ES2566948T3 - Formulaciones estables de agentes antiplaquetarios, ácidos grasos omega-3 y amilosa en cápsulas blandas de gelatina - Google Patents

Formulaciones estables de agentes antiplaquetarios, ácidos grasos omega-3 y amilosa en cápsulas blandas de gelatina Download PDF

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Abstract

Formulaciones en cápsulas blandas de gelatina de ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácidos grasos omega-3, un ácido orgánico y amilosa o un almidón que contiene entre 50% y 70% de amilosa.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones estables de agentes antiplaquetarios, acidos grasos omega-3 y amilosa en capsulas blandas de gelatina
La presente invencion se relaciona con formulaciones estables de acido acetilsalidlico o sales del mismo, acidos grasos omega-3 y amilosa en capsulas blandas de gelatina.
Introduccion
El acido acetilsalidlico (ASA) es un farmaco no esteroide anti-inflamatorio (NSAID) bien conocido que pertenece a la familia del salicilato. En dosis bajas o moderadas de 50 a 325 mg/dfa, el ASA se utiliza como un agente antiplaquetario para la prevencion y tratamiento de apoplejfa, enfermedad coronaria y ataques cardfacos. De acuerdo con los resultados de la Physicians' Health Study-I (l), las dosis bajas de ASA (325 mg en dfas alternos) reducen el riesgo del primer ataque al corazon en un 44%.
Los acidos grasos Omega-3 (o PUFA n-3) son una categona de acidos grasos esenciales que son indispensables para que el cuerpo funcione correctamente. Por encima de todo, son esenciales para mantener la integridad de la membrana celular.
Los principales acidos grasos en el grupo de acidos grasos omega-3 son:
• acido a-linolenico o u>3a (C18, 3 enlaces dobles; ALA)
• acido eicosapentaenoico (C20, 5 enlaces dobles, EPA)
• acido docosahexaenoico (C22, 6 enlaces dobles, DHA)
Los enlaces dobles estan en la configuracion cis, que es responsable de la forma helicoidal de las moleculas de omega- 3. Los acidos EPA y DHA se pueden sintetizar por el cuerpo humano a partir de acido ALA, pero solo en pequenas cantidades.
La Asociacion Nacional de Cardiologos del Hospital Italiano (ANMCO), en colaboracion con el Instituto Mario Negri, han realizado un estudio (2), que examino una muestra de 11,324 pacientes que hadan sufrido un infarto al miocardio.
Despues de un seguimiento de 4 anos, los pacientes tratados con acidos grasos omega-3 presentan una mayor
reduccion de los ataques al corazon, muerte subita, apoplejfa y mortalidad total que aquellos que no recibieron tratamiento. Tomar un gramo de w-3 PUFA al dfa durante 3.5 anos mejoro significativamente el pronostico de los pacientes que sufrieron ataques al corazon; el beneficio consiste en una reduccion relativa del 15% en los eventos incluidos en el criterio de valoracion principal de la mortalidad total, repeticion de ataque cardfaco y apoplejfa. Este beneficio se debe casi en su totalidad a la reduccion en el numero de muertes (20%).
Se han desarrollado un gran numero de formulaciones farmaceuticas con base en ASA desde que se introdujo hace mas de 100 anos. Sin embargo, la estabilidad de las formulaciones de ASA en capsulas de gelatina blanda ha probado ser insatisfactoria, ya que el acido acetilsalidlico tiende a hidrolizarse facilmente, generando acido salidlico (SA) como un producto de degradacion. Este problema tecnico ya se ha abordado en el pasado, como se describe en el documento US 20100178335, lo que sugiere el uso de ciclodextrinas, especialmente hidroxipropil-beta-ciclodextrina, para reducir la degradacion de ASA.
Sin embargo, las ciclodextrinas son relativamente costosas, por lo que todavfa subsiste la necesidad de formulaciones estables en capsulas blandas que utilicen excipientes economicos, facilmente disponibles.
Descripcion de la invencion
Sorprendentemente, se ha encontrado que el uso de amilosa o un tipo particular de almidon que contiene un alto porcentaje de amilosa mejora la estabilidad de ASA cuando se formula en capsulas blandas. El efecto de estabilizacion se mejora en presencia de un acido tal como acido dtrico, acido tartarico o similar.
