KR20200141480A - 규산 제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
캡슐은 캡슐 쉘을 포함하고, 안정화된 규산을 포함하는 산성 액체 제제로 충전되고, 상기 캡슐 쉘은 폴리사카라이드 및/또는 폴리사카라이드 유도체를 포함한다. 상기 안정화는 4급 암모늄 화합물로 달성될 수 있다. 상기 캡슐은 캡슐-인-캡슐 제품의 일부일 수 있고, 여기서 외부 캡슐은 오일과 같은 조성물을 더 함유한다. 상기 캡슐은 식이 보충제 또는 의약으로서 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 안정화된 규산을 포함하는 실리콘 보충제, 및 의약 또는 식품 보충제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 의약으로서 사용하기 위한, 안정화된 규산을 포함하는 제형에 관한 것이다.
미네랄 실리콘은 음료 및 물 내에 오르토규산(OSA)의 형태로 존재한다. OSA는 묽은 농도, 즉 < 10-3 M (Iler 1979)에서 화학적으로 안정하다. 더 높은 농도에서, OSA의 축합 중합이 일어나 올리고머 및 폴리머의 형성을 초래한다. 남성에서 흡수 연구는 OSA만이 생체 이용 가능한 반면, 그의 축합 중합된 형태는 흡수되지 않음을 나타낸다 (Jugdaohsingh et al. 2000). OSA의 제한된 안정성 및 그의 비-생체 이용 가능한 종으로 신속한 전환은 매우 pH-의존적이며, 다른 미네랄 및 영양소가 축합 중합을 유발할 수 있으므로 최적의 영양 섭취에 대하여 문제가 된다.
오르토규산은 적합하게 4급 암모늄 화합물 및 아미노산, 아미노산 공급원 또는 이의 조합의 군으로부터 선택되는, 안정화제에 의하여 안정화될 수 있다. 한 가지 공지된 안정화제는 콜린 화합물이다. 실제로, 약간의 올리고머화가 관찰된다. 그러나, 이러한 올리고머화는 오르토규산을 실리카로 전환시키지 않고, (특히 가수분해에 의하여) 위장관 내에서 오르토규산으로 전환될 수 있는 올리고머로 전환시킨다. 오르토규산 및 이의 올리고머는 - 위장관으로부터 혈액 순환 내로 흡수될 수 있는 형태이거나 그러한 형태로 전환될 수 있고 - 이하 안정화된 규산으로 언급된다.
안정화된 규산의 액체 및 고체 제제 모두 본 출원인에 의하여 발명되었으며, 상업적으로 이용 가능한 제품으로 개발되었다. 액체 제제는 EP0743922에 개시되고, 압출-구형화 기술에 의하여 만들어지는 고체 버젼은 EP1551763에 개시된다. 이러한 제품들은 다양한 임상 시험에서 시험되었으며, 여기서 골, 연골, 모발, 손발톱에서 유리한 결과가 발견되었다. 안정화된 규산의 경구 섭취 후, 섭취된 실리콘 화합물은 혈액 및 소변 내에서 주로 규산으로서 발견되는 것으로 밝혀졌다.
효과적인 제품 개발에 있어서, 소비자 순응은 거의 직접적인 생체 이용률만큼 중요하다. 소비자가 제품을 예상한 것만큼 자주 섭취하지 않는다면, 체내 치료 효과적 농도에 도달할 수 없으므로, 골, 연골, 손톱, 피부 및 모발에 대한 그의 유리한 영향이 일어나지 않을 것이다. 이러한 점에서, 콜린과 같은 4급 암모늄 화합물에 의한 오르토규산의 안정화는 기술적으로 복잡하다. 사실상, 이러한 화합물은 나쁜 냄새 및 매우 쓴 비린 맛을 액체 제제에 부여하여, 소비자가 삼키기 어렵게 한다. 고체 제제는 상기와 같은 불리한 점을 가지지 않으나, 그 안의 효과적인 실리콘 농도가 낮다. 압출-구형화는 캡슐 내로 패키징되는 복수의 펠릿을 형성한다. 이는 전체적으로 미결정성 셀룰로오스와 같은, 다량의 캐리어 물질을 포함한다. 그 결과, 임상적으로 효과적인 투여량을 위하여 요구되는 캡슐 크기가 매우 크다. 이러한 큰 캡슐은 바람직하지 않다.
따라서, 식이적 및/또는 약학적으로 효과적이고 (임의의 올리고머가 흡수 가능한 형태의 오르토규산으로 전환되는) 우수한 고객 또는 환자 순응을 초래하는, 안정화된 규산의 다른 제제를 만드는 것이 바람직할 것이다. 그러나, 안정화된-OSA는 기술적으로 어려운 제품이므로, 이는 단순하지 않다. 무엇보다도, 이는 콜린과 같은 4급 암모늄 화합물의 존재로 인하여, 매우 흡습성이다. 두 번째, 액체 및 고체 제제 모두에 대한 토대를 이루는 농축된 안정화된-OSA의 액체 형태는 축합 중합을 방지하도록 약 1의 pH를 가지는 산성이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 임의로 위장관 내 부분 가수분해 후, 점액을 통한 흡수를 초래하고, 높은 고객 또는 환자 순응을 얻는데에 효과적인, 안정화된 규산의 추가적인 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 그러한 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다
본 발명의 다른 목적은, 임상적으로 효과적이고 우수한 순응을 얻기에 유리한, 골 손실 및 연골 퇴행 관련 질환, 모발 및 손톱 품질 손실 및 피부 노화 질환의 예방, 억제 및 치료 방법, 및 그에 사용하기 위한 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 의약으로서, 보다 특히 골 손실, 연골 퇴행, 모발 및 손톱 품질 손실 및 피부 노화 질환의 예방, 억제 및 치료 약제로서 사용하기 위한, 안정화된 규산 제제를 제공하는 것이다.
첫 번째 측면에 따르면, 본 발명은 캡슐 쉘을 포함하고, 안정화된 규산을 포함하는 산성 액체 제제로 충전되는 캡슐로서, 상기 캡슐 쉘은 폴리사카라이드 및/또는 폴리사카라이드 유도체를 포함하는 것인 캡슐을 제공한다.
두 번째 측면에 따르면, 본 발명은 상기 캡슐의 제조 방법으로서,
- 안정화된 규산의 산성 액체 제제를 제조하는 단계;
- 캡슐 쉘을 상기 액체 제제로 충전하는 단계, 및
- 상기 캡슐 쉘을 밀봉하여 상기 캡슐을 수득하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
세 번째 측면에 따르면, 본 발명은 의약으로서, 보다 특히 골 손실, 연골 퇴행, 모발 및 손톱 품질 손실 및 피부 노화 질환의 예방, 억제 또는 치료 약제로서 사용하기 위한, 실리콘 보충제인 본 발명의 캡슐을 제공한다.
추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 솔 손실, 연골 퇴행, 모발 및 손톱 품질 손실 및 피부 노화 질환의 예방, 억제 또는 치료에서, 및/또는 식품 보충제로서, 본 발명의 실리콘 보충제의 용도에 관한 것이다.
