ES2240148T3 - Composiciones en pelicula de pululano. - Google Patents

Composiciones en pelicula de pululano.

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ES2240148T3 ES00956197T ES00956197T ES2240148T3 ES 2240148 T3 ES2240148 T3 ES 2240148T3 ES 00956197 T ES00956197 T ES 00956197T ES 00956197 T ES00956197 T ES 00956197T ES 2240148 T3 ES2240148 T3 ES 2240148T3
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Abstract

Una composición formadora de película que comprende pululano, un sistema de fijación, cationes y uno o más tensioactivos.

Description

Composiciones en películas de pululano.
La invención se refiere a composiciones de pululano para el uso en productos farmacéuticos, veterinarios, alimentarios, cosméticos u otros como películas para alimentos de envoltura, gelatinas o jaleas, preferiblemente para formulaciones predosificadas como cápsulas blandas o duras.
Las cápsulas duras convencionales están hechas con gelatina mediante un procedimiento de moldeo por inmersión. El procedimiento de moldeo por inmersión se basa en la capacidad de fijación de disoluciones calientes de gelatina mediante enfriamiento. Para la fabricación industrial de cápsulas farmacéuticas, la gelatina es la más preferida por sus propiedades de gelificación, de formación de película y tensioactivas. La fabricación de cápsulas duras de gelatina mediante el procedimiento de moldeo por inmersión saca provecho completamente de sus capacidades de gelificación y de formación de película. Un procedimiento de moldeo por inmersión típico comprende las etapas de sumergir piezas de molde en una disolución caliente de gelatina, retirar las piezas de la disolución de gelatina, permitir que la disolución de gelatina unida a las piezas se fije por enfriamiento, secar y desmoldear las cubiertas así formadas de las piezas. La fijación de la disolución sobre las piezas de molde tras la inmersión es la etapa crucial para obtener un espesor uniforme de la cubierta de la cápsula.
En una máquina industrial totalmente automática para cápsulas duras de gelatina, el procedimiento consiste en sumergir las piezas de molde en una disolución caliente de gelatina, retirar las piezas de la disolución, girar las piezas desde la parte inferior hacia la parte superior, secar la disolución de gelatina (gel) unida a las piezas, desmoldear la cubierta de la cápsula y por último cortar y preunir la envoltura y el cuerpo. La inmediata fijación de la disolución de gelatina sobre las piezas de inmersión después de la inmersión es la etapa clave en el procedimiento. De lo contrario, la disolución de gelatina fluiría hacia abajo, dando lugar a un espesor superior muy pequeño, y no se podría producir una cápsula de calidad.
Se han realizado intentos para fabricar cápsulas con materiales distintos de la gelatina, de manera notable con celulosa modificada. Ejemplos industriales satisfactorios son las cápsulas hechas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
El pululano es un polisacárido viscoso natural producido extracelularmente por el crecimiento de determinadas levaduras sobre jarabes de almidón. Posee buenas propiedades de formación de película y una permeabilidad particularmente baja al oxígeno. Su existencia se publicó por primera vez en 1938. Hayashibara Company comenzó la producción comercial en 1976.
Existen numerosas patentes acerca del uso de pululano en artículos moldeados, películas comestibles y recubrimientos.
El documento US 4.623.394 describe un artículo moldeado que exhibe una disgregabilidad controlada en condiciones hidratadas. La composición del artículo moldeado consiste esencialmente en una combinación de pululano y un heteromanano, siendo la cantidad de heteromanano, respecto a los sólidos secos, del 1 al 100% del pululano.
El documento JP 5-65222-A describe una cápsula blanda, capaz de estabilizar una sustancia fácilmente oxidable encerrada en ella, que exhibe una fácil solubilidad y es capaz de resistir un método de producción por troquelado. La cápsula blanda se obtiene por mezcla de un sustrato de película para cápsulas tal como gelatina, agar o carragenano, con pululano.
