JPH1072353A

JPH1072353A - スタノゾロール含有経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JPH1072353A
Application number: JP22849496A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Wakiya; 武司脇屋; Tsutomu Negama; 務根釜; Hiroshi Kuroda; 広志黒田
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1996-08-29
Publication date: 1998-03-17

Abstract

(57)【要約】【課題】粘着剤層からの放出性、皮膚に対する吸収性
及び有効血中濃度の持続性に優れた、スタノゾロール含
有経皮吸収貼付剤を提供する。【解決手段】支持体（例、ポリエチレンテレフタレー
トフィルム）の片面に薬物を含有する粘着剤（例、アク
リル系粘着剤）層が設けられた経皮吸収貼付剤であっ
て、該薬物がスタノゾロール及びその薬学上許容される
エステルから選ばれた少なくとも一種であるスタノゾロ
ール含有経皮吸収貼付剤。及び、粘着剤層中に、更に、
経皮吸収促進剤（例、アルコール、有機酸、脂肪酸エス
テル及び界面活性剤からなる群より選ばれた少なくとも
一種）が含有されたスタノゾロール含有経皮吸収貼付
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スタノゾロール含
有経皮吸収貼付剤に関する．

【０００２】

【従来の技術】スタノゾロール；（５α，１７β）−１
７−Ｍｅｔｈｙｌ−２´Ｈ−ａｎｄｒｏｓｔ−２−ｅｎ
ｏ〔３，２−ｃ〕ｐｙｒａｚｏｌ−１７−ｏｌ；は、ア
ナボリック作用を有するステロイドであり、骨粗鬆症、
高脂血症、又は、慢性腎疾患・悪性腫瘍・手術後・外傷
・熱傷などによる著しい消耗状態の治療薬として用いら
れている。このようなステロイド骨格を有するホルモン
剤の投与は、骨粗鬆症を始め種々の疾患に対し有効な治
療法として用いられている。しかし、一般にステロイド
ホルモンは肝代謝を大きく受けるために肝臓の負担が大
きい。また、薬剤の体内利用率が低くなるために、経口
投与においては一時に大量に投与する必要がある。ま
た、長期連用すると、発癌や肝障害を起こす可能性があ
り、好ましいものではない。スタノゾロールにおいても
同様の傾向があり、さらに、高用量において、男性化・
エストラジオールへの変換促進による女性化・肝障害・
心臓血管系疾患などの副作用がある。

【０００３】ステロイドホルモンを従来の経口剤および
注射剤とする代わりに、経皮吸収型製剤の形で用いる
と、一時的に高い血中濃度にならずに長期間にわたって
ステロイドホルモンの血中濃度をコントロール可能であ
り、特に肝代謝を回避できる。また、有効血中濃度の持
続化が図られて薬剤の投与回数が減少するばかりでな
く、投与も簡便であって長期間の投与にも耐えうるよう
になり、患者のコンプライアンスおよびクオリティー・
オブ・ライフの改善等が容易となる。例えば、女性ホル
モンであるエストラジオールにおいては、特公平７−９
１１９３号公報に、エストラジオール経皮吸収貼付剤が
開示されている。しかしながら、これまでのところ、ス
タノゾロールの経皮吸収型貼付剤は未だ知られていな
い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、粘着
剤層からの放出性、皮膚に対する吸収性及び有効血中濃
度の持続性に優れた、スタノゾロール含有経皮吸収貼付
剤を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】請求項１記載のスタノゾ
ロール含有経皮吸収貼付剤は、支持体の片面に薬物を含
有する粘着剤層が設けられた経皮吸収貼付剤であって、
該薬物がスタノゾロール及びその薬学上許容されるエス
テルから選ばれた少なくとも一種であることを特徴とす
る。

【０００６】請求項２記載のスタノゾロール含有経皮吸
収貼付剤は、薬物の粘着剤層中の含有率が、０．０１〜
２０重量％である請求項１記載のスタノゾロール含有経
皮吸収貼付剤である。