더 추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 제2 외부 캡슐 내에 존재하는 적어도 하나의 제1 내부 캡슐을 포함하는 캡슐 제품으로서, 본 발명의 캡슐이 상기 제1 캡슐로서 존재하고, 외부 캡슐은 약학적으로 및/또는 식이적으로 허용 가능한 조성물을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 캡슐 제품에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 무정형 실리카, 인산 및/또는 이의 염, 및 트리글리세라이드로부터 선택되는 유동 첨가제(rheological additive)를 더 포함하는, 안정화된 규산의 산성 액체 제제에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명으로 이어지는 실험에서 안정화된 규산은 폴리사카라이드 또는 폴리사카라이드 유도체의 캡슐 쉘을 포함하는 캡슐 내에서 안정한 것으로 판명된다. 이러한 캡슐은 물을 포함하는 액체 제제와 조합될 때 전형적으로 불안정하므로 (Chiwele et al (2000) 참조), 이는 매우 놀랍다. 사실상, 캡슐은 위와 같은 수성 산 환경 내에서 개방되도록 고안된다.
바람직한 구현예에서, 상기 액체 제제는 0 내지 2.5, 더 바람직하게는 0.5 내지 2.0, 예컨대 0.8 내지 1.3 범위의 pH를 가진다. 실험 데이터는 폴리사카라이드 또는 폴리사카라이드 유도체의 캡슐 쉘을 포함하는 캡슐 내 그러한 액체 제제의 예기치 않게 높은 안정성을 보였으며, 젤라틴 캡슐 내 동일 제제는 누출을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 범위 위 아래 모두에서 상기 액체 제제는 축합 중합의 위험이 더 크다.
추가적인 바람직한 구현예에서, 상기 액체 제제의 안정화된 규산은 안정화제로서 4급 암모늄 화합물을 포함한다. 염화콜린과 같은 콜린 화합물로 특히 우수한 결과가 관찰되었다. 그러나, 아세트산콜린 및 콜린 바이타르트레이트, 콜린 히드록사이드와 같은, 대안적인 콜린 화합물의 존재가 배제되지 않는다. 상기 4급 암모늄 화합물은 하전되며, 이는 규산의 안정성에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 간주된다. 나아가, 하전된 화합물의 사용은 본 발명에 따른 캡슐의 관찰된 안정성에 잘 기여할 것이다. 바람직하게, 상기 안정화제는 상기 액체 제제의 적어도 15 중량%의 양으로 존재한다. 상기 안정화제의 양은 본원에서 반대 이온없이 4급 암모늄 이온을 기준으로 하며, 따라 염화콜린이 아니라 콜린을 기준으로 한다.
추가적인 바람직한 구현예에서, 안정화제로서 4급 암모늄 화합물의 사용과 조합하기에 특히 적합하게, 안정화된 규산은 물을 포함한다. 놀랍게도, 상기 제제와 캡슐 쉘 사이에 유의한 물 이동이 일어나지 않는 것으로 발견되었다. 물이 캡슐 쉘로부터 안정화된 오르토규산 제제 내로 이동한다면, 캡슐은 부서지기 쉽게 될 것이다. 이는 3 개월 내지 9 개월의 기간의 실험에서 관찰되는 바와 같이 일어나지 않는다. 물이 캡슐 쉘로 이동한다면, 캡슐 쉘은 분해되기 시작할 것이며, 이는 실험에서 관찰되는 바와 같이 일어나지 않는다. 바람직한 실행에서, 물은 안정화된 규산 내에 제제의 최대 30 중량%에 상응하는 양으로 존재한다. 더 바람직한 구현예에서, 물은 액체 제제 내에 최대 15 중량% 물과 같은, 최대 20 중량% 물의 양으로 존재한다.
바람직하게, 본 발명에서, 상기 안정화된 규산은 오르토규산의 올리고머 및/또는 모노머를 실질적으로 포함한다. 상기 올리고머는 예를 들어, 1000 미만의 모노머, 바람직하게는 100 미만의 모노머를 분자당 포함하는 올리고머이다. 더 바람직하게는 상기 올리고머는 실리콘 원자의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%가 실리콘-산소-실리콘 브릿지를 통하여 최대 3 개의 다른 실리콘 원자에 결합되는 것이다. 본원에서 용어 실질적으로는 적합하게 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 98 중량%, 더 바람직하게는 적어도 99 중량%를 의미한다.
추가적인 구현예에서, 상기 제제는 0.08.103 내지 2.0.103 mPas 범위의 점도를 가진다. 최저 80 mPas 보다 낮은 점도는 캡슐의 누출을 초래하는 경향이 있는 반면, 최대치 위의 점도는 캡슐의 부정확한 충전을 초래한다. 점도는 본원에서 Brookfield 점도계 및 서모스탯 수조를 이용하여 25℃에서 측정된다.
본 발명의 실행에서, 점도는 유동 첨가제의 첨가에 의하여 변화된다. 상기 첨가제는 상기 제제에 적합하게 고체 형태로 첨가된 다음, 그 안에서 용해되거나 그 안에 미세하게 분산되는 화합물이다. 미세 분산액은 문맥상 특히 최대 1 미크론의 평균 입자 크기를 가지는 분산액이다. 그러한 미세 분산액은 또한 콜로이드 용액 또는 콜로이드 현탁액으로도 알려져 있다. 이러한 구현예에서, 상기 첨가제는 적합하게 10 중량% 이하의 양, 예를 들어 3-6 중량%의 양으로 첨가된다. 상기 첨가제는 적합하게, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 기타 셀룰로오스 유도체, 실리콘 디옥사이드 입자, 더 바람직하게, 무정형 실리카 입자, 인산 및 이의 염, 트리글리세라이드, 크산탄검 및 기타 검, 알루미늄 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 스테아레이트의 군으로부터 선택된다.
적합한 무정형 실리카 입자는 예를 들어 흄드 실리카 입자이다. 더 바람직하게, 상기 실리카 입자는 표면 소수성화 처리되기 보다는 친수성 표면을 가진다. 상기 인산 또는 이의 염은 제2 인산 칼슘과 같은 하이포포스페이트의 염으로서 잘 첨가될 수 있고, 이는 그 후 제제 내 존재하는 산과 인산으로 반응할 것이다. 상기 인산은 오르토인산으로서 존재할 수 있으나, 중합이 일어나는 것이 배제되지 않는다. 상기 트리글리세라이드는 적합하게 지방산의 트리글리세라이드이다. 더 바람직하게, 상기 트리글리세라이드는 중간 사슬 트리글리세라이드로도 알려진, 6 내지 14 탄소 원자 범위의 사슬 길이를 가지는 지방산의 트리글리세라이드이다. 상기 유동 첨가제는 적합하게 안정화된 규산 제조 후 제제에 첨가된다. 상기 액체 제제는 나아가 상기 유동 첨가제 외에 희석제를 함유할 수 있다.
