JPH0710759A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】長期間均一に１７−β−エストラジオ−ル（エ
ステル体）、必要に応じて酢酸ノルエチステロン（エス
テル体）を角質を有する皮膚を通して供給することので
きる、皮膚刺激性に優れ、かつ皮膚貼付性に優れた経皮
吸収製剤を提供することにある。 【構成】支持体の一面に、粘着剤１００重量部、１７−
β−エストラジオ−ルおよびその１７−エステル体より
なる群から選ばれた一種以上の薬物１〜６重量部、なら
びに経皮吸収促進剤からなる粘着剤層が積層されてい
る。上記粘着剤が２−エチルヘキシル（メタ）アクリレ
−トおよびドデシル（メタ）アクリレ−トよりなる群か
ら選ばれた二種以上のアクリレ−ト化合物からなるアク
リル系共重合体であり、上記経皮吸収促進剤が炭素数８
〜１６の脂肪族モノカルボン酸とモノまたはジエタノ−
ルアミンとの反応生成物である脂肪酸アミド１〜５重量
部および炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜１
８のアルコ−ルとの反応生成物である高級脂肪酸エステ
ル１〜２０重量部からなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】１７−β−エストラジオ−ル（エステル
体）は、エストロゲンの一種であり、更年期障害の軽減
効果や骨粗鬆症、月経異常などに有効であることが知ら
れている。また、ノルエチステロン（エステル体）は、
プロゲストゲンの一種であり、避妊効果や更年期障害の
軽減効果などが知られている。さらに、１７−β−エス
トラジオ−ル（エステル体）とノルエチステロン（エス
テル体）との共投与が避妊効果や更年期障害の軽減に有
効であることも知られている（特開昭６１−９３１１９
号公報、特開昭６２−１５３２１９号公報等）。

【０００３】しかしながら、このようなプロゲストゲン
は副作用が大きいため、大量投与すると、脳血栓、脳梗
塞、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞等の原因となるという
欠点を有していた。また、エストロゲンは、大量に連続
投与すると子宮内膜症、子宮癌等の発生リスクが増加す
ると共に、脂質代謝系、血液凝固系、心血管系等に悪影
響を及ぼすという欠点があった。更に、経口投与した場
合は、注射した場合と比較して薬効が非常に低いという
欠点があった。

【０００４】この欠点を解消するため、経皮吸収させる
ことにより徐放化する方法が種々報告されている。例え
ば、特表平２−５００７４０号公報には、シリコ−ン系
ポリマ−基剤中にエストロゲン〔例えば、１７−β−エ
ストラジオ−ル（エステル体）〕とプロゲストゲン〔例
えば、ノルエチステロン（エステル体）〕を含有する経
皮吸収製剤が提案され、特開平３−２２０１２１号公報
には、アクリル酸エステル系ポリマ−基剤中にエストロ
ゲン〔例えば、１７−β−エストラジオ−ル（エステル
体）〕を含有する経皮吸収製剤が提案されている。

【０００５】しかしながら、上記２つの製剤において
は、１７−β−エストラジオ−ル、ノルエチステロン等
を用いた場合、血中への吸収性が速いため徐放性が十分
ではないという欠点を有しており、これらのエステルを
用いた場合においても、初期は徐放性が発揮されるが、
皮膚代謝によって１７−β−エストラジオ−ル、ノルエ
チステロン等に変化するので結果的に徐放性が十分でな
くなるという欠点を有していた。

【０００６】また、特表平３−５０２９２５号公報に
は、（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エストラジ
オ−ル、ならびに、イソプロピルミリスチレ−トおよび
グリセリルモノラウレ−トよりなる皮膚透過向上剤から
なる感圧接着剤皮膜が支持体の一面に設けられた経皮吸
収製剤が提案されているが、この経皮吸収製剤において
は、徐放性は向上するものの、単位面積当たりの薬物の
経皮吸収量が十分でなく、薬物を必要量吸収させるため
には皮膚への貼付面積を大きくする必要があり、その結
果、貼付時に違和感を生じたり、皮膚刺激による紅斑を
生じたりすることがあった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点に
鑑みてなされたものであって、その目的とするところ
は、長期間均一に、１７−β−エストラジオ−ル（エス
テル体）を、必要に応じて、ノルエチステロン（エステ
ル体）と共に、角質を有する皮膚を通して供給すること
のできる、経皮吸収性に優れ、かつ皮膚刺激性に優れた
経皮吸収製剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】

