BR112020020470A2 - formulação de ácido sílico e uso do mesmo - Google Patents

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Patrick Wilfried Godfried Van De Sompele
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Abstract

FORMULAÇÃO DE ÁCIDO SÍLICO E USO DO MESMO A presente invenção se refere a uma cápsula que compreende um invólucro de cápsula e preenchida com uma formulação líquida ácida compreendendo ácido sílico estabilizado, em que o invólucro de cápsula compreende um polissacarídeo e/ou um derivado de polissacarídeo. A estabilização pode ser atingida com um composto de amônio quaternário. A cápsula pode fazer parte de um produto de cápsula em cápsula, em que a cápsula externa contém adicionalmente uma composição tal como um óleo. A cápsula pode ser aplicada como um suplemento alimentar ou como um medicamento.

Description

“FORMULAÇÃO DE ÁCIDO SILÍCICO E APLICAÇÃO DA MESMA” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção se refere a um suplemento de silício, compreendendo ácido silícico estabilizado, e à aplicação do mesmo como um medicamento ou um suplemento alimentar. A invenção se refere adicionalmente a uma forma de dosagem compreendendo ácido silícico estabilizado para aplicação como um medicamento.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
[0002] O silício mineral está presente em bebidas e na água na forma de ácido orto-silícico (OSA). OSA é quimicamente estável em concentrações diluídas, isto é, < 10-3 M (Iler 1979). Em concentrações mais elevadas, ocorre a policondensação de OSA, resultando na formação de oligômeros e polímeros. Estudos de absorção em homens indicam que somente OSA está biodisponível, enquanto que suas formas policondensadas não são absorvidas (Jugdaohsingh, et al. 2000). A limitada estabilidade de OSA e sua rápida conversão em espécies não biodisponíveis, a qual é altamente dependente do pH, são problemáticas para nutrição ótima, em adição, já que outros minerais e nutrientes podem desencadear a policondensação.
[0003] O ácido orto-silícico pode ser estabilizado por meio de um estabilizador, adequadamente escolhido a partir do grupo de compostos de amônio quaternário e de aminoácidos, fontes de aminoácidos ou combinações dos mesmos. Um estabilizador conhecido é um composto de colina. Na prática, é observada alguma oligomerização.
No entanto, essa oligomerização não converte o ácido orto-silícico em sílica, mas, ao invés, em oligômeros que podem ser convertidos (particularmente por hidrólise) em ácido orto-silícico no trato gastrointestinal. Aos ácidos orto-silícicos e seus oligômeros – que estejam em uma forma que possam ser convertidos em uma forma que possa ser absorvida a partir do trato gastrointestinal para a circulação do sangue – refere-se doravante, como ácido silícico estabilizado.
[0004] Formulações tanto líquidas quanto sólidas de ácido silícico estabilizado foram inventadas pelo presente requerente e desenvolvidas em produtos comercialmente disponíveis. Uma formulação líquida é descrita em EP0743922, e uma versão sólida, feita por meio de tecnologia de extrusão-esferonização, é revelada em EP1551763. Esses produtos foram testados em uma variedade de testes clínicos, nos quais foram encontrados resultados benéficos em ossos, cartilagens, cabelos, unhas e pele. Constatou-se que, depois de ingestão oral de ácido silícico estabilizado, o composto de silício ingerido é principalmente encontrado como ácido orto-silícico no sangue e na urina.
[0005] No desenvolvimento de produtos eficazes, o comprometimento (compliance) do consumidor é quase tão importante quanto a biodisponibilidade direta. Se um consumidor ingere o produto não tão frequentemente quanto previsto, a concentração terapeuticamente eficaz no corpo não pode ser atingida, portanto, o seu impacto benéfico sobre ossos, cartilagens, unhas, pele e cabelos não ocorrerá. A esse respeito, a estabilização de ácido orto-silícico por um composto de amônio quaternário, tal como colina, é tecnologicamente problemática. De fato, tais compostos conferem um mau odor e um sabor de peixe muito amargo a uma preparação líquida, o que torna difícil para os consumidores degluti-la. Uma formulação sólida não apresenta a mencionada desvantagem, mas a concentração de silício eficaz é baixa nela. A extrusão- esferonização resulta em uma pluralidade de péletes que são embalados em uma cápsula. Ela compreende globalmente uma grande massa de material de veículo, tal como celulose microcristalina. Como uma consequência, o tamanho de cápsula necessário para uma dose clinicamente eficaz é muito grande. Tais cápsulas grandes não são preferidas.
[0006] Portanto, seria desejável criar outra formulação de ácido silícico estabilizado, que fosse dieteticamente e/ou farmaceuticamente eficaz (e na qual quaisquer oligômeros fossem convertidos na forma absorvível de ácido orto-silícico) e que conduzisse a um bom comprometimento do consumidor ou do paciente. No entanto, isso não é simples, já que OSA estabilizado é um produto tecnologicamente difícil. Primeiro de tudo, ele é altamente higroscópico, em vista da presença do composto de amônio quaternário, tal como colina. Em segundo lugar, a forma líquida de OSA estabilizado concentrado, que forma a base para formulações tanto líquidas quanto sólidas, é ácida, com um pH em torno de 1, de modo a prevenir a policondensação.
RESUMO DA INVENÇÃO
[0007] Portanto, é um objeto da invenção fornecer uma formulação adicional de ácido silícico estabilizado, que resulte na absorção por meio das mucosas, opcionalmente, depois de hidrólise parcial no trato gastrointestinal, e que também seja eficaz para se obter elevado comprometimento do consumidor e do paciente.
[0008] É outro objeto da invenção fornecer um método de preparação de uma tal formulação.
[0009] Novamente, é um objeto adicional da invenção fornecer um método de prevenção, inibição e tratamento de doenças relacionadas à perda óssea e à degeneração de cartilagens, de perda de cabelos e de doenças da qualidade das unhas e do envelhecimento da pele, que seja clinicamente eficaz e benéfico, para se obter bom comprometimento, assim como uma formulação para aplicação do mesmo.
[0010] É outro objeto da invenção fornecer uma formulação de ácido silícico estabilizado para aplicação como um medicamento, mais particularmente um medicamento na prevenção, na inibição e no tratamento de perda óssea, de degeneração de cartilagens, de perda de cabelos e de doenças da qualidade das unhas e do envelhecimento da pele.
[0011] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção fornece uma cápsula compreendendo uma concha (shell) de cápsula e enchimento com uma formulação líquida ácida compreendendo ácido silícico estabilizado, sendo que a concha de cápsula compreende um polissacarídeo ou um derivado de polissacarídeo.
[0012] De acordo com um segundo aspecto, a invenção fornece um método de preparação de uma cápsula conforme aqui descrita, compreendendo as etapas de: - preparação de uma formulação líquida ácida de ácido silícico estabilizado; - enchimento de uma concha de cápsula com a formulação líquida; e - selagem da concha de cápsula para se obter a cápsula.
[0013] De acordo com um terceiro aspecto, a invenção fornece a cápsula da invenção, que é um suplemento de silício, para aplicação como um medicamento, mais particularmente como um medicamento na prevenção, na inibição e no tratamento de perda óssea, de degeneração de cartilagens, de perda de cabelos e de doenças da qualidade das unhas e do envelhecimento da pele.