추가적인 실행에서, 상기 액체 제제는 희석제를 포함할 수 있다. 그러한 희석제의 사용은 상기 액체 제제의 pH의 미미한 정도 이상의 변화를 초래하지 않는다. 상기 희석제는 적합하게, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜의 군으로부터 선택된다. 이는 상기 액체 제제의 안정성을 약화시키지 않는다. 상기 액체 제제 내 상기 하나 이상의 희석제의 중량 함량은 80 중량% 이하일 수 있다. 그러나, 상기 희석제는 최대 20 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게, 상기 산성 액체 제제는 상기 희석제는 최대 10 중량%의 양으로 포함하거나, 또는 심지어 희석제가 없다. 희석제의 양이 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만이거나, 상기 액체 제제가 희석제를 함유하지 않는 경우, 상기 액체 제제는 바람직하게는 앞서 명시한 유동 첨가제를 포함한다. 상기 캡슐을 희석되지 않은 액체 제제로 충전하는 것의 이점은 최대 도달 크기 감소를 제공하면서, 안정화된 규산의 안정성이 감소되지 않는다는 것이다.
상기 캡슐 쉘의 폴리사카라이드 또는 폴리사카라이드 유도체 물질은 바람직하게, 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬알킬셀룰로오스, 카르복시알킬알킬셀룰로오스 및 이의 유도체를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 전분, 전분 에테르 및 산화 전분, 카르복시메틸 전분, 히드록시알킬화 전분 및 숙신화 전분과 같은 변성 전분, 풀루란, 덱스트란 및/또는 이의 조합의 군으로부터 선택된다.
더 바람직한 임의로 유도체 폴리사카라이드 물질은 히드록시알킬셀룰로오스 및 히드록시알킬알킬셀룰로오스의 군으로부터 선택된다. 알킬은 하나 이상의 C1-C4 알킬이고, 더 바람직하게는 선형 알킬이다. 가장 바람직하게, 상기 임의로 유도체 폴리사카라이드는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시부틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 에테르, 히드록시프로필 셀룰로오스 에테르, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스 에테르, 히드록시에틸에틸 셀룰로오스 에테르, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 에테르 및 이의 유도체, 및 그의 혼합물의 군으로부터 선택된다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 이의 유도체로 우수한 결과가 얻어졌다. 셀룰로오스 단위에 대한 치환체 상에 히드록시기의 존재는 액체 제제의 안정성에 기여할 것이다.
대안적인 셀룰로오스 및 이의 유도체의 사용이 배제되지 않는다. 예는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세틸프탈레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 에테르, 및 그의 혼합물, 및 앞서 명시된 히드록시알킬셀룰로오스 또는 히드록시알킬알킬셀룰로오스와 혼합물을 포함한다.
상기 폴리사카라이드 유도체는 더 바람직하게는 산-변성 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스 또는 히드록시알킬알킬셀룰로오스이고, 여기서 산 변성은 바람직하게는 프탈레이트, 숙시네이트, 아세테이트, 말레이트, 트리멜리테이트 중 하나 이상을 초래한다. 따라서, 산-변성은 셀룰로오스의 히드록시기 및 적용된 산 사이에 에스테르의 형성을 초래한다. 히드록시알킬셀룰로오스 또는 히드록시알킬알킬 셀룰로오스의 산 변성이 바람직하다. 용어 알킬은 본원에서 C1-C4 알킬이다. 그러한 셀룰로오스의 구체적인 예는 앞서 명시되었다.
종래 기술에 공지된 바와 같이, 캡슐은 전형적으로 하나 이상의 부분을 포함한다. 대개, 캡슐의 몸체 및 캡으로 종종 언급되는 2-부분 캡슐이 사용된다. 용어 "캡슐 쉘"은 캡슐 부분의 쉘, 예를 들어, 캡슐 몸체의 쉘을 실질적으로 의미한다. 상기 캡슐 몸체는 그 다음 산성 액체 제제로 충전될 것이다. 충전 후, 전형적으로 쉘을 포함하는 상기 캡슐 캡이 캡에 조립된다. 그 후, 상기 캡슐 몸체 및 캡슐 캡이 서로 밀봉된다. 그러나, 본 발명은 전형적인 캡슐 제조 및 조립 기술에 제한되지 않으며, 예를 들어, 충전을 위한 구멍을 포함하는 단일 부분 캡슐에도 적용될 수 있으며, 상기 단일 부분 캡슐은 그 후 캡슐의 두번째 부분을 먼저 조립하지 않고 밀봉된다. 본 발명의 방법에서 캡슐의 충전은 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 바람직하게, 충전은 20 내지 40℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 실온에서, 및 가장 바람직하게, 제제의 가열 단계 및/또는 냉각 단계를 수행하지 않고 일어난다. 캡슐 쉘을 가지는 캡슐은 특히 소위 경질 캡슐이다.
상기 캡슐 쉘은 바람직하게는 폴리사카라이드 또는 폴리사카라이드 유도체 물질 (및/또는 앞서 명시한 그의 바람직한 예)을 최종 캡슐 쉘의 90 내지 99 중량%의 양으로 포함한다. 상기 캡슐 쉘은 예를 들어 알긴산 및 이의 염 (예를 들어, 소듐, 포타슘 및 칼슘염), 한천, 카라기난, 캐러브 검, 및 겔란 검의 군으로부터 선택되는, 종래 기술에 공지된 겔화제를 더 함유할 수 있다. 겔화제의 선택은 중요하지 않은 것으로 밝혀졌다. 캡슐 쉘은 전형적으로 장용 폴리머 및 필름 형성제를 함유한다. HPMC 및/또는 이의 유도체가 둘 모두일 수 있다. 상기 장용 폴리머는 예를 들어 산 기를 포함하는 폴리머이다. 그 다음, 산-변성 히드록시알킬셀룰로오스와 같은 HPMC 유도체가 적용된다. 산의 예는 말레산 (무수물), 숙신산, 아세트산, 프탈산, 트리멜리트산을 포함한다. 바람직한 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트이거나 또는 다른 산-변성 HPMC 유도체 중에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트가 매우 적합한 옵션으로 간주된다. 바람직하게, 임의의 산 기는 카르복시산 기이다. 상기 필름 형성제는 예를 들어 HPMC, 메틸셀룰로오스, 겔란 검, 카라기난, 및 이의 혼합물 중에서 선택되고, 바람직하게는 적어도 HPMC를 포함한다. 일반적으로, 상기 필름 형성제가 HPMC 또는 메틸셀룰로오스일 때, 장용 폴리머 대 필름 형성제의 비는 1.5 내지 3.5, 예를 들어 2.0 내지 2.5 범위이다.
임의로, 상기 캡슐 쉘은 코팅되어 용해 특성을 변화시키며, 예를 들어, 장용 코팅이 캡슐을 위산에 내성으로 만든다. 통상적으로 사용되는 코팅제는 음이온성 폴리메타크릴레이트 (메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트의 공중합물 (Eudragit®)), 셀룰로오스계 폴리머, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (Aquateric®) 또는 폴리비닐 유도체, 예를 들어 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (Coateric®)이다.
다시, 추가적인 실행에서, 상기 캡슐 쉘은 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 폴리사카라이드의 알콜 내 용액의 적용에 의하여 밀봉된다.