【０００９】本発明で使用される支持体としては、例え
ば、酢酸セルロ−ス、エチルセルロ−ス、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩
化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エ
チレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−
ブチルアクリレ−ト−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビ
ニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレ
フタレ−ト、ポリブチレンテレフタレ−ト等の樹脂フィ
ルム、アルミニウムシ−トなどが挙げられ、これらの積
層シ−トであってもよく、織布や不織布と積層されても
よい。

【００１０】本発明で使用される粘着剤は、２−エチル
ヘキシル（メタ）アクリレ−トおよびドデシル（メタ）
アクリレ−トよりなる群から選ばれた二種以上のアクリ
レ−ト化合物からなるアクリル系共重合体であり、例え
ば、２−エチルヘキシルアクリレ−ト、２−エチルヘキ
シルメタクリレ−トおよびドデシルメタクリレ−トを構
成成分とするアクリル系共重合体が好適に使用される。
上記２−エチルヘキシルアクリレ−ト、２−エチルヘキ
シルメタクリレ−トおよびドデシルメタクリレ−トの含
有量は、多くなっても少なくなっても、薬物（１７−β
−エストラジオ−ルおよびその１７−エステル体）との
相溶性のバランスがくずれ、相溶性がよすぎる場合は薬
物の徐放性が低下し、相溶性が悪い場合は粘着剤の粘着
力が低下するので、上記アクリル系共重合中、２−エチ
ルヘキシルアクリレ−トは３〜６０重量％が好ましく、
２−エチルヘキシルメタクリレ−トは３５〜９０重量％
が好ましく、ドデシルメタクリレ−トは２〜３０重量％
が好ましい。上記アクリル系共重合体は、薬物との相溶
性のバランスがくずれない範囲で多官能性モノマ−が添
加されてもよく、多官能性モノマ−としては、例えば、
１，６−ヘキサングリコ−ルジメタクリレ−ト、テトラ
エチレングリコ−ルジアクリレ−ト、トリメチロ−ルプ
ロパントリアクリレ−ト等が挙げられ、その含有量は上
記アクリル系共重合体中０．００５〜０．５重量％が好
ましい。

【００１１】本発明で使用される粘着剤を調製するに
は、通常、重合開始剤の存在下で所要モノマ−の溶液重
合を行う。ただし、重合形態はこれに限定されない。ま
た、重合反応条件は主としてモノマ−の種類により適宜
選定される。溶液重合を行う場合、例えば、所要モノマ
−の所定量に、酢酸エチルまたはその他の一般的な重合
溶媒を加え、攪拌装置および冷却還流装置を備えた反応
器中で、アゾビス系、過酸化物系等の重合開始剤の存在
下、窒素雰囲気で７０〜９０℃、８〜４０時間反応させ
ればよい。なお、上記モノマ−および溶媒は一括投入し
てもよいし、適宜分割投入してもよい。重合開始剤は反
応の進行状況に応じて、適宜分割投入するのが好まし
い。上記アゾビス系重合開始剤としては、例えば、２，
２’−アゾビス−ｉｓｏ−ブチロニトリル、１，１’−
アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、
２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリ
ル）等があげられ、過酸化物系重合開始剤としては、例
えば、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、ジ（ｔｅ
ｒ−ブチル）パ−オキサイド等があげられる。

【００１２】本発明で使用される薬物は、１７−β−エ
ストラジオ−ルおよびその１７−エステル体よりなる群
から選ばれ、エステル体はモノエステルであってもよい
し、ジエステルであってもよい。上記１７−β−エスト
ラジオ−ルのエステル体は、１７−β−エストラジオ−
ルを酸でエステル化することにより得られ、酸としては
酢酸、吉草酸、安息香酸、プロピオン酸、ウンデシレン
酸、エナント酸等の有機モノカルボン酸が挙げられる。

【００１３】上記薬物の添加量は、少なくなると必要な
皮膚透過量が得られず薬効がなくなり、多くなると基剤
中に結晶が析出して皮膚透過量が低下し、薬効が悪くな
るので、前記粘着剤１００重量部に対して１〜６重量部
に制限される。

【００１４】本発明で使用される経皮吸収促進剤は、脂
肪族モノカルボン酸とモノまたはジエタノ−ルアミンと
の反応生成物である脂肪酸アミドおよび高級脂肪酸とア
ルコ−ルとの反応生成物である高級脂肪酸エステルより
なる。

