PT1680096E - Nova formulação para cápsulas de gelatina mole que contêm retinóides - Google Patents

Nova formulação para cápsulas de gelatina mole que contêm retinóides Download PDF

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Bernhard Gabriel
Anne-Hortense Schmitt-Hoffmann
Lutz Wevelsiep
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Description

1
DESCRIÇÃO
"NOVA FORMULAÇÃO PARA CÁPSULAS DE GELATINA MOLE QUE CONTÊM RETINÓIDES" A presente invenção relata na generalidade uma nova formulação farmacêutica para retinóides sob a forma de uma cápsula de gelatina mole.
Os retinóides representam uma classe de compostos estruturalmente relacionados com a vitamina A, que abrange compostos naturais e sintéticos, os quais se tem constatado serem úteis em doenças dermatológicas, oncológicas e imunológicas.
Pensa-se que a actividade dos retinóides é mediada pelos seus receptores nucleares como por exemplo os conhecidos receptores de retinóides RARa, β, e γ ou RXRa, β, e γ. A actividade dos retinóides pode ser agonistica ou antagonistica. Retinóides com actividade agonistica nos receptores ligam-se a e activam esses receptores, enquanto que retinóides com actividade antagonistica nos receptores se ligam aos mesmos mas não os activam.
Exemplos específicos de retinóides, que se tem verificado serem úteis sob o ponto de vista clínico, são por exemplo o ácido retinóico all-trans que se sabe ser eficaz no tratamento do acne, o ácido 13-cis-retinóico que se pode utilizar em casos graves de acne (ver Rõmpps Chemie Lexikon, 1987). ou o ácido 9-cis-retinóico, o 9-cis-retinal e o 9-cis--retinol bem como os seus derivados, que se sabe serem eficazes sob o ponto de vista clínico no tratamento de doenças imunológicas mediadas pelas células T-helper (ajuda) do tipo 1 (Patente de invenção internacional WO 99/09969). 2
Os retinóides ou os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem administrar-se na generalidade ou topicamente ou sistemicamente.
Preparações farmacêuticas orais de retinóides são conhecidas por exemplo a partir das Patentes de invenção europeia EP-A-0 552 624 Al e internacionais WO 00/25772 e WO 99/24024, que descrevem comprimidos, saquetas, aerossoles para inalação, cápsulas de gelatina mole e dura.
Uma forma posológica oral preferida é uma cápsula de gelatina mole, porque esse material dissolve-se facilmente no tracto digestivo. Uma visão geral sobre cápsulas de,gelatina mole é apresentada por exemplo em Soft Gelatin Capsules Development, Tabibi, S.E. e Gupta, S.L., Editor: Liu, Rong, Water-Insoluble Drug Formation (2000), pág.. 609-633, Interpharm Press, Buffalo Grove, III., USA. Além disso, na generalidade, preferem-se essas preparações porque elas encobrem o gosto desagradável e odores obnóxios que podem estar associados ao próprio componente, farmacêutico activo. Elas podem também proteger o componente activo da degradação induzida pelo oxigénio e pela luz. A Patente de invenção europeia EP-A-0 552 624 Al, por exemplo, descreve uma cápsula de gelatina mole que utiliza uma formulação de massa de enchimento constituída por 5 a 50 mg de ácido 9-cis-retinóico, 1 a 3 partes de um óleo, e 1 a 5 partes de uma mistura cerosa.
Além disso, a Patente de invenção internacional WO 99/24024 descreve uma preparação especifica contendo um retinóide para acondicionar em uma cápsula de gelatina mole contendo 20 mg do composto retinóide activo, que utiliza 0,028 mg de DL-a-tocoferol, 4,2 mg de óleo de rícino 3 hidrogenado, 56,00 mg de triglicéridos caprílico/cáprico/esteárico, e 199,772 mg de triglicéridos de cadeia média.
