BRPI0415634B1 - formulação para cápsulas de gelatina macia contendo retinóides - Google Patents
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Abstract
"formulação para cápsulas de gelatina macia contendo retinóides". a presente invenção refere-se a uma nova formulação farmacêutica para cápsulas de gelatina macia contendo retinóide. a nova formulação contém uma cápsula de gelatina macia recheada com uma massa de recheio contendo um retinóide como um ingrediente ativo, um óleo vegetal natural, um óleo vegetal natural parcialmente hidrogenado e triglicerídeos de cadeia média. opcionalmente, a nova formulação contém também uma cera natural. em uma modalidade particularmente preferida, a cápsula de gelatina macia inclui gelatina suína na casca da cápsula em combinação com a massa de recheio acima.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÃO PARA CÁPSULAS DE GELATINA MACIA CONTENDO RETINÓIDES.
A presente invenção refere-se geralmente a uma nova formula5 ção farmacêutica para retinóides na forma de uma cápsula de gelatina macia.
Os retinódes são uma classe de compostos estruturalmente relacionados com a vitamina A, contendo compostos naturais e sintéticos, que foram descobertos serem clinicamente úteis nas doenças dermatológicas, oncológicas e imunológicas.
Acredita-se que a atividade dos retinóides é mediada pelos receptores retinóides nucleares, como por exemplo, os receptores retinódes conhecidos RARa, β e γ ou RXRa, β e γ. A atividade dos retinóides pode ser uma atividade agonística ou antagonística. Os retinóides com atividade ago> ?í15i nística com o receptor se ligam e ativam os receptores, enquanto que os ] ' retinóides com atividade antagonística com os receptores se ligam aos revi ceptores mas não os ativam.
Exemplos específicos de retinóides, que descobriu-se serem clinicamente úteis, são por exemplo o ácido retinóico todo trans que é co20 nhecido ser efetivo no tratamento da acne, ácido retinóico 13-cis, que pode ser usado nos casos severos de acne (ver Rõmpps Chemie Lexikon, 1987) ou ácido retinóico 9-cis, retinal 9-cis, e retinol 9-cis, bem como os derivados dos mesmos, que diz-se serem clinicamente efetivos no tratamento das doenças imunes mediadas pelo tipo 1 da célula t-helper. (WO 99/09969).
Os retinóides ou os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser geralmente administrados topicamente ou sistemicamente.
As preparações farmacêuticas orais de retinóides são conhecidas, por exemplo, as dos documentos EP-A-0 552 624 A1, WO 00/25772 e 30 WO 99/24024, descrevendo comprimidos, sachêts, aerossóis para inalação, cápsulas de gelatinas macias e duras.
Uma forma de dosagem oral preferida é uma cápsula de gelatina • «··· ♦ · «··· · ·· · · · · «**»·*· · ♦ · • ·* · ♦»··· * « ·· ·♦ > · » * * * · · · · ♦ · macia, pois este material é facilmente dissolvido no trato digestivo. Uma visão geral sobre cápsulas de gelatina macia é dada, por exemplo, em Soft Gelatin Capsules Development, Tabibi, S. E. e Gupta, S.L., Editor: Liu, Rong, « Water Insoluble Drug Formation (2000), pág. 609-633, Interpharm Press,
Buffalo Grove, III., USA. Além disso, em geral, essas preparações são favorecidas, pois elas disfarçam o sabor desagradável e os odores irritantes que podem estar associados com o próprio ingrediente farmacêutico. Elas podem proteger também o ingrediente ativo da degradação induzida pelo oxigênio e pela luz.
O documento EP-A-0 552 624 A1, descreve, por exemplo, uma cápsula de gelatina macia com uma formulação de massa de recheio constituída por 5 - 50 mg de ácido retinóico 9-cis, 1-3 partes de óleo, e 1-5 partes de uma mistura de ceras.