【０００７】請求項３記載のスタノゾロール含有経皮吸
収貼付剤は、粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着
剤、シリコン系粘着剤及びウレタン系粘着剤よりなる群
から選ばれた少なくとも一種である請求項１又は２記載
のスタノゾロール含有経皮吸収貼付剤である。

【０００８】請求項４記載のスタノゾロール含有経皮吸
収貼付剤は、アクリル系粘着剤が、アルキル（メタ）ア
クリレートと、これと共重合可能なビニル化合物とを含
む共重合体からなる請求項３記載のスタノゾロール含有
経皮吸収貼付剤。

【０００９】請求項５記載のスタノゾロール含有経皮吸
収貼付剤は、アクリル系粘着剤が複数のアルキル（メ
タ）アクリレートを含む共重合体からなる請求項３記載
のスタノゾロール含有経皮吸収貼付剤である。

【００１０】請求項６記載のスタノゾロール含有経皮吸
収貼付剤は、粘着剤層が、アルコール、有機酸、脂肪酸
エステル及び界面活性剤からなる群より選ばれた少なく
とも一種以上の経皮吸収促進剤を含む請求項１〜６のい
ずれか一項記載のスタノゾロール含有経皮吸収貼付剤で
ある。

【００１１】本発明で用いられる支持体は、本発明で用
いられる薬物が不透過性又は難透過性のものであって柔
軟なものが好ましく、例えば、エチレン−酢酸ビニル共
重合体、エチレン−メチルアクリレート共重合体、ポリ
ブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート
のようなポリエステル、ナイロン−６のようなポリアミ
ド、ポリウレタン、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、
酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニ
ル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレー
ト−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン等の樹脂
フィルム、アルミニウムシートなどが挙げられ、これら
の積層シートであってもよく、これらと織布又は不織布
との積層体であってもよい。

【００１２】本発明で用いられる薬物は、スタノゾロー
ル及びその薬学上許容されるエステルから選ばれた少な
くとも一種である。

【００１３】本発明で用いられる粘着剤としては、薬学
的に許容しうるものであればよく、従来公知の任意の粘
着剤が使用でき、好ましくは、アクリル系粘着剤、ゴム
系粘着剤、シリコン系粘着剤及びウレタン系粘着剤より
なる群から選ばれた少なくとも一種である。上記粘着剤
の性状としては、溶解系、エマルジョン系、ホットメル
ト系など任意の性状のものが使用可能である。

【００１４】上記アクリル系粘着剤は、アルキル（メ
タ）アクリレートを主体とする粘着剤であって、アルキ
ル（メタ）アクリレートと共重合可能な官能性モノマー
及び／又は多官能性モノマーとの共重合体であってもよ
い。

【００１５】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メ
タ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、２−
エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル
（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート
などが挙げられ、アクリレートのアルキル基の炭素数
は、少なくなると凝集力が向上するが粘着力が低下し、
多くなると粘着力は向上するが凝集力が低下するので４
〜１２が好ましい。

【００１６】上記官能性モノマーとしては、例えば、
（メタ）アクリル酸、２−ヒドロキシエチル（メタ）ア
クリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレ
ート、グリシジルジメタクリレート、Ｎ−メチロール
（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチルアクリル
アミドなどが挙げられる。

【００１７】これらの官能性モノマーを共重合しておけ
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムなどの金属
塩、イソシアネート、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、尿
素樹脂、アンモニウムなどによって架橋し、粘着剤の凝
集力を向上させることができる。

【００１８】上記多官能性モノマーは、粘着剤の凝集力
を向上させるために共重合されるものであり、例えば、
１，６−ヘキサングリコールジメタクリレート、テトラ
エチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプ
ロパントリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニル
トルエン、ジアリルフタレート、ジアリルマレート、ジ
アリルジアジペート、ジアリルグリコレート、トリアリ
ルイソシアヌレート、ジエチレングリコールビスアリル
カーボネートなどが挙げられる。

