사이의 농도 구배 수단에 의해 파티션을 통해 장치 외부로 확산됨에 따라, 선택된 기간 동안 약물의 치료 투여량을 제공하는데 충분한 것이다.
[0019] 몇몇 구체예에서, 이 장치는 형상이 실린더형이되, 그의 외표면에는 함몰부(pits), 융기부(ridges) 또는 포어(pores)가 없는 것이다. 원형 실린더의 한쪽 또는 양쪽 말단에는 다공성 파티션이 끼워져 있고, 장치의 총 외부 표면적은 약 7 cm2 미만이다. 몇몇 구체예에서, 장치의 총 외부 표면적은 약 0.01 cm2 내지 약 10 cm2이다. 몇몇 구체예에서, the 장치의 총 욉 표면적은 약 0.1 cm2, 약 1 cm2, 약 2 cm2, 약 3 cm2, 약 4 cm2, 약 5 cm2, 약 6 cm2, 약 7 cm2, 약 8 cm2, 약 9 cm2, 또는 약 10 cm2이다.
[0020] 또 다른 측면에서, 약 1-6 개월의 선택된 기간에 걸쳐 실제로 일정한 방출율로, 대상자 체내의 이식 개소에서 치료제를 방출하는데 사용되기 위한 이식가능한 디바이스가 제공된다. 몇몇 구체예에서, 치료제는 1-2일, 1-3일, 1-4일, 1-5일, 2-3일, 2-4일, 2-5일, 2-6일, 3-4일, 3-5일, 3-6일, 4-5일, 4-6일, 또는 5-6일로부터 선택된 기간에 걸쳐 방출된다. 몇몇 구체예에서, 치료제는 약 30-180일, 30-40일, 30-45일, 30-60일, 30-90일, 30-100일, 30-120일, 40-180일, 40-45일, 40-60일, 40-90일, 40-100일, 40-120일, 45-180일, 45-60일, 45-90일, 45-100일, 45-120일, 60-180일, 60-90일, 60-100일, 60-120일 이상의 선택된 치료 기간에 걸쳐 방출된다. 장치는 하우징 부재에 의해 규정되는 내부 저장소, 및 상기 저장소 내에 함유된 치료제를 포함한다. 장치는 또한 저장소를 외부 매질로부터 이격시키는 파티션 역시도 포함하는데, 상기 파티션은 가용성 형태(불용성 형태가 아님)의 치료제가 저장소로부터 외부 매질로 확산되도록 해주는 복수개의 포어를 함유한다. 몇몇 구체예에서, 챔버의 총 표면적 중 포어가 차지하는 부분은 약 1.7 cm2 미만이다. 저장소가 수화되는 작동 조건에서, 저장소 내에는 치료 제제의 치료 투여량의 플럭스를 외부로 추진하는데 충분한 치료제의 염 형태로 된 수성 서스펜션이 함유된다.
[0021] 몇몇 구체예에서, 활성 제제의 염 형태는 상기 장치의 의도된 작동 기간에 대응하는 비율로 용해 또는 가수분해되도록 선택된다.
[0022] 또 다른 측면에서, 저장소를 규정하는 비침식성, 비다공성의 하우징 부재를 포함하는 약물 전달 장치가 제공된다. 하우징 부재는 서로 반대되는 제1 및 제2 말단을 함유하며, 하우징 부재 내에는 다공성 파티션이 위치한다. 저장소에는 신경이완제 (몇몇 구체예에서 항정신병 제제라고도 칭함)의 염 형태를 포함하는 약물 포뮬레이션이 함유되는데, 상기 신경이완제의 염 형태는 약물 포뮬레이션이 수화될 경우 신경이완제가 적어도 30일의 기간 동안 신경이완제의 치료 투여량을 제공하도록 하는 속도로 방출되도록, 저장소 내의 신경이완제 농도를 제공할 수 있는 것이다.
[0023] 일 구체예에서, 신경이완제는 리스페리돈, 9-히드록시리스페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 아세나핀, 할로페리돌 또는 아리피프라졸이다.
[0024] 또 다른 구체예에서, 신경이완제의 염 형태는 카운터이온을 포함하되, 상기 카운터이온은 5-8개의 탄소 원자를 갖는 지방족 카르복실산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 지방족 카르복실산은 탄소 직쇄, 분지쇄 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 예시적인 지방족 카르복실산으로는 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 일 구체예에서, 카르복실산은 관능기가 없는 카르복실산에 비해, 그 신경이완제의 염 형태의 수용성을 증가시키는 관능기를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 카르복실산은 만델산이다. 또 다른 구체예에서, 약물 염의 카운터이온은 5, 6, 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 카르복실산이다.
[0025] 일 구체예에서, 신경이완제의 염 형태는 리스페리돈 옥타노에이트, 리스페리돈 헥사노에이트 또는 리스페리돈 펜타노에이트이다.
[0026] 또 다른 구체예에서, 치료 투여량은 약 0.8-2.5 mg/일이며 리스페리돈 은 약 2-6개월의 기간 동안 장치로부터 방출된다.
[0027] 또 다른 구체예에서, 리스페리돈 은 실제로 영차 방출율로 방출된다. 또 다른 구체예에서, 리스페리돈 은 적어도 약 30일, 60일, 90일, 또는 120일의 기간 동안 실제로 영차 방출율로 방출된다.
[0028] 또 다른 구체예에서, 다공성 파티션은 하우징 부재의 한쪽 또는 양쪽 말단에 위치한다. 또 다른 구체예에서, 하우징 부재는 실린더형 티타늄 튜브이다. 일 구체예에서, 하우징은 외경이 4.0 mm 내지 5.5 mm 범위이고, 내경이 3.5 mm 내지 5.0 mm 범위이며, 길이는 4.0 내지 5.0 cm의 범위이다.
[0029] 일 구체예에서, 다공성 파티션은 저장소의 양쪽 말단에 위치한다. 또 다른 구체예에서, 다공성 파티션은 소결된 티타늄 프릿(frits)으로 되거나 또는 폴리머 막으로 되어 있다. 또 다른 구체예에서, 다공성 파티션은 포어 크기가 5 마이크론 미만인 포어들을 갖는다.
[0030] 또 다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상자에게 신경이완제를 전달하기 위한 방법이 제공되는데, 이 방법은 전술한 장치를 이식하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 장치는 피하 이식된다. 일 구체예에서, 이 방법은 정신질환을 앓는 대상자에게 실시된다. 또 다른 구체예에서, 이 방법은 정신분열병, 양극성 장애, 정신병적 우울증, 또는 뚜렛 증후군의 치료법을 제공한다.
[0031] 또 다른 측면에서, 전술한 장치를 이식함으로써, 치료를 필요로 하는 대상자에게 신경이완제를 장기간 전달하는 방법이 제공된다.
[0032] 일 구체예에서, 상기 제제는 60일 이상의 기간 동안, 인가나 대상자의 피하 구역과 같은 사용 환경 내로 방출된다.
[0033] 본 발명의 또 다른 구체예는 다음의 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 더욱 자명해질 것이다. 전술한 설명 및 다음 설명으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 개별적인 그리고 모든 특성, 및 2 이상의 이러한 특성들의 모든 조합은 , 그러한 조합이 상호 배치되지 않음을 전제로, 본 발명의 개시 범위에 속한다. 뿐만 아니라, 여하한 개개의 특성들 및 특성들의 조합이 본 발명의 임의의 구체예로부터 특히 배제될 수도 있다. 본 발명의 부가적인 측면 및 장점들이 이하의 설명 및 청구범위에 개시되어 있으며, 특히 이하의 실시예와 도면을 참고하면 이들을 더욱 잘 이해할 수 있다.