Além disso, o documento WO 99/24024 descreve uma prepara* 15 ção de uma cápsula de gelatina macia contendo retinóide específico contendo 20 mg do composto de retinóide ativo, com 0,028 mg de DL-a-tocoferol, w
4,2 mg de óleo de rícino hidrogenado, 56,0 mg de triglicerídeos caprílicos/cápricos/esteáricos e 199,772 mg de triglicerídeos de cadeia média.
Contudo, uma desvantagem crucial desta formulação é que ela exibe taxas de dissolução muito baixas devido à formação de películas após estocagem a longo prazo em temperaturas acima de 5°C. Este fenômeno aumenta com as altas temperaturas de estocagem da preparação farmacêutica. Além disso, em meio aquoso, é observada uma massa de recheio nãodispersível e em alguns casos a formação de agulhas.
Baseado neste estado da técnica, o objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação aperfeiçoada de cápsula de gelatina macia farmacêutica contendo retinóide tendo propriedades de dissolução significativamente melhoradas e/ou não mostrando tendência para formação de película e/ou a formação de uma massa de enchimento não-dispersível ou agu30 lhas.
De acordo com a presente invenção, é fornecida uma nova formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, que contém uma
cápsula de gelatina macia recheada com uma massa de recheio contendo um retinóide como ingrediente ativo, um óleo vegetal natural, um óleo vegetal natural parcialmente hidrogenado e triglicerídeos de cadeia média.
Esta nova formulação apresenta um excelente perfil de dissolu5 ção e não observadas a formação de película nem massa de recheio nãodispersível ou agulhas conforme observado na formulação usada descrita anteriormente na página 19, linha 14 do documento WO 99/24024 mencionado acima.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a massa de recheio contém adicionalmente cera natural, especialmente preferida é a cera amarela, para aumentar a viscosidade da mesma e a fim de impedir que a droga suspensa se sedimente dentro da cápsula.
Adicionalmente preferido, a massa de recheio pode conter também um antioxidante para evitar a oxidação do composto ativo por um lado 15 bem como por outro lado dos óleos naturais e aumentar assim a estabilidade da formulação.
O óleo vegetal natural que pode ser usado na nova formulação é selecionado preferencialmente de óleo de soja, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de linhaça, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de 20 coco, óleo de amendoim, óleo de açafroa, óleo de rícino e óleo de semente de algodão ou misturas de dois ou mais desses óleos. O óleo de soja é especial mente preferido, pois ele é bem tolerado e ampla mente aceito.
Os óleos vegetais naturais parcialmente hidrogenados podem ser também selecionados dos óleos mencionados acima.
Os triglicerídeos de cadeia média são normalmente selecionados de triglicerídeos de ácidos graxos saturados contendo de 8 a 10 átomos de carbono, em particular de triglicerídeos de ácido caprílico e/ou ácido cáprico.
O antioxidante é preferencialmente selecionado de DL-a-toco30 ferol, butilhidróxi tolueno (BHT) e butilhidróxi anisol (BHA).
A casca da cápsula de gelatina macia contém normalmente gelatina, um ou mais plastificantes e água.
Os plastificantes são preferencial mente selecionados do grupo constituído por glicerol, sorbitol, propileno glicol e misturas desses componentes. Mais preferencialmente, os plastificantes contêm uma mistura de glicerol e sorbitol. Os plastificantes são importantes para propiciar elasticida5 de às cápsulas de gelatina macias.
A gelatina usada na casca de cápsula macia é preferencialmente gelatina suína que é particularmente obtida da pele de porco.
De acordo com a presente invenção descobriu-se que existe um inesperado efeito sinergístico com relação às características de dissolução 10 da formulação farmacêutica quando é usada a gelatina suína na casca da cápsula em combinação com a nova formulação de massa de recheio. Este efeito não foi observado quando foi usada uma combinação de gelatina bovina com a nova massa de recheio ou gelatina suína com a massa de recheio anteriormente utilizada de WO 99/24024. Entretanto, também a nova 15 massa de recheio combinada com gelatina bovina foi superior comparada com a combinação de gelatina bovina com a massa de enchimento antiga.
