KR20090110255A

KR20090110255A - 약물 경피 투여 장치

Info

Publication number: KR20090110255A
Application number: KR1020090033140A
Authority: KR
Inventors: 케이 다무라; 케이고 이노사카; 유지 사에키
Original assignee: 닛토덴코 가부시키가이샤
Priority date: 2008-04-16
Filing date: 2009-04-16
Publication date: 2009-10-21

Abstract

본 발명은 약물의 방출을 자유롭게 조절할 수 있는 약물 경피 투여 장치를 제공한다. 본 발명의 약물 경피 투여 장치는 지지층 및 상기 지지층의 적어도 한 면에 제공된 매트릭스층을 포함하며, 상기 매트릭스층은 상기 지지층으로부터 근위측에 위치된 영역 및 상기 지지층으로부터 원위측에 위치된 영역을 포함하고, 이 안의 흡수 중합체는 중량 농도가 상이하여, 장치로부터의 약물 방출이 고도로 제어될 수 있다.

Description

약물 경피 투여 장치{TRANSDERMAL DRUG ADMINISTRATION DEVICE}

본 발명은 지지층 및 이의 적어도 한 면에 제공된 매트릭스층을 포함하는 약물 경피 투여 장치에 관한 것이다.

약물 경피 투여 장치는 위장관에서의 약물의 흡수 가능성, 간 초회 통과 효과의 회피, 약물을 삼키는 데 어려움이 있는 환자에 대한 이점, 투여 거름의 방지 등과 같은 많은 장점을 가진다. 이와 같이, 투여 형태로서 약물 경피 투여 장치의 우수성이 주목되어 왔고 각종 약물 경피 투여 장치가 개발되어 왔다. 목적에 따라 복수의 막을 조합함으로써 약물 경피 투여 장치를 구성하는 것도 제안되어 왔다. 이러한 약물 경피 투여 장치에 관련된 문헌은 예컨대 다음과 같다.

중합체-블렌드 매트릭스가 제공된 약물 경피 투여 장치는 개시된 바 있다(특허 문헌 1). 여기에 개시된 매트릭스는 단지 중합체 블렌드이다. 따라서, 매트릭스는 균질화된 층을 가진다. 이러한 장치가 약물 방출을 고도로 제어하는 것은 곤란한다.

또한, 다층 구조를 갖는 약물 경피 투여 장치도 개시된 바 있다(특허 문헌 2 및 3). 그러나, 여기에 개시된 장치의 다층 구조에서 점착층은 특정 부위에 수분 흡수성 중합체를 함유하지 않으므로 다층 구조 중의 약학 성분이 장기 저장 동안 확산 또는 침투로 인하여 점착층으로 이동할 수 있어, 다층 구조의 층 구성이 균일해진다. 따라서, 약물 경피 투여 장치로부터 예상되는 충분한 효과가 달성될 수 없다.

종래 기술 문헌

특허 문헌

특허 문헌 1: 미국 특허 5,656,286호

특허 문헌 2: JP-A-56-125311

특허 문헌 3: JP-A-59-207149

상기 언급한 상황을 고려하여, 본 발명의 목적은 약물 방출을 용이하게 조절할 수 있는 약물 경피 투여 장치를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 예의 연구하여 지지층 및 상기 지지층의 적어도 한 면에 제공된 매트릭스층을 포함하는 약물 경피 투여 장치[여기서, 상기 매트릭스층은 지지층으로부터 근위측에 위치하는 영역(이하 제1 부분이라 칭함) 및 지지층으로부터 원위측에 위치하는 영역(이하, 제2 부분이라 칭함)을 포함하며, 적어도 상기 제1 부분은 수분 흡수성 중합체를 포함하고, 상기 제1 부분의 수분 흡수성 중합체는 제2 부분의 수분 흡수성 중합체보다 중량 농도가 더 높음]가 장치로부터의 약물 방출을 고도로 제어할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 따라서, 본 발명은 이하를 제공한다.

[1] 지지층 및 상기 지지층의 적어도 한 면에 제공된 매트릭스층을 포함하는 약물 경피 투여 장치(여기서, 상기 매트릭스층은 지지층으로부터 근위측에 위치하는 영역(이하 제1 부분이라 칭함) 및 지지층으로부터 원위측에 위치하는 영역(이하, 제2 부분이라 칭함)을 포함하며, 적어도 상기 제1 부분은 수분 흡수성 중합체를 포함하고, 상기 제1 부분의 수분 흡수성 중합체는 제2 부분의 수분 흡수성 중합체보다 중량 농도가 더 높음).

[2] 수분 흡수성 중합체가 매트릭스층에 용해되지 않는 것인 상기 [1]의 약 물 경피 투여 장치.

[3] 매트릭스 층이 약물을 포함하는 것인 상기 [1] 또는 [2]의 약물 경피 투여 장치.

[4] 매트릭스층이 점착성 물질을 포함하는 것인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나의 약물 경피 투여 장치.

[5] 매트릭스가 적어도 제1 부분을 포함하는 제1 층 및 제2 부분을 포함하는 제2 층을 포함하는 것인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나의 약물 경피 투여 장치.