【００１９】アクリル系粘着剤としては、また、アルキ
ル（メタ）アクリレートと、これと共重合可能な官能性
モノマーとしてビニル化合物を含む共重合体も好まし
い。このビニル化合物としては、例えば、酢酸ビニル、
アクリロニトリル、スチレン、Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドンなどが挙げられ、特にＮ−ビニル−２−ピロリドン
が好ましい。

【００２０】特に、２−エチルヘキシルアクリレート５
５〜９５重量％とＮ−ビニル−２−ピロリドン５〜４５
重量％及び多官能性モノマー０〜０．５重量％の共重合
体が好ましい。

【００２１】特に、２−エチルヘキシルアクリレート５
５〜９５重量％とＮ−ビニル−２−ピロリドン５〜４５
重量％及び多官能性モノマー０〜０．５重量％の共重合
体が好ましい。

【００２２】アクリル系粘着剤としては、また、複数の
アルキル（メタ）アクリレートを含む共重合体からなる
ものも好ましい。特に、２−エチルヘキシルメタクリレ
ート６５〜９０重量％、２−エチルヘキシルアクリレー
ト５〜３０重量％、ドデシルメタクリレート５〜３０重
量％及び多官能性モノマー０〜０．５重量％の共重合体
からなるものが好ましい。

【００２３】一般に、上記アクリル系粘着剤は、前述の
ようにアルキル（メタ）アクリレートを主成分とするも
のであり、他の成分は必要とする性能により適宜決定さ
れれば良いが、一般に官能性モノマーは、粘着剤中２０
重量％以下、好ましくは１〜１０重量％共重合されるの
がよく、多官能性モノマーの量は、一般に粘着剤中０〜
０．５重量％が好ましい。また、上記ビニル化合物が用
いられる場合は、一般に粘着剤中５０重量％以下、好ま
しくは４０重量％以下共重合されるのが好ましい。

【００２４】また、上記アクリル系粘着剤には、必要に
応じて、珪酸、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填
剤、高級脂肪酸エステルなどの可塑化剤、また、エステ
ルガム等の粘着付与剤が薬学的許容範囲内で添加されて
もよい。

【００２５】本発明で用いられるゴム系粘着剤は、例え
ば、天然ゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソブ
チレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重
合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合
体、スチレン−オレフィン−スチレンブロック共重合体
などのゴムを含有する粘着剤であって、一般に、ロジ
ン、水添ロジン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テル
ペンフェノール樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマ
ロン−インデン樹脂などの粘着付与剤が添加されてな
る。さらに、アーモンド油、オリーブ油、椿油、パーシ
ック油、落花生油、胡麻油、大豆油、ミンク油、綿実
油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヤシ油、ヒマシ油
などのオイル、オレイン酸、ラウリン酸などの高級脂肪
酸、流動パラフィンなどが添加されてもよい。

【００２６】本発明で用いられるシリコン系粘着剤とし
ては、従来から経皮吸収貼付剤用の粘着剤に用いられて
きたシリコン系粘着剤のいずれをも使用可能であり、特
に限定されない。

【００２７】本発明で用いられるウレタン系粘着剤とし
ては、従来から経皮吸収貼付剤用の粘着剤に用いられて
きたウレタン系粘着剤のいずれをも使用可能であり、特
に限定されない。

【００２８】本発明の貼付剤には、必要に応じて粘着剤
層に経皮吸収促進剤が含有されてもよい。上記経皮吸収
促進剤としては、通常、経皮吸収貼付剤に用いられるも
のが使用可能であるが、好ましくは、アルコール、有機
酸、脂肪酸エステル及び界面活性剤からなる群より選ば
れた少なくとも一種以上のものである。

【００２９】上記アルコールとしては、炭素数８〜１４
の一価アルコール又は多価アルコールが好ましい。一価
アルコールの場合、炭素数が７以下であると揮発性が高
くなり、１５以上になると吸収促進効果が低下する。好
ましいアルコールとしては、ラウリルアルコール、オレ
イルアルコール、セチルアルコールが挙げられる。ま
た、多価アルコールとしては、プロピレングリコール、
１，３−ブタンジオール、グリセリンが好適に用いられ
る。