[0034] 도 1은 시험관내 분석에 있어서, 리스페리돈 타르트레이트 (사각형)와 리스페리돈 유리염기 (다이아몬드형)의 본 발명에서 설명된 장치로부터의 방출율을 시간(일)에 대한 함수로서, mg/일로서 비교한 플롯이다. 도면에 표시된 치료창(therapeutic window)은 부작용은 최소화하면서, 효과를 나타내는데 필요한 약물의 아웃풋으로서, 이 도면에서는 0.8 mg/일 내지 2.5 mg/일인 것으로 나타나있다.
[0035] 도 2는 시험관내 분석에 있어서, 치료 수준을 ≥40일 동안 유지시키는데 실패한 리스페리돈의 2종의 염 형태 - 리스페리돈 부티레이트 (사각형) 및 리스페리돈 벤조에이트 (삼각형)의 본 발명에서 설명된 장치로부터의 방출율을 시간(일)에 대한 함수로서, mg/일로 나타낸 리스페리돈 방출 플롯이다.
[0036] 도 3은 시험관내 분석에 있어서, 리스페리돈의 선택된 염 형태인, 리스페리돈 옥타노에이트(원형) 및 리스페리딘 헥사노에이트 (다이아몬드형)의 본 발명에서 설명된 장치로부터의 방출율을 시간(일)에 대한 함수로서, mg/일로 나타낸 리스페리돈 방출 플롯이다.
[0037] 도 4는 시험관내 분석에 있어서, 치료 아웃풋을 ≥60일 동안 유지시킨, 리스페리돈 펜타노에이트가 로딩된 장치로부터의 리스페리돈의 방출율을 시간(일)에 대한 함수로서, mg/일로 나타낸 리스페리돈 방출 플롯이다.
[0038] 도 5는 리스페리돈 헥사노에이트를 함유하는 4개의 장치(개별적인 장치 번호 172, 180, 360 및 364)로부터의 리스페리돈의 방출율을 시간(일)에 대한 함수로서, mg/일로 나타낸 리스페리돈 방출 플롯으로서; 상기 장치는 치료 아웃풋을 ≥90일 동안 유지시킨 것이다.
[0039] 도 6은 리스페리돈 헥사노에이트를 포함하는 장치로부터의 리스페리돈의 방출율을 시간(일)에 대한 함수로서 mg/일로 나타낸 리스페리돈 방출 플롯으로서; 상기 장치는 리스페리돈의 치료적인 시험관내 아웃풋을 약 6개월간 유지시킨 것이다.
[0040] 도 7은 리스페리돈 헥사노에이트가 로딩된 장치를 이용하여, 래트(n=6)에 있어서 이식후 경과일수의 함수로서, 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈의 혈장 농도(ng/mL)를 나타낸 플롯으로서, 여기서 활성 모이어티(리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈)의 일정한 혈장 농도는 약 4개월간 관찰되었다. 혈장 수준은 약 120일 무렵 장치를 외식(explantation)한지 수시간 이내에 분석의 검출 하한 미만으로 저하되었다.
[0041] 도 8은 리스페리돈 펜타노에이트가 로딩된 장치를 이용하여, 래트(n=6)에 있어서 이식후 경과일수의 함수로서, 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈의 혈장 농도(ng/mL)를 나타낸 플롯으로서, 활성 모이어티 (리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈)의 혈장 농도가 ≥60일 (60일 이상) 동안 일정하게 유지되었음을 보여준다.
[0042] 도 9는 동일한 포뮬레이션(리스페리돈 헥사노에이트)과 동일한 장치 컨피규레이션을 갖는 장치들에 있어서의 시험관내 방출 및 생체내 방출의 상관관계를 나타낸 플롯으로서, ng/mL의 리스페리돈의 생체내 방출율(삼각형)과 시간에 대한 함수로서 리스페리돈의 시험관내 방출율(사각형)이 도시되어 있다.
I. 정의
[0043] 이하에 본원발명의 다양한 측면들을 보다 구체적으로 설명한다. 이러한 측면들은 그러나 다른 여러가지 형태로도 구현될 수 있으며 본 명세서에 제시된 구체예들로 본원발명의 범위가 국한되는 것은 아니며; 이들 구체예들은 어디까지나 본발명을 구체화하고 완전하게 설명하기 위해 제시된 것으로서, 통상의 기술자들은 이러한 구체예의 범위를 온전히 이해할 것이다.
[0044] 값이 범위로서 주어질 경우, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 개재 값들은 그 범위의 상한과 하한 사이에서 하한의 십분의 일 단위 간격이며 명시된 그 범위 내의 달리 명시된 값 또는 개재 값 역시 개시 범위에 포괄되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 만일 1-6일의 범위로 기재된 경우, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 및 6일 역시도 명시적으로 개시된 것이다. 또한, 임의의 기재된 값 또는 기재된 범위 내의 개재 값 및 그 기재된 범위 내에서 달리 기재된 값 또는 개재 값의 보다 작은 범위 역시 개시 범위에 포함된다. 보다 작은 이들 범위의 상한과 하한은 그 범위 내에 독립적으로 포함되거나 배제될 수 있으며, 작은 범위에 포함되는 상한과 하한 중 어느 하나, 또는 두 가지 모두가 보다 작은 범위에 포함되거나 어느 것도 포함되지 않는 각각의 범위도 본 발명의 개시내용에 포괄되되, 명시된 범위 내에서 명시적으로 배제될 수 있다. 명시된 범위가 상한과 하한 중 어느 하나 또는 양쪽 모두를 포함할 경우, 한계들을 포함한 어느 한쪽 또는 양쪽 모두를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
[0045] 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a," "an," 및 "the"는 달리 명시되지 않는 한 복수형도 포함한다. 따라서, 예를 들어, "부형제"는 단수의 부형제는 물론 동일한거나 상이한 부형제들의 2 이상의 형태도 포함한다.
[0046] "수성 서스펜션(aqueous suspension)"이라 함은 실제로 물인 액체 용매 중에 분산된 고체 물질을 가리킨다.
[0047] "치료제(therapeutic agent)," "약물(drug)," "활성 의약 성분(active pharmaceutical ingredient)" 또는 "API"는 질병이나 장애를 치료하거나질병 또는 장애와 관련된 증상을 치료 또는 완화하는데 이용되는 생물학적 또는 화학적 제제를 가리킨다.
[0048] "치료창(therapeutic window)"이라 함은 환자에 있어서 부작용은 최소화하는 한편, 치료 효능을 제공하는데 충분한 생체내 이용성을 제공할 것으로 예상되는, 장치로부터 시험관내 방출되는 활성 의약 성분의 투여량 범위를 가리킨다.
[0049] "침전물(precipitate)" 또는 "불용성 형태(insoluble form)"라는 표현은 용액으로부터 분리되는 고체 물질을 가리킨다.
[0050] "실제로 영차(substantially zero-order)"라는 표현은 약물 전달 장치에 제공된 치료 제제의 의학적으로 허용가능한 투여량 백분율에 있어서, 그 제제의 방출율이 대략 일정함을 의미하는 것이다.
[0051] 본 명세서에서 인용된 간행물들은 본 발명의 출원일에 앞선 개시분에 대해서만 논의되는 것이다. 본 명세서에 있어서 이러한 간행물들과 관련한 어떠한 설명도 본원발명이 종래 발명으로 인해 그러한 간행물보다 앞서는 것이 아님을 인정하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 또한, 제공된 간행일은 실제 간행일과 상이할 수 있으며 개별적으로 확인될 필요가 있을 수 있다. 모든 참고문헌들은 그 내용 전체가 참조 병합된다.