다시, 추가적인 실행에서, 상기 캡슐 쉘은 최대 0의 크기를 가진다. 더 바람직하게, 상기 캡슐 쉘은 최대 1의 크기를 가진다. 본 발명자들은 이에 구애되고자 하지 않으나, 캡슐 내 안정화된 오르토규산의 안정성은 캡슐 크기가 증가함에 따라 감소한다고 믿는다. 캡슐 크기 유형 01 또는 더 적은 것(예를 들어 타입 2-5)이 매우 적합하다. 충전된 캡슐은 적합하게 캡슐을 습도에 대하여 보호하는 일차 패키징 내에 패킹된다. 바람직한 패키징 물질은 알루미늄/알루미늄(ALU/ALU) 블리스터 또는 스트립, 또는 자기 유도 알루미늄 실(seal) 및 건조제 사셰를 가지는 고밀도 폴리에틸렌 보틀(HDPE)이다. 이하 내부 캡슐 및 외부 캡슐이 존재하는 것으로 논의되는 경우, 그 크기는 내부 캡슐의 크기를 의미한다. 이러한 구현예에서, 내부 캡슐의 크기는 가장 적합하게 최대 1이다. 외부 캡슐은 원하는 임의의 크기를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 캡슐은 외부 캡슐 내에 내부 캡슐로서 존재하며, 상기 외부 캡슐은 식이적 및/또는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 더 함유한다. 상기 식이적 및/또는 약학적으로 허용 가능한 조성물 (외부 캡슐 내에 존재하는)은 적합하게 액체이나, 이는 대안적인 구현예에서 분말 또는 압출 입자와 같이, 고체이다. 상기 식이적 및/또는 약학적으로 허용 가능한 조성물로서 분산액, 에멀젼, 크림, 겔 또는 기타 소위 반-고체 제제의 존재가 배제되지 않는다. 용어 '식이적 및/또는 약학적으로 허용 가능한 조성물'은 본원에서 당업자에게 공지된 특정 용도에서 사용을 위하여 명시된 표준을 충족하는 조성물 또는 제제를 의미한다. 또한, 상기 조성물은 내부 캡슐의 누출 및/또는 조기 개방을 방지하도록, 내부 캡슐과 상용 가능하여야 한다. 상기 조성물이 액체이거나 이를 포함하는 구현예에서, 상기 조성물은 바람직하게는 오일과 같은 소수성 액체를 포함한다. 상기 조성물이 고체이거나 이를 포함하는 구현예에서, 상기 고체는 당업자에게 공지된 식이적 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 하나 이상의 바람직한 실행에서, 상기 조성물은 실질적으로 또는 전적으로 물을 함유하지 않으며, 용어 '실질적으로'는 본원에서 최대 5 중량%, 더 바람직하게는 최대 2 중량%를 의미한다. 바람직한 실행에서, 상기 제1 캡슐 내 함유되는 산성 액체 제제는 희석제를 최대 20 중량%, 더 바람직하게는 최대 10 중량%의 양으로 포함하고, 바람직하게는 희석제를 함유하지 않는다.
제2 외부 캡슐 내 제1 내부 캡슐을 포함하는 캡슐 제품의 형성은 매우 유리한 옵션을 제공하는 것으로 간주된다. 무엇보다도, 상기 제2 외부 캡슐 및 그 안의 식이적 및/또는 약학적으로 허용 가능한 조성물이 안정화된 규산에 대한 추가적인 캡슐화를 제공하여, 수분 손실이 덜 되게 한다. 이는 저장 지속 기간에 있어 유리하다. 나아가, 요구 조건이 적은 일차 패키징을 사용하는 것이 실현 가능하게 된다.
두 번째로, 상기 제2 외부 캡슐은 서방형 캡슐과 같은, 소정의 투여량 방출에 도달하도록 선택될 수 있다. 이러한 방식으로, 안정화된 규산이 위 내에 방출되지 않고 장 내 또는 심지어 대장 내에만 방출되게 할 수 있다. 이는 흡수를 증진시키는 것으로 간주된다. 여기서, 내부 및/또는 외부 캡슐, 및 특히 내부 캡슐에 장용 코팅이 제공될 수 있다.
세 번째로, 상기 안정화된 규산은 추가적 식이 또는 약학 성분과 조합될 수 있다. 한가지 적합한 식이 성분은 예를 들어 오메가 3 오일 및/또는 피쉬 오일과 같은 오일이다. 후자의 오일은 전형적으로 적절한 영양소로서 고도 불포화 지방산을 함유한다. 인간 생리에 수반되는 세 가지 유형의 고도 불포화 지방산은 α-리놀레산, 에이코사펜타에노익산 및 도코사헥사에노익산이다. 2차 의약으로서, 골다공증, 골감소증에 대한 제제, 예를 들어, 알렌드로네이트(alendronate), 졸레드론산(zoledronic acid), 리세드로네이트(risedronate), 이반드로네이트(ibandronate), 랄록시펜(raloxifene), 데노수맙(denosumab), 및 비타민 E, 비타민 K와 같은 선택된 비타민을 사용할 수 있다. 더 많은 병용 치료가 가능한 것으로 이해될 것이다. 나아가, 추가적인 성분이 예를 들어 폴리사카라이드, 아미노산, 펩타이드, 비타민 및 미네랄, 또는 항산화제 및 결합 조직 성분 합성을 자극하는 화합물을 포함하는 약학적 활성 화합물로부터 선택될 수 있다.
완전성을 위하여, 외부 캡슐은 연질 또는 경질 캡슐일 수 있고, 젤라틴, 폴리사카라이드 및 폴리사카라이드 유도체, 예를 들어, 전분, 변성 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체와 같은, 하나 이상의 적합한 캡슐 물질을 기재로 하는 것으로 관측된다. 외부 캡슐의 크기는 전형적으로, 내부 캡슐보다 적어도 한 사이즈 더 크나, 2 이상 사이즈 더 클 수도 있다. 외부 캡슐 당 내부 캡슐의 수는 내부 및 외부 캡슐의 상대적 크기에 따라, 하나 또는 하나 이상일 수 있다. 외부 캡슐 당 내부 캡슐의 수는 예를 들어 1-10, 더 바람직하게는 1-5이다.
상기 캡슐은 약학적 제제로서 및 식이 제제, 즉 식품 보충제로서 적용될 수 있다. 인간에 사용이 주로 의도되나, 동물에 사용이 배제되지 않는다. 안정화된 규산은 단지 캡슐의 개방에 의하여 캡슐로부터 방출되는 것이 유리한 것으로 간주된다. 따라서, 상기 캡슐은 또한 활성 성분(즉, 안정화된 규산)으로부터 고체 담체를 완전히 제거할 수 없는, 제한된 소화를 가지는 환자에 매우 적합하다. 나아가, 상기 액체 제제는 캡슐로부터 방출시까지 소정의 형태로 유지되는 것이 유리한 것으로 간주된다. 환자가 액체 제제 액적을 음료수와 혼합하거나 상기 액적을 물로 희석할 때, OSA (및 이의 올리고머)의 양이 pH 변화 및 수반하는 축합 중합으로 인하여 감소될 위험이 있다.