【００３０】上記有機酸としては、一価又は多価の有機
酸類が好ましく、例えば、炭素数８〜２０のモノカルボ
ン酸、炭素数２〜８のジカルボン酸又はその塩、炭素数
３〜８のヒドロシキシジカルボン酸又はその塩が挙げら
れる。モノカルボン酸の場合は、炭素数が７以下になる
と酸性が強く人体には適用できにくくなり、２１以上に
なると吸収促進効果が低下し易い。モノカルボン酸とし
ては、例えば、カプリン酸、ノナン酸、カプリル酸、ラ
ウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、オレイン酸などの脂肪族モノカルボン酸が好適に使
用される。ジカルボン酸としては、炭素数が９以上にな
ると吸収効果が低下し易いので、炭素数が２から８が好
ましく、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グル
タル酸、ピメリン酸、スベリン酸などの飽和脂肪族直鎖
ジカルボン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸
などの芳香族ジカルボン酸及びこれらジカルボン酸のナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの塩が好適に使用される。

【００３１】上記ヒドロキシカルボン酸としては、炭素
数が９以上になると吸収促進効果が低下し易くなるの
で、炭素数３〜８が好ましく、例えば、リンゴ酸、酒石
酸及びこれらジカルボン酸のナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩な
どの塩が好適に使用される。

【００３２】上記脂肪酸エステルとしては、炭素数１０
〜１８の脂肪酸と炭素数１〜１８の脂肪族一価アルコー
ルとのエステルが好ましい。脂肪酸エステルは、炭素数
が１０以下になると揮発しやすくなり、３７以上になる
と吸収促進効果が低下し易くなるので、１１〜３６が好
ましい。上記の脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、
パルミチン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン
酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；パルミトレイン酸、
オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸等の
不飽和脂肪族モノカルボン酸及びセバシン酸等の飽和脂
肪族ジカルボン酸が挙げられる。上記アルコールとして
は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルア
ルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、
へプチルアルコール、オクチルアルコール、デシルアル
コール、セチルアルコール等の脂肪族飽和アルコールが
好ましい。上記脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸
イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルが特に好ま
しい。

【００３３】上記界面活性剤としては、ノニオン性界面
活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性
剤、両性界面活性剤のいずれも使用可能である。ノニオ
ン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノラウ
レート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタンア
ルキルエーテル類、ポリオキシエチレン（９）ラウリル
エーテル、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル
等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ラウリン酸
ジエタノールアミドなどの脂肪酸アルカノールアミド、
ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、アルキルアミンオキ
シドが挙げられる。

【００３４】アニオン性界面活性剤としては、カルボキ
シ基、スルホ基、硫酸エステル基、リン酸エステル基を
分子内に少なくとも一つ以上有するアニオン性界面活性
剤が挙げられる。カルボキシ基を有するものとしては、
例えば、脂肪酸石鹸、エーテルカルボン酸及びその塩、
アミノ酸と脂肪酸の縮合物等のカルボン酸塩等が、スル
ホ基を有するものとしては、例えば、アルキルスルホン
酸塩、スルホコハク酸、エステルスルホン酸塩、アルキ
ルアリル又はアルキルナフタレンスルホン酸塩、Ｎ−ア
シルスルホン酸塩等が、硫酸エステル基を有するものと
しては、例えば、硫酸化油、エステル硫酸塩、エーテル
硫酸塩、アルキルアリルエーテル硫酸塩、アミド硫酸塩
等が、リン酸エステル基を有するものとしては、例え
ば、アルキルリン酸塩、アミドリン酸塩、エーテルリン
酸塩、アルキルアリルリン酸塩等が挙げられる。

【００３５】カチオン性界面活性剤としては、例えば、
脂肪酸アミン類、アルキル四級アンモニウム塩、芳香族
四級アンモニウム塩、ピリジウム塩、イミダゾリウム塩
等が挙げられる。

【００３６】両性界面活性剤としては、例えば、ラウリ
ルジメチルアミノ酢酸ベタイン等のカルボキシベタイ
ン、スルホベタイン、アミノカルボン酸塩、イミダゾリ
ン誘導体等が挙げられる。