II. 약물 전달 장치의 일반적인 개요
[0052] 본 발명에 설명된 약물 전달 장치는 저장소를 규정하는 비침식성, 비다공성 하우징 부재를 포함하며, 이것은 몇몇 구체예에서 실린더 형상이다. 저장소에는 신경이완제의 염의 건조 분말 포뮬레이션이 로딩되어 있다. 폴리머 막 또는 소결된 금속 프릿과 같은 다공성 파티션들이 하우징에 실링되어 있고, 일 구체예에서는 저장소의 한쪽 또는 양쪽 말단에 실링되어 있다. 파티션의 호칭(nominal) 포어 크기는 저장소 내에 불용성 분말 입자들을 보유하기에 충분히 작지만, 일단 약물 포뮬레이션이 대개 생리적 체액에 의해 수화될 경우, 활성 제제가 확산되도록 하기에 충분히 큰 크기이다. 저장소 내에 로딩된 포뮬레이션은 난수용성 약물의 염, 특히 리스페리돈 처럼, 생리적 체액에서 실제로 불용성인, 유리염기 활성 제제의 염으로 이루어진다. 이하에 제시되는 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 약물 포뮬레이션의 수화시, 수성 서스펜션에서 가용화된 약물이 파티션을 통해 장치 밖으로 확산되어 감에 따라, 1개월을 초과하는 기간 동안 장치로부터 약물의 치료적 투여량을 방출시키는데 충분한, 약물의 이온 형태의 농도를 제공하도록, 불용성 약물의 염 형태가 선택된다. 일 구체예에서, 장치는 2-6개월의 기간 동안 약물을 일정한 속도로 전달할 수 있다.
A. 약물 전달 장치
[0053] 제1 측면에서, 치료제를 사용 환경으로 방출시키는데 사용되기 위한 장치가 제공된다. 치료제는 난수용성 염기(sparingly water soluble base)의 염일 수 있다. 후술하는 이유로, 장치는 장기간에 걸쳐 약물을 실제로 일정하게 방출시킬 수 있다. 장치는 피하 이식 및 외식(explantation)에 적합한 크기, 형상 및/또는 표면 특성을 갖는다. 장치는 다공성 파티션에 의해 사용 환경 중의 외부 매질로부터 분리되는 내부 챔버를 포함하며, 장치가 사용될 때, 챔버 내에는 로딩된 약물 염의 수성 서스펜션이 함유되어 있다.
[0054] 하우징 부재는 생체적합성 재료로부터 형성될 수 있으며, 통상의 기술자는 이에 적합한 재료를 쉽게 동정할 수 있을 것인데, 이의 비제한적인 예로는 금속, 예컨대 티타늄; 세라믹, 예컨대 알루미나, 실리카 및 폴리머를 들 수 있다. 하우징 부재의 예시적인 형상은 실린더형이다. 그러나 통상의 기술자라면 다른 적합한 기하학적 형상 역시도 적합할 수 있다는 것과 그러한 형상을 상정할 수 있음을 이해할 것이다. 몇몇 구체예에서, 실린더형 하우징 부재의 튜브 섹션은 비다공성의 매끄럽고 및/또는 액체 불침투성 외표면을 갖는다. 예를 들어, 하우징 부재의 튜브 섹션은 티타늄으로 형성될 수 있고 그의 외표면, 즉 사용 환경과 접촉하는 장치의 표면은 공단, 거울, 또는 기타 연마면(polish)으로 마감될 수 있다. 안전하고도 의료적으로 복잡하지 않은 사용 및 장치 제거를 보장하기 위해, 그의 외표면은 매끄럽고, 함몰부, 융기부 또는 포어가 없을 수 있다. 거칠거나 다공성인 표면은 이식 기간 동안 조직 반응을 일으킬 수 있다. 성장하거나, 매트릭스 성분과 결착 또는 부착하는 조직 또는 세포 프로세스 또는 장치 표면 상의 함몰부나 포어에 대한 위족(pseudopodia)은 장치 제거를 복잡하게 만들 수 있어 제거시 내성장(in-growth) 조직을 파열시킬 수 있어 이식 개소에 트라우마를 일으킬 수 있다. 이와 반대로, 매끄러운 표면의 실린더형 장치는 조직의 내성장을 거의 또는 전혀 일으키지 않고/않거나 이식 과정에서 만들어진 절개부를 간단히 다시 열고 손가락을 이용하여 피부를 통해 장치의 원위부 말단을 밀어, 절개로부터 장치를 빼냄으로써 쉽게 제거될 수 있다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 하우징 부재는 비다공성이고, 몇몇 구체예에서 하우징 부재는 불투수성, 비침식성 및/또는 비팽창성이다.
[0055] 통상의 기술자는 이식 개소 및 소망되는 약물의 로딩양에 따라 약물 전달 장치의 크기를 선택할 수 있고, 장치의 크기는 본 발명에 있어서 핵심적으로 중요한 것은 아니라는 것을 이해할 것이다. 이하의 한 실시예에서 장치는 외경이 4.0 mm 내지 5.5 mm, 내경이 3.5 mm 내지 5.0 mm 범위이고, 및 총 길이는 4.0 내지 5.0 cm인 것을 사용하였다.
[0056] 전술한 바와 같이, 장치는 대상자의 해부학적 개소 내로 이식되어, 피하 개소에 이식되도록 의도된다. 이식 후, 외부 매질 중의 약물의 국소 농도는 장치 주변의 간극 체액(interstitial fluid)의 확산과 연속적인 움직임(덩어리 흐름:bulk flow)에 의해 항상 실제로 0으로 유지된다. 작동시, 저장소 내의 약물 또는 제제의 가용성 형태와 외부 매질 사이에 농도 구배가 형성된다. 이러한 구배는 약물의 가용성 형태의 다공성 파티션을 통한 저장소로부터 외부 매질로의 확산을 추진시키는 역할을 한다. 저장소 내의 제제의 불용성 분획과 가용성 분획 사이에 정상 상태가 확립되어 외부 매질로 유입되는 방출된 분획이 전신 순환 내로 즉각 소거된다. 다공성 파티션을 통해, 농도 구배의 영향 하에 제제의 가용성 형태가 장치 저장소로부터 외부 매질로 이동함에 따라, 장치 저장소 내에 함유된 포뮬레이션 중의 불용성 제제가 용해되어, 방출된 것을 대체한다. 약물의 이온형태/양성자화 형태의 농도 구배는 장치의 외부와 내부 사이의 pH 구배와 결부될 수 있음을 숙지하여야 한다. 염기 약물의 특정 예에서, 장치로부터의 분자의 유출(efflux)은 장치 내의 pH가, 대부분의 사용 환경에서 약 7.4 정도로 추정되는 장치 외부의 pH 보다 낮을 때 최대화된다. 이러한 방식으로 일정항 농도 구배가 유지되고 제제의 외부를 향한 일정한 유동이 픽 법칙(Fick's law)에 따라 유지된다.