의약으로서 구체적인 지시는 골 감소, 연골 퇴행, 모발 및 손톱 품질 손실 (loss of hari and nail quality) 및 피부 노화 및 질환을 포함한다. 상기 의약은 이러한 것의 억제에 특히 적합한 것으로 간주되나, 적절한 실리콘 함량을 유지함에 의한 예방적 효과 또한 관찰되었다. 치료는 본원의 문맥상 골, 연골, 모발 및 손톱 품질의 재생을 적어도 부분적으로 지지하는 것으로 이해된다. 구체적인 질환은 골감소증, 골다공증, 골관절염, 류머티스학 및 피부학 분야에서 질환을 포함한다.
상기 약학적 또는 식이 제제는 가장 바람직하게는 하루에 5-20 mg 실리콘, 바람직하게는 하루에 10 mg 실리콘의 투여량으로, 바람직하게는 적어도 6 개월, 더 바람직하게는 적어도 12 개월 동안 투여된다.
본 발명의 제제는 임의의 유형의 환자군에 매우 적합하나, 아동 및 청소년 (20세 이하, 가장 바람직하게는 10-16세 연령군) 및 적어도 65세와 같은 적어도 50세 노인의 환자군에 특히 유리한 것으로 예상된다. 예비 조사는 이러한 군에서 순응이 증가됨을 확인하였다.
추가적인 바람직한 측면에 따르면, 본 발명은 무정형 실리카, 인산 및 트리글리세라이드의 군으로부터 선택되는 유동 첨가제를 더 포함하는, 안정화된 규산의 산성 액체 제제를 제공한다. 바람직하게, 상기 유동 첨가제는 상기 액체 제제의 최대 10 중량%의 양으로 첨가된다.
더 바람직하게, 상기 유동 첨가제는 흄드 실리카와 같은 무정형 실리카이다. 이러한 흄드 실리카는 약 100 나노미터의 평균 입자 크기를 가지는 일차 입자들을 포함한다. 이러한 일차 입자는 서로 부착되어 응집될 수 있다. 상기 응집체는 집합체로 결합될 수 있고, 여기서 응집체 간의 결합은 응집체 내 일차 입자들 간의 결합보다 덜 강하다. 그 결과, 흄드 실리카가 산성 액체 제제 내에 용이하게 분산되고 용해될 수 있다. 상기 산성 액체 제제의 점도는 이러한 유동 첨가제에 의하여 효과적으로 조정될 수 있는 것으로 관측되었다. 나아가, 상기 유동 첨가제는 안정화된 규산의 안정성에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 관측되었다.
더 바람직하게, 안정화된 규산은 본원에서 안정화를 위한 콜린과 같은 4급 암모늄 화합물을 포함한다. 상기 안정화된 규산은 나아가 물을 포함할 수 있다. 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명의 측면의 산성 액체 제제는 2.5-4.0 부피% 실리콘, 45-60 중량% 콜린 화합물 및 15-30 중량% 물을 2-8% 흄드 실리카와 함께 포함한다. 콜린 화합물의 양은 본원에서 상대 이온없이 콜린 이온을 기준으로 한 것이다. 바람직한 상대 이온은 콜린이나, 기타 상대 이온들이 콜린 대신 또는 콜린에 부가하여 존재할 수 있다. 실리콘의 양은 원자 흡수 분광법(AAS)으로 측정되는 원소 실리콘이다.
일 측면에 대하여 논의되는 바람직한 구현예가 그에 대한 분명한 논의의 부재 시에도 상응하는 방식으로 본 발명의 다른 측면에도 적용될 수 있는 것으로 관측된다.
또한, 용어 '안정화된 규산'은 실리카 (즉 완전히 축합 중합된)로 중합 (축합 중합으로도 알려짐)에 대하여 안정한, 규산의 형태를 의미한다. 따라서, 규산은 모노머 형태 및/또는 올리고머 형태이므로, 올리고머의 모노머로 가수분해가 위장관 내에서, 특히 그 안의 산성 조건으로 인하여 일어난다. 안정화된 규산은 본원에서 소위 콜로이드 형태인 것이 배제되지 않는다. 안정화를 달성하는 한가지 공지된 방법은 예를 들어 4급 암모늄 화합물 기재의 안정화제 화합물, 가장 바람직하게는 콜린의 사용에 있다.
용어 '폴리사카라이드'는 종래 기술에 잘 알려져 있다. 이는 6 이상의 반복 단위를 가지는 사카라이드 화합물로 정의된다. 이는 USTPO에 의하여 글리코시드 결합에 의하여 서로 부착되는 사카라이드 라디칼로서 정의된다. 전형적인 폴리사카라이드는 셀룰로오스, 전분, 글리코겐, 키틴이다.
용어 '폴리사카라이드 유도체'는 반복 단위의 적어도 일부가 적어도 하나의 변성제로 화학적으로 변성된 폴리사카라이드로서 정의된다. 전형적인 변성제는 히드록시알킬 및 카르복시알킬과 같은, 알킬 사슬 및 치환된 알킬 사슬이다. 알킬은 본원에서 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸과 같은 저급 알킬이다. 용어 '셀룰로오스 유도체'는 셀룰로오스의 치환된 버젼으로서 상응하는 방식으로 사용된다.
본원에서 언급되는 HPMC 또는 다른 개별 셀룰로오스의 '유도체'는 가공 특성 개선을 위하여 예를 들어 유기산으로 변성에 의하여 변성된 HPMC를 의미한다. 이러한 유도체는 나아가 염 형태, 또는 공액 염기 형태일 수 있다.
본 발명은 임의로 위장관 내 부분 가수분해 후, 점액을 통한 흡수를 초래하고, 높은 고객 또는 환자 순응을 얻는데에 효과적인, 안정화된 규산의 추가적인 제제를 제공한다.
본 발명의 상기한 및 다른 측면들이 도면을 참조로 하여 더 명확하여질 것이다.
도 1은 콜린-안정화된 오르토규산 및 글리세롤의 액체 혼합물로 충전된, HPMC 캡슐의 용해를 도표로 나타낸다.
도 1은 콜린-안정화된 오르토규산 및 글리세롤의 액체 혼합물로 충전된, HPMC 캡슐의 용해를 도표로 나타낸다.
실시예
제조예 1
염화콜린을 건조 염산으로 처리한다. 사염화규소(IV)를 형성된 콜린 용액에 첨가한다 (SiCl4 대 염화 콜린 비: 1 내지 5 mol 당 1 mol). -10 내지 -30℃ 범위의 온도에서 냉각하면서 물(얼음/얼음물)을 첨가하여 결과 형성되는 용액을 가수분해한다. 수산화나트륨을 첨가하고 온도를 0℃ 이하로 유지함으로써 상기 용액을 중화한다. 최종 pH는 1-1.5이다. pH를 Ag/AgCl2 기준 시스템 및 액체 KCl 전해질과 Memosens pH 전극을 구비하는, Stratos, type MS A405, Knick로부터 상업적으로 이용 가능한 pH 분석기를 이용하여 측정하였다. 활성탄에 의한 정제 후, 침전을 활성탄과 함께 여과에 의하여 제거한다. 2.5-4 부피% 규소 및 65-80 중량% 염화콜린 및 15-30 중량% 물을 함유하는 침전이 얻어질 때까지, 진공 증류에 의하여 물 농도를 감소시킨다. 증류 동안 형성되는 침전을 여과에 의하여 제거한다. 경질 HPMC 캡슐을 피펫을 이용하여 농축된 안정화 (오르토)규산 함유 액체 제제로 충전하였다. 매우 소량의 HPMC 캡슐을 이용하여 (타입 3) 190 mg의 액체 제제를 함유시킬 수 있다. 충전된 캡슐을 에탄올 내 HPMC (Pharmacoat 603) 용액을 이용하여 밀봉한다.