[6] 매트릭스의 피부 접촉면에 적층된 박리 라이너를 추가로 포함하는 것인 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 약물 경피 투여 장치.

본 발명의 약물 경피 투여 장치에 따르면, 약물 방출이 고도로 제어될 수 있다. 특히, 제1 부분의 수분 흡수성 중합체 및 제2 부분의 수분 흡수성 중합체의 중량 농도를 조절함으로써, 상기 장치로부터의 약물 방출을 자유롭게 제어할 수 있다. 따라서, 매트릭스층의 다른 성분, 예컨대 약물 등의 중량 농도를 매트릭스층의 한 부위에서 조절할 필요가 없다. 따라서, 약물 경피 투여 장치를 융통성 있게 설계할 수 있고 약물을 장치로부터 안정하게 방출할 수 있다. 수분 흡수성 중합체가 매트릭스에 불용성일 경우, 중합체가 매트릭스층에 용해되지 않으므로, 장치를 장기간 저장할 때조차 중합체가 한 부위로부터 용이하게 이용하지 않는다. 따라서, 장치로부터 약물 방출이 장치의 장기 저장 후에도 제어될 수 있다.

본 발명은 이하에서 상세히 설명된다.

본 발명의 약물 경피 투여 장치는 지지층의 적어도 한 면에 매트릭스층을 가진다. 상기 매트릭스층은 적어도 약물, 수분 흡수성 중합체 및 기타 점착성 물질을 포함한다.

"점착성 물질"은 장치를 구성하는 각 부재를 편리하게 접합시킬 수 있고 피부에 매트릭스층을 점착시키는 한 특별히 한정되지 않는다. 상온(25℃)에서 점착성을 갖는 물질이 바람직한데, 그 이유는 장치를 구성하는 각 부재를 편리하게 접합시킬 수 있고 피부에 매트릭스층을 점착시키기 때문이다. 일반적으로, 중합체, 즉 점착제를 함유하는 것을 사용할 수 있다. 여기서 점착제는 그 자체로 점착성인 탄성중합체 또는 탄성중합체와 이하에서 언급되는 증점제를 포함하는 점착성 중합체 조성물을 의미한다. 매트릭스층 중 점착제의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 60∼90 중량%, 더 바람직하게는 70∼85 중량%이다. 상기 양이 60 중량% 이상일 경우, 피부에 대한 매트릭스층의 충분한 점착 강도가 확보된다. 상기 양이 90 중량% 이하일 경우, 매트릭스층의 융통성 있는 설계가 확보된다.

이러한 점착제의 예에는 아크릴계 중합체를 포함하는 아크릴계 점착제; 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체(예컨대, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 등), 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등과 같은 고무 탄성중합체를 포함하는 고무 점착제; 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스 등과 같은 실리콘 탄성중합체를 포함하는 실리콘 점착제; 폴리비닐 메틸에테르, 폴리비닐 에틸에테르, 폴리비닐 이소부틸에테 르 등과 같은 비틸에테르 점착제; 비닐 아세테이트-에틸렌 공중합체 등과 같은 비닐에스테르 점착제; 카르복실산 성분(예컨대, 디메틸테레프탈레이트, 디메틸이소프탈레이트, 디메틸프탈레이트 등) 및 다가 알콜 성분(예컨대, 에틸렌글리콜 등)으로 제조되는 폴리에스테르 점착제가 포함된다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 피부 점착성의 측면에서, 소수성 점착제 및 무수 점착제가 바람직하다. 용이한 이용 가능성, 점착 특성, 안정성 및 안전성의 균형의 측면에서, 폴리이소부틸렌을 포함하는 고무 점착제가 더 바람직하다.

증점제가 점착제에 포함되는 경우, 증점제의 예에는 폴리부텐, 석유 수지(예컨대, 방향족 석유 수지, 지방족 석유 수지), 테르펜 수지, 로진 수지, 쿠마론인덴 수지, 스티렌 수지(예컨대, 스티렌 수지, α-메틸스티렌), 수소첨가 석유 수지(예컨대, 비환식 포화 탄화수소 수지) 등이 포함된다. 이들 중에서, 폴리부텐이 약물의 저장 안정성이 양호하므로 바람직하다. 1종 이상의 증점제를 조합하여 사용할 수 있다.

증점제의 양은 바람직하게는 점착제 총 중량의 30∼90 중량%, 더 바람직하게는 50∼70 중량%이다. 증점제의 양이 30 중량% 미만일 경우, 점착성이 불량해질 수 있고, 90 중량%를 초과할 경우, 점착층이 경직되어 피부 점착성이 감소되는 경향이 있다.

이하에서는, 폴리이소부틸렌이 매트릭스층에 함유되는 경우, 매트릭스층에 필요한 밀착성이 있고 필수적으로 사용되는 폴리이소부틸렌을 제1 폴리이소부틸렌이라 하고, 매트릭스층 등의 점착력 증대와 같은 여러 목적에서 추가로 첨가되는 폴리이소부틸렌을 제2 폴리이소부틸렌이라 한다.