Sin embargo, el efecto de estabilizacion esta ausente cuando se utilizan los almidones comunes presentes en el mercado, en particular acetato de almidon pregelatinizado y otros almidones modificados, como lo demuestra el ejemplo comparativo adelante. La formulacion de capsula blanda es particularmente adecuada para administracion de combinaciones de antiagregantes y acidos grasos omega-3, que son utiles para los propositos terapeuticos especificados en la introduccion.
Por lo tanto la presente invencion se relaciona con formulaciones en capsulas blandas de gelatina de acido acetilsalidlico (ASA), acidos grasos omega-3, un acido organico y amilosa o un almidon que contiene entre 40% y 90% de amilosa. Los almidones preferidos tienen un contenido de amilosa entre 40% y 90%, preferiblemente entre 50% y 70%, y incluso mas preferiblemente 70%. Dichos almidones estan presentes en las formulaciones de acuerdo con la invencion en porcentajes que vanan entre 1% y 60%.
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Se utilizan generalmente amilosa y almidones con alto contenido de amilosa para dar caractensticas reologicas a la gelatina en cubiertas de capsulas blandas, para mejorar sus caractensticas de masticacion y reducen la adherencia durante las etapas de fabricacion y almacenamiento. El uso de almidones de alto contenido de amilosa como un ingrediente de la gelatina empleada en la esfera farmaceutica y nutricional, en particular para hacer cubiertas de capsulas, que se conoce en sf mismas. Por ejemplo, el documento US 5554385 describe el uso de almidones de alta amilosa para mejorar las caractensticas ffsicas de la cubierta de gelatina. Sin embargo, de acuerdo con la invencion, sin embargo, la presencia de amilosa o almidones que contienen entre 40% y 90% de amilosa en las capsulas blandas protege el ASA contra la hidrolisis a SA. Este efecto de estabilizacion se puede considerar totalmente inesperado sobre la base de la tecnica anterior.
Las sales farmaceuticamente aceptables de ASA incluyen sales de lisina, ornitina, glicina y quitosan, o sales inorganicas de calcio, sodio, potasio y aluminio. Un ftquido oleoso o suspension semisolida de ASA (entre 30 y 350 mg por unidad farmaceutica) normalmente se dispersa en la fase oleosa de los contenidos de la capsula blanda.
El acido organico es preferiblemente acido cftrico, acido acetico o acido tartarico en las formas mesotartarica, dextrotartarica y levotartarica, u otros acidos organicos cuyo uso se permite en el ambito farmaceutico o nutricional. Se prefiere el acido cftrico anhidro en porcentajes que vanan entre 1% y 30%.
Los acidos grasos omega-3 presentes en las formulaciones de acuerdo con la invencion preferiblemente comprenden acido eicosapentaenoico (EPA) y acido docosahexaenoico (DHA) o esteres de los mismos, tal como esteres de etilo, en la relacion EPA:DHA de 0.9:2.1. La unidad de dosis de acidos omega-3 o esteres de los mismos vana entre 150 mg y 1200 mg por unidad de dosificacion.
El acido cftrico, amilosa o almidon pueden estar contenidos en la cubierta gelatinosa y/o en la parte ftquida o semisolida interna de la capsula.
Las formulaciones de acuerdo con la invencion son estables, se caracterizan por un porcentaje de productos de degradacion que es menor de 3% en peso del ASA despues de 36 meses de almacenamiento a 25°C/60% RH.
Se puede preparar la cubierta de las capsulas blandas de la manera convencional, con los ingredientes y excipientes conocidos por el experto. En particular, todas las gelatinas enumeradas en la farmacopea se pueden utilizar como agentes de gelificacion en la cubierta de capsulas blandas, tales como gelatina A o B (por ejemplo, aquellas con una fuerza de consistencia de 80 a 300) o gelatina modificada (por ejemplo gelatina succinilada), que pueden sustituir de forma adecuada los compuestos gelificantes, tales como aquellos con base en almidon o carragenina, ciertos compuestos de polifenilo descrito en la literatura, u otros. La gelatina de origen de planta o animal, en particular se prefiere gelatina de porcino, bovino, aviar o pescado. El ingrediente gelificante se mezcla con los otros excipientes, usualmente agua y uno o mas plastificantes no volatiles, que garantizan la elasticidad de la capsula. Dichos plastificantes son preferiblemente alcoholes polihidroxilados tales como glicerina, propilenglicol, sorbitol, sorbitoles modificados, sorbitol/sorbitan, manitol, macrogol 200 a 600 y mezclas de los mismos.