[0014] De acordo com aspectos adicionais, a invenção se refere à aplicação do suplemento de silício da invenção na prevenção, na inibição e no tratamento de perda óssea, de degeneração de cartilagens, de perda de cabelos e de doenças da qualidade das unhas e do envelhecimento da pele e/ou como suplemento alimentar.
[0015] De acordo com novamente um aspecto adicional, a invenção se refere a um produto de cápsula compreendendo pelo menos uma primeira cápsula interna, presente dentro de uma segunda cápsula externa, sendo que a cápsula da invenção está presente como a cápsula interna e sendo que a cápsula externa contém adicionalmente uma composição dietética e/ou farmaceuticamente aceitável.
[0016] De acordo com outro aspecto, a invenção se refere a uma formulação líquida ácida de ácido silícico estabilizado, compreendendo adicionalmente um aditivo reológico escolhido a partir de sílica amorfa, ácido fosfórico e/ou sais do mesmo e triglicerídeos.
[0017] De maneira surpreendente, foi constatado, em experimentos conduzindo à invenção, que ácido silícico estabilizado verifica-se estável em cápsulas compreendendo uma concha de cápsula de polissacarídeo ou de derivado de polissacarídeo. Isso é altamente surpreendente, uma vez que tais cápsulas são tipicamente não estáveis em combinação com uma formulação líquida compreendendo água, ver Chiwele, et al. (2000). De fato, as cápsulas são projetadas de modo que elas se abram em um ambiente ácido aquoso, tal como o estômago.
[0018] Em uma modalidade preferida, a formulação líquida apresenta um pH na faixa de 0 a 2,5, mais preferivelmente de 0,5 a 2,0, tal como de 0,8 a 1,3. Os dados experimentais mostraram, de maneira inesperada, uma elevada estabilidade de uma tal formulação em cápsulas compreendendo uma concha de cápsula de polissacarídeo ou de derivado de polissacarídeo, uma vez que constatou-se que a mesma formulação em cápsulas de gelatina dão vazamento. Tanto abaixo quanto acima da faixa da formulação líquida se está em um risco mais elevado de policondensação.
[0019] Em uma modalidade adicionalmente preferida, o ácido silícico estabilizado da formulação líquida compreende um composto de amônio quaternário como um estabilizador. Resultados particularmente bons têm sido observados com um composto de colina, tal como cloreto de colina. A presença de compostos de colina alternativos, tais como acetato de colina e bitartarato de colina, no entanto hidróxido de colina não está excluído. O composto de amônio quaternário está carregado, o que é considerado como tendo um efeito positivo sobre a estabilidade do ácido silícico. Além disso, a aplicação de um composto carregado pode bem contribuir para a estabilidade observada da cápsula de acordo com a presente invenção. De preferência, o estabilizador está presente em uma quantidade de pelo menos 15% em peso da formulação líquida. A quantidade de estabilizador é aqui definida com base no íon de amônio quaternário sem o contra-íon, portanto, colina ao invés de cloreto de colina.
[0020] Em uma modalidade adicionalmente preferida, particularmente adequada em combinação com a aplicação de um composto de amônio quaternário como um estabilizador, o ácido silícico estabilizado compreende água. De maneira surpreendente, foi constatado que nenhuma migração de água significativa ocorre entre a formulação e a concha de cápsula. Se água migrasse da concha de cápsula para a formulação de ácido orto- silícico estabilizado, a cápsula tornar-se-ia quebradiça. Isso não acontece, conforme observado em experimentos com uma duração de 3 meses a 9 meses. Se água migrasse para a concha de cápsula, a concha de cápsula começaria a se decompor, o que não acontece conforme observado em experimentos. Em uma implementação preferida, a água está presente no ácido silícico estabilizado em uma quantidade correspondendo a, no máximo, 30% em peso de água da formulação. Em uma modalidade mais preferida, a água está presente em uma quantidade na formulação líquida de, no máximo, 20% em peso de água, tal como, no máximo, 15% em peso de água.
[0021] De preferência, na invenção, o ácido silícico estabilizado compreende substancialmente oligômeros e/ou monômeros de ácido orto-silícico. Os oligômeros são, por exemplo, oligômeros compreendendo menos do que 1.000 monômeros, de preferência, menos do que 100 monômeros por molécula. Mais preferivelmente, os oligômeros são tais que pelo menos 80% e, de preferência, pelo menos 90% dos átomos de silício estão nele ligados a, no máximo, 3 outros átomos de silício, via uma ponte silício-oxigênio-silício. Aqui, a palavra “substancialmente” se refere, de maneira adequada, a pelo menos 95% em peso, de preferência a pelo menos 98% em peso, mais preferivelmente a pelo menos 99% em peso.
[0022] Em uma modalidade adicional, a formulação apresenta uma viscosidade na faixa de 0,08 x 103 a 2,0 x 103 mPa.s. Uma viscosidade mais baixa do que o mínimo de 80 mPa.s tende a conduzir ao vazamento das cápsulas, enquanto que uma viscosidade acima do máximo conduz ao enchimento incorreto das cápsulas. A viscosidade é aqui medida com um viscosímetro Brookfield e em um banho de água termostatizado à 25ºC.
[0023] Em uma implementação da mesma, a viscosidade é modificada por adição de um aditivo reológico. Esse aditivo é um composto que é adicionado à formulação, adequadamente em forma sólida, e, então, se dissolve nela ou é finamente disperso nela. Uma dispersão fina, neste contexto, é particularmente uma dispersão com um tamanho de partícula médio de, no máximo, 1 mícron. Tais dispersões finas são também conhecidas como soluções coloidais ou suspensões coloidais. Nessa modalidade, o aditivo é adequadamente adicionado em uma quantidade de até 10% em peso, por exemplo, de 3 a 6% em peso. O aditivo é adequadamente escolhido a partir do grupo de hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC) e outros derivados de celulose, partículas de dióxido de silício, mais preferivelmente partículas de sílica amorfa, ácido fosfórico e sais do mesmo, triglicerídeos, goma xantana e outras gomas, estearatos, tais como estearatos de alumínio e de magnésio.
[0024] Artigos de sílica amorfa são, por exemplo, partículas de sílica defumadas. Mais preferivelmente, as partículas de sílica apresentam uma superfície hidrofílica ao invés de serem tratadas para tornar a superfície hidrofóbica. O ácido fosfórico ou sais dos mesmos também podem ser adicionados como um sal de um hipofosfato, tal como fosfato dibásico de cálcio, que, então, reagirão o ácido fosfórico com o ácido presente na formulação. O ácido fosfórico pode estar presente como ácido orto-fosfórico, mas não se exclui que a polimerização ocorra. De maneira adequada, os triglicerídeos são triglicerídeos de ácido graxos. Mais preferivelmente, os triglicerídeos são triglicerídeos de ácidos graxos com um comprimento de cadeia na faixa de 6 a 14 átomos de carbono – também conhecidos como triglicerídeos de cadeia média. O aditivo reológico é adequadamente adicionado à formulação depois da preparação do ácido silícico estabilizado. A formulação líquida pode, além disso, conter um diluente em adição ao aditivo reológico.