제1 폴리이소부틸렌은 특별히 한정되지 않지만, 점도 평균 분자량이 1,600,000∼6,500,000인 것이 바람직하고, 2,000,000∼6,000,000인 것이 더 바람직하며 3,000,000∼5,000,000인 것이 가장 바람직하다. 점도 평균 분자량이 1,600,000 미만인 경우, 매트릭스층의 밀착 강도가 감소될 수 있어 탈착에 의한 점착제 잔류물을 초래할 가능성이 있다. 점도 평균 분자량이 6,500,000을 초과하는 경우, 다른 성분과의 상용성이 감소하고 점착제로서의 균일성을 유지할 수 없어 장치를 피부에서 탈착할 때 피부에 점착제 잔류물을 초래할 가능성이 있다.

제2 폴리이소부틸렌을 첨가하여 매트릭스층의 점착력을 강화하는 경우, 제2 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량은 바람직하게는 30,000∼100,000, 더 바람직하게는 40,000∼80,000, 가장 바람직하게는 50,000∼60,000이다. 상기 점도 평균 분자량이 30,000 미만인 경우, 밀착 강도를 약화시키므로 첨가되는 양은 제한될 수 있다. 상기 점도 평균 분자량이 100,000을 초과하는 경우, 제2 폴리이소부틸렌의 분자량은 제1 폴리이소부틸렌의 분자량과 거의 동일하여, 점착력 개선 효과를 나타내는 것이 곤란할 수 있다.

제1 폴리이소부틸렌의 중량(b)에 대한 제2 폴리이소부틸렌의 중량(a)의 비율 (a/b)×100(중량%)은 특별히 제한되지 않지만, 50∼200 중량%가 바람직하고, 75∼150 중량%가 더 바람직하며, 90∼110 중량%가 가장 바람직하다. 제2 폴리이소부틸렌의 비율이 50 중량% 이상일 경우, 제2 폴리이소부틸렌의 효과가 충분히 나타난다. 상기 언급된 비율이 200 중량% 이하일 경우, 매트릭스층의 충분한 밀착성이 확 보된다.

제2 폴리이소부틸렌을 첨가하여 매트릭스층의 밀착 강도를 더 증대시키는 경우, 제2 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량이 제1 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량보다 높은 것이 바람직하다.

본 명세서에서 점도 평균 분자량은 Schulz-Blaschke 방정식에 의하여 20℃에서 Uberode형 점도계의 모세관 유동 시간으로부터 Staudinger 지수(J₀)를 계산하고 상기 J₀값을 사용하여 이하의 방정식으로부터 판정함으로써 구한다:

(방정식)

J₀ = η_sp/c(1+0.31η_sp) cm³/g (Schulz-Blaschke 방정식)

η_sp= t/t₀-1

t: 용액의 유동 시간 (Hagenbach-couette 보정에 의함)

t₀: 용매의 유동 시간 (Hagenbach-couette 보정에 의함)

c: 용액의 농도 (g/cm³)

J₀ = 3.06 X 10^-2Mv^0.65

Mv: 점도 평균 분자량

본 명세서에서, 수분 흡수성 중합체는 적어도 그 중량 이상의 양으로 수분을 흡수하여 팽윤되는 중합체 물질을 의미한다. 수분 흡수성 중합체는 특별히 한정되 지 않지만, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 메톡시에틸렌말레산 무수물 공중합체, 메타크릴산 중합체 또는 다당류 알긴산나트륨, 알긴산암모늄, 카르보시메틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필에틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 가용성 전분, 카르복시메틸아밀로오즈, 덱스트린 등, 기타 펙틴, 한천 분말 등과 같은 헤미셀룰로오즈, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 크산탄 고무 등과 같은 식물성 고무, 전분 그래프팅 아크릴레이트 등이 언급될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

수분 흡수성 중합체는 수분 흡수 후에도 매트릭스에 불용성인 것이 바람직하다. 매트릭스에 불용성인 수분 흡수성 중합체를 이하 "매트릭스층-불용성 물질"이라 한다. 매트릭스층-불용성 물질은 상온(25℃)에서 매트릭스층에 용해되지 않지만 고체 상태로 분산되는 약물 이외의 성분이다. 매트릭스층 불용성 물질은 매트릭스층에 불용성이므로, 매트릭스에서 용이하게 이동하지 않는다. 따라서, 매트릭스층에서 매트릭스층 불용성 물질의 중량 농도는 장치의 장기간 저장 후에도 용이하게 변화하지 않는다. 매트릭스층 불용성 물질은 땀 등과 같은 수분의 흡수에 의하여 팽윤되어 매트릭스층으로부터 약물을 방출하는 효과를 제공한다. 이러한 효과는 매트릭스층 불용성 물질의 중량 농도가 높을수록 높아지므로 약물 방출 속도가 더 빨라진다. 매트릭스층 불용성 물질의 중량은 변화되지 않으므로, 장기간 저장 후에도 안정한 방출 특성이 유지될 수 있다. 예컨대, 매트릭스층 불용성 물질의 중량 농도가 다른 부위에서의 중량 농도보다 높은 경우, 매트릭스층의 특정 부위로부터의 약 물의 방출 속도는 다른 부위의 방출 속도보다 더 빠르다. 특히, 매트릭스층 불용성 물질이 수분을 흡수하는 경우, 이러한 경향이 현저하며 이 경우 본 발명을 실시하는 것이 유리할 수 있다.