Em adição, o uso de gelatina suína nesta formulação também tem a vantagem de que ele evita problemas regulamentares associados com o uso de gelatina bovina ou seja, a ocorrência de Encefalopatias Espongi20 formes Transmissíveis por Bovinos.
O retinóide contido como ingrediente ativo na formulação farmacêutica pode ser selecionado do grupo constituído por retinol, retinal, ácido retinóico e derivados dos mesmos. Exemplos específicos são o retinol todo trans, ácido retinóico todo trans, ácido retinóico 13-cis e ácido retinóico 9-cis.
Os retinóides podem também estar presentes na forma de derivados farmaceuticamente aceitáveis como sais, ésteres e pró-drogas.
A massa de recheio contida na cápsula de gelatina macia contém preferencialmente cerca de 50 a 80 por cento em peso, em particular cerca de 60 a 70 por cento em peso, especialmente preferido de cerca de 62 30 a 64 por cento em peso, de óleo vegetal natural, cerca de 15 a 35 por cento em peso, em particular de 20 a 30 por cento em peso, especialmente preferido de cerca de 24 a 25 por cento em peso, de óleo vegetal natural hidroge-
nado e cerca de 3 a 20 por cento em peso, em particular de 6 a 12 por cento em peso, especialmente preferido de cerca de 8 a 9 por cento em peso de triglicerídeos de cadeia média.
Nos casos onde a massa de recheio contém também uma cera
natural, a massa de recheio contém preferencialmente de cerca de 1 a 10 por cento em peso, em particular de cerca de 3 a 6 por cento em peso, especialmente preferido de cerca de 4 por cento em peso de cera natural, de máxima preferência a cera amarela.
Devido ao efeito sinergístico mencionado acima entre a massa de recheio e a casca da cápsula com relação às características de dissolução in vitro, uma formulação farmacêutica particularmente preferida de acordo com a presente invenção é uma formulação contendo uma casca de cápsula de gelatina macia contendo gelatina suína, glicerol, sorbitol, e água, e uma massa de recheio contendo um retinóide, em particular o ácido 9-cis retinóico, como o ingrediente ativo, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado, triglicerídeos de cadeia média, cera amarela e DL-a-tocoferol.
Outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis como colorantes, agentes flavorizantes, estabilizantes, agentes emulsionantes e etc, podem ser também adicionados, se desejado.
A invenção será agora descrita em maiores detalhes com referência aos seguintes exemplos não-limitantes.
Exemplos
Foram produzidas cápsulas de gelatina macia de acordo com a técnica anterior e de acordo com a presente invenção com um processo de 25 fabricação padrão esquematicamente descrito abaixo de acordo com os requisitos cGMP. Cada etapa de fabricação (conforme apropriada) foi realizada sob luz amarela e atmosfera inerte (nitrogênio).
Para a fabricação da massa de recheio, o triglicerídeo e os componentes do óleo da massa de recheio são pesados no interior de um vaso 30 de aço inoxidável, aquecidos a um máximo de 70°C, e resfriados à temperatura ambiente sob agitação constante. Se aplicável, é adicionado um antioxidante, por exemplo, D,L-a-tocoferol à mistura resultante que é então agitada
à temperatura ambiente por cerca de 30 minutos.
Subseqüentemente é adicionado um retinóide, por exemplo, o ácido 9-cis retinóico à mistura acima e agitado até que seja obtida uma suspensão homogênea. A suspensão é estocada em um vaso de aço inoxidável 5 sob gás inerte à pressão reduzida, hermeticamente selado e protegido da luz até a encapsulação.