【００３７】これら界面活性剤の中で、特に、ポリオキ
シエチレン（２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレ
ン（９）ラウリルエーテル、ラウリン酸ジエタノールア
ミドが好ましい。

【００３８】本発明の貼付剤には、粘着剤層にさらに、
必要に応じて、保存料、着香料、安定剤なども添加する
ことができる。

【００３９】本発明の貼付剤において、薬物の粘着剤層
中の含有率は、粘着剤及び必要に応じて添加される経皮
吸収促進剤などによってその最適値は変わるが、小さく
なると、十分な薬物の皮膚透過性が得られなくなり、治
療効果が期待できず、また、大きくなると、経時的に結
晶が析出し、薬物の放出性能、貼付性が低下し、剥がれ
易くなったり、場合によっては十分な治療効果が期待で
きなくなるので、０．０１〜２０重量％が好ましく、
０．１〜１５重量％がより好ましい。

【００４０】本発明の貼付剤において、必要に応じて添
加される経皮吸収促進剤の粘着剤層中の含有率は、粘着
剤の成分によって異なるが、少量になると薬物の経皮吸
収促進効果が得られず、多くなると粘着剤との相溶性が
低下するので、０．１〜２０重量％が好ましく、１〜１
５重量％がより好ましい。

【００４１】本発明の貼付剤において、最も好ましい形
態は、アクリル系粘着剤に必要量のスタノゾロール、１
種又は２種以上の促進剤を０．５〜１５重量％含有する
ものである。

【００４２】本発明の貼付剤の製造方法は、粘着剤種類
によって製法は異なるが、粘着剤層はホットメルト法、
溶液法などの常法により製造することができる。例え
ば、アクリル系粘着剤の場合、重合して得られた粘着剤
に、薬剤及び必要に応じて経皮吸収促進剤のエタノール
又は酢酸エチル溶液を、固形分（有機溶媒を乾燥させた
後の重合物、薬剤及び経皮吸収促進剤の重量和）が２５
重量％になるように加え、攪拌混合する。この溶液を、
シリコン処理した厚さ３５μｍのポリエチレンテレフタ
レートフィルム上に、乾燥後の厚みが６０μｍとなるよ
うに塗布、乾燥させ、更に、厚さが３５μｍのポリエチ
レンテレフタレートを貼り合わせて経皮吸収貼付剤を調
製する。

【００４３】上記粘着剤層の厚みは、特に限定されるも
のではないが、薄くなると薬物を多量に添加せねばなら
なくなり、貼付性が低下し、厚くなると粘着剤層中の薬
物が有効に利用されなくなり、コストが上昇するだけな
ので、一般に、２０〜２００μｍが好ましく、３０〜１
００μｍがより好ましい。

【００４４】

【発明の実施の形態】次に、実施例を挙げて本発明を詳
しく説明するが、本発明はこれらの実施例にのみ限定さ
れるものではない。（実施例１）２−エチルヘキシルアクリレート（以下、
ＥＨＡという) ６５モル％（３０２．０ｇ）、ビニルピ
ロリドン（以下、ＶＰという) ３５モル％（９８．０
ｇ）、及びヘキサメチレングリコールジメタクリレート
をＥＨＡとＶＡの１００重量部に対して０．０２重量部
（８０ｍｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期
のモノマー濃度が８５重量％となるように酢酸エチル７
０．６ｇを加えた。この溶液を窒素雰囲気下、６５℃に
加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイル及び酢酸エ
チルを逐次、少量ずつ添加し、３２時間重合した。重合
物（以下、粘着剤Ａという）を取り出した後、スタノゾ
ロール（ステロイドＳｒＬ社製）のアルコール溶液を、
固形分（酢酸エチル、アルコールを乾燥させた後の重合
物とスタノゾロールの重量和）が２５重量％となるよ
う、また、固形分中のスタノゾロールの濃度が１５重量
％となるように加え、攪拌混合した。この溶液を、シリ
コン処理した厚さ３５μｍのポリエチレンテレフタレー
ト（以下、ＰＥＴという）フィルム上に乾燥後の厚みが
約６０μｍとなるように塗布、乾燥させ、更に、厚さが
３５μｍのＰＥＴフィルムを貼り合わせて経皮吸収貼付
剤を調製した。