[0057] 장치 중의 다공성 파티션은 세라믹(예컨대 알루미나 또는 실리카), 금속(예컨대 소결된 티타늄 또는 스테인레스 강), 유기 폴리머(예컨대 폴리비닐리덴 플루오라이드 또는 셀룰로스 에스테르) 로 구성되거나 이들 매트릭스 2종 이상이 병렬된 구조를 가질 수 있다. 다공성 파티션(막이라고도 칭함)의 포어 크기는 약물의 가용성 형태가 막을 통해 확산할 수 있게 하면서, 불용성 약물을 저장소 내에 유지시킬 수 있도록 하는 크기로 선택된다. 예를 들어, 장치 내로 로딩되는 신경이완제의 과립화 염 형태의 최소 입자 크기가 20 마이크론일 경우, 5 마이크론 미만의 호칭 크기 배제(nominal size exclusion)를 갖는 막이 적합하다. 몇몇 구체예에서, 선택된 막 배치는 장치로부터의 양성자화 약물의 유출을 가능케 하지만, 녹지 않은 염 입자들을 유지하는데 충분히 제한적이다.
B. 약물 포뮬레이션
[0058] 리스페리돈 (다른 많은 항정신병 약물처럼 혈관-뇌 장벽을 넘어야 한다)이 유리염기로서 물에 극히 불용성임은 잘 알려져 있다. 이 때문에, 리스페리돈 은 단독으로는 약물 아웃풋의 치료 수준을 막을 통해 피키언(Fichian: 수동) 확산 시킬 정도로 충분한 농도 구배를 생성하지 못한다.
[0059] 몇몇 구체예에서는, 장치의 저장소 내에 비수용성 약물의 염 형태를 제공함으로써 이 문제를 해결한다. 예를 들어 리스페리돈 과 같은 비수용성 약물의 많은 유기 염들(예컨대, 락테이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 아세테이트) 및 많은 무기 염들(예컨대, 히드로클로라이드)은 매우 잘 용해되며 - 너무 잘 용해되서 장치로부터 급속히 빠져나감에 따라 장기간 이식가능한 장치의 설계 문제를 복잡하게 만들기도 한다. 처음에 물에 불용성인 산으로부터 기타 유기 염들(예컨대, 데카노에이트 또는 도데카노에이트)이 유도되는데, 결과적인 염들은 비수용성 약물의 유리염기보다 그다지 더 잘 녹지 않는다. 그러나, 비제한적인 예로서 5-8개의 탄소를 함유하는 단순 지방족 카르복실산을 포함하는 적은 범위의 유기산들은 물에 대한 베이스라인 용해도가 제한적이다 (그러나 측정할 수는 있음). 이러한 산들은 약물의 유리염기 형태에 비해 훨씬 크게 향상된, 마찬가지로 보통 수준의 베이스라인 용해도를 갖는 비수용성 약물의 염 형태를 생성한다. 이식에 적용하는데 있어서의 이들 염들의 이론적 장점은 매우 많지만, 그 중 몇 가지를 꼽자면 다음을 들 수 있다:
[0060] 1.) 이 부류의 직쇄 지방족 산들은 자연적으로 발생하며 안전한 독성 프로필을 가질 것으로 예상된다. 몇몇 경우, 적어도 하나의 분지쇄 산(예컨대, 2-프로필 펜탄산 또는 발프로산)은 저렴하면서도 환자에게 사용되도록 의도된 것보다 훨씬 높은 투여량에서도 환자에 의해 잘 관용되며 의약-등급 재료의 원료가 될 수 있다.
[0061] 2.) 약물 (예컨대, 리스페리돈)의 산 및 유리염기 형태는 장치 내로 로딩되기 전에 함께 반응되므로, 약동학적으로 비효율적이거나 이질적인 활성화 단계가 존재하지 않는다. 이러한 단계들은 혼합 효과에 민감하므로 역동적인 생체내 환경에서는 덜 재현가능한 아웃풋을 낸다.
[0062] 3.) 염의 밀도와 그의 압착성은 고정 용적의 장치 저장소 내로 로딩될 수 있는 염의 질량을 제한한다. 결과적으로, 약물과 그의 카운터이온 사이의 몰 질량비는, 의료적으로 유용한 기간 동안 약물의 치료 투여량을 공급할 정도로 충분한 약물 당량이 장치 내에 압착될 수 있을 정도로 충분히 높아야 한다. 이러한 요건으로 인해, 저장소의 제한된 내부 용적으로부터 리스페리돈 을 그 질량만큼 대체할 보다 큰 크기의 산의 사용이 배제된다.
[0063] 4.) 이들 "특수한(privileged)" 염들의 과당량(excess equivalents)은 장치 내로 효과적으로 로딩되어 "희생적 염(sacrificial salt)" 효과를 통해 3-6개월에 걸쳐 치료적 투여량 범위를 장기간 방출시키게 한다. 약한 유기산으로부터 형성된 염들은 장치 내부의 유입 완충 성분들과 반응하여 외부 및 양성자화 약물의 최초 pKa에 비해 상대적으로 우호적인 산성 pH를 유지하는 듯하며; 이러한 시나리오에서, 용해염의 어떤 분획은 부형제로서 작용하여 나머지 분획의 방출을 추진한다. 이 효과는 소량의 약물(예컨대, 리스페리돈)이 외부환경으로 빠져나가지 않고, 장기간 동안 약물 저장소 내에 침전/결정화될 것을 요구한다. 이와 같은 "희생적 염" 효과는 다른 부형제들의 부재 하에서 아웃풋을 제고하고 효과적인 농도 구배를 개선함으로 해서, 픽 법칙에 의한 약물의 확산 형태의 방출율을 개선시켜준다.
[0064] 5.) 유기산 중의 탄화수소 사슬 길이을 변화시키고/변화시키거나 적절한 관능기를 포함시킴으로써, 결과적인 약물의 염 형태의 용해도를 광범위하게 조정하는 것이 가능하다. "특수한 염들"은 용해된 약물종들의 농도를 유리염기 단독의 경우 달성가능한 것보다 훨씬 높게 해주며, 약물 등가물이 장치를 빠져나감에 따라 합리적으로 일정한 pH와 용해율을 유지시켜준다.
[0065] 6.) 염들의 혼합물들을 혼합하여 방출율과 기간을 개선할 수 있다.
[0066] 따라서, 일 구체예에서, 장치의 저장소 내에 함유된 약물 포뮬레이션은 항정신병 제제의 염이다. 제제의 염은 카운터이온을 포함하고, 일 구체예에서, 카운터이온은 5-8개의 탄소 원자를 갖는 지방족 카르복실산을 포함한다. 지방족 카르복실산은 탄소 직쇄, 분지쇄 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 지방족 카르복실산의 비제한적인 예로는 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄사 및 이들의 혼합물을 들 수 수 있다. 일 구체예에서, 카르복실산은 관능기가 없는 카르복실산에 비해, 신경이완제의 염 형태의 수용성을 더 증가시키는 관능기를 포함할 수 있다.
[0067] 예시적인 염들은 신경이완제의 유리염기를 병용가능한 유기 용매 중에서 5-8개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산과 반응시킴으로써 제조된다. 5 내지 8개의 탄소를 갖는 카르복실산은 명시된 수의 탄소 원자 (즉, C5-C8는 5 내지 8개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 포화 또는 불포화되거나, 분지쇄, 직쇄 또는 환형일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 카르복실산은 펜탄산(발레르산), 헥산산(카프로산), 헵탄산(에난트산), 또는 옥탄산(카프릴산)과 같은 직쇄 카르복실산이다. 카르복실산은 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 또는 적어도 8개의 탄소 및 9개 미만의 탄소 원자 및 만델산과 같은 결과적인 염의 수용성과 결정성을 증가시키도록 의도된 관능기를 1개 이상 함유할 수 있다.