【００１５】上記脂肪酸アミドは、脂肪族モノカルボン
酸とモノまたはジエタノ−ルアミンとの反応生成物であ
り、該脂肪族モノカルボン酸は、炭素数が小さくなると
揮発性が増して製剤化しにくくなるとともに、皮膚への
移行性が大きく身体に害を与えるようになり、炭素数が
大きくなると粘着剤に対する溶解性が低下して製剤化し
にくくなるので、その炭素数は８〜１６に限定され、脂
肪族モノカルボン酸としては、例えば、カプリル酸、カ
プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等
が挙げられる。上記脂肪酸アミドとしては、ラウリン酸
モノ（ジ）エタノ−ルアミドが好適に使用され、その添
加量は、少なくなると経皮吸収促進効果が得られなくな
り、多くなると粘着剤の粘着性が低下するので、前記粘
着剤１００重量部に対して１〜５重量部に限定される。

【００１６】上記高級脂肪酸エステルは、高級脂肪酸と
アルコ−ルとの反応生成物であり、該高級脂肪酸は、炭
素数が小さくなると揮発性が増して製剤化しにくくなる
とともに、製剤の保存安定性が低下し、炭素数が大きく
なると経皮吸収促進効果が低下するので、その炭素数は
１０〜１８に限定され、高級脂肪酸としては、例えば、
カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；パル
ミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノ−ル酸、
リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン酸およびセバ
シン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸が挙げられる。

【００１７】また、上記アルコ−ルは、炭素数が大きく
なると経皮吸収促進効果が低下するので、１〜２０に限
定され、例えば、メチルアルコ−ル、エチルアルコ−
ル、プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブ
チルアルコ−ル、ペンチルアルコ−ル、ヘキシルアルコ
−ル、ヘプチルアルコ−ル、オクチルアルコ−ル、デシ
ルアルコ−ル、セチルアルコ−ル等の脂肪族飽和アルコ
−ルが挙げられる。上記高級脂肪酸エステルとしては、
例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸
イソプロピルが好適に使用され、その添加量は、少なく
なると経皮吸収促進効果が得られなくなり、多くなると
粘着剤の粘着性が低下するので、前記粘着剤１００重量
部に対して１〜２０重量部に限定され、好ましくは３〜
１０重量部である。

【００１８】本発明で使用される粘着剤層の厚みは、特
に限定されるものではないが、薄くなると薬物を多量に
添加せねばならず、その結果、粘着力が低下し、厚くな
ると製剤中の薬物が有効に利用されなくなり、コストが
上昇するだけで性能は向上しないので、１０〜２００μ
ｍが好ましい。

【００１９】本発明２の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層
にさらに、ノルエチステロンおよびそのエステル体より
なる群から選ばれた一種以上の薬物が添加されてなる。
上記薬物の添加量は、少なくなると必要な皮膚透過量が
得られず薬効がなくなり、多くなると基剤中に結晶が析
出して皮膚透過量が低下し、薬効が悪くなるので、前記
粘着剤１００重量部に対して１〜６重量部に制限され
る。

【００２０】本発明のテ−プ製剤の構成は上述の通りで
あり、その製造は従来公知の粘着テ−プの製造方法が使
用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、その他ホッ
トメルト塗工法、エマルジョン塗工法等があげられる。
溶剤塗工を行う場合、例えば、粘着剤、薬物および経皮
吸収促進剤を所定量、酢酸エチル等の溶媒に溶解または
分散させ、得られた液を支持体上に塗布、乾燥する方
法、剥離紙上に塗布、乾燥した後、支持体上に転写する
方法等が好適に使用される。

【００２１】

【実施例】つぎに、本発明の実施例を説明する。なお、
以下「部」とあるのは「重量部」を意味する。 粘着剤Ａ〜Ｄの合成 表１に示した所定量のモノマ−および酢酸エチル２５
６．０部を攪拌装置および冷却装置付きセパラブルフラ
スコに供給し、攪拌および窒素置換しながら７０℃に昇
温した。過酸化ラウロイル２．０部をシクロヘキサン１
００．０部に溶解した溶液を１０分割し、その１をセパ
ラブルフラスコに添加して重合を開始した。重合開始
後、５時間目から残部の９を１時間間隔で添加し、添加
終了後さらに１９時間反応した。なお、粘度調節のため
反応開始後、５時間毎に酢酸エチルを２７部づつ５回添
加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加
して固形分濃度が５０重量％の粘着剤溶液を得た。