El agua sirve como un solvente y proporciona la masa de gelatina fundida (a una temperatura de alrededor de 60 a 70°C) con la viscosidad necesaria por su facilidad de trabajo. Despues de la formacion de la capsula, el contenido de agua se reduce mediante secado. Excipientes adicionales pueden ser excipientes modificados, tales como hidrolizados de almidon parcialmente hidrogenados, aceites de silicona (tales como dimeticona), u otros excipientes empleados para formular cubiertas utilizadas en la industria farmaceutica, tales como behenato de glicerilo, cera de abejas, colorantes, opacificantes y conservantes, y antioxidantes.
Como se ha indicado, el acido no solo esta contenido en el ftquido, semisolido o composicion de relleno, sino tambien puede estar contenido en la cubierta, en porcentajes que vanan desde 0.1% hasta 2.5% en peso de la cubierta humeda. El relleno puede contener una suspension oleosa de cristales, granulos, microcapsulas o cristales recubiertos.
El metodo de fabricacion de las nuevas formulaciones de acuerdo con la invencion es convencional, y se puede realizar con todas las maquinas disponibles en el mercado para este proposito. Un ejemplo del procedimiento preferido es el proceso “de Molde Rotatorio”, que da forma, llena y sella las capsulas blandas en una sola operacion. En ese proceso, dos cintas obtenidas de una masa de gelatina fundida (u otro compuesto gelificante adecuado) llenan dos mitades del molde de la forma deseada en las superficies de dos rodillos giratorios adyacentes. Cuando el molde se cierra como resultado de la rotacion, el contenido ftquido o semisolido es inyectado por un dispensador en la capsula formada de este modo, y la capsula se libera cuando el molde se vuelve a abrir.
La invencion se describe en mayor detalle en los ejemplos adelante.
Ejemplo 1
Preparacion de un capsula suave que contiene ASA, omega-3, almidon con alto contenido de amilosa y acido cftrico
a) Preparacion de la cubierta
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Ingredientes, cantidades para preparacion, y los porcentajes correspondientes:
Ingrediente de cubierta
Cantidad (kg/tanda) %
Gelatina
29.2 36.5
Sorbitol
14.0 17.5
Glicerol
4.0 5.0
Almidon con alto contenido de amilosa (70% de amilosa)
8.8 11.0
Agua purificada*
24.0 30.0
* Tambien se agrega 5.0 kg de excedente de agua
29.2 kg de agua purificada (que incluye excedente), 14 kg de sorbitol y 4 kg de glicerol se introducen en un turboemulsificador de 150 litros (OLSA -Italia). La mezcla se calienta a 70°C (±5°C) bajo agitacion durante 15 a 60 min.
Cuando se alcanza la temperatura requerida, se agrega almidon con alto contenido de amilosa bajo agitacion constante. La dispersion se mezcla durante 15 a 60 min bajo vado estatico (entre -0.5 y -1 bar) a la temperatura de 70°C (± 5°C).
Despues de mezclado, se agrega la gelatina (consistencia de gelatina 300, Lapi Gelatine Italia), y la masa se mantiene bajo agitacion constante durante 15 a 60 min, bajo vado estatico (entre -0.5 y -1 bar) a la temperatura de 70°C (± 5°C).
La masa luego se desairea al aplicar un vado progresivo hasta que se alcanza un valor de entre -0.8 y -0.9 bar.
Despues de completar la desaireacion, la masa se enfna a 60°C (± 5°C) y luego se almacena en un recipiente aislado.
b) preparacion de relleno
Ingredientes y cantidades para preparacion, y los porcentajes correspondientes:
Ingrediente
Cantidad (kg/tanda) %
ASA
1.744 17.44
Aceite de pescado
4.814 48.14
Cera de abejas amarilla
0.558 5.58
Aceite de coco hidrogenado
0.221 2.21
Aceite de palma refinado
0.221 2.21
Almidon pregelatinizado
1.570 15.70
Acido dtrico anhidro
0.872 8.72
0.558 kg de cera de abejas, 0.221 kg de aceite de coco hidrogenado y 0.221 kg de aceite de palma refinado se mezclan en un turboemulsificador de 25 litros (OLSA-Italia), y se calienta a 70°C (± 5°C), aplicando un vado dinamico de entre - 0.9 y -1.0 bar.