[0025] Em uma implementação adicional, a formulação líquida pode compreender um diluente. Constatou-se como vantajoso que o uso de um tal diluente não conduz à mudança do pH da formulação líquida mais do que marginalmente. O diluente é adequadamente escolhido a partir do grupo de glicerol, poli(etileno glicol), poli(propileno glicol). Com isso, ele não abala a estabilidade da formulação líquida. O teor em peso dos um ou mais diluentes na formulação líquida pode ser de até 80% em peso. No entanto, prefere-se que os diluentes estejam presentes em uma quantidade de, no máximo, 20% em peso. Mais preferivelmente, a formulação líquida ácida compreende o diluente em uma quantidade de, no máximo, 10% em peso ou é mesmo livre de diluentes. Se a quantidade de diluentes for menor do que 20% em peso, e, particularmente, menor do que 10% em peso, ou se a formulação líquida for livre de diluentes, a formulação líquida, de preferência, compreenderá o aditivo reológico conforme especificado acima. A vantagem de encher a cápsula com formulação líquida não diluída é que ela fornece o alcance mais amplo de redução de tamanho, embora a estabilidade do ácido silícico estabilizado não diminua.
[0026] O material de polissacarídeo ou de derivado de polissacarídeo da concha de cápsula é, de preferência, selecionado a partir do grupo de celulose, derivados de celulose, incluindo alquil-celuloses, carbóxi-alquil- celuloses, hidróxi-alquil-celuloses, hidróxi-alquil- alquil-celuloses, carbóxi-alquil-alquil-celuloses e derivados das mesmas, amido, amido modificado, tais como éteres de amido e amidos oxidados, amidos de carbóxi- metila, amidos hidróxi-alquilados e amidos succinados, pululana, dextrana e/ou combinações das mesmas.
[0027] Materiais de polissacarídeo opcionalmente derivados mais preferidos são escolhidos a partir do grupo de hidróxi-alquil-celuloses e hidróxi-alquil- alquil-celuloses. Alquil é um ou mais de C1-C4-alquil, e é mais preferivelmente alquil linear. Muitíssimo preferivelmente, o polissacarídeo opcionalmente derivado é escolhido a partir do grupo de hidróxi-etil-celulose, hidróxi-etil-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose e hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-butil-metil- celulose, éter de hidróxi-etil-celulose, éter de hidróxi-propil-celulose, éter de hidróxi-etil-metil- celulose, éter de hidróxi-etil-etil-celulose, éter de hidróxi-propil-metil-celulose e derivados das mesmas, assim como misturas das mesmas. Bons resultados foram obtidos com hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC) ou seus derivados. A presença de um grupo hidroxila em um substituinte da unidade de celulose pode contribuir para a estabilidade da formulação líquida.
[0028] O uso de celuloses alternativas e de derivados das mesmas não está excluído. Exemplos incluem metil- celulose, etil-celulose, acetil-ftalato de celulose, carbóxi-metil-celulose de sódio, éter de metil-celulose, assim como misturas das mesmas com quaisquer hidróxi-
alquil-celuloses ou hidróxi-alquil-alquil-celuloses conforme especificado aqui acima.
[0029] Os derivados de polissacarídeos são mais preferivelmente uma celulose, alquil-celulose, hidróxi- alquil-celulose ou hidróxi-alquil-alquil-celulose modificadas com ácido, em que a modificação com ácido, de preferência, resulta em um ou mais de ftalato, succinato, acetato, maleato, trimelitato. A modificação com ácido, portanto, resulta na formação de ésteres entre um grupo hidroxila da celulose e o ácido aplicado. A modificação com ácido de hidróxi-alquil-celuloses ou hidróxi-alquil-alquil-celuloses é preferida. A palavra “alquil” é aqui definida como C1-C4-alquil. Exemplos específicos de tais celuloses foram especificados acima.
[0030] Conforme conhecido na técnica, tipicamente, uma cápsula compreende mais do que uma parte. Usualmente, é feito uso de uma cápsula com duas partes, às quais se refere como o corpo e a tampa da cápsula. A expressão “concha de cápsula” se refere efetivamente à concha de uma parte de cápsula, por exemplo, a concha de um corpo de cápsula. O corpo de cápsula, então, será enchido com a formulação líquida ácida. Depois do enchimento, a tampa de cápsula, convencionalmente compreendendo uma concha, é montada ao corpo. Depois disso, o corpo de cápsula e a tampa de cápsula são selados um à outra. No entanto, a invenção não está limitada às técnicas de fabricação e montagem de cápsulas convencionais, e poderia, por exemplo, também ser aplicada a cápsulas com parte única compreendendo uma abertura para enchimento, em que cápsulas com parte única são subsequentemente seladas sem primeiro montar uma segunda parte da cápsula. O enchimento das cápsulas no método da presente invenção pode ser realizado de maneira conhecida. De preferência, o enchimento ocorre em uma temperatura na faixa de 20 a 40ºC, por exemplo, à temperatura ambiente, e, muitíssimo preferivelmente, sem realizar uma etapa de aquecimento da formulação e/ou uma etapa de resfriamento da formulação. A cápsula com uma concha de cápsula é mais particularmente uma assim chamada cápsula dura.
[0031] A concha de cápsula, de preferência, contém o material de polissacarídeo ou de derivado de polissacarídeo (e/ou os exemplos preferidos do mesmo conforme especificado aqui acima) em uma quantidade de 90% a 99% em peso da concha de cápsula final. A concha de cápsula pode conter adicionalmente uma agente de gelificação conforme conhecido na técnica, por exemplo, escolhido a partir do grupo de ácido algínico e seus sais (por exemplo, sais de sódio, potássio e cálcio), agar, carragenana, goma de alfarroba e goma gelana. A escolha do agente de gelificação não se mostrou como sendo crítica. Tipicamente, uma concha de cápsula contém um polímero entérico e um agente de formação de filme. A HPMC e/ou seus derivados podem ser ambos. O polímero entérico é, por exemplo, um polímero compreendendo grupos de ácido. Então, é usado um derivado de HPMC, tal como uma hidróxi-alquil-celulose modificada com ácido. Exemplos de ácidos incluem ácido (anidrido) maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido ftálico, ácido trimélico. Derivados preferidos são acetato-succinato de hidróxi-propil-metil-celulose ou ftalato de hidróxi-
propil-metil-celulose e são considerados opções muito adequadas, dentre outros derivados de HPMC modificados com ácido. De preferência, quaisquer grupos ácidos são grupos de ácidos carboxílicos. O agente de formação de filme é, por exemplo, escolhido de HPMC, metil-celulose, goma gelana, carragenana e misturas das mesmas, e, de preferência, inclui pelo menos HPMC. Em geral, quando o agente de formação de filme for HPMC ou metil-celulose, a razão do polímero entérico em relação ao agente de formação de filme estará na faixa de 1,5 a 3,5, tal como de 2,0 a 2,5.
[0032] Opcionalmente, a concha de cápsula é revestida para modificar suas propriedades de dissolução, por exemplo, um revestimento entérico para tornar a cápsula resistente ao ácido estomacal. Agentes de revestimento comumente usados são polimetacrilatos aniônicos (copolimerizados de ácido metacrílico e ou metacrilato de metila ou acrilato de etila) (Eudragit®), polímeros à base de celulose, por exemplo, ftalato acetato de celulose (Aquateric®) ou derivados de polivinila, por exemplo, poli(ftalato acetato de vinila) (Coateric®).
[0033] Em novamente uma outra implementação adicional, a concha de cápsula é selada por aplicação de uma solução de um polissacarídeo, tal como hidróxi-propil- metil-celulose em um álcool.