Contudo, uma desvantagem fundamental desta formulação é que ela exibe velocidades de dissolução muito lentas devido à formação de peliculas após armazenagem a longo prazo a temperaturas superiores a 5 °C. Este fenómeno aumenta com temperaturas de armazenagem elevadas da preparação farmacêutica. Além disso, em meios aquosos, observa-se uma massa de enchimento não dispersivel e em alguns casos a formação de agulhas.
Baseado neste estado actual de conhecimentos, constitui o objectivo da presente invenção fornecer uma formulação farmacêutica melhorada contendo um retinóide em uma cápsula de gelatina mole que possua propriedades de dissolução significativamente melhoradas e/ou não apresente tendência para a formação de uma película e/ou para a formação de uma massa de enchimento não dispersivel ou de agulhas.
De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma nova formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1., que consiste em uma cápsula de gelatina mole onde se acondiciona uma massa de enchimento que compreende um retinóide como componente activo, um óleo vegetal natural, um óleo vegetal natural parcialmente hidrogenado e triglicéridos de cadeia média, e em que a massa de enchimento inclui além do mais uma cera natural.
Essa nova formulação apresenta um excelente perfil de dissolução e não apresenta nem formação de película nem uma massa de enchimento não dispersivel ou agulhas quando observada na formulação previamente utilizada descrita na 4 página 19, linhas 14 e páginas seguintes da Patente de invenção internacional WO 99/24024 mencionada antes.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, a massa de enchimento compreende ainda uma cera natural, especialmente uma cera amarela preferida, para potenciar a sua viscosidade e a fim de impedir a sedimentação no interior da cápsula do fármaco em suspensão.
Ainda submetido a apreciação, a massa de enchimento pode conter também um antioxidante para evitar por um lado a oxidação do composto activo e por outro a dos óleos naturais, e aumentar assim a estabilidade da formulação. O óleo vegetal natural conveniente para a nova formulação escolhe-se de preferência entre óleo de soja, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de linhaça, óleo de sésamo, azeite, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de açafrão, óleo de ricino e óleo de sementes de algodão ou misturas de dois ou mais destes óleos. O óleo de soja é o especialmente preferido porque é bem tolerado e amplamente aceite.
De entre os óleos mencionados antes podem também seleccionar-se os óleos vegetais naturais parcialmente hidrogenados.
Os triglicéridos de cadeia média seleccionam-se normalmente a partir de triglicéridos de ácidos gordos saturados contendo 8 a 10 átomos de carbono, em particular entre triglicéridos de ácido caprílico e/ou de ácido cáprico. O antioxidante selecciona-se de preferência entre DL-a--tocoferol, butil hidroxi tolueno (BHT) e butil hidroxi anisol (BHA). 5 0 invólucro da cápsula de gelatina mole consiste normalmente em gelatina, um ou mais plastificantes e água.
Os plastificantes escolhem-se preferivelmente do grupo constituído por glicerol, sorbitol, propilenoglicol, e misturas destes componentes. Mais preferivelmente, os plastificantes compreendem uma mistura de glicerol e de sorbitol. Os plastificantes· são importantes para fornecer elasticidade às cápsulas de gelatina mole. A gelatina utilizada no invólucro da cápsula mole é de preferência gelatina porcina que deriva em particular da pele do porco.
De acordo com a presente invenção observou-se que existe um efeito sinergístico inesperado no que respeita, às características da dissolução da formulação farmacêutica quando no invólucro da cápsula se utiliza gelatina porcina em associação com a nova formulação da massa de enchimento. Esse efeito não se observou quando se utilizou uma associação de gelatina bovina com a nova massa de enchimento ou de gelatina porcina com a massa de enchimento da Patente de invenção internacional WO 99/24024 previamente utilizada. Contudo, também a nova massa de enchimento associada a gelatina bovina foi superior quando comparada com a associação de gelatina bovina com a antiga massa de enchimento.