제조예 2
염화콜린을 건조 염산으로 처리한다. 사염화규소(IV)를 형성된 콜린 용액에 첨가한다 (SiCl4 대 염화 콜린 비: 1 내지 5 mol 당 1 mol). -10 내지 -30℃ 범위의 온도에서 냉각하면서 물(얼음/얼음물)을 첨가하여 결과 형성되는 용액을 가수분해한다. 수산화나트륨을 첨가하고 온도를 0℃ 이하로 유지함으로써 상기 용액을 중화한다. 상기한 바와 같은 pH 센서를 이용하여 측정되는, 최종 pH는 1-1.5이다. 활성탄에 의한 정제 후, 침전을 활성탄과 함께 여과에 의하여 제거한다. 2.5-4 부피% 규소 및 65-80 중량% 염화콜린 및 15-30 중량% 물을 함유하는 침전이 얻어질 때까지, 진공 증류에 의하여 물 농도를 감소시킨다. 증류 동안 형성되는 침전을 여과에 의하여 제거한다. 상기 액체에, 농축된 안정화 (오르토) 규산 함유 제제, 5% 이산화규소 (Aerosil®)를 첨가하여 점도를 56에서 93 mPas로 증가시킨다. 수득되는 혼합물을 경질 HPMC 캡슐 내로 캡슐화한다. 매우 소량의 HPMC 캡슐을 이용하여 (타입 3) 195 mg의 액체 제제를 함유시킬 수 있다. 충전된 캡슐을 에탄올 내 HPMC (Pharmacoat 603) 용액을 이용하여 밀봉한다.
제조예 3
염화콜린을 건조 염산으로 처리한다. 사염화규소(IV)를 형성된 콜린 용액에 첨가한다 (SiCl4 대 염화 콜린 비: 1 내지 5 mol 당 1 mol). -10 내지 -30℃ 범위의 온도에서 냉각하면서 물(얼음/얼음물)을 첨가하여 결과 형성되는 용액을 가수분해한다. 수산화나트륨을 첨가하고 온도를 0℃ 이하로 유지함으로써 상기 용액을 중화한다. 최종 pH는 1-1.5이다. 활성탄에 의한 정제 후, 침전을 활성탄과 함께 여과에 의하여 제거한다. 2.5-4 부피% 규소 및 65-80 중량% 염화콜린 및 15-30 중량% 물을 함유하는 침전이 얻어질 때까지, 진공 증류에 의하여 물 농도를 감소시킨다. 증류 동안 형성되는 침전을 여과에 의하여 제거한다. 상기 안정화된 오르토규산 액체 제제를 글리세롤로 희석하고, 형성되는 혼합물을 표준 방법을 사용하여 경질 HPMC 캡슐 내로 캡슐화한다. HPMC 캡슐 (최대 크기 타입 0)을 상기 액체 혼합물 0.66 g까지 충전한다. 충전된 캡슐을 에탄올 내 HPMC (Pharmacoat 603) 용액을 이용하여 밀봉한다.
제조예 4
염화콜린을 건조 염산으로 처리한다. 사염화규소(IV)를 형성된 콜린 용액에 첨가한다 (SiCl4 대 염화 콜린 비: 1 내지 5 mol 당 1 mol). -10 내지 -30℃ 범위의 온도에서 냉각하면서 물(얼음/얼음물)을 첨가하여 결과 형성되는 용액을 가수분해한다. 수산화나트륨을 첨가하고 온도를 0℃ 이하로 유지함으로써 상기 용액을 중화한다. 상기한 바와 같은 pH 센서를 이용하여 측정되는, 최종 pH는 1-1.5이다. 활성탄에 의한 정제 후, 침전을 활성탄과 함께 여과에 의하여 제거한다. 2.5-4 부피% 규소 및 65-80 중량% 염화콜린 및 15-30 중량% 물을 함유하는 침전이 얻어질 때까지, 진공 증류에 의하여 물 농도를 감소시킨다. 증류 동안 형성되는 침전을 여과에 의하여 제거한다. 상기 액체에, 농축된 안정화 (오르토) 규산 함유 제제, 5% 이산화규소 (Aerosil®)를 첨가하여 점도를 56에서 93 mPas로 증가시킨다. 수득되는 혼합물을 경질 HPMC 캡슐, 타입 3 내로 캡슐화하며, 이는 195 mg의 상기 제제를 함유한다. 충전된 캡슐을 에탄올 내 HPMC (Pharmacoat 603) 용액을 이용하여 밀봉한다. 듀얼 스테이션 캡슐화 장치를 이용하여, 밀봉된 타입 3, 농축된 안정화 (오르토) 규산 함유 캡슐을 400 mg의 정제된 피쉬 오일 (트리글리세라이드 형태의 48% EPA 및 21% DHA)로 충전된 타입 OO HPMC 몸체 내에 넣은 후, 충전된 외부 몸체를 OO 타입 캡으로 닫는다. 수득되는 "캡슐-인-캡슐"을 에탄올 내 HPMC (Pharmacoat 603) 용액을 이용하여 밀봉한다.
특성 실시예 1
실시예 3에 따라 제조된 안정화된 규산 제제로 충전된 캡슐을 붕해 시험하였다. Capsugel에 의하여 공급되는 연장된(elongated) 타입 O HPMC 캡슐을 사용하였다. 붕해 시험을 상이한 물 농도에서 수행하고, 표준 Pharma Tests DTC-70 및 DIST-3에 따라 수행하였다. 캡슐을 먼저 용해 시스템 내에서 24 시간 동안 인큐베이션한 다음, 붕해 시스템 내에서 12 시간 동안 인큐베이션하였다 (총 36 시간). 캡슐은 인큐베이션 후 완전히 무손상이었다, 즉 붕해의 어떠한 신호도 관측되지 않았다. 결과를 표 1에 나타낸다.