[0068] 일 구체예에서, 신경이완제의 선택된 염의 건조 분말이 로딩된 조장소를 표준 동결건조기에 넣고 바이알을 진공 밀봉한다. 사용 직전에, 바이알에 적절한 멸균 버퍼를 도입하여 분말을 수화시킨다; 버퍼를 저장소로 배수시켜 분말을 현장(in situ)에서 수화시킨다. 시험관내에서 버퍼에 포함시켜 생체내 이식되면, 저장소의 한쪽 또는 양쪽 말단에 위치된 다공성 파티션을 통한 확산에 의해 약물이 저장소로부터 치료적 투여율로 방출되는데, 이러한 치료적 투여율은 리스페리돈 으 경우 0.8-2.5 mg/일이다. 장치는 2-6개월의 기간에 걸쳐 일정 속도로 약물을 전달할 수 있다.
C. 예시적인 장치 및 치료 방법
[0069] 항정신병 제제의 염 형태의 지속 방출을 입증하기 위하여 수행된 연구를 실시예 1-9에 설명하였다. 이 연구에서, 리스페리돈 은 모델 항정신병 제제로 사용되었고, 이 제제의 염 형태를 실시예 1에 설명된 바와 같이 제조하였다. 제제의 염 형태를 약물 전달 장치의 저장소에 로딩시킨 다음, 실시예 2에 설명된 공정에 의해 다공성 파티션 또는 막으로 밀봉하였다. 이 장치를 시험관내 분석(실시예 3)하거나 또는 래트를 이용하여 생체내 분석하였다.
[0070] 비교예 4는 시험관내 리스페리돈 방출을 약물의 유리염기 형태와 약물의 부타노에이트, 벤조에이트, 발프로에이트 및 타르트레이트 염을 포함하는 장치로부터 측정한 연구 결과를 설명한 것이다. 리스페리돈 타르트레이트의 방출(사각형) 및 리스페리돈의 유리염기 형태의 방출(다이아몬드형)을 도 1에 도시하였다. 이 도면에 나타난 바와 같은 치료창은 부작용을 최소화하면서 리스페리돈 이 치료효능을 나타내는데 필요한 상한 및 하한 농도를 나타내는 것으로, 0.8 mg/일 내지 2.5 mg/일이다. 타르트레이트 염의 아웃풋이 약물의 유리염기 형태의 아웃풋보다 더 크기는 하지만, 두 가지 형태 모두의 방출은 지속 치료에 필요한 수준을 훨씬 밑돈다(0.8 mg/일).
[0071] 리스페리돈의 다른 염 형태들, 발프로에이트, 벤조에이트 및 부티레이트를 포함하는 장치로부터 리스페리돈의 방출을 도 2에 도시하였다. 이 약물의 타르트레이트 형태의 경우와 같이, 리스페리돈 부티레이트(사각형) 및 리스페리돈 벤조에이트(삼각형)가 충전된 장치로부터의 리스페리돈의 방출은 30일 이상의 소망되는 기간 동안 약물의 치료적 수준을 유지하기에는 불충분하다. 리스페리돈 발프로에이트(다이아몬드형)가 충전된 장치로부터의 리스페리돈 방출은 초기에는 치료창의 소망되는 상한 농도를 초과하다가 시험관내 테스트 약 40일 경과 무렵에는 소망되는 하한 농도 밖으로 하락하였다. 도 2에 제시된 데이터는 리스페리돈 발프로에이트, 리스페리돈 벤조에이트 및 리스페리돈 부티레이트가 충전된 장치로부터의 리스페리돈의 시험관내 방출이 40일이 채 지나기도 전에 최소 치료 농도 미만으로 저하함에 따라, 정신분열병 및 양극성 장애를 앓는 환자들의 장기간 유지 치료법으로는 임상적으로 거의 가치가 없음을 가리킨다. 뿐만 아니라, 리스페리돈 발프로에이트 및 리스페리돈 벤조에이트 장치의 아웃풋 패턴은 만일 생체내 사용될 경우 안전에 유해한 문제를 일으킬 수 있다. 두 가지 모두의 경우 아웃풋은 하락 전 높은 수준으로 상승하였다. 이러한 스파이크는 부작용을 일으킬 수 있고 치료 수준 미만으로의 급락을 야기할 수 있다. 리스페리돈 부티레이트가 충전된 장치로부터의 리스페리돈 아웃풋은 단지 며칠간만 치료적 수준을 달성하였을 뿐이므로, 본 발명에서 가능한 장기간 유지에는 불충분할 것이다.
[0072] 실시예 5에는 리스페리돈 펜타노에이트, 리스페리돈 헥사노에이트, 및 리스페리돈 옥타노에이트의 포뮬레이션을 이용하여 제조된 장치에 대한 또 다른 연구 결과가 설명되어 있다. 장치로부터 리스페리돈의 시험관내 방출을 측정하여 그 결과를 도 3 및 도 4에 도시하였다. 리스페리돈 헥사노에이트(다이아몬드형) 및 리스페리돈 옥타노에이트(원형)를 함유하는 장치로부터의 리스페리돈의 시험관내 방출은 적어도 약 30일의 기간, 및 또 다른 구체예에서 30일 이상 또는 60일 이상 동안 치료적 농도창 (0.8 mg/일 내지 2.5 mg/일) 내에서 유지된다(도 3). 도 4는 리스페리돈 펜타노에이트가 로딩된 장치로부터의 시험관내 아웃풋이 최초 2주일 동안은 치료창을 약간 상회하다가 그 후에는 리스페리돈의 방출이 적어도 약 60일의 기간 동안 일정하게 영차방출 됨을 보여준다.
[0073] 리스페리돈의 헥산산 염인, 리스페리돈 헥사노에이트를 함유하는 장치로부터의 리스페리돈의 방출을 측정하기 위해 부가적인 시험관내 연구를 수행하였다 (실시예 6). 리스페리돈 헥사노에이트가 각기 로딩되어 있는, 장치 번호 172, 180, 360 및 374로 동정된 4개의 장치로부터의 리스페리돈의 시험관내 방출을 실시예 3에 설명된 시험관내 방출 분석법을 이용하여 90-100일 동안 측정하였다. 도 5에 방출 데이터를 도시하였는데, 도 5로부터 리스페리돈의 염 형태 (예컨대, 리스페리돈 헥사노에이트)를 포함하는 장치들이 적어도 약 30-60일의 기간 동안, 또는 적어도 30-90일의 기간 동안, 치료적 투여량 또는 수준에서 리스페리돈의 영차 방출을 달성함을 알 수 있다.
[0074] 실시예 7에 설명된 또 다른 연구에서는, 리스페리돈 헥사노에이트를 포함하는 장치를 제조하고 리스페리돈의 시험관내 방출을 실시예 3에서 설명된 시험관내 방출 분석법을 이용하여 6개월 동안 측정하였다. 결과를 도 6에 나타내었다. 신경이완제 리스페리돈의 염 형태(여기서 염 형태는 헥산산 카운터 이온을 포함한다)를 포ㅎ마한느 장치는 리스페리돈을 6개월 동안 일정하게, 실제로 영차율로 방출한다. 따라서, 일 구체예에서, 신경이완제의 염 형태가 1-6개월, 또는 2-6개월, 또는 3-6개월의 기간 동안 그 신경이완제의 지속적이고, 실질적인 영차 방출율을 제공할 수 있도록 선택된 카운터이온을 갖는 것인, 신경이완제의 염 형태를 포함하는 장치가 제공된다.