Além disso, a utilização de gelatina porcina nesta formulação apresenta igualmente a vantagem de evitar questões regulamentares associadas à utilização de gelatina bovina, isto é a ocorrência de Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis como a Bovina. 6 0 retinóide acondicionado como componente activo na formulação farmacêutica pode escolher-se do grupo constituído por retinol, retinal, ácido retinóico e seus derivados. Exemplos específicos são o retinol all-trans, o ácido retinóico all-trans, o ácido 13-cis-retinóico e o ácido 9--cis-retinóico. Os retinóides podem igualmente estar presentes sob a forma de derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como sais, ésteres ou pró-fármacos. A massa de enchimento acondicionada na cápsula de gelatina mole compreende de preferência aproximadamente 50 a 80 por cento em peso, em particular aproximadamente 60 a 70' por cento em peso,. preferindo-se especialmente aproximadamente 62 a 64 por cento em peso, do óleo vegetal natural, aproximadamente 15 a 35 por cento em peso, em particular aproximadamente 20 a 30 por cento em peso, preferindo-se especialmente aproximadamente 24 a 25 por cento em peso, do óleo vegetal natural hidrogenado, e aproximadamente 3a 20 por cento em peso, em particular aproximadamente 6 a 12 por cento em peso, preferindo-se especialmente aproximadamente 8 a 9 por cento em peso, dos triglicéridos de cadeia média.
Nos casos em que a massa de enchimento inclui uma cera natural, a mesma massa de enchimento inclui de preferência aproximadamente 1 a 10 por cento em peso, em particular aproximadamente 3 a 6 por cento em peso, preferindo-se especialmente aproximadamente 4 por cento em peso, da cera natural, preferindo-se mais a cera amarela.
Devido ao efeito sinergístico mencionado antes entre a massa de enchimento e o invólucro da cápsula no que respeita às características de dissolução in vitro, uma formulação farmacêutica especialmente preferida de acordo com a presente 7 invenção é uma formulação que compreende um invólucro de uma cápsula de gelatina mole que contém gelatina porcina, glicerol, sorbitol, e água, e uma massa de enchimento que contém um retinóide, em particular o ácido 9-cis-retinóico, como componente activo, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado, triglicéridos de cadeia média, cera amarela, e DL-a-tocoferol.
Se assim se desejar, podem igualmente adicionar-se outros aditivos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, agentes emulsionantes e outros.
Seguidamente descreve-se a presente invenção em maior detalhe mediante referência aos seguintes . exemplos não limitativos.
Exemplos
Por meio de um processo de fabrico convencional seguidamente descrito esquematicamente em conformidade com as exigências das actuais Boas Práticas de Fabrico [cGMP (current Good Manufacturing Practices)] fabricaram-se em linha cápsulas de gelatina mole de acordo com a técnica anterior e de acordo com a presente invenção. Cada fase do fabrico (quando adequado) realizou-se sob luz amarela e atmosfera inerte (azoto).
Para o fabrico da massa de enchimento, pesaram-se dentro de um recipiente apropriado de aço inoxidável os componentes triglicérido e óleo dessa massa de enchimento, aqueceram-se até à temperatura máxima de 70 °C, e arrefeceram-se até à temperatura ambiente em agitação constante. Se apropriado, adiciona-se um antioxidante, por exemplo o DL-a-tocoferol, à 8 mistura resultante que se agita depois à temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
Posteriormente, adiciona-se um retinóide, por exemplo o ácido 9-cis-retinóico, à mistura anterior e agita-se até obter-se uma suspensão homogénea. Armazena-se a suspensão em um recipiente de aço inoxidável sob gás inerte a pressão reduzida, veda-se hermeticamente e protege-se da luz até à encapsulação. A encapsulação da suspensão homogénea no invólucro de gelatina leva-se a cabo utilizando uma máquina de matriz rotativa conforme bem se conhece da técnica anterior (ver por exemplo Bauer, K.H. et al., Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6a ed., pág. 343-348, Stuttgart, 1999).