| 조성 콜린-안정화된 오르토규산 제제 |
HPMC 캡슐의 인큐베이션 A 용해 시스템 (Pharma Test DTC-70), 37 °C, 200 rpm, 24 hours |
HPMC 캡슐의 인큐베이션 B 붕해 시스템 (Pharma Test DIST-3), 37 °C, 12 hours |
| 무손상 캡슐의 수 | ||
| 3 % Si, 74 % 염화 콜린, 23 % 물, pH 1 | 10 중 10 |
10 중 10 |
| 2 % Si, 50 % 염화 콜린, 15 % 물, 33 % 글리세롤, pH 1 |
10 중 10 |
10 중 10 |
| 1.5 % Si, 38 % 염화 콜린, 10.5 % 물, 50 % 글리세롤, pH 1 |
10 중 10 |
10 중 10 |
특성 실시예 2
실시예 1에 따라 충전된 캡슐을 화학 분석하였다. 캡슐을 자기 유도 알루미늄 실 및 건조제 샤세를 가지는 HDPE 보틀 내에 패킹하고, 실온에서 12 개월 저장하였다. 상기 캡슐을 육안뿐 아니라 ETAAS 및 비색법을 이용하여 시험하여 취성을 결정하였다. 상기 ETAAS는 전열 원자 흡수 분석법(Electrothermal Atomic Absorption Spectrometry)으로도 언급되는 측정 기법이다. 이를 이용하여 원소 실리콘의 양을 측정한다 (10% 분석 오차). 비색법 실험을 몰리브덴 블루법에 따라 수행하였다. 이 방법은 오르토규산 (모노머)에 특이적이다, 즉 이 시험은 오르토규산 형태의 실리콘의 양을 측정한다 (10% 분석 오차).
결과를 표 2 및 3에 제공한다. 이로부터 원소 실리콘 및 규산 모두의 농도가 안정하게 유지되었음을 알 수 있다. 또한, 높은 상대 습도에서 저장된 알루미늄/알루미늄 블리스터 내 캡슐은 안정한 오르토규산 농도에 의하여 입증되는 바와 같이 (표 3) 12 개월 후 중합의 신호를 나타내지 않았다.
| 조성/패키징 | 190 mg 콜린-안정화 오르토규산(100 %); 일차 패키징 유형: 자기 유도 실을 가지는 HDPE 보틀 | |
| 25°C / 40 % RH | ||
| 처음 | 12 개월 후 | |
| ETAAS (mg Si/cap) | 5.1 | 5.4 |
| 비색법(mg Si/cap) | 5.1 | 5.3 |
| 취성 (손상된 caps/100 caps) | 0/100 | 0/100 |
| 조성/패키징 | 190 mg 콜린-안정화 오르토규산(100 %); 일차 패키징 유형: ALU/ALU 블리스터 | |||
| 25°C / 60 % RH | 30 °C / 70 % RH | |||
| 처음 | 12 개월 후 | 처음 | 12 개월 후 | |
| ETAAS (mg Si/cap) | 5.1 | 4.9 | 5.1 | 5.0 |
| 비색법(mg Si/cap) | 5.1 | 5.2 | 5.1 | 5.4 |
| 취성 (손상된 caps의 수/100 caps) | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 |
특성 실시예 3
제조예 2에 따라 제조된 캡슐 2000 개를 진공 하에 (200 mbar의 압력 하) 2 시간 동안 실온에서 유지시켰다. 이들 캡슐 중 어느 것도 누출이 발견되지 않았으며, 캡슐 중량이 변하지 않았다 (<0.03%). 상기 캡슐을 alu/alu 밀봉 백 내에 저장하고, 누출 시험을 1 개월 후 반복하였다. 2000 개의 저장된 캡슐 중, 어느 것도 누출되지 않았으며 캡슐 중량이 변하지 않았다 (<0.03%).
특성 실시예 4
제조예 3에 따라 제조된 충전 캡슐의 용해를 생리 식염수인 완충 용액 내에 제공하였다. 결과를 도 1에 나타낸다. 그 결과는 안정화된 오르토규산이 축합 중합없이 용해 매질 내에서 매우 신속하고 완전히 캡슐로부터 방출됨을 나타낸다.
특성 실시예 5
제조예 3에 따라 제조된 캡슐을 상이한 온도 및 상이한 상대 습도에서 인큐베이션하였다. 상기 캡슐을 육안으로뿐 아니라 ETAAS 및 비색법을 이용하여 시험하여 취성을 결정하였다. 상기 ETAAS는 전열 원자 흡수 분석법으로도 언급되는 측정 기법이다. 이를 이용하여 원소 실리콘의 양을 측정한다 (10% 분석 오차). 비색법 실험을 몰리브덴 블루법에 따라 수행하였다. 이 방법은 오르토규산(모노머)에 특이적이다, 즉 상기 시험은 오르토규산 형태의 실리콘의 양을 측정한다 (10% 분석 오차).
결과를 표 4 및 5에 나타낸다. 이들 표로부터 캡슐의 물리적 완전성 및 콜린-안정화된 규산의 안정성 모두 우수함이 분명하다. 캡슐 쉘 또한 취성으로 되지 않고, 안정화된 규산의 축합 중합도 관측되지 않았다.
| 조성물 A | 285 mg 글리세롤 (60 %) 190 mg 콜린-안정화된 오르토규산 (40 %) |
|||
| 25°C / 40 % RH | 25 °C / 60 % RH | |||
| 처음 | 3 개월 후 | 처음 | 3 개월 후 | |
| 화학적 안정성 | ||||
| ETAAS (mg Si/cap) | 4.9 | 4.7 | 4.9 | 4.7 |
| 비색법 (mg Si/cap) | 4.8 | 4.8 | 4.9 | 4.8 |
| 취성 (손상된 caps의 수/100 caps) | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 |
| 조성물 B | 125 mg 글리세롤 (39.7 %) 190 mg 콜린-안정화된 오르토규산(60.3 %) |
||||
| 25°C / 40 % RH | 25 °C / 60 % RH | ||||
| 처음 | 3 개월 후 | 처음 | 3 개월 후 | ||
| 화학적 안정성 | |||||
| ETAAS (mg Si/cap) | 4.8 | 4.6 | 4.8 | 4.6 | |
| 비색법(mg Si/cap) | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 취성 (손상된 caps의 수/100 caps) | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | |
특성 실시예 6
특성 실시예 5에 명시되는 조성물 A 및 B를 TA XT Plus Texture 분석기 상에서 압축 시험하였다 (10% 분석 오차). 결과를 표 6 및 7에 나타낸다.
| 25°C / 40 % RH | 25 °C / 60 % RH | |||
| 처음 | 3 개월 후 | 처음 | 3 개월 후 | |
| 피크 힘(Peak force) (N) | 13.7 | 13.2 | 13.7 | 12.8 |
| 포지티브 피크에 대한 면적 (N.sec) | 78.8 | 77.0 | 78.8 | 75.0 |
| 25°C / 40 % RH | 25 °C / 60 % RH | |||
| 처음 | 3 개월 후 | 처음 | 3 개월 후 | |
| 피크 힘(Peak force) (N) | 12.1 | 12.8 | 12.1 | 13.2 |
| 포지티브 피크에 대한 면적 (N.sec) | 71.0 | 75.0 | 71.0 | 76.0 |
특성 실시예 7
특성 실시예 5에서 수행된 시험을 반복하되, 제제를 더 큰 캡슐, 즉 타입 1이 아니라 타입 O 내로 캡슐화하였다. 또한, 시험을 더 긴 기간, 즉 3 개월이 아니라 9 개월 동안 수행하였다.