[0075] 약물 저장소에 리스페리돈의 헥사노에이트 및 펜타노에이트 형태를 갖는 포뮬레이션을 함유하는 장치들을 제조하고 이를 래트에 피하 이식하여, 생체내 방출을 측정하였다 (실시예 8). 소정 시점에서 꼬리 정맥을 통해 약동학 샘플을 위한 혈액을 채취하고 (실시예 8의 표 참조), 리스페리돈 및 9-히드록시리스페리돈 농도를 측정하기 위해 혈장을 분석하였다. 매 시점마다 혈장 농도를 초기 체중에 대해 정규화하고 시간에 대해 플로팅하였다. 그 결과를 도 7-8에 도시하였다.
[0076] 도 7은 리스페리돈 헥사노에이트가 로딩된 장치가 이식된 래트에 있어서 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈의 혈장 농도를 나타낸다. 4시 시점에서 약물의 소규모 파열에 이어, 활성 모이어티(리스페리돈 플러스 9-OH 리스페리돈)의 혈장 농도는 장치 제거 무렵인 약 4개월의 기간 동안 일정하게 유지되었다(약 20 ng/mL의 농도로). 장치 제거 직후, 혈장 수준은 LLQ(0.5 ng/mL) 미만으로 급락하였다.
[0077] 도 8은 리스페리돈 펜타노에이트를 함유하는 장치가 이식된 래트에 있어서의 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈의 혈장 농도를 나타낸다. 약물의 이러한 염 형태를 함유하는 장치들은 60일이 넘는 기간 동안 활성 모이어티 (리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈)의 일정한 혈장 수준을 제공한다.
[0078] 도 9는 동일한 포뮬레이션(리스페리돈 헥사노에이트)과 동일한 장치 배치를 포함하는 장치들에 있어서 시험관내 방출과 생체내 방출의 상관성을 비교 도시한 플롯으로서, 리스페리돈의 생체내 방출(삼각형)은 ng/mL로, 그리고 리스페리돈의 시험관내 방출(사각형)은 시간에 대한 함수로서 나타내었다. 시험관내 방출 데이터는 도 5에서 번호 180으로 표시된 장치로부터의 결과이고, 생체내 약동학 데이터는 동일한 포뮬레이션과 배치를 가지며 도 7에 제시된 래트 내로 이식된 장치로부터 측정된 것이다. 시험관내/생체내 상관관계를 나타내는 2개의 곡선들 간에는 어떤 상관성이 있다. 이러한 관계는 시험관내 방출 분석이 이 조합 장치의 생체내 작동과 연관이 있고, 시험관내 방출 데이터로부터 유도된 생체내 장치 성능을 예측하는데도 가치가 있음을 나타내는 것이다.
[0079] 전술한 내용에 기초하면, 본 명세서에 설명된 장치는 비수용성 약물의 지속 전달에 이용될 수 있음이 분명하다. 일 구체예에서, 비수용성 약물은 정신질환을 앓는 대상자들을 치료하는데 사용되는 항정신병 제제 (신경이완제)이다. 정신분열병, 양극성 장애, 정신병적 우울증, 또는 뚜렛 증후군과 같은 정신 질환을 앓는 대상자들을, 비수용성 약물의 염 형태를 포함하는 장치를 피하 이식함으로써 치료하는데, 여기서 상기 약물의 염 형태는 1-6개월 또는 2-6개월 또는 3-6개월의 장기간 동안 약물을 일정하게, 실질적으로 영차 방출한다.
실시예
[0080] 다음 실시예들은 본 명세서에 설명된 조성물과 방법의 특정 구체예 및 측면을 입증하고 설명하기 위한 것들로서, 청구범위가 이러한 실시예 범위로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
치료 제제의 염 형태의 제조
[0081] 리스페리돈(1.231 g.; 3 mmol)을 최소량 (약 5 mL)의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액에 적절한 지방족 산의 3 mmol 분주액 (예를 들어, 348.5 mg 또는 0.375 mL의 헥산산)을 첨가하였다. 얻어진 용액이 맑아질 때까지 트랜스퍼 피펫으로 혼합한 다음, 증발시켜 목적하는 염을 수득하였다. 고결정성 염(예컨대, 헥사노에이트)의 경우, 얻어진 고체를 먼저 막자와 사발로 분쇄한 다음 체로 쳐서 약 20-100 ㎛ 입자로 이루어진 분말을 수득한 다음 진공건조하여 미량의 부가적인 용매를 제거하였다. 연질의 반결정성 염 (예컨대, 옥타노에이트 또는 2-프로필펜타노에이트 [발프로에이트])의 경우, 얻어진 혼합물을 페이스트로서 장치에 직접 로딩시켰다. 적절한 용매에서 리스페리돈 염기를 화학량론적 양의 2,3-디히드록시숙신산과 조합시킨 다음 진공 하에 용매를 제거하여 리스페리돈 타르트레이트를 만들었다.
실시예 2
제제의 염 형태의 약물 전달 장치 내로의 로딩
[0082] 실린더형 티타늄 금속 스톡(Sorenson Precision, Inc., Goleta, CA)을 라딩(lathing) 및 천공함으로써 외경(outer diameter: OD)이 5.4 mm이고, 내경(inner diameter: ID)이 3.7 mm이며 길이가 40 mm인 실린더형 티타늄 저장소들을 만들었다. 각 저장소의 외경(각 말단 5.5 mm)을 4.95 mm의 OD가 되도록 추가로 라딩시켜 엔드캡의 압입을 위한 수용 표면(receptive surface) 역할을 하게 하였다.
[0083] OD 5.54 mm, ID 4.94 mm 및 길이 6.10 mm인 저장소 캡들을 고체 PEEK 재료로부터 밀링하였다. ID가 3.7 mm인 1 mm 립을 캡의 한쪽 말단에 병합시켜 압입공법이 수행되는 동안 막 적층체(memtrane stack) 및 o-링을 유지시키는 역할을 하게 하였다. 티타늄과 PEEK은 두 가지 모두 생체적합한 것으로 알려져 있다. 티타늄 저장소와 플라스틱 캡 양자 모두를 먼저 수성 세제와 에탄올로 세척한 다음, 장치를 조립하기 전에 신중하게 건조시켰다.
[0084] 캡 티타늄 저장소의 한쪽 말단에서 캡을 손으로 누름으로써, 각 저장소를 한쪽 말단에서 오픈 폴리에테르 에테르 케톤(polyether ether keton: PEEK), 실리콘 O-링 및 다공성 파티션으로 캡핑하였다. 다공성 파티션은 포어 크기가 5 마이크론 미만인 소결된 티타늄 프릿이었다.
[0085] 캡이 한 개 씌워진 장치를 칭량하고 통상적인 실험용 저울에서 장치 무게를 공제하였다. 각 장치의 오픈 말단을 소형 깔때기에 끼우고 시험하고자 하는 약물의 각각의 염 형태를 조금씩 (약 10-50 mg) 저장소 내로 로딩하였다. 필요한 경우에는, 고체의 각 첨가분을 다음 첨가에 앞서 저장소 바닥까지 다져넣었다. 특정 표적 로딩량이 달성될 때까지 (대체로 약 250-500 mg) 이 공정을 반복하였다. 이어서 충전된 저장소를 밀봉된 PEEK 캡 또는 장치의 첫번째 말단에 사용된 것과 동일한 캡 배치를 이용하여 캡핑하였다 (전술 내용 참조).