【００２２】粘着剤Ｅの合成 表１に示した所定量のモノマ−および酢酸エチル４０
０．０部を攪拌装置および冷却装置付きセパラブルフラ
スコに供給し、攪拌および窒素置換しながら７０℃に昇
温した。過酸化ラウロイル２．０部をシクロヘキサン１
００．０部に溶解した溶液を１０分割し、その１をセパ
ラブルフラスコに添加して重合を開始した。重合開始
後、５時間目から残部の９を１時間間隔で添加し、添加
終了後さらに１９時間反応した。なお、粘度調節のため
反応開始後、５時間毎に酢酸エチルを５０部づつ５回添
加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加
して固形分濃度が３５重量％の粘着剤溶液を得た。

【００２３】粘着剤Ｆ ダウ・コ−ニング社製のシリコ−ン系粘着剤（商品名；
シラスコン３５５）をそのまま用いた。

【００２４】粘着剤Ｇの合成 天然ゴム１００部、ポリブテン２０部、ポリテルペン樹
脂（安原樹脂社製、商品名；ＹＳレジンＰＸ１１５０）
８０部、ブチルヒドロキシトルエン２部および酢酸エチ
ル１５００部を攪拌装置および冷却装置付きセパラブル
フラスコに供給し、１４５℃に昇温して６時間攪拌して
樹脂を溶解した。次いで、酢酸エチル１０００部を添加
して固形分１６．７重量％の粘着剤を得た。

【００２５】

【表１】

【００２６】実施例１〜１８、比較例１〜１０ 表２および表３に示した所定量の粘着剤、１７−β−エ
ストラジオ−ル、酢酸ノルエチステロン、ラウリン酸ジ
エタノ−ルアミドおよびミリスチン酸イソプロピルを容
器に供給し、酢酸エチルで希釈しながらミックスロ−タ
−にて１８時間均一に混合して固形分（粘着剤固形分、
薬物および経皮吸収促進剤の合計重量）２８重量％の混
合液を得た。得られた混合液を、シリコン処理されたポ
リエチレンテレフタレ−トフィルム（厚み４０μｍ）上
に塗布、６０℃で３０分間乾燥して厚さ６０μｍの粘着
剤層を形成し、次いで、厚さ５０μｍのポリエチレンテ
レフタレ−ト・エチレン−酢酸ビニル共重合体積層フィ
ルムのエチレン−酢酸ビニル共重合体層上に粘着剤層を
転写して本発明の経皮吸収製剤を得た。

【００２７】

【表２】

【００２８】

【表３】

【００２９】皮膚透過量試験 実施例１〜１８および比較例１〜１０で得られた製剤を
用い、図１に示した拡散セル１により、皮膚透過量（μ
ｇ）を測定した。拡散セル１は、有底円筒状のレセプタ
ー槽２と、同槽２の上に配置された有底円筒状のドナー
槽３から形成されている。ドナー槽３の底壁中央部には
開口部４が設けられており、底壁は周囲方向に延設され
フランジ５が設けられている。レセプター槽２の上部に
はフランジ６が設けられ、側壁には側方に突出したサン
プリング口７が取り付けられている。フランジ５とフラ
ンジ６が対向して重ね合わされ、ドナ−槽３とレセプタ
ー槽２が気密状かつ同心状に積み重ねられている。ま
た、レセプター槽２の内部にはマグネット攪拌子９が入
れてある。

【００３０】ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。
得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ
６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で
完全に閉じた。得られた経皮吸収貼付剤１０を円形
（３．１４ｃｍ² ）に切断し、粘着剤層が皮膚片８に接
するように皮膚片８の中央部に貼付した。

【００３１】レセプター層２にはレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌装置によりマグネット攪拌子９を回転させて攪
拌した。試験開始後、５、１８、２４時間に、サンプリ
ング口７からレセプター液１ｍｌを採取し、採取したレ
セプター液中の薬物量を高速クロマトグラフィにより測
定した。レセプター液の採取に際しては、採取後レセプ
ター液を補充した。また、試験はｎ＝３で行い、平均値
を計算した。結果を図２〜９に示した。

【００３２】なお、レセプター液は、NaH₂PO₄ 5×10^-4
mol 、Na₂HPO₄ 2×10^-4mol 、NaCl1.5×10^-1mol 及び
ゲンタマイシン10ppm が溶解された水溶液にNaOHの１Ｎ
水溶液を添加してpHを 7.2に調製した水溶液８０部にポ
リエチレングリコ−ル４００を２０部溶解することによ
り得た。