매트릭스층 불용성 물질은 매트릭스에 실질적으로 불용성(실질적으로 불용성이란 매트릭스 불용성 물질 자체는 매트릭스에 불용성이지만 장치의 제조 동안의 열 이력, 장치의 장기 저장 등과 같은 혹독한 조건 하에서의 분해 등에 의하여 다소 가용성이 될 수 있음을 의미함)인 한 특별히 한정되지 않으며, 수분 흡수성 물질이 상기 언급한 이유 때문에 바람직하다. 상기 측면에서, 상기 물질은 가교결합된 폴리비닐피롤리돈인 것이 바람직하다.

가교결합된 폴리비닐피롤리돈은 N-비닐-2-피롤리돈 및 다작용성 단량체의 공중합에 의하여 얻을 수 있다. 사용될 수 있는 다작용성 단량체의 예에는 헥사메틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트 등과 같은 디(메트)아크릴레이트; 트리메틸올프로판트리(메트)아크릴레이트 등과 같은 트리(메트)아크릴레이트; 및 펜타에리트리톨테트라(메트)아크릴레이트 등과 같은 테트라(메트)아크릴레이트; 디에틸렌 글리콜 비스알릴카르보네이트, 트리알릴글리세롤, 트리알릴시안우레이트 등과 같은 폴리알릴 화합물; 에틸렌비스말레이미드 등과 같은 폴리말레이미드 화합물 등이 포함된다. 대안적으로, 디비닐벤젠, 메틸렌비스아크릴아미드, 에틸리덴비스비닐피롤리돈, 디비닐케톤, 부타디엔, 이소프렌 등도 사용될 수 있다.

공중합될 수 있는 다작용성 단량체의 양은 단량체 총량의 0.1∼10 몰%인 것 이 바람직하다. 이것이 0.1 몰% 미만인 경우, 얻어지는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이 탄성중합체에 용해되거나 팽윤되어 가교결합된 형태로서 작용하는 것을 곤란하게 할 가능성이 있다. 다작용성 단량체의 양이 10 몰%를 초과하는 경우, 비닐피롤리돈의 특성이 희석되어 용이하게 발현될 수 없다.

가교결합된 폴리비닐피롤리돈은 상표명 Kollidon CL, Kollidon CL-M(모두 BASF사 제품), Polyplasdone(ISB사 제품), 크로스포비돈(GOKYO TRADING CO., LTD사 제품) 등으로 시판된다. 참가량에 대한 효과를 고려하면 입도가 작은 것이 표면적이 최대이고 효과적이다. 이러한 측면에서 Kollidon CL-M이 바람직하다.

도 1은 본 발명의 경피 투여 장치의 개략적인 단면도이다. 도 1에서, 1은 제2 부분의 매트릭스층 불용성 물질이고, 2는 제1 부분의 매트릭스층 불용성 물질이며, 3은 제1 부분이고, 4는 제2 부분이며, 5는 지지층이고, 화살표는 약물 방출의 방향을 나타낸다. 화살표 크기의 차이는 약물 방출 속도의 차이를 나타내는데, 큰 화살표는 작은 화살표에 비하여 약물 방출 속도가 더 빠름을 의미한다.

이제 도 1을 더 상세히 설명한다. 매트릭스층은 제1 부분 및 제2 부분을 포함한다. 제1 부분 및 제2 부분은 매트릭스층 불용성 물질을 함유하고, 제1 부분의 중량 농도는 제2 부분의 중량 농도보다 더 높다. 제1 부분으로부터의 약물 방출 속도는 제2 부분으로부터의 약물 방출 속도보다 빠르다. 제1 부분은 제2 부분보다 지지층에 가까이 위치한다. 일반적인 경피 투여 장치에서, 약물은 경피 투여의 처음 단계에서 빠르게 방출된 후, 약물의 방출량이 점차로 감소되어, 결국 어떤 경우에는 약물이 안정하게 경피 투여되지 않는다. 그러나, 본 발명에서는 낮은 중량 농도 의 매트릭스층 불용성 성분을 갖는 제2 부분이 피부 접촉면 근처에 존재하므로, 매트릭스층의 피부 접촉면으로부터의 약물 방출 속도는 경피 투여의 처음 단계에서 지나치게 높아지지 않아, 과량의 약물 투여로 인한 부작용의 위험이 감소될 수 있다.

매트릭스 불용성 물질은 제1 부분에만 함유될 수 있고 제2 부분의 매트릭스층 불용성 물질의 중량 농도는 0%일 수 있다. 그러나, 매트릭스 불용성 물질이 제1 부분 및 제2 부분 모두에 함유되는 것이 바람직하다.

경피 투여의 초기 단계 및 경피 투여의 후기 단계에서 비슷한 약물 방출 속도를 얻기 위하여 제1 부분의 매트릭스 불용성 물질의 중량 농도는 제2 부분의 1.5배 이상인 것이 바람직하고 2.0배 이상인 것이 더 바람직하며, 2.5배 이상인 것이 가장 바람직하다. 상기 비의 상한은 특별히 제한되지 않으나, 매트릭스 불용성 물질을 매트릭스층에 안정하게 유지하기 위하여, 10배 이하인 것이 바람직하다.