[0034] Em novamente uma outra implementação adicional, a concha de cápsula apresenta um tamanho de, no máximo, tamanho 0. Mais preferivelmente, a concha de cápsula apresenta um tamanho de, no máximo, tamanho 1. Os inventores acreditam, sem se desejar estar ligado a isto, que a estabilidade do ácido orto-silícico estabilizado nas cápsulas diminui com um tamanho de cápsula crescente. Tamanho de cápsula tipo 01 ou menores (por exemplo, tipos 2-5) são muito adequadas. As cápsulas enchidas são adequadamente embaladas em uma embalagem primária, que protege as cápsulas contra a umidade. Materiais de embalagem preferidos são blisters ou tiras de alumínio/alumínio (ALU/ALU) ou frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com selo de alumínio induzido magneticamente e sachê de dessecante. No caso – conforme doravante discutido - que uma cápsula interna e uma cápsula externa estejam presentes, o tamanho ao qual se refere é o tamanho da cápsula interna. Naquela modalidade, o tamanho da cápsula interna é muitíssimo adequadamente de, no máximo, 1. A cápsula externa pode apresentar qualquer tamanho conforme desejado.
[0035] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a cápsula da invenção está presente como uma cápsula interna dentro de uma cápsula externa, sendo que a cápsula externa contém adicionalmente uma composição dietética e/ou farmaceuticamente aceitável. A composição dietética e/ou farmaceuticamente aceitável (presente dentro da cápsula externa) é adequadamente um líquido, mas ela é, em uma modalidade alternativa, um sólido, tal como um pó ou partículas extrudadas. A presença de uma dispersão, emulsão, creme, gel ou outra assim chamada formulação semi-sólida, como a composição dietética e/ou farmaceuticamente aceitável, não está excluída. A expressão “composição dietética e/ou farmaceuticamente aceitável”, conforme usada aqui, se refere a uma composição ou formulação que atende aos padrões especificados para uso em uma aplicação específica, conforme conhecido pelo técnico no assunto. Além disso, a composição deve ser compatível com a cápsula interna, de modo a prevenir o vazamento e/ou a abertura prematura da cápsula interna. Na modalidade, em que a composição é ou compreende um líquido, a composição para tal, de preferência, compreende um líquido hidrofóbico, tal como um óleo. Na modalidade, em que a composição é ou compreende um sólido, o sólido adequadamente compreende um excipiente dietético ou farmaceuticamente aceitável conforme em si conhecido pelo técnico no assunto. Em uma implementação mais preferida, a composição é substancialmente ou inteiramente livre de água, sendo que a palavra “substancialmente” aqui se refere a, no máximo, 5% em peso, mais preferivelmente, no máximo, 2% em peso. Em uma implementação preferida da mesma, a formulação líquida ácida contida na primeira cápsula compreende diluente em uma quantidade de, no máximo, 20% em peso, e mais preferivelmente de, no máximo, 10% em peso, e é de preferência livre de diluente.
[0036] A formação de um tal produto de cápsula compreende uma primeira cápsula interna dentro de uma segunda cápsula externa, e é considerada a oferecer opções altamente vantajosas. Primeiro de tudo, a segunda cápsula externa e a composição dietética e/ou farmaceuticamente aceitável nela fornecem uma encapsulação adicional para o ácido silícico estabilizado, tornando-a menos suscetível à perda de umidade. Isso é benéfico para a duração do armazenamento. Além disso, torna-se viável para usar menos embalagem primária necessária.
[0037] Em segundo lugar, a segunda cápsula externa pode ser escolhida de modo a se chegar em uma liberação de dosagem pré-definida, tal como uma cápsula de liberação lenta. Dessa maneira, pode ser conseguido que o ácido silícico estabilizado não seja liberado no estômago, mas somente no intestino ou mesmo no cólon. Isso é considerado a intensificar a adsorção. Aqui, a cápsula interna e/ou externa, e especialmente a cápsula interna, podem ser dotadas com um revestimento entérico.
[0038] Em terceiro lugar, o ácido silícico estabilizado pode ser combinado com um ingrediente dietético ou farmacêutico adicional. Um ingrediente dietético adequado é, por exemplo, um óleo, tal como óleo de ômega-3 e/ou um óleo de peixe. Os últimos óleos tipicamente contêm, como nutrientes relevantes, ácidos graxos poli-insaturados. Três tipos de ácidos graxos poli-insaturados envolvidos na fisiologia humana são o ácido Į-linoléico, o ácido eicosapentaenóico e o ácido docosa-hexaenóico. Como medicamentos secundários, pode ser feito uso de agentes contra osteoporose, osteopenia, por exemplo, alendronato, ácido zoledrônico, risedronato, ibandronato, raloxifeno, denosumab, e também vitaminas selecionadas, tais como vitamina E, vitamina K. Será entendido que muitos mais tratamentos de combinação são viáveis. Além disso, o ingrediente adicional pode ser, por exemplo, escolhido a partir de polissacarídeos, aminoácidos, peptídeos, vitaminas e minerais ou outros compostos terapeuticamente ativos, incluindo antioxidantes e compostos que estimulem a síntese de componentes de tecidos conectivos.
[0039] É observado, para finalidade de completude, que a cápsula externa pode ser uma cápsula ou macia ou dura e pode ser baseada em um ou mais materiais de cápsula adequados, tais como gelatina, polissacarídeos e derivados de polissacarídeos, por exemplo, amido, amido modificado, celulose e derivados dos mesmos. O tamanho da cápsula externa é tipicamente pelo menos um tamanho maior do que a cápsula interna, mas também pode ser de dois ou mais tamanhos maior. O número de cápsulas internas por cápsulas externas pode ser um ou mais do que um, na dependência do tamanho relativo da cápsula interna e da cápsula externa. Um número de cápsulas internas por cápsula externa é de, por exemplo, 1 a 10, e mais preferivelmente de 1 a 5.
[0040] A cápsula pode ser aplicada como um agente farmacêutico e como um agente dietético, isto é, um suplemento alimentar. Ela é primariamente pretendida para aplicação com seres humanos, embora a aplicação em animais não esteja excluída. É considerado benéfico que o ácido silícico estabilizado seja liberado a partir da cápsula apenas por abertura da cápsula. Portanto, a cápsula é também muito adequada para pacientes com digestão limitada, que não sejam completamente capazes de remover qualquer veículo sólido do ingrediente ativo (isto é, o ácido silícico estabilizado). Além disso, é considerado vantajoso que a formulação líquida permaneça em sua forma pré-definida até a liberação da cápsula.
Quando se misturar gotículas da formulação líquida com uma bebida ou se diluir as gotículas com água, existe um risco de que a quantidade de OSA (ou de seus oligômeros) se reduza, devido a uma mudança no pH e a uma concomitante policondensação.
[0041] Como um medicamento, indicações específicas incluem perda óssea, degeneração de cartilagens, perda de cabelos e doenças da qualidade das unhas e do envelhecimento da pele. O medicamento é considerado particularmente adequado para inibição dessas indicações, embora um efeito preventivo, por manutenção de uma concentração de silício adequada, também tenha sido observado. Tratamento é entendido, no presente contexto, a suportar a regeneração da qualidade de ossos, cartilagens, cabelos e unhas, pelo menos parcialmente. Doenças específicas incluem osteopenia, osteoporose, osteoartrite e doenças nos campos da reumatologia e da dermatologia.