Cuando se ha alcanzado la temperatura requerida, se agrega aceite de pescado, manteniendo la mezcla bajo agitacion y vado dinamico de entre -0.9 y -1.0 bar. Despues de la adicion, la temperatura se restaura a 70°C (± 5°C), manteniendo la mezcla bajo agitacion y vado dinamico de -0.9 a -1.0 bar.
Cuando se ha alcanzado la temperatura objetivo, la masa se enfna a 25°C (± 5° C), y se mantiene bajo agitacion y vado dinamico de -0.9 a -1.0 bar.
Cuando se ha alcanzado la temperatura de 25°C (± 5°C) has, el vado se reduce a un valor de -0.6 a -0.8 bar. En este punto, se agregan 1.744 kg de ASA en polvo, almidon pregelatinizado y acido dtrico anhidro, y se mezclan bajo vado durante entre 30 y 60 min. Durante el mezclado el vado se restaura a entre -0.9 y -1.0 bar.
Despues de mezclado, la temperatura debe estar entre 23°C y 27°C. En este punto el producto se descarga en un recipiente.
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c) preparacion de capsulas
Se preparan capsulas blandas de gelatina ovaladas de tamano 6 de acuerdo con el “Proceso de Molde Rotatorio”. Se obtienen capsulas con las siguientes caractensticas: Peso promedio de capsula: 640 mg ± 7.5%
Ensayo promedio: 97.1 %
Ensayo SA: 1.2%
Humedad de relleno: 1.3%
Tiempo de desintegracion: 6 capsulas fuera de 6 en menos de 10 min
Estabilidad del producto descrito en el ejemplo 1 expresado en terminos de % de SA despues de 6 meses a 25°C/60% de RH y 30°C/65% de RH
Condiciones de estudio de estabilidad
Tiempo cero 1 mes 3 meses 6 meses
SA (%)
30°C/65% de RH
1.2 1.4 1.5 1.8
25°C/60% de RH
1.2 - 1.3 1.4
Ejemplo comparativo 2
Ingredientes
mg/capsula Tiempo cero 1 mes 30°C/65% RH
SA(%)
Relleno
2.3 3.3
ASA
75
Aceite de pescado
207
Cera de abejas amarilla
24
Aceite de coco hidrogenado
9.5
Aceite de palma refinado
9.5
Almidon pregelatinizado
67.5
Acido dtrico anhidro
37.5
Cubierta
Gelatina
92.95
Sorbitol
28.08
Glicerol
24.83
Acetato de almidon pregelatinizado
11.83
Agua purificada
102.31
La tanda producida con la formulacion descrita en el ejemplo comparativo presenta en el tiempo 0 un alto porcentaje de degradacion, expresado como el % de acido salidlico, es decir, 2.3%.
El porcentaje de SA se eleva considerablemente a 3.3% despues de un mes de almacenamiento del producto a 30°C/65% de RH.
Ejemplo 3: Almidon con alto contenido de amilosa en relleno
Ingrediente de relleno
Cantidad (kg/tanda) %
ASA
1.744 16.04
Aceite de pescado
4.814 44.28
Cera de abejas amarilla
0.558 5.13
Aceite de coco hidrogenado
0.221 2.03
Aceite de palma refinado
0.221 2.03
Ingrediente de relleno
Cantidad (kg/tanda) %
Almidon pregelatinizado
1.570 14.45
Almidon con alto contenido de amilosa (70% de amilosa)
0.872 8.02
Acido cftrico anhidro
0.872 8.02
La composicion de la cubierta es identica a aquella reportada en el ejemplo 1.