제1 부분에서 매트릭스 불용성 물질의 중량 농도는 일반적으로 5∼35 중량%, 바람직하게는 10∼30 중량%, 더 바람직하게는 15∼25 중량%이다. 5 중량% 이상의 농도는 고극성 유기 액체 성분의 보유에 유리하고 35 중량% 이하의 농도는 지지층에 대한 고정 특성에 유리하다.

제2 부분에서 매트릭스 불용성 물질의 중량 농도는 일반적으로 1∼15 중량%, 바람직하게는 3∼12 중량%, 더 바람직하게는 5∼10 중량%이다. 1 중량% 이상의 농도는 약물 방출성에 유리하고 15 중량% 이하의 농도는 피부 점착성에 유리하다.

약물은 특별히 제한되지 않으며, 피부를 통해 동물(예컨대, 인간 등과 같은 포유동물)에 투여될 수 있는 약물, 즉 경피 흡수성 약물이 바람직하다. 약물의 구체적인 예에는 일반적인 마취제, 수면성 진정제, 항간질 약물, 해열 진통 소염제, 현기증 방지 약물, 정신신경증 약물, 국소 마취제, 골격근 이완제, 자율신경약, 진경제, 항파킨슨 약물, 항히스타민약, 강심제, 부정맥약, 이뇨제, 고혈압약, 혈관수축제, 관상 혈관 확장제, 말초 혈관 확장제, 동맥경화증 약, 순환기 약물, 진해거담제, 호르몬 약물, 배터리병에 대한 외용약, 진통-항소양-지혈-소염 약물, 기생충성 피부 질환 약물, 출혈 정지 약물, 통풍 치료 약물, 당뇨병 약물, 항악성종양제, 항생제, 화학 요법 약물, 마취제, 금연 보조제 등이 포함된다.

경피 흡수성 약물의 효과가 수득되고 점착제의 점착 특성이 손상되지 않는 한 약물 함량은 특별히 제한되지 않는다. 상기 약물 함량은 바람직하게는 점착제의 0.1∼10 중량%, 더 바람직하게는 0.1∼7 중량%이다. 상기 약물 함량이 0.1 중량% 미만이면, 치료 효과가 충분하지 않을 수 있고, 10 중량%를 초과하면, 피부 자극이 발생하고 경제적으로 불리한 함량일 수 있다.

매트릭스층 불용성 물질이 수분 흡수성 중합체인 경우, 친수성 약물이 바람직하다. 본원에서 친수성 약물은 분배 계수(1-옥탄올/물), 즉 logPow가 0.5∼5.5이다. 본 발명의 효과를 충분히 얻기 위하여, 약물의 logPow는 1.0∼5.0인 것이 바람직하고, 3.0∼5.0인 것이 더 바람직하다. 약물의 logPow가 0.5 미만이면, 약물은 친수성이 높다. 본 발명으로도, 이러한 약물은 매트릭스층에서 결정으로서 침전될 수 있다. 다른 한편, 약물의 logPow가 5.5를 초과하면, 약물은 소수성이 높고 매트릭스층에서 결정으로서 침전될 가능성이 덜하다. 이 경우, 본 발명의 이점은 그다 지 높지 않다.

본원에서 logPow는 화합물의 친수성 또는 소수성을 나타내는 지수로서, 이것은 FUJITSU LIMITED사 제조의 logPow 계산 소프트웨어 Cache(등록 상표)로 계산된다. logPow의 측정(계산)을 위하여, 화합물의 구조식을 상기 계산 소프트웨어에 입력하여 logPow를 계산한다.

약물이 상온에서 고체인 경우, 즉, 융점이 100℃ 이상인 약물이 본 발명에 유리하다. 융점의 상한은 특별히 제한되지 않으나, 실무적으로 1000℃ 이하인 것이 바람직하다.

본원에서 약물의 융점은 이하의 방법으로 측정된 값을 의미한다.

장치: MIYAMOTO RIKEN IND JAPAN사가 제조한 융점 측정 장치

측정 방법: 일본 Pharmacopoeia, 15판, 융점 측정 방법, 제1 방법에 따라, 샘플이 모세관 튜브에서 액화되고 고체가 전혀 관찰되지 않는 시점에서 온도계 눈금을 판독하여 융점으로서 취한다.

매트릭스층에 제1 부분을 함유하는 제1 층 및 제2 부분을 함유하는 제2 층을 형성하여 피부 접촉면으로부터의 약물 방출 속도를 고도로 제어할 수 있는 것이 유리하다.

