JPH06100439A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

経皮吸収貼付剤

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JPH06100439A
JPH06100439A JP24928592A JP24928592A JPH06100439A JP H06100439 A JPH06100439 A JP H06100439A JP 24928592 A JP24928592 A JP 24928592A JP 24928592 A JP24928592 A JP 24928592A JP H06100439 A JPH06100439 A JP H06100439A
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JP
Japan
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percutaneous
acid
estradiol
adhesive
acrylate
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JP24928592A
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English (en)
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Mitsuhito Mano
光仁 真野
Masayuki Hashimoto
真幸 橋本
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Sekisui Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sekisui Chemical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、エストラジオール及びそのエステ
ル体の高い放出性を維持しつつ長期間均一に供給するこ
とができ、しかも単位面積当たりの経皮吸収率が高く貼
付面積が小さくて済む経皮吸収貼付剤を提供することを
目的とする。 【構成】 本発明の経皮吸収貼付剤は、支持体の一面
に、アクリル系粘着剤、経皮吸収促進剤、クロスポビド
ン並びにエストラジオール又はそのエステル体からなる
基剤が積層されてなる。 【効果】 本発明の経皮吸収貼付剤により、エストラジ
オール及びそのエステル体の高い放出性能を維持しつつ
長期間均一に供給することができる。また、経皮吸収促
進剤並びにクロスポビドンが基剤中に含有されているの
で、単位面積当たりの経皮吸収率が高く貼付面積が小さ
くて済む。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、エストラジオール及び
そのエステル体の経皮吸収貼付剤に関し、詳しくは、基
剤にクロスポビドンとエストラジオール及びそのエステ
ル体を含有している経皮吸収貼付剤に関する。
【0002】
【従来の技術】エストラジオール及びそのエステル体
は、女性ホルモンの一つであり、従来更年期障害、月経
異常等の症状を呈する女性患者に投与されていた。しか
るに、上記薬物は肝臓での代謝率が高いので、経口投与
する場合体内での利用率が著しく低下する。このため、
注射による投与が一般的であるが、血中濃度は一時的に
上昇するものの、長時間持続しないので徐放性製剤化が
望まれていた。徐放性製剤としては経皮吸収型のものが
適当であると考えられるが、皮膚は体内への異物の侵入
を防ぐ生体防御機能を有するので、充分な経皮吸収率を
得ることは困難であった。
【0003】近年、上記エストラジオール及びそのエス
テル体の経皮吸収率を改善すべく、種々の経皮吸収貼付
剤が提案されている。例えば、特開昭61−15532
1号公報には、支持体上にエストラジオールを含有する
粘着剤層が形成された貼付剤が提案されている。上記粘
着剤は、ゴム、粘着性樹脂並びにガラクトマンナン等の
水中で膨潤するポリマー等を主成分としている。この製
剤は、一定期間比較的安定して薬物供給することはでき
るものの、薬物の放出性能としては未だ充分ではなかっ
た。
【0004】又、特開平2−233617号公報には、
エストラジオールの経皮吸収率を改善するために、経皮
吸収促進剤として乳酸を用いた製剤が提案されている。
この製剤は、上記特開昭61−155321号公報に提
案された製剤よりは、高い経皮吸収率が得られるもので
あるが、単位面積当たりの経皮吸収率が更に高く貼付面
積が小さくて済む製剤が望まれていた。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の点に
鑑み、エストラジオール及びそのエステル体の高い放出
性能を維持しつつ長期間均一に供給することができ、し
かも単位面積当たりの経皮吸収率が高く貼付面積が小さ
くて済む経皮吸収貼付剤を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明で使用される支持
体としては、薬物が不透過性又は難透過性のものであっ
て柔軟なものが好ましく、例えば、酢酸セルロース、エ
チルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウ
レタン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ
ブチレンテレフタレート、エチレン−酢酸ビニル−一酸
化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸
化炭素共重合体等の樹脂フィルム、アルミニウムシート
等が使用され、これらの積層シートであってもよく、織
布や不織布と積層されてもよい。
【0007】本発明における基剤は、アクリル系粘着
剤、炭素数2〜10(カルボキシル基の炭素数を除く)
のヒドロキシカルボン酸及びジカルボン酸からなる群か
ら選ばれた一種以上の経皮吸収製剤、クロスポビドン並
びにエストラジオール及びそのエステル体からなる群か
ら選ばれた一種以上の薬物からなる。
【0008】上記アクリル系粘着剤とは、アルキル(メ
タ)アクリレートの重合体を主体とする粘着剤であっ
て、アルキル(メタ)アクリレートと共重合可能な官能
性モノマー、多官能性モノマー、ビニル化合物等との共
重合体であってもよい。
【0009】上記アルキル(メタ)アクリレートとして
は、例えば、ブチル(メタ)アクリレート、イソブチル
(メタ)アクリレート、ヘキシル(メタ)アクリレー
ト、オクチル(メタ)アクリレート、イソオクチル(メ
タ)アクリレート、デシル(メタ)アクリレート、イソ
デシル(メタ)アクリレート、ラウリル(メタ)アクリ
レート、ステアリル(メタ)アクリレート等が挙げられ
る。これらアルキル(メタ)アクリレートにおいて、ア
ルキル基の炭素数が少なくなると、凝集力は向上するも
のの粘着力が低下し、逆に炭素数が多くなると、粘着力
は向上するものの凝集力が低下するので、炭素数4〜1
8のものが好ましい。
【0010】上記アルキル(メタ)アクリレートと共重
合可能な官能性モノマーとしては、例えば、ヒドロキシ
エチル(メタ)アクリレート、ヒドロキシプロピル(メ
タ)アクリレート、(メタ)アクリル酸、ブチルマレー
ト、マレイン酸、クエン酸、無水マレイン酸、フマル
酸、クロトン酸、アクリルアミド、ジメチルアクリルア
ミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリ
ルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、ジアセトン
アクリルアミド、ジメチルアミノアクリレート等が挙げ
られる。これら官能性モノマーとの共重合により粘着剤
の凝集力が向上する。
【0011】また、上記アルキル(メタ)アクリレート
と共重合可能な多官能性モノマーとしては、例えば、
1,6−ヘキサングリコールジメタクリレート、テトラ
エチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプ
ロパントリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニル
トルエン、ジアリルフタレート、ジアリルマレート、ジ
アリルアジペート、ジアリルグリコレート、トリアリル
イソシアヌレート、ジエチレングリコールビスアリルカ
ーボネート等が挙げられる。これら多官能性モノマー
は、粘着剤の凝集力を向上させるために共重合されるも
のである。
【0012】更に、上記アルキル(メタ)アクリレート
と共重合可能なビニル化合物としては、例えば、エチレ
ン、塩化ビニル、プロピレン、アクリロニトリル、N−
ビニル−2−ピロリドン、酢酸ビニル、スチレン、α−
メチルスチレン、ブタジエン等が挙げられる。これらビ
ニル化合物により粘着剤の凝集力が向上する。
【0013】上記アクリル系粘着剤は、アルキル(メ
タ)アクリレートを主成分とするものであり、他の成分
は、必要とされる性能により適宜決定される。官能性モ
ノマーの場合、一般的には粘着剤中20重量%以下共重
合され、好ましくは1〜10重量%である。また、多官
能性モノマーの場合、一般的には粘着剤中0.005〜
0.5重量%共重合される。更に、ビニル化合物の場
合、一般的には粘着剤中50重量%以下共重合され、好
ましくは40重量%以下である。
【0014】中でも、2−エチルヘキシルアクリレート
45〜80モル%及びN−ビニル−2−ピロリドン20
〜55モル%を含む共重合体が好ましく、より好ましく
は、2−エチルヘキシルアクリレート55〜70モル%
及びN−ビニル−2−ピロリドン30〜45モル%を含
む共重合体である。
【0015】更に、上記アクリル系粘着剤に、粘着付与
剤、充填剤等が薬学的許容範囲内で添加されても良い。
【0016】前記経皮吸収促進剤としては、炭素数2〜
10(カルボキシル基の炭素数を除く)のヒドロキシカ
ルボン酸及びジカルボン酸からなる群から選ばれた一種
以上の経皮吸収促進剤が使用される。炭素数が11以上
になると、経皮吸収促進効果が低下するため炭素数2〜
10に限定されるのであり、例えば、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、
セバシン酸、フマル酸、マレイン酸等が挙げられる。中
でも、乳酸及びフマル酸が好ましい。
【0017】経皮吸収促進剤の添加量は、少量の場合に
は薬物の経皮吸収促進効果が不十分であり、逆に、多量
になると皮膚刺激性が高くなり過ぎると共に粘着剤との