[0042] O agente farmacêutico ou dietético é muitíssimo preferivelmente administrado em uma dose de 5 a 20 mg de silício por dia, de preferência de 10 mg de silício por dia, de preferência durante pelo menos 6 meses, mais preferivelmente pelo menos 12 meses.
[0043] Embora a presente formulação seja altamente adequada para qualquer tipo de grupo de pacientes, são esperados benefícios particulares para os grupos de pacientes de crianças e adolescentes (até 20 anos, muitíssimo de preferência no grupo etário de 10 a 16 anos) e de pessoas idosas de pelo menos 50 anos, tal como com uma idade de pelo menos 65 anos. Investigações preliminares confirmam que o comprometimento nesses grupos é aumentado.
[0044] De acordo com um aspecto preferido adicional, a invenção fornece uma formulação líquida ácida de ácido silícico estabilizado, compreendendo adicionalmente um aditivo reológico escolhido a partir do grupo de sílica amorfa, ácido fosfórico e triglicerídeos. De preferência, o aditivo reológico é adicionado em uma quantidade de, no máximo, 10% em peso da formulação líquida.
[0045] Mais preferivelmente, o aditivo reológico é sílica amorfa, tal como sílica defumada. Tal sílica defumada inclui partículas primárias com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nanômetros. Essas partículas primárias podem estar mutuamente aderidas a agregados. Os agregados podem se combinar em aglomerados, sendo que uma ligação entre os agregados é menos forte do que a ligação entre as partículas primárias dentro do agregado. Como uma consequência, a sílica defumada se dispersa facilmente e também pode se dissolver na formulação líquida ácida. Foi observado que a viscosidade da formulação líquida ácida pode ser finamente ajustada, de maneira efetiva, por meio de tal aditivo reológico. Além disso, foi observado que o aditivo reológico não apresenta um impacto negativo sobre a estabilidade do ácido silícico estabilizado.
[0046] Mais preferivelmente, o ácido silícico estabilizado aqui compreende um composto de amônio quaternário, tal como colina, para estabilização. Além disso, o ácido silícico estabilizado pode compreender água. Em uma modalidade muitíssimo preferida, a formulação líquida ácida do presente aspecto compreende 2,5 a 4,0% em volume de silício, 45 a 60% em peso de composto de colina e 15 a 30% em peso de água, assim como 2 a 8% de sílica defumada. Aqui, a quantidade de composto de colina se baseia no íon colina sem o contra- íon. O contra-íon preferido é cloreto, mas outros contra-íons podem estar presentes ao invés do ou de preferência em adição ao cloreto. A quantidade de silício é de silício elementar, conforme medido com espectrometria de absorção atômica (AAS).
[0047] Observa-se que as modalidades preferidas discutidas em relação a um aspecto também se aplicam, de maneira correspondente, a outro aspecto da invenção, mesmo na ausência de uma discussão explícita supracitada do mesmo.
[0048] É adicionalmente observado que a expressão “ácido silícico estabilizado” se refere a uma forma de ácido silícico, que está estabilizada contra polimerização (também conhecida como policondensação) em sílica (isto é, completamente policondensado). Portanto, o ácido silícico está em forma monomérica e/ou em forma oligomérica, tal que a hidrólise do oligômero em monômeros ocorra no trato gastrointestinal, particularmente devido às condições ácidas nele residentes. Não se exclui que o ácido silícico estabilizado esteja aqui na assim chamada forma coloidal. Um modo conhecido de se conseguir a estabilização reside no uso de um composto estabilizador, por exemplo, com base em um composto de amônio quaternário, e muitíssimo preferivelmente sendo ele colina.
[0049] A palavra “polissacarídeo” é bem conhecida na técnica. Ela é definida como um composto de sacarídeo com seis ou mais unidades repetitivas. Isso é definido (pelo USPTO) como radicais de sacarídeo ligados uns aos outros por ligações glicosídicas. Polissacarídeos típicos são celulose, amido, glicogênio, quitina.
[0050] A expressão “derivado de polissacarídeo” é definida como um polissacarídeo, em que pelo menos parte das unidades repetitivas está quimicamente modificada com pelo menos um modificador. Modificadores típicos são cadeias de alquila e cadeias de alquila substituídas, tais como hidróxi-alquila e carbóxi-alquila. Aqui, de preferência, a alquila é uma alquila inferior, tal como metila, etila, propila, butila. A expressão “derivado de celulose” é usada de maneira correspondente, como versões substituídas de celulose.
[0051] A palavra “derivado(s)” de HPMC ou de outra celulose individual, conforme a ela se refere no presente pedido, se refere à HPMC modificada, por exemplo, por modificação com um ácido orgânico, de modo a aperfeiçoar as propriedades de processamento. Tal(is) derivado(s) pode(m) estar adicionalmente na forma de sal ou na forma da base conjugada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0052] Esses e outros aspectos da invenção serão adicionalmente elucidados com referência à figura, na qual:
[0053] A Figura 1 mostra, de maneira diagramática, a dissolução de cápsulas de HPMC, enchidas com uma mistura líquida de ácido orto-silícico estabilizado por colina e glicerol.
EXEMPLOS Exemplo de preparação 1
[0054] Cloreto de colina é tratado com ácido clorídrico anidro. Tetracloreto de silício (IV) é adicionado à solução de colina formada (razão de SiCl4 versus cloreto de colina: 1 mol por 1 a 5 moles). A solução resultante é hidrolisada por adição de água (gelo/água gelada) enquanto se resfria dentro de uma faixa de temperaturas de -10 a -30°C. A solução é neutralizada por adição de hidróxido de sódio e manutenção da temperatura abaixo de 0°C. O pH final está entre 1 e 1,5. O pH foi medido com um analisador de pH comercialmente disponível a partir de Stratos, tipo MS A405, Knick, equipado com um eletrodo de pH Memosens com um sistema de referência Ag/AgCl2 e eletrólito de KCl líquido. Seguindo a purificação por carvão ativo, o precipitado é removido por filtração em conjunto com o carvão ativo. A concentração de água é reduzida por destilação sob vácuo até que seja obtida uma preparação contendo 2,5 a 4% em volume de silício, 65 a 80% em peso de cloreto de colina e 15 a 30% em peso de água. O precipitado, que é formado durante a destilação, é removido por filtração. Cápsulas de HPMC duras foram enchidas com a preparação líquida contendo ácido (orto-) silícico estabilizado concentrado, usando uma pipeta. Podem ser usadas cápsulas de HPMC muito pequenas (tipo
3) para conter 190 mg da preparação líquida. As cápsulas enchidas são seladas usando-se uma solução de HPMC (Pharmacoat 603) em etanol.