도 2는 본 발명의 실시양태의 개략적인 단면을 도시한 것이다. 이 실시양태에서, 매트릭스층은 제1 층(30) 및 제2 층(40)으로 이루어진다. 제3 층 등을 추가로 형성하는 것도 가능하다. 매트릭스층의 제1 부분(20)을 함유하는 제1 층(30)을 지지층(50)의 한 면에 적층하고, 매트릭스층의 제2 부분(10)을 함유하는 제2 층(40)을 그 위에 적층한다. 제1 층 및 제2 층은 매트릭스층 불용성 성분을 함유하며, 제1 층은 제2 층에 함유된 매트릭스층 불용성 성분의 양과 동일하거나 바람직하게는 이보다 많은 양으로 매트릭스층 불용성 성분을 함유한다. 이와 관련하여, 상기 중량 농도를 적용할 수 있다. 이 실시양태에서, 제1 층은 제1 부분으로 이루어지고 제2 층은 제2 부분으로 이루어지므로, 상기 언급된 약물 방출 속도가 확실히 제어되므로 약물 방출 속도를 안정화시킬 수 있다.

제1 층 및 제2 층의 조성은 특별히 제한되지 않지만, 장치의 제조 단계 동안, 장치의 저장 등 동안 평형화로 인하여 약물이 이동할 수 있으므로, 약물 농도는 장치의 품질을 안정화시키기 위하여 동일한 것이 바람직하다. 동일한 이유에서, 제1 층 및 제2 층의 점착성 물질의 혼합비는 동일한 것이 바람직하다. 특히, 매트릭스층 중의 고농도 약물은 매트릭스증으로부터 분리(결정화/누출)될 수 있으므로 농도 변화에는 주의를 기울여야 한다. 본 발명에서, 제1 층 및 제2 층의 수분 흡수성 중합체의 농도가 상이하므로, 제1 층 및 제2 층의 점착성 물질의 양은 수분 흡수성 중합체의 농도에 상응하는 양으로만 변화하는 것이 바람직하다.

요망에 따라, 매트릭스층은 점착성 물질로서 유기 액체 성분을 함유할 수 있다. 유기 액체 성분은 매트릭스층을 가소화시키고 점착 부위에 대하여 점착력을 조절하며 매트릭스층에 함유될 수 있는 약물의 경피 흡수성을 제어할 수 있다.

유기 액체 성분의 예에는 디이소프로필아디페이트, 디아세틸세바케이트 등과 같은 가소제; 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등과 같은 글리콜, 올리브유, 피마자 유, 스쿠알렌, 라놀린 등과 같은 유지 등; 액체 파라핀 및 스쿠알렌과 같은 탄화수소; 각종 계면활성제; 다가 알콜(예컨대, 글리세롤 등) 또는 모노알콜(예컨대, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 에톡실화 스테아릴 알콜 등) 등과 같은 알콜; 올레산 모노글리세리드, 카프릴산 모노글리세리드; 글리세롤 디에스테르, 글리세롤 트리에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 글리세롤 에스테르 또는 라우릴산 모노글리세리드와 같은 글리세롤 모노에스테르; 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소트리데실 미리스테이트, 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올레에이트 및 디이소프로필 아디페이트와 같은 지방산 에스테르; 올레산 및 카프릴산과 같은 지방산; 및 N-메틸피롤리돈, 1,3-부탄디올 등이 포함된다. 이들 중에서 생리학적 활성 성분의 경피 흡수성의 측면에서 알콜, 글리세롤 에스테르 및 지방산 에스테르가 바람직하다.

매트릭스층에서 유기 액체 성분의 양은 특별히 한정되지 않지만, 이의 총 중량은 점착제 층의 총 중량에 대하여 바람직하게는 5∼25 중량%, 더 바람직하게는 10∼ 20 중량%이다. 상기 양이 5 중량% 이상이면, 피부에 대한 매트릭스층의 충분한 점착 강도가 확보된다. 상기 양이 20 중량% 이하이면, 매트릭스층의 밀착 강도가 확보될 수 있어 매트릭스층의 설계 융통성이 증대된다.

지지층은 특별히 한정되지 않지만, 약물등에 대하여 실질적으로 불투과성인 것, 즉, 매트릭스층내 활성 성분이 지지층을 통하여 이면으로부터 손실되는 것을 방지함으로써 매트릭스층내 활성 성분인 약물, 첨가제 등의 함량 감소를 허용하지 않는 것이 바람직하다.

지지층의 예에는 폴리에스테르, 나일론, saran(등록 상표), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 염화폴리비닐, 에틸렌-에틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, Surlyn(등록 상표), 금속 호일 등의 단일 필름 또는 적층 필름 등이 포함된다. 지지층의 두께는 일반적으로 10∼500 ㎛, 바람직하게는 10∼200 ㎛이다.

지지층은 지지층 및 매트릭스층 간의 점착력(고정력)을 개선시키기 위하여 상기 언급된 물질로부터 제조된 비다공성 가소성 필름 및 다공성 필름의 적층 필름인 것인 바람직하다. 이 경우, 매트릭스층은 다공성 필름 측에 형성되는 것이 바람직하다.

이러한 다공성 필름으로서, 매트릭스층에 대한 고정력을 개선시킬 수 있는 것을 사용한다. 구체적인 예에는 종이, 직물, 부직물, 편물, 기계 천공 시트 등이 포함된다. 이들 중에서, 취급성의 측면에서 종이, 직물 및 부직물이 특히 바람직하다.