相溶性が低下するので、一般的には基剤中1〜10重量
%添加され、好ましくは2〜8重量%である。
【0018】前記クロスポビドンは、米国 Pharmacopei
a NF XVII (公定書)にも記載されているように、N−
ビニル−2−ピロリドンの架橋ホモポリマーであり、1
1.0〜12.8重量%(無水状態)の範囲で窒素原子
を含む物質である。
【0019】市販されているクロスポビドンの例として
は、BASF社製のコリドンCL(登録商標)、コリド
ンCL−M(登録商標)、IPS社製のポリプラスドン
XL(登録商標)、ポリプラスドンINF−10(登録
商標)等が挙げられる。また、これら化合物の製造方法
は、米国特許第3759880号、第3933766
号、第3689439号、第4139688号及び第4
180633号各公報に掲載されている。
【0020】クロスポビドンは、水に対して適度の膨潤
性を示す。そのため、クロスポビドンを含有する製剤を
皮膚に投与した場合、汗等の水分を吸収して膨潤し、薬
物及び経皮吸収促進剤の放出性を向上させる。クロスポ
ビドンの添加量は、少量の場合には薬物及び経皮吸収促
進剤の放出促進効果が十分には得られず、逆に、多量に
なると粘着剤の貼付性が低下するため、基剤中に1〜5
0重量%添加されるのが好ましく、より好ましくは5〜
30重量%である。
【0021】本発明の経皮吸収貼付剤の薬効成分は、エ
ストラジオール及びそのエステル体からなる群より選ば
れた一種以上の薬物であり、エステルの種類としては、
安息香酸エステル、吉草酸エステル、プロピオン酸エス
テル等が挙げられるが、薬学上許容されるエステル体で
あれば特に限定されない。薬物の添加量は、減少すると
薬効が低下し、逆に、添加量が増加すると粘着剤の貼付
性が低下するので、通常基剤中に1〜30重量%添加さ
れ、好ましくは3〜20重量%である。
【0022】基剤層の厚さは、特に限定されるものでは
ないが、肉薄だと薬物を多量に添加しなければ薬効が得
られず、粘着剤の貼付性が低下する。逆に、肉厚だと製
剤中の薬物が有効に利用されなくなり、コストが掛かる
のみで性能の向上は望めない。よって、30〜100μ
mの厚さが好ましい。
【0023】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述の通
りであり、その製造方法としては、例えば、粘着剤、経
皮吸収促進剤、クロスポビドン及び薬物を混合して支持
体上に塗布し乾燥する方法、或いは剥離紙上に塗布し乾
燥した後支持体上に転写する方法等が用いられる。
【0024】
【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。以下
「部」とあるのは「重量部」を意味する。 (粘着剤A、Bの合成)表1に示した所定量(部)のモ
ノマー及び酢酸エチル(粘着剤Aでは98.8部、粘着
剤Bでは70.6部)を攪拌装置及び冷却装置付きセパ
ラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら6
0℃に昇温した。過酸化ラウロイル2.0部を酢酸エチ
ル100.0部に溶解した溶液を10分割してその1を
添加し、重合を開始して反応させ(粘着剤Aでは30時
間、粘着剤Bでは32時間)、粘着剤A(固形分30.
0重量%)、粘着剤B(固形分36.4重量%)をそれ
ぞれ得た。
【0025】
【表1】
【0026】(実施例1〜4、比較例1〜6)表2に示
した所定量の粘着剤、経皮吸収促進剤、クロスポビド
ン、エストラジオールをデゾルバーに供給し、固形分濃
度が25重量%となるようにエタノールを加えて攪拌
後、ボールミルにて12時間攪拌し全体を均一に混合し
た。得られた混合液をシリコン処理されたポリエチレン
テレフタレートフイルム(厚さ45μm)上に塗布後、
70°Cのギアオーブン中で20分間乾燥して粘着剤層
を形成した。次いで、厚さ40μmのポリエチレンテレ
フタレート−エチレン・酢酸ビニル共重合体積層フイル
ムのエチレン・酢酸ビニル共重合体層上に転写して実施
例1〜4及び比較例1〜6の経皮吸収貼付剤を得た。
【0027】
【表2】
【0028】得られた上記実施例1〜4及び比較例1〜
6を用い、図1に示した拡散セル1を用いて皮膚透過量
(μg)を測定した。拡散セル1は、有底円筒状のレセ
プター槽2と、同槽2の上に配置された有底円筒状のド
ナー槽3から形成されている。ドナー槽3の底壁中央部
には開口部4が設けられており、底壁は周囲方向に延設
されフランジ5が設けられている。レセプター槽2の上
部にはフランジ6が設けられ、側壁には側方に突出した
サンプリング口7が取り付けられている。フランジ5、
6が対向して重ね合わされて、ドナ−槽3とレセプター
槽2が気密状かつ同心状に積み重ねられている。また、
レセプター槽2の内部にはマグネット攪拌子9が入れて
ある。
【0029】ヘアレスマウス(6週齢、雄)を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約5cm×5cmの皮膚片8を得た。
得られた皮膚片8を拡散セル1のフランジ5、6との間
に挟着し、ドナー層3の開口部4を皮膚片8で完全に閉
じた。得られた経皮吸収貼付剤10を円形(3.14c
2 )に切断し、粘着剤層が皮膚片8に接するように皮
膚片8の中央部に貼付した。