A encapsulação da suspensão homogênea no interior da casca de gelatina é então efetuada em uma máquina de molde rotativo conforme é bem conhecida na técnica anterior (ver, por exemplo, Bauer, K.H. et al., Le10 hrbuch der Pharmazeutischen Technology, 6th ed., pág. 343-348, Stuttgart, 1999).
Exemplo Comparativo 1 (Batelada A)
Foi preparada uma formulação de cápsula de gelatina macia de acordo com a técnica anterior conforme descrita em WO 99/24024 conforme 15 delineada acima, usando os seguintes componentes para a massa de recheio e a casca da cápsula:
Massa de recheio antiga:
| Composto | mg/cápsula |
| Alitretinoína (ácido 9-cis retinóico) | 20,0 |
| DL-a-tocoferol | 0,028 |
| Óleo de rícino hidrogenado | 4,200 |
| Triglicerídeos de cadeia média (Miglyol® 812, MCT) | 199,772 |
| Triglicerídeo caprílico/cáprico/esteárico (Softisan® 378, triglicerídeos sintéticos) | 56,00 |
Miglyol® 812 e Softisan® 378 foram obtidos da Sasol, Witten, Alemanha. DL-a-tocoferol foi da Roche Vitamins, Sisseln, Suíça. Óleo de 20 rícino hidrogenado e alitretinoína foram fornecidos pela Hoffmann La-Roche, Basel, Suíça.
*444
44
4 »4
4 4 4 44 • *444 44«44*4 • 4 4 4♦ 4
444 444 4*4
44 4 ♦ · 4 f· *4 44 4*
444 44 44 4*f
Casca da cápsula:
| Composto | mg/cápsula |
| Gelatina bovina | 80,85 |
| Glicerol (98-101%) | 24,53 |
| Sorbitol líquido, não-cristalizante | 15,09* |
| Água purificada | 13,33** |
| Óxido de ferro vermelho (E 172) | 0,595 |
| Óxido de ferro amarelo (E 172) | 0,595 |
* (*calculado como matéria seca, ** quantidade calculada na casca após secagem)
Nos Exemplos e Exemplos Comparativos, todas as gelatinas foram obtidas de DGF Stoess, Eberbach, Alemanha, o glicerol foi da Uniquema, Emmerich, Alemanha, Sorbitol líquido não-cristalizante foi da Merck, Dermstadt, Alemanha, os óxidos de ferro vermelho e amarelo foram obtidos da BASF, Ludwigshafen, Alemanha, a cera amarela foi da Kahl, Trittau, Alemanha, o óleo de soja bem como o óleo de soja parcialmente hidrogenado foram da Florin, Muttenz, Suíça.
Foram realizados testes de dissolução com a formulação da técnica anterior do Exemplo Comparativo 1. Descobriu-se que a mistura de Migliol® 812/Softisan® 378/óleo de rícino hidrogenado exibiram problemas nos testes de dissolução devido à formação de películas após estocagem a temperaturas elevadas. Já após 1 semana a 40°C, a massa de recheio ficou coberta no teste de dissolução por um filme visível. Em adição, foram observados grumos de uma massa de recheio não-dispersível.