고정력, 전체적으로 약물 경피 투여 장치의 융통성 및 점착성 등의 개선을 고려하여 두께 10∼200 ㎛의 다공성 필름을 사용한다. 회반죽형 또는 점착제 테이프형과 같은 얇은 제품에서는 두께가 10∼100 ㎛인 것을 사용한다.

직물 또는 부직물을 다공성 필름으로 사용하는 경우, 직물 중량은 바람직하게는 5∼30 g/m², 더 바람직하게는 6∼15 g/m²로 설정된다. 본 발명에서, 가장 바람직한 지지층은 1.5∼6 ㎛ 두께의 폴리에스테르 필름[바람직하게는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 필름] 및 직물 중량이 6∼12 g/m²인 폴리에스테르[바람직하게는 폴 리(에틸렌 테레프탈레이트)] 부직물의 적층 필름이다.

본 발명의 약물 경피 투여 장치는, 매트릭스층의 피부 접촉면에 적층되어 사용시까지 상기 표면을 보호하는 박리 라이너를 갖는 것이 바람직하다.

박리 라이너는 광박리 특성이 충분히 확보될 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 이의 예에는 매트릭스층과 접촉하는 면에 실리콘 수지, 불소 수지 등을 도포함에 의한 박리 처리를 거친 폴리에스테르, 염화폴리비닐, 염화폴리비닐리덴, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 등의 필름, 고급지, 광택지 등, 폴리올레핀과 고급지, 광택지 등과 같은 종이의 적층 필름 등이 포함된다. 박리 라이너의 두께는 일반적으로 10∼200 ㎛, 바람직하게는 25∼100 ㎛이다.

본 발명의 박리 라이너는 장벽 특성 및 비용의 측면에서 바람직하게는 폴리에스테르[특히 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)] 수지로 제조된다. 또한, 취급성의 관점에서, 두께가 약 25∼100 ㎛인 박리 라이너가 더 바람직하다.

장치는 시트 또는 테이프의 형태를 취할 수 있다.

다층 구조를 포함하지 않는 본 발명의 약물 경피 투여 장치는 수분 흡수성 중합체, 약물, 상온에서 점착성인 물질 및 기타 출발 물질을 혼합하여 매트릭스층 형성을 위한 조성물을 제공하는 단계 및 상기 조성물을 라이너 또는 지지층 상에 적층하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 원심분리를 이용하여 지지층에 대하여 대략 수직인 방향으로 원심력을 인가하여 지지층에서 수분 흡수성 중합체를 분균일하게 분배함으로써 장치를 제조할 수 있다.

또한, 다층 구조를 갖는 본 발명의 약물 경피 투여 장치는 점착제, 수분 흡 수성 중합체, 약물 및 유기 액체 성분을 용매 중에 분산 또는 용해시키는 단계, 생성되는 제1 부분용 블렌드를 라이너에 도포하는 단계, 라이너를 건조시키고 라이너 물질에 적용하는 단계, 제2 부분용 블렌드를 별도로 라이너에 도포하는 단계 및 라이너를 건조시키고 먼저 제조한 제1 부분 시트에 적용하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.

실시예

본 발명은 제한적인 것으로 해석되지 않는 실시예를 참조로 이하에서 더 상세히 설명된다. 이하에서, "부"는 "중량부"를 의미한다.

[1] 매트릭스층 형성을 위한 조성물 A의 제조

폴리이소부틸렌 A (16.3부, 점도 평균 분자량 4,000,000), 폴리이소부틸렌 B(16.3부, 점도 평균 분자량 55,000), 증점제로서 폴리부텐(48.8부), 디프로필렌 글리콜(1.8부), 프로필렌글리콜 모노라우레이트(1.5부), 올레일 알콜(5부), 이소프로필 미리스테이트(5부) 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, 5부)의 혼합물에 적당한 양의 n-헥산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에스트라디올(0.3부)과 혼합하여 매트릭스층 형성을 위한 조성물 A를 얻었다.

[2] 매트릭스층 형성을 위한 조성물 B의 제조

폴리이소부틸렌 A(15.3부), 폴리이소부틸렌 B(15.3부), 상기 언급한 증점제(45.8부), 디프로필렌 글리콜(1.8부), 프로필렌글리콜 모노라우레이트(1.5부), 올레일 알콜(5부), 이소프로필 미리스테이트(5부) 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, 10부)의 혼합물에 n-헥산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에스트라 디올(0.3부)과 더 혼합하여 매트릭스층 형성을 위한 조성물 B를 얻었다.

[3] 매트릭스층 형성을 위한 조성물 C의 제조

폴리이소부틸렌 A(14.3부), 폴리이소부틸렌 B(14.3부), 상기 언급한 증점제(42.8부), 디프로필렌 글리콜(1.8부), 프로필렌글리콜 모노라우레이트(1.5부), 올레일 알콜(5부), 이소프로필 미리스테이트(5부) 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, 15부)의 혼합물에 n-헥산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에스트라디올(0.3부)과 더 혼합하여 매트릭스층 형성을 위한 조성물 C를 얻었다.