[0086] 조립된 장치를 칭량한 다음 맞춤형 진공 수화기(vacuum hydrator) 내로 로딩하였다. 장치를 30분 이상 진공 (<0.5 torr) 처리함으로써 각 장치 내의 공역(air space)을 소개시켰다. 이어서 적어도 1 시간 동안 장치에 대기압보다 5-10 psi 높은 배압을 가하여 인산염-완충염수 (pH 7.4)를 장치에 후방-충전하였다(back-filled). 이어서 장치를 수화 장치로부터 회수하고, 여분의 플루이드를 티슈로 닦아낸 다음, 칭량하고, 약물 아웃풋 분석을 위해 버퍼를 함유하는 페트리 디쉬로 옮겼다 (전술 내용 참조).수화 단계의 성공 여부를 수화 전후의 질량 증가를 측정함으로써 알아내었다.
실시예 3
시험관내 방출 분석
[0087] 수화(실시예 2) 후에, 각 장치를 13 mL의 얼(Earle's) 밸런스 염 용액 플러스 0.02% 소듐 아자이드를 함유하는 표지된 페트리 디쉬로 옮겼다. 이 디쉬를 pCO2 조정된 인큐베이터에 넓어서 평균 버퍼 pH를 7.4로 하였다. 대략 1일 1회, 디쉬를 인큐베이터로부터 꺼냈다. 각 디바이스를 등가량의 버퍼를 함유하는 새로운 디쉬로 옮긴 다음 인큐베이터에 되돌려놓았다.
[0088] 보유된 수용(receiving) 버퍼 샘플을 3.0 mL의 0.1 M HCl로 산성화시킨 다음 약 1 시간 동안 정치시켰다. 각 샘플의 분주액(대체로 100 ㎕)을 100 ㎕의 0.1 M HCl 희석물과 함께 UV-투과성 96 웰 플레이트의 단일 웰로 옮겼다. 도말 후, 각 웰의 흡수도를 분자 장치 분광광도계를 이용하여 270 nm에서 기록하였다. 흡수도를 표준 곡선과 비교함으로써 농도(및 궁극적으로는 하루 아웃풋 질량)으로 변환시켰다. 기기의 선형 범위를 벗어나 흡수된 샘플을 희석하고 적절히 재판독하였다.
비교예 4
리스페리돈의 염 형태를 포함하는 장치
[0089] 리스페리돈 유리염기의 부타노에이트, 벤조에이트, 발프로에이트 및 타르트레이트 염을 실시예 1에 설명된 바와 같이 만들어서 실시예 2에 상세히 설명된 장치의 저장소에 로딩하였다. 이들 3 가지 조제물의 시험관내 방출을 실시예 3에 설명된 바와 같이 측정하였다. 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도면에 도시된 바와 같이, 그리고 전술한 바와 같이, 리스페리돈 타르트레이트의 방출율은 치료를 지속하는데 필요한 수준을 훨씬 밑돌았다(0.8 mg/일). 약물의 발프로에이트, 벤조에이트 및 부티레이트 염 형태의 시험관내 방출은 40일이 채 되지 않아 최소 치료 농도 미만으로 급락하였고 따라서 정신분열병 및 양극성 장애를 앓는 환자들의 장기간 치료법에 사용되기에는 임상적 가치가 거의 없다.
실시예 5
리스페리돈의 염 형태를 포함하는 장치
[0090] 리스페리돈 유리염기의 펜타노에이트, 헥사노에이트, 및 옥타노에이트 염들을 실시예 1에 설명된 바와 같이 만들고 실시예 2에 설명된 바와 같은 공정에 따라 장치의 저장소에 로딩시켰다. 장치로부터의 리스페리돈의 시험관내 방출을 실시예 3에 설명된 바와 같이 측정하고 그 결과를 도 3 및 도 4에 제시하였다. 헥사노에이트 및 옥타노에이트 염의 시험관내 방출은 ≥60일 동안 치료 농도 창 범위(0.8 mg/일 내지 2.5 mg/일) 내에서 유지되었다. 리스페리돈 펜타노에이트가 로딩된 장치로부터의 시험관내 아웃풋은 처음 2주일 동안 치료창을 약간 웃돌았으며 그 후 아웃풋은 ≥60일까지 치료창 범위 내에서 감소하였다 (도 4).
실시예 6
리스페리돈의 염 형태를 포함하는 장치
[0091] 실시예 1 및 2에서 설명된 바와 같이 제조 및 로딩된 리스페리돈 헥사노에이트 분말을 함유하는 4그룹의 이식 장치들 (172, 180, 360 및 364로 표시됨)을 실시예 3에 설명된 시험관내 방출 분석법을 이용하여 90-100일 동안 시험관내 방출시켰다. 시 험관내 방출 결과를 도 5에 나타내었다. 이들 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 장치는 리스페리돈을 ≥90일 동안 치료 범위 내에서 방출하였다.
실시예 7
리스페리돈의 염 형태를 포함하는 장치
[0092] 실시예 1 및 2에 설명된 바와 같이 제조 및 로딩된 리스페리돈 헥사노에이트 분말을 함유하는 이식 장치들을 실시예 3에 설명된 바와 같은 시험관내 방출 분석법을 이용하여 6개월 동안 시험관내 분석하였다. 시험관내 분석 결과를 도 6에 나타내었다. 이들 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 장치는 리스페리돈을 6개월 동안 치료 범위 내에서 일정한 속도로 방출하였다.
실시예 8
생체내 약동학
[0093] 리스페리돈 헥사노에이트 및 리스페리돈 펜타노에이트의 염들의 분말 중간체를 실시예 1에 설명된 바와 같이 제조하였다. 실시예 2에 설명된 바와 같이 무균 조건 하에서 290-300 mg의 리스페리돈 헥사노에이트 또는 리스페리돈 펜타노에이트 분말을 장치에 충전시켰다.
[0094] 초기 체중이 약 250-280 그램인 6마리의 수컷 스프라그 다울리종 래트들 (Charles River; Hollister, CA)에게 피하 이식편으로서 장치를 투여하였다. 이 연구는 동물복지법 규정(9CFR)의 최종 규칙의 해당되는 모든 섹션과, 인간 위생 실험용 동물의 이용에 대한 공중보건 서비스 정책, 실험 동물의 관리 및 이용을 위한 지침에 따라 수행되었다. 이식 기간은 119일이었다. 모든 동물들을 칭량하고 털을 클립으로 고정하여 투여량을 투여하기 전에 등쪽 부분으로부터 제모하였다. 모든 동물들을 인덕션 챔버를 통해 이소플루란으로 마취하고 이소플루란 흡입기 (1-3%) 및 기화기를 이용하여 적절한 마취 플레인으로 유지하였다. 동물의 등 부분을 적절한 스크럽 및 에탄올로 처리하여 이식을 위한 준비를 하였다. 이식 과정에는 무균 기술이 이용되었다. 피부를 작게 절개하고 멸균 이식 도구를 이용하여 등의 피하층에 하나의 장치 이식편을 살살 위치시켰다. 투여 후, 피부 절개부를 멸균 봉합사로 봉합하였다. 동물에게 적절한 투여량의 진통제(하기 표 참조)를 투여하고 회복시켰다.
[0095] 4시간(제118일) 및 24-시간(제119일) 이식편 제거후 시점을 약동학 시퀀스의 최종 시점(종시점:terminal time points)으로 하고 샘플 채취를위해 심장에 천공하였다. 채혈 후 동물들을 안락사시켰다.
[0096] 모든 동물들을 활력 및 일반적인 건강 징후 관찰을 위해 적어도 하루 한번 관찰하였다. 감염 또는 국소반응 징후가 있는지 알아보기 위해 하루에 적어도 한 번 이식 개소를 관찰하였다. 검사 시편 투여 당일에 체중을 측정하고 그 후에는 일주일 단위로 측정하였다.