【0030】レセプター層2にはレセプター溶液を満た
し、温度37℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌装置によりマグネット攪拌子9を回転させて攪
拌した。試験開始後1、3、6、18、24時間目に、
サンプリング口7からレセプター液1mlを採取し、採
取したレセプター液中の薬物量を高速クロマトグラフィ
により測定した。レセプター液の採取に際しては、採取
後レセプター液を補充した。また、試験はn=3で行
い、平均値を計算した。結果を表3に示した。
【0031】なお、レセプター液は、NaH2PO4 5×10
-4mol 、Na2HPO4 2×10-4mol 、NaCl1.5×10-1
mol 及びゲンタマイシン10ppm を蒸留水に溶かし、Na
OHの0.1N水溶液でpH7.2に調製後ポリエチレン
グリコール400を20重量%加え、蒸留水にて100
0mlとした。
【0032】
【表3】
【0033】次に、日本薬局方に規定の一般試験法にお
ける溶出試験第2法(パドル法)記載の装置を用い、上
記実施例1〜4及び比較例1〜6について溶出試験を実
施した。試作した各貼付剤50cm2(5cm×10cm)を半
分に切り、図2に示すガラス製固定器具の内側の曲面に
両面テープで固定しポリエチレンテレフタレートフィル
ムを剥離した。試験器内に予め試験液を入れて37°C
に保温し、これに先の貼付剤を固定したガラス製固定器
具を浸漬し溶出試験を開始した。試験条件は、試験液と
してドデシル硫酸ナトリウムの0.5重量%水溶液50
0ml、パドル回転数100rpm で実施した。試験開始
後、2、5、8、20、24時間目に試験液をサンプリ
ングし、直ちに試験液20mlを補充した。それぞれの液
につき、エストラジオール量及び経皮吸収製剤量(乳酸
量又はフマル酸量)を高速液体クロマトグラフ法で測定
し、製剤時の含量と比較してそれぞれの放出率(%)を
比較した。この結果を表4、5に示した。
【0034】
【表4】
【0035】
【表5】
【0036】更に、上記実施例1〜4及び比較例1〜6
の貼付剤を10cm2 の円形に打ち抜き、脱毛処理した日
本白色種家兎の背部に貼付してエストラジオールの血中
濃度の経時変化を測定した。この測定結果を表6に示し
た。なお、測定方法としては、生理食塩水で希釈した血
清中のエストラジオール量をRIA法により測定した。
【0037】
【表6】
【0038】
【発明の効果】本発明の経皮吸収貼付剤は、エストラジ
オール及びそのエステル体の高い放出性能を維持しつつ
長期間均一に供給することができる。また、本発明の経
皮吸収貼付剤は、炭素数2〜10(カルボキシル基の炭
素数を除く)のヒドロキシカルボン酸及びジカルボン酸
からなる群より選ばれた一種以上の経皮吸収促進剤並び
にクロスポビドンが基剤中に含有されているので、単位
面積当たりの経皮吸収率が高く貼付面積が小さくて済
む。
【図面の簡単な説明】
【図1】拡散セルを示す斜視図である。
【図2】ガラス製固定器具を示す斜視図である。
【符号の説明】
1 拡散セル 2 レセプター槽 3 ドナー槽 4 開口部 5、6 フランジ 7 サンプリング口 8 皮膚片 9 マグネット攪拌子 10、12 経皮吸収貼付剤 11 ガラス製固定器具

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 支持体の一面に、アクリル系粘着剤、炭
    素数2〜10(カルボキシル基の炭素数を除く)のヒド
    ロキシカルボン酸及びジカルボン酸からなる群から選ば
    れた一種以上の経皮吸収促進剤、クロスポビドン並びに
    エストラジオール及びそのエステル体からなる群から選
    ばれた一種以上の薬物からなる基剤が積層されてなる経
    皮吸収貼付剤。
JP24928592A 1992-09-18 1992-09-18 経皮吸収貼付剤 Pending JPH06100439A (ja)

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019162A1 (de) * 1994-01-13 1995-07-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Estradiol-penetrationsverstärker zur transdermalen verabreichung
EP0788792A4 (en) * 1994-11-29 1998-05-27 Hisamitsu Pharmaceutical Co MATRIX TYPE TRANSDERMAL STAMP COMPOSITION
JP2009114175A (ja) * 2007-10-19 2009-05-28 Nitto Denko Corp 貼付製剤
JP2012140407A (ja) * 2010-12-13 2012-07-26 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮吸収促進剤、ならびにそれを含有する医薬組成物および貼付剤
JP2021143142A (ja) * 2020-03-11 2021-09-24 花王株式会社 制御性t細胞誘導剤

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