Uma curva de dissolução de uma cápsula de gelatina macia de acordo com o Exemplo Comparativo 1 (Batelada A) está mostrada na Fig. 1. Mesmo nas condições de teste de dissolução otimizadas, o perfil se horizontaliza em temperaturas mais altas, muito provavelmente devido aos efeitos mencionados acima. As taxas de dissolução para as amostras estocadas a 40°C já após 1 mês raramente excedeu 20% (dados não mostrados). Exemplo 2 (Batelada D)
Foi preparada uma formulação de cápsula de gelatina macia de acordo com a presente invenção através do processo descrito acima, usando os seguintes componentes:
Nova massa de recheio de acordo com a presente invenção:
| Composto | mg/cápsula |
| Alitretinoína (ácido 9-cis retinóíco) | 20,0 |
| Óleo de soja | 162,00 |
| Óleo de soja parcialmente hidrogenado | 65,00 |
| Triglicerídeos de cadeia média (Miglyol® 812) | 23,00 |
| Cera amarela | 10,00 |
| DL-a-tocoferol | 0,028 |
Casca da Cápsula:
| Composto | mg/cápsula |
| Gelatina suína | 82,00 |
| Sorbitol líquido, não-cristalizante | 22,3* |
| Glicerol (98-101%) | 16,5 |
| Água purificada | 13,6** |
| Óxido de ferro, vermelho (E 172) | 0,60 |
| Óxido de ferro, amarelo (E 172) | 0,60 |
(*calculado como matéria seca, ** quantidade calculada na casca após secagem)
Exemplo 3 (Batelada C)
Foi preparada uma cápsula de gelatina macia adicional de acordo com a presente invenção como no Exemplo 2. Entretanto, embora a massa de recheio fosse idêntica à massa de recheio do Exemplo 2, a casca da cápsula continha gelatina bovina no lugar de gelatina suína, e a sua com10 posição foi como a seguir:
Casca da Cápsula:
| Composto | mg/cápsula |
| Gelatina bovina | 82,00 |
| Sorbitol líquido não-cristalizante | 15,3* |
| Glicerol (98-101%) | 26,4 |
| Água purificada | 14,6** |
| Óxido de ferro vermelho (E 172) | 0,60 |
| Óxido de ferro amarelo (E 172) | 0,60 |
(*calculado como matéria seca, ** quantidade calculada na casca após secagem)
Exemplo 4 (Batelada E)
Foi preparada uma cápsula de gelatina macia adicional de acordo com a presente invenção usando a massa de recheio do Exemplo 2, com exceção de que apenas 5 mg de alitretinoína estavam presentes e foram 5 adicionados 15 mg de óleo de soja adicional no lugar e a seguinte composição para a casca da cápsula:
Casca da cápsula:
| Composto | mg/cápsula |
| Gelatina suína | 82,00 |
| Sorbitol líquido não-cristalizante | 16,5* |
| Glicerol (98-101%) | 22,3 |
| Água purificada | 13,6** |
(*calculado como matéria seca, ** quantidade calculada na casca após secagem)
Descobriu-se que as formulações de acordo com os Exemplos 2 a 4 foram suficientemente estáveis por pelo menos 12 meses em temperatui ras de até 30°C.
Exemplo Comparativo 5 (Batelada B)
Foi preparada uma formulação de cápsula de gelatina macia 15 adicional baseada na formulação de massa de recheio antiga do Exemplo Comparativo 1 usando a composição da casca da cápsula do Exemplo 2.
Foram realizados testes de dissolução com as formulações dos Exemplos 2 a 4 (Bateladas D, C e E) e Exemplo Comparativo 5 (Batelada B) para as amostras estocadas a 40°C / 75% de umidade relativa (u.r.) para 20 acelerar a detecção de possíveis diferenças nos perfis de dissolução das variantes. As curvas de dissolução das formulações dos Exemplos 2 a 4 estão mostradas na Fig. 2 e a curva de dissolução do Exemplo Comparativo 5 está mostrada na Fig. 3.
Enquanto que a curva de dissolução do Exemplo Comparativo 5 25 usando a massa de recheio antiga exibiu o mesmo comportamento de dissolução deficiente como exemplo comparativo 1, as curvas de dissolução dos Exemplos 2 a 4 apresentaram perfis significativamente melhores. As novas formulações de acordo com a presente invenção liberaram a droga quase
que completamente em um tempo curto na mesma estrutura de teste de dissolução. Esses resultados puderam ser reproduzidos mesmo após 12 meses de estocagem sob as mesmas condições de estocagem acelerada.