| 조성물 C | 460 mg 글리세롤 (69.7 %) 200 mg 콜린-안정화된 오르토규산 (30.3 %) |
|
| 25°C / 60 % RH | ||
| 처음 | 9 개월 후 | |
| ETAAS (mg Si/cap) | 5.3 | 5.5 |
| 비색법 (mg Si/cap) | 4.9 | 4.8 |
| 취성 (손상된 caps의 수/100 caps) | 0/100 | 0/100 |
| 조성물 D | 130 mg 글리세롤 (39;4 %) 200 mg 콜린-안정화된 오르토규산 (60.6 %) |
|
| 25°C / 60 % RH | ||
| 처음 | 9 개월 후 | |
| ETAAS (mg Si/cap) | 5.4 | 5.8 |
| 비색법 (mg Si/cap) | 5.5 | 5.5 |
| 취성 (손상된 caps의 수/100 caps) | 0/100 | 0/100 |
비교예
실시예 3에 명시된 프로토콜에 따라 제조된 액체 안정화된 오르토규산과 글리세롤의 혼합물을 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐을 직접 충전하였다. 상기 캡슐을 실온에서 패키징 용기 (HDPE 보틀) 내에 저장하였다. 연질 젤라틴 캡슐을 1 주 동안 저장한 후, 캡슐 상태를 평가하였다. 경질 젤라틴 캡슐을 3 개월 동안 저장한 후, 캡슐 상태를 평가하였다. 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다. 물이 패키징 용기 내에서 젤라틴 쉘, 안정화된 규산 혼합물 및 공기 사이에 각각 이동하여 캡슐 변형 및 누출을 초래한 것으로 나타났다. 이러한 안정성 문제는 특정 일차 패키징 재료의 사용에 의하여 해결될 수 없었다.
| 조성물 | 실온 | 25 °C, 60 %RH |
| 100 % ch-OSA(pH1.0) | 4 캡슐 중 4 개가 매우 연질 및 손상됨 (부분적으로 용해, 파괴 및 팽윤됨) | 4 캡슐 중 4 개가 매우 연질 및 손상됨 (부분적으로 용해, 파괴 및 팽윤됨) |
| 67 % ch-OSA33 % glycerol | 4 캡슐 중 4 개가 매우 연질 및 손상됨 (부분적으로 용해, 파괴 및 팽윤됨) | 4 캡슐 중 4 개가 매우 연질 및 손상됨 (부분적으로 용해, 파괴 및 팽윤됨) |
| 67 % ch-OSA33 % PEG 600 | 4 캡슐 중 4 개가 매우 연질 및 손상됨 (부분적으로 용해, 파괴 및 팽윤됨) | 4 캡슐 중 4 개가 매우 연질 및 손상됨 (부분적으로 용해, 파괴 및 팽윤됨) |
| 기준 샘플: 100 % 대두유 | 4 캡슐 중 4 개가 무손상 | 4 캡슐 중 4 개가 무손상 |
| 조성물 | 페트리 디스크 | HDPE 보틀 |
| 100 % ch-OSA(pH1.0) | 5 캡슐 중 5 개가 손상 및 변형됨 | 5 캡슐 중 5 개가 손상 및 변형됨 |
| 67 % ch-OSA33 % glycerol | 5 캡슐 중 4 개가 손상 및 변형됨 | 5 캡슐 중 4 개가 손상 및 변형됨 |
| 67 % ch-OSA33 % PEG 600 | 5 캡슐 중 5 개가 손상 및 변형됨 | 5 캡슐 중 4 개가 손상 및 변형됨 |
| Reference sample:100 % soybean oil | 5 캡슐 중 5 개가 무손상 | 5 캡슐 중 5 개가 무손상 |
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Claims (18)
- 캡슐 쉘을 포함하고, 안정화된 규산을 포함하는 산성 액체 제제로 충전되는 캡슐로서, 상기 캡슐 쉘은 폴리사카라이드 및/또는 폴리사카라이드 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
- 제1항에 있어서,
상기 안정화된 규산은 규산 모노머 및/또는 올리고머, 바람직하게는 오르토규산 및/또는 이의 올리고머를 실질적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 액체 제제는 0 내지 2.5, 바람직하게는 0.5 내지 2.0, 예컨대 0.8 내지 1.3 범위의 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 규산은 콜린 화합물과 같은 4급 암모늄 화합물로 안정화되고, 상기 4급 암모늄 화합물은 바람직하게는 상기 액체 제제의 적어도 20 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제는 물을 최대 30 중량%, 바람직하게는 최대 20 중량%, 더 바람직하게는 최대 15 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제는 0.08·103 내지 2.0·103 mPas 범위의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 제6항에 있어서,
상기 제제는, 바람직하게는 흄드 실리카와 같은 무정형 실리카, 인산 및/또는 이의 염, 및 트리글리세라이드의 군으로부터 선택되는, 유동 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항, 특히 제7항에 있어서,
상기 액체 제제는 희석제를 최대 20 중량%, 더 바람직하게는 최대 10 중량%의 양으로 함유하거나 희석제가 없는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리사카라이드 및/또는 폴리사카라이드 유도체는 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 전분, 변성 전분, 풀루란 및 덱스트란 및 이의 혼합물의 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬셀룰로오스, 알킬알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬알킬셀룰로오스와 같은, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 제9항에 있어서,
상기 셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 유도체는 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬알킬셀룰로오스 또는 유도체의 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 하나 이상의 C1-C4 알킬이고, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이의 유도체 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 외부 캡슐 내에 존재하는 적어도 하나의 내부 캡슐을 포함하는 캡슐 제품으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 캡슐이 내부 캡슐로서 존재하고, 외부 캡슐은 약학적으로 또는 식이적으로 허용 가능한 조성물을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 캡슐 제품.
- 제11항에 있어서,
상기 약학적으로 및/또는 식이적으로 허용 가능한 조성물은 소수성 액체 제제가고, 예를 들어, 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 캡슐의 제조 방법으로서,
- 안정화된 규산의 산성 액체 제제를 제조하는 단계;
- 캡슐 쉘을 상기 액체 제제로 충전하는 단계, 및
- 상기 캡슐 쉘을 밀봉하여 상기 캡슐을 수득하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 캡슐, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 캡슐 제품을 포함하는 것을 특징으로 하는 실리콘 식품 보충제, 및 실리콘 공급원으로서 이의 용도.
- 의약으로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 캡슐, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 캡슐 제품
- 제15항에 있어서,
골 손실, 연골 퇴행, 모발 및 손발톱 품질 손실, 및 피부 노화 질환의 예방, 억제 또는 치료를 위한 것을 특징으로 하는 캡슐 또는 캡슐 제품. - 제11항, 제12항, 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식이적 및/또는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 식이적 및/또는 약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐 제품. - 안정화된 규산, 및 무정형 실리카, 인산 및/또는 이의 염, 및 트리글리세라이드로부터 선택되는, 특히 흄드 실리카와 같은 무정형 실리카로부터 선택되는 유동 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 산성 액체 제제.
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