【００３３】皮膚刺激性試験 実施例１〜１８および比較例１〜１０で得られた製剤、
ならびに日本薬局方絆創膏（標準製剤）を用い、健常人
男子１０人に対して以下の試験を行い、下記判定基準
（Ｄｒａｉｚｅ法、紅斑判定基準に準拠）にて評価を行
い、その最頻値の結果を表４に示した。 〔試験法〕上記製剤を５mm角にして左右上腕部に貼付
し、入浴なしに４８時間貼付状態を持続した後、製剤を
剥離し、剥離３０分後および２４時間後の皮膚の状態を
目視評価した。 〔評価基準〕 ０：紅斑なし、１：非常に軽度な紅斑（やっと認められ
る程度）、２：明らかな紅斑、３：中程度ないし強い紅
斑

【００３４】皮膚貼付性試験 実施例１〜１８および比較例１〜１０で得られた製剤、
ならびに日本薬局方絆創膏（標準製剤）を用い、健常人
男子１０人に対して以下の試験を行い、下記判定基準に
て評価を行い、その結果を表４に示した。 〔試験法〕上記製剤を５mm角にして左右上腕部に貼付
し、入浴なしに４８時間貼付状態を持続した後、皮膚に
対する製剤の剥がれ状態を目視評価した。 〔評価基準〕 ５：全ての被験者で剥がれが認められなかった（20％未
満の剥がれ面積許容) ４：剥がれ面積２０％以上の被験者が１〜３人 ３：剥がれ面積２０％以上の被験者が半分以上（剥落１
人以下） ２：剥がれ面積２０％以上の被験者が３０〜８０％（剥
落３人以下） １：剥がれ面積２０％以上の被験者が全員（剥落７人以
下） ０：８人以上の剥落が認められた

【００３５】

【表４】

【００３６】

【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤の構成は上述の通
りであり、特定の経皮吸収促進剤（脂肪酸アミドおよび
高級脂肪酸エステル）を特定量含有するから、長期間均
一に１７−β−エストラジオ−ル（１７−βエステル
体）、必要に応じて、ノルエチステロン（エステル体）
を皮膚を通して供給することができ、かつ皮膚に対する
刺激性が低く、しかも貼付性に優れる。

【００３７】

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜視図であ
る。

【図２】実施例１〜４および比較例１、２の透過試験
（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラフで
ある。

【図３】実施例５〜８および比較例３、４の透過試験
（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラフで
ある。

【図４】実施例９〜１１および比較例５、６の透過試験
（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラフで
ある。

【図５】実施例１２〜１４および比較例７、８の透過試
験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラフ
である。

【図６】実施例１５〜１８および比較例９、１０の透過
試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラ
フである。

【図７】実施例２、４〜６および比較例３、４の透過試
験（酢酸ノルエチステロン）の結果を示すグラフであ
る。

【図８】実施例８、１０、１２、１４および比較例６、
８の透過試験（酢酸ノルエチステロン）の結果を示すグ
ラフである。

【図９】実施例１６、１８および比較例１０の透過試験
（酢酸ノルエチステロン）の結果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３６３ ３６４ 47/14 Ｅ 47/16 Ｅ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】支持体の一面に、粘着剤１００重量部、１
   ７−β−エストラジオ−ルおよびその１７−エステル体
   よりなる群から選ばれた一種以上の薬物１〜６重量部、
   ならびに経皮吸収促進剤からなる粘着剤層が積層されて
   いる経皮吸収製剤であって、上記粘着剤が２−エチルヘ
   キシル（メタ）アクリレ−トおよびドデシル（メタ）ア
   クリレ−トよりなる群から選ばれた二種以上のアクリレ
   −ト化合物からなるアクリル系共重合体であり、上記経
   皮吸収促進剤が炭素数８〜１６の脂肪族モノカルボン酸
   とモノまたはジエタノ−ルアミンとの反応生成物である
   脂肪酸アミド１〜５重量部および炭素数１０〜１８の高
   級脂肪酸と炭素数１〜１８のアルコ−ルとの反応生成物
   である高級脂肪酸エステル１〜２０重量部からなること
   を特徴とする経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】粘着剤層に、さらに、ノルエチステロンお
   よびそのエステル体よりなる群から選ばれた一種以上の
   薬物１〜６重量部添加されてなる請求項１記載の経皮吸
   収製剤