Exemplo de preparação 2
[0055] Cloreto de colina é tratado com ácido clorídrico anidro. Tetracloreto de silício (IV) é adicionado à solução de colina formada (razão de SiCl4 versus cloreto de colina: 1 mol por 1 a 5 moles). A solução resultante é hidrolisada por adição de água (gelo/água gelada) enquanto se resfria dentro de uma faixa de temperaturas de -10 a -30°C. A solução é neutralizada por adição de hidróxido de sódio e manutenção da temperatura abaixo de 0°C. O pH final está entre 1 e 1,5, conforme medido com o sensor de pH definido acima. Seguindo a purificação por carvão ativo, o precipitado é removido por filtração em conjunto com o carvão ativo. A concentração de água é reduzida por destilação sob vácuo até que seja obtida uma preparação contendo 2,5 a 4% em volume de silício, 65 a 80% em peso de cloreto de colina e 15 a 30% em peso de água. O precipitado que é formado durante a destilação, é removido por filtração. À preparação líquida contendo ácido (orto-) silícico estabilizado concentrado, dióxido de silício à 5% (Aerosil®) é adicionado para aumentar a viscosidade de 56 para 93 mPa.s. A mistura obtida é encapsulada em cápsulas de HPMC duras. Podem ser usadas cápsulas de HPMC muito pequenas (tipo 3) para conter 195 mg da preparação. As cápsulas enchidas são seladas usando-se uma solução de HPMC (Pharmacoat 603) em etanol.
Exemplo de preparação 3
[0056] Cloreto de colina é tratado com ácido clorídrico anidro. Tetracloreto de silício (IV) é adicionado à solução de colina formada (razão de SiCl4 versus cloreto de colina: 1 mol por 1 a 5 moles). A solução resultante é hidrolisada por adição de água (gelo/água gelada) enquanto se resfria dentro de uma faixa de temperaturas de -10 a -30°C. A solução é neutralizada por adição de hidróxido de sódio e manutenção da temperatura abaixo de 0°C. O pH final está entre 1 e 1,5. Seguindo a purificação por carvão ativo, o precipitado é removido por filtração em conjunto com o carvão ativo. A concentração de água é reduzida por destilação sob vácuo até que seja obtida uma preparação contendo 2,5 a 4% em volume de silício, 65 a 80% em peso de cloreto de colina e 15 a 30% em peso de água. O precipitado, que é formado durante a destilação, é removido por filtração. A preparação líquida de ácido orto-silícico estabilizada é diluída com glicerol e a mistura resultante é encapsulada em cápsulas de HPMC duras usando um método padrão. Cápsulas de HPMC (tamanho máximo tipo 0) são enchidas com até 0,66 g da mistura líquida. As cápsulas enchidas são seladas usando-se uma solução de HPMC (Pharmacoat 603) em etanol.
Exemplo de preparação 4
[0057] Cloreto de colina é tratado com ácido clorídrico anidro. Tetracloreto de silício (IV) é adicionado à solução de colina formada (razão de SiCl4 versus cloreto de colina: 1 mol por 1 a 5 moles). A solução resultante é hidrolisada por adição de água
(gelo/água gelada) enquanto se resfria dentro de uma faixa de temperaturas de -10 a -30 °C. A solução é neutralizada por adição de hidróxido de sódio e manutenção da temperatura abaixo de 0°C. O pH final está entre 1 e 1,5, conforme medido com o sensor de pH definido acima. Seguindo a purificação por carvão ativo, o precipitado é removido por filtração em conjunto com o carvão ativo. A concentração de água é reduzida por destilação sob vácuo até que seja obtida uma preparação contendo 2,5 a 4% em volume de silício, 65 a 80% em peso de cloreto de colina e 15 a 30% em peso de água. O precipitado, que é formado durante a destilação, é removido por filtração. À preparação líquida contendo ácido (orto-) silícico estabilizado concentrado, é adicionado dióxido de silício à 5% (Aerosil®) para aumentar a viscosidade de 56 para 93 mPa.s. A mistura obtida é encapsulada em cápsulas de HPMC duras, tipo 3, que contêm 195 mg da preparação. As cápsulas enchidas são seladas usando-se uma solução de HPMC (Pharmacoat 603) em etanol. Usando-se um dispositivo de encapsulação com dupla estação, as cápsulas, tipo 3, seladas, contendo ácido (orto-) silícico estabilizado concentrado, são colocadas em corpos de HPMC tipo OO, que tinham sido enchidos com 400 mg de óleo de peixe purificado (EPA à 48% e DHA à 21% em forma de triglicerídeos), seguido por fechamento dos corpos externos enchidos com tampas do tipo OO. As “cápsula-em- cápsulas” obtidas são seladas usando uma solução de HPMC (Pharmacoat 603) em etanol.
Exemplo de caracterização 1
[0058] Cápsulas enchidas com uma formulação de ácido silícico estabilizado, conforme preparadas de acordo com o Exemplo 3, foram submetidas à testagem de desintegração. Foi feito uso de cápsulas de HPMC tipo O alongadas fornecidas por Capsugel. A testagem de desintegração foi realizada em diferentes concentrações de água, e foi realizada de acordo com os padrões Pharma Tests DTC-70 e DIST-3. Para tal, as cápsulas foram primeiramente incubadas durante 24 horas em um sistema de diluição seguido por 12 horas em um sistema de desintegração (36 horas no total). As cápsulas estavam completamente intactas depois da incubação, isto é, nenhum sinal de desintegração foi observado. Os resultados estão mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Tempo de incubação de cápsulas de HPMC enchidas com misturas de ácido silícico estabilizado por glicerol, conforme preparadas de acordo com o Exemplo de preparação 3.
,QFXEDomR%GHFiSVXODVGH &RPSRVLomR ,QFXEDomR$GHFiSVXODVGH+30& +30& SUHSDUDomRGHiFLGRRUWRVLOtFLFR 6LVWHPDGHGLVVROXomR3KDUPD7HVW 6LVWHPDGHGLVVROXomR3KDUPD HVWDELOL]DGRSRUFROLQD '7&
ƒ&USPKRUDV 7HVW',67
ƒ&KRXUV 1~PHURGHFiSVXODVLQWDFWDV 6LFORUHWRGHFROLQD
GH GH iJXDS+ 6LFORUHWRGHFROLQD iJXDJOLFHURO GH GH S+ 6LFORUHWRGHFROLQD iJXDJO\FHURO GH GH S+ Exemplo de caracterização 2
[0059] Cápsulas enchidas de acordo com o Exemplo 1 foram submetidas à análise química. As cápsulas foram para tal embaladas em frascos de HDPE, com selo de alumínio induzido magneticamente e um sachê dessecante, e foram armazenadas à temperatura ambiente durante 12 meses. As cápsulas foram testadas usando ETAAS e colorimetria, assim como visualmente, para determinar a fragilidade. A ETAAS é uma técnica de medição, à qual se refere também como Espectrometria de Absorção Atômica Eletrotérmica. Ela é usada para medir a quantidade de silício elementar (com um erro analítico de 10%). Os experimentos de colorimetria foram realizados de acordo com o método de Azul de Molibdênio. Esse método é específico para ácido orto-silícico (monomérico), isto é, o teste mede a quantidade de silício na forma de ácido orto-silícico (erro analítico de 10%).
[0060] Os resultados são providos nas Tabelas 2 e 3. Segue-se a isso que as concentrações tanto de silícico elementar quanto de ácido silícico permaneceram estáveis. Além disso, as cápsulas em blisters de alumínio/alumínio, que foram armazenadas em elevada umidade relativa, não exibiram sinais de polimerização depois de 12 meses, conforme documentado por concentrações de ácido orto-silícico estáveis (Tabela 3).