Ejemplo 4: Contenido de amilosa de la cubierta y relleno 5
Ingrediente de relleno
Cantidad (kg/tanda) %
ASA
1.744 16.61
Aceite de pescado
4.814 45.85
Cera de abejas amarilla
0.558 5.31
Aceite de coco hidrogenado
0.221 2.10
Aceite de palma refinado
0.221 2.10
Almidon pregelatinizado
1.57 14.95
Amilosa (100% de amilosa)
0.5 4.76
Acido cftrico
0.872 8.30
Ingrediente de cubierta
Cantidad (kg/tanda) %
Gelatina
29.2 36.5
Sorbitol
14.0 17.5
Glicerol
4.0 5.0
Amilosa (100% de amilosa)
8.8 11.0
Agua purificada
24.0 30.0
Ejemplo 5: Acido cftrico en cubierta
Ingrediente de cubierta
Cantidad (kg/tanda) %
Gelatina
29.2 36.50
Sorbitol
14.0 17.50
Glicerol
4.0 5.00
Almidon con alto contenido de amilosa (50% de amilosa)
8.8 11.00
Agua purificada
23.2 29.00
Acido cftrico
0.8 1.00
10 La composicion del relleno es identica a aquella reportada en el ejemplo 1. Ejemplo 6: contenido de acido tartarico de cubierta y relleno
Ingrediente de relleno
Cantidad (kg/tanda) %
ASA
1.744 16.61
Aceite de pescado
4.814 45.85
Cera de abejas amarilla
0.558 5.31
Aceite de coco hidrogenado
0.221 2.10
Aceite de palma refinado
0.221 2.10
Almidon pregelatinizado
1.57 14.95
Almidon con alto contenido de amilosa (50% de amilosa)
0.5 4.76
Acido tartarico
0.872 8.30
Gelatina
29.2 36.50
Sorbitol
14 17.50
Glicerol
4 5.00
Almidon con alto contenido de amilosa (50% de amilosa)
8.8 11.00
Agua purificada
23.2 29.00
Acido tartarico
0.8 1.00
Ejemplo 7: 25.0% de almidon con alto contenido de amilosa (70% de amilosa) en cubierta
Ingrediente de cubierta
Cantidad (kg/tanda) %
Gelatina
40.0 50.0
Sorbitol
8.0 10.0
Glicerol
4.0 5.0
Almidon con alto contenido de amilosa (70% de amilosa)
20.0 25.0
Agua purificada
8.0 10.0
La composicion del relleno es identica a aquella reportada en el ejemplo 1.
5
Ejemplo 8: 1.0% de almidon con alto contenido de amilosa (70% de amilosa) en cubierta
Ingrediente de cubierta
Cantidad (kg/tanda) %
Gelatina
37.6 47.0
Sorbitol
13.6 17.0
Glicerol
4.0 5.0
Almidon con alto contenido de amilosa (70% de amilosa)
0.8 1.0
Agua purificada
24.0 30.0
La composicion del relleno es identica a aquella reportada en el ejemplo 1.
10
Estabilidad Comparativa
Tiempo cero 6 meses a 30°C/65% de RH
SA (%)
Ejemplo 1
1.2 1.8
Ejemplo 3
1.1 1.9
Ejemplo 4
1.3 1.8
Ejemplo 5
0.9 1.7
Ejemplo 6
1.2 1.8
Ejemplo 7
1.1 1.8
Ejemplo 8
1.0 1.7
1. Informe final de Estudio de Salud de los medicos en el componente de la aspirina del Estudio Medico de Salud. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group.N Engl J Med. 1989, 321(3):129-35.
15
2. Marchioli R, et al., a nombre de investigadores de GISSI-Prevenzione.
3. Early protection against sudden coronary death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: Time- course analysis of the results of Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI) -
20 Prevenzione.Circulation 2002, 105:1897 - 1903.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Formulaciones en capsulas blandas de gelatina de acido acetilsalidlico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, acidos grasos omega-3, un acido organico y amilosa o un almidon que contiene entre 50% y 70% de amilosa.
  2. 2. Formulaciones de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde los acidos grasos omega-3 comprenden acido eicosapentaenoico (EPA) y acido docosahexaenoico (DHA) o esteres de los mismos en la relacion EPA:DHA de 0.9 a 2.1.
  3. 3. Formulaciones de acuerdo con la reivindicacion 2 en donde la relacion EPA:DHA vana desde 0.9 a 2.1.
  4. 4. Formulaciones de acuerdo con la reivindicacion 3 que contienen 150 mg a 1200 mg por unidad de dosificacion de acidos omega-3 o esteres de los mismos.
  5. 5. Formulaciones de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 4 que contienen acido cftrico anhidro en porcentajes que vanan desde 1% hasta 30%.
  6. 6. Formulaciones de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el acido cftrico, amilosa o almidon estan contenidos en la cubierta de gelatina y/o en la parte ftquida o semisolida interna de la capsula.
  7. 7. Formulaciones de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizadas por un porcentaje de productos de degradacion inferior de 3% en peso despues de 36 meses de almacenamiento a 25°C/60% de RH.
  8. 8. Formulaciones de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 7 en donde la capsula suave contiene una suspension oleosa de cristales, granulos, microcapsulas o cristales recubiertos.
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