[0097] 약동학 샘플용 혈액을 하기 표에 제시된 스케듈에 따라 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 각 시점에서 대략 0.8 내지 1.0 mL 용량의 혈액을 채혈하고, EDTA를 함유하는 진공채혈관에 넣은 다음 프로세싱 전까지 젖은 얼음 상에서 유지시켰다. 혈장 준비를 위해, 시험관을 수차례 거꾸로 가볍게 흔들어 혼합하고 약 2800 rpm (~1000 x g)에서 15분간 냉장 (약 2-8℃) 원심분리하였다. 혈장을 대략 동등량의 2개의 분주액으로 나누고 저장을 위해 표지된 스크류-톱 시험관들로 옮긴 다음 분석실험실로 이송시키기 전까지 약-60℃ 내지 -80℃에서 유지시켰다.
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[0098] 관찰 118일 후, 모든 동물들을 케타민/자일라진/아세프로마진의 칵테일(1.0 mL/kg IM)로 마취시켰다 per Pacific Biolabs, Inc. SOP. 무균 기술을 이용하여, 이식 개소를 다시 열고 이식 부위의 사진을 찍었다. 이식편 제거 4시간 및 24시간 후에 출혈이 일어났다. 모든 관찰결과를 기록하였다. 이식 개소를 시험하자 어떠한 감염이나 또는 기타 악성 조직 반응의 징후도 나타나지 않았다. 리스페리돈 펜타노에이트가 로딩된 장치의 경우, 동일한 프로토콜을 수행하고 혈장 활성 모이어티 (리스페리돈 플러스 9-히드록시리스페리돈) 농도를 제91일까지 측정하였다. 외식(explantation) 후 혈장 농도를 측정하였다.
[0099] 활성 모이어티 (리스페리돈 + 9-OH 리스페리돈)의 바이오분석 측정을 래트의 혈장 중 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈을 분해하도록 검정된 LCMS 방법을 이용하여 Integrated Analytical Solutions (Berkeley, CA)에 따라 수행하였으며, 각 피검물에 있어서 정량하한(lower limit of quantitation: LLQ)은 0.5 ng/mL였다.
[0100] 혈장 농도를 매 시점마다 초기 체중에 대해 정규화시키고 시간에 대해 나타내었다. 결과를 도 7-8에 나타내었다. 4 시간 시점에서 약물을 소규모 파열시킨 후, 활성 모이어티 (리스페리돈 플러스 9-OH 리스페리돈)의 혈장 수준은 118일 동안 약 20 ng/mL로 일정하게 유지되었다(도 7, 8). 장치 제거 후, 혈장 수준은 LLQ (0.5 ng/mL) 미만으로 급락하였다.
실시예 9
시험관내-생체내 상관관계
[0101] 도 9에서, 도 5에서 180번으로 표시된 장치로부터의 시험관내 방출 데이터를 도 7에 제시된 래트 내로 이식되고 동일 포뮬레이션 및 배치를 갖는 장치로부터 측정된 생체내 약동학 데이터와 비교한다. 이로부터 알 수 있는 바와 같이 시험관내/생체내 상관관계를 나타내는 2개의 곡선들 간의 유의적인 상관관계가 존재한다. 이러한 관계는 시험관내 방출 분석법이 이 조합 장치의 생체내 작동에 있어서도 타당하며, 시험관내 방출 데이터로부터 유도된 장치의 생체내 성능을 예측하는데 가치가 있고 장치의 정밀도와 공정 최적화를 평가하는데 있어서 규제 당국에 의해 좋게 평가된다.
[0102] 몇몇 예시적인 측면 및 구체예들이 위에서 논의되었으나, 통상의 기술자는 이들의 특정한 변형, 치환, 부가 및 서브컴비네이션도 인식할 것이다. 따라서, 첨부된 특허청구범위는 본원발명의 진정한 정신과 범위를 감안할 때 이러한 모든 변형, 치환, 부가 및 서브컴비네이션을 포괄하는 것이다.

Claims (20)

  1. 저장소를 규정하는 비침식성, 비다공성 하우징 부재로서, 서로 반대되는 제1 말단과 제2 말단을 갖는 것인 하우징 부재;
    상기 하우징 부재 내에 위치된 다공성 파티션; 및
    상기 저장소 내에 함유된, 신경이완제의 염 형태로 구성된 약물 포뮬레이션으로서, 신경이완제의 염 형태는 상기 약물 포뮬레이션이 수화될 경우 신경이완제가 적어도 약 30일의 기간 동안 신경이완제의 치료 투여량을 제공하는 방출율로 방출될 수 있도록 하는 농도로 신경이완제를 저장소에 제공할 수 있는 것인 약물 포뮬레이션
    을 포함하는 약물 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서, 신경이완제는 리스페리돈, 9-히드록시리스페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 아세나핀, 할로페리돌 또는 아리피프라졸인 것인 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 신경이완제의 염 형태는 카운터이온을 포함하고 상기 카운터이온은 5-8개의 탄소 원자를 갖는 지방족 카르복실산을 포함하는 것인 장치.
  4. 제3항에 있어서, 지방족 카르복실산은 탄소 직쇄, 분지쇄 또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 장치.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 카르복실산은 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 장치.
  6. 제3항에 있어서, 카르복실산은 관능기가 포함되지 않은 카르복실산에 비해, 신경이완제의 염 형태의 수용성을 증가시키는 관능기를 포함하는 것인 장치.
  7. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경이완제의 염 형태는 리스페리돈 옥타노에이트, 리스페리돈 헥사노에이트 또는 리스페리돈 펜타노에이트인 것인 장치.
  8. 제7항에 있어서, 치료 투여량은 약 0.8-2.5 mg/일이고 리스페리돈은 장치로부터 약 2-6개월의 기간 동안 방출되는 것인 장치.
  9. 제8항에 있어서, 리스페리돈은 실제로 영차방출율로 방출되는 것인 장치.
  10. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 다공성 파티션은 하우징 멤버의 한쪽 또는 양쪽 말단에 위치하는 것인 장치.
  11. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 하우징 부재는 실린더형 티타늄 튜브이고 다공서어 파티션은 저장소의 양 말단에 위치하는 것인 장치.
  12. 치료를 필요로 하는 대상자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 장치를 이식하는 것을 포함하는, 신경이완제를 장기간 전달하기 위한 방법.
  13. 항정신병 제제를 사용 환경에 전달하는 방법으로서:
    항정신병 제제의 염 형태를 포함하는 장치를 제공하되, 여기서 상기 제제의 염 형태는 상기 제제의 수용형 형태의 농도를 실제로 일정하게 유지시키는데 효과적임으로 해서 적어도 30일 동안 사용 환경으로 상기 제제를 실제로 영차 방출시키는 것인, 항정신병 제제를 사용 환경에 전달하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 항정신병 제제는 리스페리돈, 9-히드록시리스페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 아세나핀, 할로페리돌 및 아리피프라졸로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 항정신병 제제의 염 형태는 카운터이온을 포함하고, 상기 카운터이온은 5-8개의 탄소 원자를 갖는 지방족 카르복실산인 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 지방족 카르복실산은 탄소 직쇄, 분지쇄 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 카르복실산은 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항정신병 제제의 염 형태는 리스페리돈 옥타노에이트, 리스페리돈 헥사노에이트 또는 리스페리돈 펜타노에이트인 것인 방법.
  19. 제13항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항정신병 제제는 60일 이상의 기간 동안 사용 환경 내로 방출되는 것인 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 사용 환경은 인간 대상자의 피하 구역인 것인 방법.
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