Tabela 2. Estabilidade química de cápsulas de HPMC tipo 3, enchidas com ácido orto-silícico estabilizado por colina, conforme embaladas em um frasco de HDPE com um selo induzido magneticamente. &RPSRVLomR(PEDODJHP PJGHiFLGRRUWRVLOtFLFRHVWDELOL]DGRSRUFROLQD
7LSRGH HPEDODJHPSULPiULD)UDVFRGH+'3(FRPVHORLQGX]LGR
PDJQHWLFDPHQWH ƒ&85 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV (7$$6PJ6LFDS
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)UDJLOLGDGHQ~PHURGH
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Tabela 3. Estabilidade química de cápsulas de HPMC tipo 3, enchidas com ácido orto-silícico estabilizado por colina, conforme embaladas em blisters de ALU/ALU. &RPSRVLomR(PEDODJHP PJGHiFLGRRUWRVLOtFLFRHVWDELOL]DGRSRUFROLQD
7LSRGH HPEDODJHPSULPiULDEOLVWHUGH$/8$/8 ƒ&85 ƒ&85 'HSRLVGH 'HSRLVGH 1RLQtFLR 1RLQtFLR
PHVHV PHVHV (7$$6PJ6LFDS
&RORULPHWULDPJ6LFDS
)UDJLOLGDGHQ~PHURGHFDSV
GDQLILFDGDVFDSV
Exemplo de caracterização 3
[0061] 2.000 cápsulas, conforme preparadas de acordo com o Exemplo de preparação 2, foram mantidas sob vácuo (sob pressão de 20 kPa), durante 2 horas, à temperatura ambiente. Constatou-se que nenhuma das cápsulas vazou e o peso de cápsula não se modificou (<0,03%). As cápsulas foram armazenadas em uma bolsa selada de alu/alu e o teste de vazamento foi repetido depois de 1 mês. Das
2.000 cápsulas armazenadas, nenhuma vazou e o peso de cápsula não se modificou (<0,03%).
Exemplo de caracterização 4
[0062] A dissolução de cápsulas enchidas, conforme preparadas de acordo com o Exemplo de preparação 3, foi fornecida em uma solução de tampão, que era uma solução de sal fisiológica. Os resultados estão mostrados na Figura 1. Esses resultados mostram que o ácido orto- silícico estabilizado é liberado muito rapidamente e completamente, a partir da cápsula, no meio de dissolução, sem policondensação.
Exemplo de caracterização 5
[0063] Cápsulas, conforme preparadas de acordo com o Exemplo de preparação 3, foram incubadas em diferentes temperaturas e em diferentes umidades relativas. As cápsulas foram testadas usando ETAAS e colorimetria, assim como visualmente, para determinar a fragilidade. A ETAAS é uma técnica de medição, à qual se refere também como Espectrometria de Absorção Atômica Eletrotérmica. Ela é usada para medir a quantidade de silício elementar (com um erro analítico de 10%). Os experimentos de colorimetria foram realizados de acordo com o método de Azul de Molibdênio. Esse método é específico para ácido orto-silícico (monomérico), isto é, o teste mede a quantidade de silício na forma de ácido orto-silícico (erro analítico de 10%).
[0064] Os resultados são mostrados nas Tabelas 4 e 5. Está claro, a partir dessas tabelas, que tanto a integridade física das cápsulas quanto a estabilidade do ácido silícico estabilizado por colina são boas. Nem a concha de cápsula se torna quebradiça, nem foi observada a policondensação do ácido silícico estabilizado.
Tabela 4. Estabilidade química e física de cápsulas de HPMC tipo 1, enchidas com uma mistura líquida de ácido orto-silícico estabilizado por colina e glicerol, conforme preparadas de acordo com o Exemplo de preparação 3. &RPSRVLomR$ PJGHJOLFHURO
PJGHiFLGRRUWRVLOtFLFRHVWDELOL]DGRSRUFROLQD
ƒ&85 ƒ&85 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV (VWDELOLGDGHTXtPLFD (7$$6PJ6LFDS
&RORULPHWULDPJ6LFDS
)UDJLOLGDGHQ~PHURGH
FDSVGDQLILFDGDVFDSV
Tabela 5. Estabilidade química e física de cápsulas de HPMC tipo 1, enchidas com uma mistura líquida de ácido orto-silícico estabilizado por colina e glicerol, conforme preparadas de acordo com o Exemplo de preparação 3. &RPSRVLomR% PJGHJOLFHURO
PJGHiFLGRRUWRVLOtFLFRHVWDELOL]DGRSRUFROLQD
ƒ&85 ƒ&85 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV (VWDELOLGDGHTXtPLFD (7$$6PJ6LFDS
&RORULPHWULDPJ6LFDS
)UDJLOLGDGHQ~PHURGH
FDSVGDQLILFDGDVFDSV
Exemplo de caracterização 6
[0065] As Composições A e B, conforme especificado no Exemplo de caracterização 5, foram submetidas a um teste de compressão em um analisador TA XT Plus Texture (erro analítico de 10%). Os resultados estão mostrados nas Tabelas 6 e 7. Tabela 6. Teste de compressão realizado na Composição A. ƒ&85 ƒ&85 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV )RUoDGHSLFR1
ÈUHDSDUDRSLFR
SRVLWLYR1VHF
Tabela 7. Teste de compressão realizado na Composição B. ƒ&5+ ƒ&5+ 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV )RUoDGHSLFR1
ÈUHDSDUDRSLFR
SRVLWLYR1VHF
Exemplo de caracterização 7
[0066] Os testes realizados no Exemplo de caracterização 5 foram repetidos, mas, agora, as formulações foram encapsuladas em cápsulas maiores, isto é, do tipo O ao invés do tipo 1. Além disso, o teste foi realizado durante um período mais longo, isto é, de 9 meses ao invés de 3 meses. Tabela 8. Estabilidade química e física de longo prazo de cápsulas de HPMC tipo O, enchidas com uma mistura líquida de ácido orto- silícico estabilizado por colina e glicerol. &RPSRVLomR& PJGHJOLFHURO
PJGHiFLGRRUWRVLOtFLFRHVWDELOL]DGRSRUFROLQD
ƒ&85 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV (7$$6PJ6LFDS
&RORULPHWULDPJ6LFDS
)UDJLOLGDGHQ~PHURGHFDSV
GDQLILFDGDVFDSV
Tabela 9. Estabilidade química e física de longo prazo de cápsulas de HPMC tipo O, enchidas com uma mistura líquida de ácido orto- silícico estabilizado por colina e glicerol. &RPSRVLomR' PJGHJOLFHURO
PJGHiFLGRRUWRVLOtFLFRHVWDELOL]DGRSRUFROLQD
ƒ&85 1RLQtFLR 'HSRLVGHPHVHV (7$$6PJ6LFDS
&RORULPHWULDPJ6LFDS
)UDJLOLGDGHQ~PHURGHFDSV
GDQLILFDGDVFDSV
Exemplo comparativo
[0067] Misturas de ácido orto-silícico líquido estabilizado por glicerol, conforme preparadas de acordo com o protocolo especificado no Exemplo 3, foram usadas para encher diretamente cápsulas de gelatinas macias e duras. As cápsulas foram armazenadas à temperatura ambiente, em um recipiente de embalagem (frasco de HDPE). As cápsulas de gelatinas macias foram armazenadas durante 1 semana, e o estado da cápsula foi avaliado depois disto. As cápsulas de gelatinas duras foram armazenadas durante 3 meses, e o estado da cápsula foi avaliado depois disto.