Exemplo Comparativo 1 (Lote A)
Como descrito antes preparou-se uma formulação de uma cápsula de gelatina mole de acordo com a técnica anterior como descrita na Patente de invenção internacional WO 99/24024, utilizando os componentes seguintes para a massa de enchimento e o invólucro da cápsula:
Antiga massa de enchimento:
Composto mg/cápsula Alitretinoina (ácido 9-cis-retinóico) 20,00 DL-a-Tocoferol 0,028 Óleo de rícino hidrogenado 4,200 Triglicéridos de cadeia média (Miglyol® 812, MCT) 199,772 Triglicérido caprílico/cáprico/esteárico (Softisan® 378, triglicéridos sintéticos) 56, 00 9 0 Miglyol® 812 e o Softisan® 378 foram fornecidos por Sasol, Witten, Alemanha. 0 DL-a-tocoferol foi fornecido por Roche Vitamins, Sissein, Suiça. 0 óleo de ricino hidrogenado e a alitretinoina foram fornecidos por Hoffmann La-Roche, Basileia, Suiça.
Invólucro das cápsulas:
Composto mg/cápsula Gelatina de bovino 80, 85 Glicerol 24,53 Sorbitol, líquido, não cristalizável 15,09* Água, purificada 13, 33** Óxido de ferro, vermelho (E172) 0,595 Óxido de ferro, amarelo (E172) 0,595 ("calculado como matéria seca, **quantidade calculada no invólucro após secagem)
Nos Exemplos e Exemplos Comparativos, todas as gelatinas foram fornecidas por DGF Stoess, Eberbach, Alemanha, o glicerol foi fornecido por Uniquema, Emmerich, Alemanha, o sorbitol, liquido, não cristalizável, foi fornecido por Merck, Darmstadt, Alemanha, o óxido de ferro vermelho e o amarelo foram fornecidos por BASF, Ludwigshafen, Alemanha, a cera amarela foi fornecida por Kahl, Trittau, Alemanha, o óleo de soja bem como o óleo de soja parcialmente hidrogenado foram fornecidos por Florin, Muttenz, Suiça.
Os ensaios de dissolução realizaram-se na formulação do Exemplo Comparativo 1 da técnica anterior. Observou-se que a mistura Miglyol® 812/Softisan® 378/óleo de ricino hidrogenado exibiu problemas no ensaio de dissolução devido à formação de películas após armazenagem a temperaturas elevadas. Já após 1 10 semana à temperatura de 40 °C, a massa de enchimento ficou coberta no ensaio de dissolução por uma película visível. Além disso, observaram-se grumos de uma massa de enchimento não dispersível.
Na Fig. 1 apresenta—se uma curva de dissolução de uma cápsula de gelatina mole de acordo com o Exemplo Comparativo 1 (Lote A) . Mesmo em condições de ensaios de dissolução favorecidos, o perfil apresenta-se horizontal a temperaturas elevadas, muito provavelmente devido aos efeitos mencionados antes. As taxas de dissolução de amostras armazenadas à temperatura de 40 °C já após 1 mês raramente excederam 20% (dados não apresentados).