【００４５】（実施例２）ドデシルメタクリレート（以
下、ＤＭＡという) １０モル％（４８．３ｇ）、２−エ
チルヘキシルアクリレート１０モル％（３４．９ｇ）、
２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート（以下、ＥＭ
Ａという）８０モル％（３０１．０ｇ）、及び、ヘキサ
メチレングリコールジメタクリレートをＤＭＡ、ＥＨＡ
とＥＭＡの合計１００重量部に対して０．０１重量部
（３８．４ｍｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、更に
酢酸エチル２５６ｇを加えてモノマー濃度を６０重量％
に調製した。この溶液を窒素雰囲気下、７０℃に加熱
し、重合開始剤である過酸化ラウロイル及び酢酸エチル
を逐次、少量ずつ添加し、３２時間重合した。重合物
（以下、粘着剤Ｂという）を取り出した後、スタノゾロ
ール及びミリスチン酸イソプロピルの酢酸エチル溶液
を、固形分（酢酸エチルを乾燥させた後の重合物とスタ
ノゾロールとミリスチン酸イソプロピルの重量和）が２
５重量％となるよう、また、固形分中のスタノゾロール
及びミリスチン酸イソプロピルの濃度がそれぞれ、４重
量％及び１５重量％となるように加え、攪拌、混合し
た。この溶液を、シリコン処理した厚さ３５μｍのＰＥ
Ｔフィルム上に乾燥後の厚みが約６０μｍとなるように
塗布、乾燥させ、更に、厚さが３５μｍのＰＥＴフィル
ムを貼り合わせて経皮吸収貼付剤を調製した。

【００４６】（実施例３）実施例２において、固形分中
のミリスチン酸イソプロピルの濃度を、３０重量％に変
更した点を除いて、実施例２と同じ操作により経皮吸収
貼付剤を調製した。

【００４７】（実施例４）実施例２において、固形分中
のミリスチン酸イソプロピルの濃度を、１０重量％に変
更し、更に、ラウリン酸ジエタノールアミドを固形分中
の濃度が５重量％となるように添加した点を除いて、実
施例２と同じ操作により経皮吸収貼付剤を調製した。

【００４８】（実施例５）実施例４において、ラウリン
酸ジエタノールアミドをラウリン酸に置き換えた点を除
いて、実施例４と同じ操作により経皮吸収貼付剤を調製
した。

【００４９】（実施例６）実施例４において、ラウリン
酸ジエタノールアミドをオレイン酸に置き換えた点を除
いて、実施例４と同じ操作により経皮吸収貼付剤を調製
した。

【００５０】（実施例７）実施例４において、ラウリン
酸ジエタノールアミドをラウリルアルコールに置き換え
た点を除いて、実施例４と同じ操作により経皮吸収貼付
剤を調製した。

【００５１】（実施例８）実施例４において、ラウリン
酸ジエタノールアミドをポリオキシエチレン（９）ラウ
リルエーテルに置き換えた点を除いて、実施例４と同じ
操作により経皮吸収貼付剤を調製した。

【００５２】（実施例９）実施例４において、固形分中
のスタノゾロールの濃度を１重量％に、固形分中のラウ
リン酸ジエタノールアミドの濃度を３重量％に変更した
点を除いて、実施例４と同じ操作により経皮吸収貼付剤
を調製した。

【００５３】（実施例１０）実施例４において、固形分
中のスタノゾロールの濃度を０．８重量％に、固形分中
のラウリン酸ジエタノールアミドの濃度を２．５重量％
に変更した点を除いて、実施例４と同じ操作により経皮
吸収貼付剤を調製した。

【００５４】（実施例１１）実施例４において、固形分
中のスタノゾロールの濃度を０．５重量％に、固形分中
のラウリン酸ジエタノールアミドの濃度を３重量％に変
更した点を除いて、実施例４と同じ操作により経皮吸収
貼付剤を調製した。