[0068] Os resultados estão mostrados na Tabela 10 e na Tabela 11. Foi verificado que a água migrou entre, respectivamente, a concha de gelatina, o ácido silícico estabilizado e o ar no recipiente de embalagem, resultando em cápsulas deformadas e vazantes. Esse problema de estabilidade não poderia ser resolvido pelo uso de material de embalagem primária específico.
Tabela 10. Estabilidade de cápsulas de gelatina macia enchidas com misturas contendo ch-OSA com poliálcoois. Para cada composição, 4 cápsulas foram armazenadas durante 1 semana, à temperatura ambiente e em um gabinete de estabilidade com uma temperatura e umidade relativa controladas (25ºC, 60% UR). As cápsulas foram visualmente inspecionadas depois de 1 semana. &RPSRVLomR 7HPSHUDWXUDDPELHQWH ƒ&85 GHFiSVXODVPXLWRPDFLDVH GHFiSVXODVPXLWRPDFLDVH FK26$
GDQLILFDGDVSDUFLDOPHQWHGLVVROYLGDV GDQLILFDGDVSDUFLDOPHQWHGLVVROYLGDV S+
URPSLGDVHLQFKDGDV URPSLGDVHLQFKDGDV
GHFiSVXODVPXLWRPDFLDVH GHFiSVXODVPXLWRPDFLDVH FK26$
GDQLILFDGDVSDUFLDOPHQWHGLVVROYLGDV GDQLILFDGDVSDUFLDOPHQWHGLVVROYLGDV JOLFHURO URPSLGDVHLQFKDGDV URPSLGDVHLQFKDGDV
GHFiSVXODVPXLWRPDFLDVH GHFiSVXODVPXLWRPDFLDVH FK26$
GDQLILFDGDVSDUFLDOPHQWHGLVVROYLGDV GDQLILFDGDVSDUFLDOPHQWHGLVVROYLGDV 3(*
URPSLGDVHLQFKDGDV URPSLGDVHLQFKDGDV
$PRVWUDGHUHIHUrQFLD GHFiSVXODVLQWDFWDV GHFiSVXODVLQWDFWDV yOHRGHVRMD
Tabela 11. Estabilidade de cápsulas de gelatina dura enchidas com misturas contendo ch-OSA como poliálcoois.
Para cada composição, 5 cápsulas foram armazenadas durante 3 meses, à temperatura ambiente, em uma placa de Petri aberta ou embaladas em um frasco de HDPE.
As cápsulas foram inspecionadas visualmente depois de 3 meses. &RPSRVLomR 3ODFDGH3HWUL )UDVFRGH+'3( FK26$ GHFiSVXODVGDQLILFDGDVH GHFiSVXODVGDQLILFDGDVH S+
GHIRUPDGDV GHIRUPDGDV FK26$ GHFiSVXODVGDQLILFDGDVH GHFiSVXODVGDQLILFDGDVH
JOLFHURO GHIRUPDGDV GHIRUPDGDV FK26$ GHFiSVXODVGDQLILFDGDVH GHFiSVXODVGDQLILFDGDVH 3(* GHIRUPDGDV GHIRUPDGDV $PRVWUDGHUHIHUrQFLD GHFiSVXODVLQWDFWDV GHFiSVXODVLQWDFWDV yOHRGHVRMD Referências
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Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Cápsula, caracterizada por compreender uma concha de cápsula e de ser enchida com uma formulação líquida ácida compreendendo ácido silícico estabilizado, sendo que a concha de cápsula compreende um polissacarídeo e/ou um derivado de polissacarídeo.
2. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido silícico estabilizado compreende substancialmente monômeros e/ou oligômeros de ácido silícico, de preferência ácido orto- silícico e/ou oligômeros do mesmo.
3. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida apresenta um pH na faixa de 0 a 2,5, de preferência de 0,5 a 2,0, tal como de 0,8 a 1,3.
4. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o ácido silícico está estabilizado por um composto de amônio quaternário, tal como um composto de colina, sendo que o composto de amônio quaternário está, de preferência, presente em uma concentração de pelo menos 20% em peso da formulação líquida.
5. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende água em uma quantidade de no máximo 30% em peso de água, preferivelmente de no máximo 20% em peso de água, mais preferivelmente de no máximo 15% em peso de água.
6. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação apresenta uma viscosidade na faixa de 0,08 x 103 a 2,0 x 103 mPa.s.
7. Cápsula, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente um aditivo reológico, de preferência escolhido a partir do grupo de sílica amorfa, tal como sílica defumada, ácido fosfórico e/ou sais do mesmo e triglicerídeos.
8. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, particularmente com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida contém um diluente em uma quantidade de no máximo 20% em peso, e mais preferivelmente de no máximo 10% em peso ou é livre de diluentes.
9. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo e/ou o derivado de polissacarídeo é escolhido a partir do grupo de celulose, derivado de celulose, amido, amido modificado, pululana e dextrana e misturas das mesmas, e é de preferência, escolhido a partir do grupo de celulose e derivados de celulose, tais como alquil-celulose, alquil-alquil-celulose, carbóxi-alquil-celulose, hidróxi-alquil-celulose, hidróxi-alquil-alquil-celulose.
10. Cápsula, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a celulose e/ou o derivado de celulose é escolhido a partir do grupo de hidróxi-alquil-celulose, hidróxi- alquil-alquil-celulose ou um derivado, sendo que alquil é um ou mais de C1-C4-alquil, e, de preferência, é escolhido a partir do grupo de hidróxi-etil-celulose, hidróxi-etil-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose e hidróxi-propil-metil-celulose e derivados das mesmas.
11. Produto de cápsula, caracterizado por compreender pelo menos uma cápsula interna presente dentro de uma cápsula externa, sendo que a cápsula conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores está presente como a cápsula interna e sendo que a cápsula externa contém adicionalmente uma composição dietética e/ou farmaceuticamente aceitável.
12. Produto de cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a composição dietética e/ou farmaceuticamente aceitável é um líquido, formulação hidrofóbica e, por exemplo, compreende um óleo.
13. Método de preparação da cápsula conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por compreender as etapas de: preparação de uma formulação líquida ácida de ácido silícico estabilizado; enchimento de uma concha de cápsula com a formulação líquida; e selagem da concha de cápsula para se obter a cápsula.
14. Suplemento alimentar de silício, caracterizado por compreender a cápsula conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou o produto de cápsula conforme definido nas reivindicações 11 a 12, e a aplicação do mesmo como uma fonte de silício.
15. Cápsula conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou produto de cápsula conforme definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 12, caracterizado pelo fato de ser para aplicação como um medicamento.
16. Cápsula ou produto de cápsula, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser para aplicação na prevenção, na inibição ou no tratamento de perda óssea, de degeneração de cartilagens, de perda de cabelos e de doenças da qualidade das unhas e do envelhecimento da pele.
17. Produto de cápsula, de acordo com as reivindicações 11 a 12 ou 15 a 16, caracterizado pelo fato de que a composição dietética e/ou farmaceuticamente aceitável compreende um ingrediente ativo dietético e/ou farmaceuticamente aceitável.
18. Formulação líquida ácida, caracterizada por compreender ácido silícico estabilizado e um aditivo reológico escolhido a partir de sílica amorfa, ácido fosfórico e/ou sais do mesmo e triglicerídeos, particularmente a partir de sílica amorfa, tal como sílica defumada.
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