Exemplo 2 (Lote D)
Através do processo descrito antes preparou-se uma formulação de cápsulas de gelatina mole de acordo com a presente invenção, utilizando os componentes seguintes:
Nova massa de enchimento de acordo com a presente invenção:
Composto mg/cápsula Alitretinoina (ácido 9-cis-retinóico) 20 Óleo de soja 162,00 Óleo de soja parcialmente hidrogenado 65, 00 Triglicéridos de cadeia média (Miglyol® 812) 23, 00 Cera amarela 10, 00 DL-a-tocoferol. 0, 028
Invólucro das cápsulas: 11
Composto mg/cápsula Gelatina porcina 82,0 Sorbitol, liquido, não cristalizável 22, 3* Glicerol (98-101%) 16, 5 Água, purificada 13, 6“ Óxido de ferro, vermelho (E172) 0,60 Óxido de ferro, amarelo (E172) 0,60 (‘calculado como matéria seca, “quantidade calculada no invólucro após secagem)
Exemplo 3 (Lote C)
Como no Exemplo 2 préparou-se outra formulação de cápsulas de. gelatina mole de acordo com a presente invenção. Contudo, embora a massa de enchimento fosse idêntica à massa de enchimento do Exemplo 2, o. invólucro das cápsulas continha gelatina bovina em vez de gelatina porcina, e a sua composição era a seguinte:
Invólucro das cápsulas:
Composto mg/cápsula Gelatina bovina 82,0 Sorbitol, liquido, não cristalizável 15, 3* Glicerol (98-101%) 26, 4 Água, purificada 14, 6“ Óxido de ferro, vermelho (E172) 0, 60 Óxido de ferro, amarelo (E172) 0,60 (‘calculado como matéria seca, ‘‘quantidade calculada no invólucro após secagem)
Exemplo 4 (Lote E)
Utilizando a massa de enchimento do Exemplo 2 preparou- 12 -se uma outra formulação de cápsulas de gelatina mole de acordo com a presente invenção, excepto que se propuseram apenas 5 mg de alitretinoina e se adicionaram em seu lugar mais 15 mg de óleo de soja, e a composição seguinte para o invólucro das cápsulas:
Invólucro das cápsulas:
Composto mg/cápsula Gelatina porcina 82,0 Sorbitol, liquido, não cristalizável 16, 5* Glicerol (98-101%) 22,3 Água, purificada 13,6“ (‘calculado como matéria seca, “quantidade calculada no invólucro após secagem)
Verificou-se serem as formulações de acordo com os Exemplos 2 a 4 suficientemente estáveis durante 12 meses, pelo menos, a temperaturas superiores a 30 °C.
Exemplo Comparativo 5 (Lote B)
Utilizando a composição dos invólucros das cápsulas do Exemplo 2 preparou-se uma outra formulação de cápsulas de gelatina mole baseada na formulação da antiga massa de enchimento do Exemplo Comparativo 1.
Os ensaios de dissolução das formulações dos Exemplos 2 a 4 (Lotes D, C e E) e do Exemplo Comparativo 5 (Lote B) realizaram-se para amostras armazenadas à temperatura de 40 °C e 75% de humidade relativa (h.r.) para acelerar a detecção de possíveis diferenças nos perfis das dissoluções das variantes. Na Fig. 2 apresentam-se as curvas de dissolução 13 das formulações dos Exemplos 2 a 4, e na Fig. 3 apresenta-se a curva de dissolução do Exemplo Comparativo 5.
Enquanto que a curva de dissolução do Exemplo Comparativo 5 utilizando a antiga massa de enchimento exibiu como o Exemplo Comparativo 1 o mesmo deficiente comportamento de dissolução, as curvas de dissolução dos Exemplos 2 a 4 mostraram perfis de dissolução significativamente melhorados. As novas formulações de acordo com a. presente invenção libertaram o fármaco quase completamente em um curto período de tempo no mesmo ensaio de dissolução apresentado. Esses resultados podem reproduzir-se mesmo após 12 meses de armazenagem sob as mesmas condições de armazenagem aceleradas.
Finalmente, ensaiaram-se a estabilidade química do componente activo suspenso na formulação da massa de enchimento do Exemplo Comparativo 1 bem como a do Exemplo 2 durante um período de armazenagem de 6 meses, e determinou-se a totalidade dos produtos de degradação (incluindo produtos de degradação como o ácido 13-cis-retinóico e o ácido retinóico all-trans bem como produtos de degradação não específicos) . No quadro seguinte apresentam-se os resultados comparativos do ensaio de estabilidade. . Condições de Armazenagem 6 meses, 40 °C/75% (h.r.)