【００５５】以上の実施例１〜１１の経皮吸収貼付剤の
粘着剤層の、粘着剤種類、スタノゾロールの濃度、第一
の経皮吸収促進剤としてのミリスチン酸イソプロピルの
濃度、並びに第二の経皮吸収促進剤の種類と濃度を、ま
とめて表１に示した。

【００５６】

【表１】

【００５７】性能評価実施例１〜１１で得られた経皮吸収貼付剤について、以
下のようにして薬物皮膚透過性試験及びウサギ血中濃度
測定試験を行った。

【００５８】薬物皮膚透過性試験第１図に示す拡散セル１を準備した。拡散セル１は有底
円筒状のレセプター槽２と、該槽２の上に配置された有
底円筒状のドナー槽３より形成されている。ドナー槽３
の底壁中央部には開口部４が設けられており、底壁は周
囲方向に延設され、フランジ５が設けられている。レセ
プター槽２の上部にはフランジ６が設けられ、側壁には
側方に突出したサンプリング口７が取り付けられてい
る。フランジ５とフランジ６が対向して重ね合わされ
て、ドナー槽３とレセプター槽２が気密かつ同心状に積
み重ねられている。また、レセプター槽２内部にはマグ
ネット攪拌子９が入れてある。

【００５９】ヘアレスマウス（雄、６週齢）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を摘出し、皮下脂肪
と筋層を除去して、約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得
た。得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフラ
ンジ６の間に装着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８
で完全に閉じた。経皮吸収貼付剤１０を面積３．１４ｃ
ｍ²の円形に切断し、粘着剤層が皮膚片８に接するよう
に皮膚片８の中央部に貼付した。

【００６０】レセプター槽２にはレセプター液を満た
し、３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネット
攪拌装置によりマグネット攪拌子を回転させ攪拌した。
試験開始後５、１８、２４時間後に、それぞれ、サンプ
リング口７からレセプター液１ｍｌを採取し、代わりに
新鮮なレセプター液１ｍｌを補充した。採取したレセプ
ター液には、皮膚を透過した薬物が溶解している。採取
したレセプター液中の薬物濃度を高速液体クロマトグラ
フィーにより測定し、薬物透過量（単位：μｇ／ｃ
ｍ²）を算出し、表２に示した。なお、この試験は、繰
り返し回数３で行い、その平均値を示した。

【００６１】レセプター液調製法：蒸留水中にNaH₂PO₄
5 ×10^-4 M、Na₂HPO₄2 ×10^-4 M、NaCl 1.5×10^-1 Mお
よび硫酸ゲンタマイシン10μg/mlを含む緩衝液に1N-NaO
H 水溶液を加えてｐＨを7.2 に調整した。この緩衝液80
0ml に対し、ポリエチレングリコール♯４００（東京化
成社製）200ml を配合しレセプター液とした。

【００６２】

【表２】

【００６３】ウサギ血中濃度測定試験実施例２、４、８、１１で得られた経皮吸収貼付剤に対
し、ウサギ血中濃度測定試験を行った。ウサギ（ニュー
ジーランドホワイト、雄、１５週齢）の背部全面を剃毛
し、剃毛２４時間後に、傷や炎症の無いことを確認し、
面積１２ｃｍ²に切断した経皮吸収貼付剤を６枚（計７
２ｃｍ²）貼付した。コントロールとして、スタノゾロ
ール２ｍｇ錠（ウインストール錠、山之内製薬社製）を
経口投与した。貼付後、０、１、２、４、６、８、２４
時間後に、耳静脈から血液を採取し、血液中のスタノゾ
ロール濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し
た。結果を表３に示した。

【００６４】

【表３】

【００６５】

【発明の効果】請求項１に記載の経皮吸収貼付剤は、支
持体の片面にスタノゾロール及びその薬学上許容される
エステルから選ばれた少なくとも一種を含有する粘着剤
層が設けられた経皮吸収貼付剤であるので、粘着剤層か
らのスタノゾロールの放出性、皮膚に対する吸収性及び
有効血中濃度の持続性に優れた、スタノゾロール含有経
皮吸収貼付剤を提供する。