상기 언급한 매트릭스층 형성용 조성물 A, 매트릭스층 형성용 조성물 B 및 매트릭스층 형성용 조성물 C에서 n-헥산을 제외한 각 성분의 중량부는 표 1에 포괄적으로 기재되어 있다.

	매트릭스층 형성용 조성물 A	매트릭스층 형성용 조성물 B	매트릭스층 형성용 조성물 C
에스트라디올	0.3	0.3	0.3
가교결합된 폴리비닐피롤리돈	5	10	15
디프로필렌 글리콜	1.8	1.8	1.8
프로필렌글리콜 모노라우레이트	1.5	1.5	1.5
올레일 알콜	5	5	5
이소프로필 미리스테이트	5	5	5
폴리이소부틸렌 A	16.3	15.3	14.3
폴리이소부틸렌 B	16.3	15.3	14.3
증점제	48.8	45.8	42.8

실시예 1

건조 후 두께가 80 ㎛가 되도록 매트릭스층 형성용 조성물 C를 폴리에스테르 필름(두께 75 ㎛)에 도포하고, 건조하고 폴리에스테르 필름(두께 12 ㎛)에 도포하였다. 또한, 건조 후 두께가 80 ㎛가 되도록 매트릭스층 형성용 조성물 A를 폴리에스테르 필름(두께 75 ㎛)에 도포하고 건조 필름에 도포하여 두께 160 ㎛의 약물 경피 투여 장치를 얻었다.

비교예 1

건조 후 두께가 80 ㎛가 되도록 매트릭스층 형성용 조성물 B를 폴리에스테르 필름(두께 75 ㎛)에 도포하고, 건조하고 폴리에스테르 필름(두께 12 ㎛)에 도포하였다. 또한, 건조 후 두께가 80 ㎛가 되도록 매트릭스층 형성용 조성물 B를 폴리에스테르 필름(두께 75 ㎛)에 도포하고 건조 필름에 도포하여 두께 160 ㎛의 약물 경피 투여 장치를 얻었다.

실험예 1

미국 Pharmacopeia 26, <724> 약물 방출, 경피 전달 시스템-일반적 약물 방출 표준에 따라 점착제 방출 테스트를 실시하였다. 테스트 개시로부터 1, 2, 3, 6, 10, 24, 28, 32, 48, 52, 56, 72, 76, 80 시간에 방출된 용액을 회수하였다. 상기 용액을 멤브레인 필터를 통하여 여과하고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량하고 방출된 에스트라디올의 양을 측정하였다. 방출 속도는 테스트 점착제 중의 에스트라디올 함량에 대한 소정 시간 내에 방출된 에스트라디올의 양으로부터 계산하였다. 그 결과는 도 3에 도시된다.

도 3으로부터 비교예 1(도 3, ES-147)에 비하여 본 발명의 실시예 1(도 3, ES-146)에서 약물 처음 방출 속도가 억제되었음이 명백하다. 또한, 장시간 후에도 장치로부터 약물이 안정하게 방출되었음이 명백하다.

본 출원은 그 내용이 본원에 참고문헌으로 완전히 인용되어 있는 일본 특허 출원 2008-106314호(출원일: 2008년 4월 16일)를 기초로 한다.

도 1은 약물 경피 투여 장치의 한 실시양태의 대략적인 단면도를 도시한 것이다.

도 2는 약물 경피 투여 장치의 한 실시양태의 대략적인 단면도를 도시한 것이다.

도 3은 실험예 1의 결과를 도시한 그래프이다.

기호 설명

1 제2 부분의 매트릭스층 불용성 물질

2 제1 부분의 매트릭스층 불용성 물질

3 제1 부분

4 제2 부분

5 지지층

10 제2 부분의 매트릭스층 불용성 물질

20 제1 부분의 매트릭스층 불용성 물질

30 매트릭스층의 제1 층

40 매트릭스층의 제2 층

50 지지층

Claims

지지층 및 상기 지지층의 적어도 한 면에 제공된 매트릭스층을 포함하는 약물 경피 투여 장치로서, 상기 매트릭스층은 지지층으로부터 근위측에 위치하는 영역(이하 제1 부분이라 칭함) 및 지지층으로부터 원위측에 위치하는 영역(이하, 제2 부분이라 칭함)을 포함하며, 적어도 상기 제1 부분은 수분 흡수성 중합체를 포함하고, 상기 제1 부분의 수분 흡수성 중합체는 제2 부분의 수분 흡수성 중합체보다 중량 농도가 더 높은 것인 약물 경피 투여 장치.
제1항에 있어서, 상기 수분 흡수성 중합체는 상기 매트릭스층에 용해되지 않는 것인 약물 경피 투여 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 매트릭스층은 약물을 포함하는 것인 약물 경피 투여 장치.
제1항에 있어서, 상기 매트릭스층은 점착성 물질을 포함하는 것인 약물 경피 투여 장치.
제1항에 있어서, 상기 매트릭스는 적어도 제1 부분을 포함하는 제1 층과 제2 부분을 갖는 제2 층을 포함하는 것인 약물 경피 투여 장치.
제1항에 있어서, 상기 매트릭스층의 피부 접촉면에 적층된 박리 라이너를 더 포함하는 것인 약물 경피 투여 장치.