Massa de enchimento do Exemplo Comparativo 1 Massa de enchimento do Exemplo 2 Quantidade total de produtos de degradação 1,49% 0,98% ,
Como se pode ver nesse quadro, a quantidade total de produtos de degradação poderá descer do valor 1,49% da 14 formulação de acordo com a técnica anterior para o valor 0,98% da formulação de acordo com a presente invenção.
Além disso, conduziu-se também . o mesmo ensaio de estabilidade como descrito antes com formulações de massa de enchimento do Exemplo Comparativo 1 e do Exemplo 2 contendo apenas 5 mg do componente activo em vez de 20 mg, simultaneamente com um suplemento de 15 mg de óleo de soja (Exemplo Comparativo 1) ou um suplemento de 15 mg de Miglyol® 812 (Exemplo 2) . Nesse caso, a quantidade total de produtos de degradação poderá mesmo descer de 2,93% para 1,64% (correspondendo a uma redução de aproximadamente 50%). A estabilidade química melhorada é mais um benefício da nova formulação de acordo com a presente invenção.
Lisboa, 3 de Junho de 2008

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica para retinóides que compreende uma massa de enchimento acondicionada em cápsulas de gelatina mole e constituída por um retinóide como componente activo, um óleo vegetal natural, um óleo vegetal natural parcialmente hidrogenado e triglicéridos de cadeia média, e na qual a massa de enchimento compreende igualmente uma cera natural.
2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1., na qual a massa de enchimento compreende.igualmente um antioxidante.
3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1. ou 2., na qual se escolhe o óleo vegetal natural entre óleo de soja, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de linhaça, óleo de sésamo, azeite, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de açafrão, óleo de rícino e óleo de sementes de algodão ou misturas de «dois ou mais desses óleos.
4. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., na qual o óleo vegetal natural é o óleo de soja.
5. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., na qual se escolhem os triglicéridos de cadeia média entre triglicéridos de ácidos gordos saturados contendo 8 a 10 átomos de carbono, em particular entre triglicéridos de ácido caprílico e/ou ácido cáprico.
6. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 5., na qual a cera natural é a cera amarela. 2
7. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 2. a 6., na qual se escolhe o antioxidante entre DL-a-tocoferol, butil hidroxi tolueno (BHT) e butil hidroxi anisole (BHA).
8. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 7., na qual o invólucro das cápsulas compreende gelatina, um ou mais plastificantes e água.
9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8.,'na qual se escolhe(m) o(s) plastificante(s) entre o grupo constituído por glicerol, sorbitol, propilenoglicol, e misturas desses componentes.
10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8. ou 9. , na qual o plastificante compreende uma mistura de glicerol e de sorbitol.
11. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 8.. a 10., na qual a gelatina é gelatina porcina, em particular derivada da pele de porco.
12. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 11., na qual se escolhe o retinóide entre o grupo constituído por retinol, retinal, ácido retinóico e seus derivados.
13. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 12., na qual o retinóide é o ácido 9-cis--retinóico.
14. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 13., na qual a massa de enchimento 3 compreende aproximadamente 50 a 8 0 por cento em peso, em particular aproximadamente 60 a 70 por cento em peso, de óleo vegetal natural, aproximadamente 15 a 35 por cento em peso, em particular aproximadamente 2 0 a 30 por cento em peso, de óleo vegetal natural hidrogenado, e aproximadamente 3a 20 por cento em peso, em particular aproximadamente 6 a 12 por cento em peso, de triglicéridos de cadeia média.
15. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 14., na qual a massa de enchimento compreende aproximadamente 1 a 10 por cento em peso, em particular aproximadamente 3 a 6 por cento em peso, de cera natural.
16. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 14. ou 15., na qual o óleo vegetal natural é o óleo de soja.
17. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 15. ou 16., na qual a cera natural é cera amarela. Lisboa, 3 de Junho de 2008
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