Finalmente, as estabilidades químicas do ingrediente ativo suspenso na massa de recheio da formulação do Exemplo Comparativo 1 bem como aquela do Exemplo 2 foram testadas durante um período de estocagem de 6 meses e foi determinada a quantidade de produtos de degradação (incluindo os produtos de degradação como o ácido 13-cis retinóico e o ácido retinóico todo trans bem como produtos de degradação não-especificados). Os resultados comparativos do teste de estabilidade estão mostrados na tabela a seguir.
Condições de Estocagem, 6 meses, 40°C / 75% de u.r.
| Massa de recheio do Exemplo Comparativo 1 | Massa de Recheio do Exemplo 2 | |
| Quantidade total de produtos de degradação | 1,49% | 0,98% |
Conforme pode ser visto desta tabela, a quantidade total de produtos de degradação poderia ser reduzida de 1,49% para a formulação de acordo com a técnica anterior para 0,98% para a formulação de acordo com a presente invenção.
Em adição, o mesmo teste de estabilidade acima foi também conduzido com a massa de recheio do exemplo Comparativo 1 e Exemplo 2 contendo apenas 5 mg de ingrediente ativo em lugar de 20 mg, juntamente com 15 mg de óleo de soja adicional (Exemplo Comparativo 1) ou 15 mg de Miglyol® 812 adicional (Exemplo 2). Neste caso, a quantidade total de produtos de degradação poderia mesmo ser reduzida de 2,93% para 1,64% (correspondendo a uma redução de cerca de 50%).
Esta melhor estabilidade química é um benefício adicional da nova formulação de acordo com a presente invenção.
Claims (12)
1. Formulação farmacêutica para retinóides, caracterizada pelo fato de que compreende:
uma cápsula de gelatina macia recheada com uma massa de recheio contendo um retinóide como um ingrediente ativo, sendo que o dito retinóide é o ácido 9-cis retinóico, um óleo vegetal natural, sendo que o dito óleo vegetal natural é selecionado dentre óleo de soja, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de linhaça, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de açafroa, óleo de rícino e óleo de semente de algodão ou misturas de dois ou mais desses óleos, um óleo vegetal natural parcialmente hidrogenado e triglicerídeos de cadeia média, sendo que os ditos triglicerídeos de cadeia média são selecionados de triglicerídeos de ácidos graxos saturados contendo 8 a 10 átomos de carbono, em particular de triglicerídeos do ácido caprílico e/ou ácido cáprico, e sendo que a dita massa de recheio compreende ainda uma cera natural, sendo que a dita cera natural é a cera amarela.
2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a massa de recheio inclui em adição um antioxidante.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou
2, caracterizada pelo fato de que o óleo vegetal natural é o óleo de soja.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2 ou
3, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado dentre DL-atocoferol, butilhidróxi tolueno (BHT) e butilhidróxi anisol (BHA).
5. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a casca da cápsula compreende gelatina, um ou mais plastificantes e água.
6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o(s) plastificante(s) é (são) selecionado(s) do grupo constituído por glicerol, sorbitol, propileno glicol e misturas desses
Petição 870180141747, de 17/10/2018, pág. 4/9 componentes.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o plastificante contém uma mistura de glicerol e sorbitol.
8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizada pelo fato de que a gelatina é a gelatina suína, em particular derivada da pele de porco.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o retinóide é selecionado do grupo constituído por retinol, retinal, ácido retinóico e derivados dos mesmos.
10. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a massa de recheio contém:
cerca de 50 a 80 por cento em peso, em particular de cerca de 60 a 70 por cento em peso, de óleo vegetal natural, cerca de 15 a 35 por cento em peso, em particular cerca de 20 a
30 por cento em peso, de óleo vegetal natural hidrogenado, e cerca de 3 a 20 por cento em peso, em particular de 6 a 12 por cento em peso, de triglicerídeos de cadeia média, e cerca de 1 a 10 por cento em peso, em particular de cerca de 3 a 6 por cento em peso, de cera natural.
11. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o óleo vegetal natural é o óleo de soja.
12. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que a cera natural é a cera amarela.
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