【００６６】請求項２に記載の経皮吸収貼付剤は、薬物
の粘着剤層中の含有率が、０．０１〜２０重量％である
請求項１記載のスタノゾロール含有経皮吸収貼付剤であ
るので、粘着剤層からのスタノゾロールの放出性、皮膚
に対する吸収性及び有効血中濃度の持続性などが一層優
れた、スタノゾロール含有経皮吸収貼付剤を提供する。

【００６７】請求項３に記載の経皮吸収貼付剤は、粘着
剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘
着剤及びウレタン系粘着剤よりなる群から選ばれた少な
くとも一種である請求項１又は２記載のスタノゾロール
含有経皮吸収貼付剤であるので、粘着剤層からのスタノ
ゾロールの放出性、皮膚に対する吸収性及び有効血中濃
度の持続性などが一層優れた、スタノゾロール含有経皮
吸収貼付剤を提供する。

【００６８】請求項４に記載の経皮吸収貼付剤は、アク
リル系粘着剤が、アルキル（メタ）アクリレートと、こ
れと共重合可能なビニル化合物とを含む共重合体からな
る請求項３記載のスタノゾロール含有経皮吸収貼付剤で
あるので、粘着剤層からのスタノゾロールの放出性、皮
膚に対する吸収性及び有効血中濃度の持続性などが一層
優れた、スタノゾロール含有経皮吸収貼付剤を提供す
る。

【００６９】請求項５に記載の経皮吸収貼付剤は、アク
リル系粘着剤が複数のアルキル（メタ）アクリレートを
含む共重合体からなる請求項３記載のスタノゾロール含
有経皮吸収貼付剤であるので、粘着剤層からのスタノゾ
ロールの放出性、皮膚に対する吸収性及び有効血中濃度
の持続性などが一層優れた、スタノゾロール含有経皮吸
収貼付剤を提供する。

【００７０】請求項６に記載の経皮吸収貼付剤は、粘着
剤層が、アルコール、有機酸、脂肪酸エステル及び界面
活性剤からなる群より選ばれた少なくとも一種以上の経
皮吸収促進剤を含む請求項１〜６のいずれか一項記載の
スタノゾロール含有経皮吸収貼付剤であるので、粘着剤
層からのスタノゾロールの放出性、皮膚に対する吸収性
及び有効血中濃度の持続性などが特に優れた、スタノゾ
ロール含有経皮吸収貼付剤を提供する。

【図面の簡単な説明】

【図１】薬物皮膚透過性試験のための拡散セルを示す斜
視図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/70 ３４１Ａ６１Ｋ 9/70 ３４１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の片面に薬物を含有する粘着剤層
が設けられた経皮吸収貼付剤であって、該薬物がスタノ
ゾロール及びその薬学上許容されるエステルから選ばれ
た少なくとも一種であることを特徴とするスタノゾロー
ル含有経皮吸収貼付剤。
【請求項２】薬物の粘着剤層中の含有率が、０．０１
〜２０重量％である請求項１記載のスタノゾロール含有
経皮吸収貼付剤。
【請求項３】粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘
着剤、シリコン系粘着剤及びウレタン系粘着剤よりなる
群から選ばれた少なくとも一種である請求項１又は２記
載のスタノゾロール含有経皮吸収貼付剤。
【請求項４】アクリル系粘着剤が、アルキル（メタ）
アクリレートと、これと共重合可能なビニル化合物とを
含む共重合体からなる請求項３記載のスタノゾロール含
有経皮吸収貼付剤。
【請求項５】アクリル系粘着剤が複数のアルキル（メ
タ）アクリレートを含む共重合体からなる請求項３記載
のスタノゾロール含有経皮吸収貼付剤。
【請求項６】粘着剤層が、アルコール、有機酸、脂肪
酸エステル及び界面活性剤からなる群より選ばれた少な
くとも一種以上の経皮吸収促進剤を含む請求項１〜６の
いずれか一項記載のスタノゾロール含有経皮吸収貼付
剤。