El documento US 3.784.390-A, correspondiente al documento FR 2.147.112 y al documento GB 1.374.199, describe que determinadas mezclas de pululano con al menos un miembro del grupo constituido por amilosa, alcohol polivinílico y gelatina se puede conformar por moldeo por compresión o extrusión a temperaturas elevadas o por evaporación de agua desde sus disoluciones acuosas para formar cuerpos conformados, tales como películas o recubrimientos. Para mantener las valiosas propiedades del pululano en un grado importante, la mezcla no debería contener más del 120 por ciento de amilosa, 100 por ciento de alcohol polivinílico y/o 150 por ciento de gelatina, respecto al peso del pululano en la mezcla.
El documento US 4.562.020 describe un procedimiento continuo para producir una película de glucano autoportante, que comprende derretir una disolución acuosa de glucano sobre la superficie de una correa sinfín de plástico termorresistente tratado por efecto corona, secar la disolución de glucano sobre la misma mientras se calienta, y liberar la película de glucano autoportante. Los glucanos adecuados son aquellos que consisten sustancialmente en unidades repetitivas de maltotriosa, tales como pululano o elsinano.
El documento JP-60084215-A2 describe una composición de recubrimiento por película para un fármaco sólido con propiedades mejoradas de adhesión sobre el agente sólido. La película se obtiene mediante la incorporación de pululano en un material base de recubrimiento pelicular tal como metilcelulosa.
El documento JP-2000205-A2 describe un recubrimiento que contiene perfume para una cápsula blanda. El recubrimiento se obtiene por adición de un alcohol polihídrico a una disolución de pululano que contiene un perfume oleoso y un tensioactivo tal como un éster de azúcar con un elevado HLB.
El documento US 2.949.397 describe un método para preparar un papel relleno de mineral que comprende la etapa de recubrir partículas de mineral finamente divididas con una dispersión acuosa coloidal de mucílago vegetal en forma de manano sustituido seleccionado del grupo constituido por manoglactanos y glucoglactanos.
El documento US 3.871.892 describe la preparación de ésteres de pululano mediante la reacción de pululano con ácidos grasos alifáticos o aromáticos o sus derivados en presencia de disolventes y/o catalizadores adecuados. Los ésteres de pululano se pueden conformar por moldeo por compresión o extrusión a elevadas temperaturas o por evaporación de disolventes desde sus disoluciones acuosas para formar cuerpos conformados, tales como películas o recubrimientos.
El documento US 3.873.333 describe adhesivos o pastas preparados por disolución o dispersión uniforme de un éster y/o éter de pululano en agua o en una mezcla de agua y acetona en una cantidad entre 5 por ciento y el 40 por ciento del disolvente.
El documento US 3.932.192 describe un material para recubrimiento de papel que contiene pululano y un pigmento.
El documento US 4.257.816 describe una nueva mezcla de algina, polvo de semilla de tamarindo y goma guar que es útil en aplicaciones comerciales de goma, particularmente para la industria del papel, cuando se necesita espesar, suspender, emulsionar, estabilizar, formar películas y formar geles.
El documento US 3.997.703 describe un plástico moldeado multiestratificado con al menos una capa que comprende pululano y al menos una capa seleccionada del grupo constituido por capas compuestas de homopolímeros y copolímeros de olefinas y/o compuestos de vinilo, poliésteres, poliamidas, celulosas, alcohol polivínilico, clorhidratos de caucho, papel y papel de aluminio.
El documento GB 1.533.301 describe un método para mejorar la resistencia al agua de pululano mediante la adición al pululano de dialdehído polisacáridos hidrosolubles.
El documento JP-A-53079972 se refiere a un método para termosellado de lámina o película de pululano que comprende la aplicación de agua a la superficie de una lámina compuesta principalmente de pululano y compresión para adherir la porción tratada con agua en el punto de ebullición del agua.
El documento EP 0328317 se refiere a películas comestibles que comprenden curdlano y una sustancia macromolecular hidrosoluble, tienen termosellabilidad y solubilidad en agua y se pueden usar como envolturas comestibles para productos alimenticios.
El documento JP-A-4363332 se refiere a una composición que comprende polisacáridos, agua y una carga inorgánica tal como TiO_{2} y/o un polímero termoplástico sintético, y proteína. La composición se puede moldear.
El documento GB 1559644 también describe un método para mejorar la resistencia al agua de artículos de pululano. Los artículos mejorados se fabrican por medio de un procedimiento que comprende poner en contacto una mezcla o composición conformada de un (a) pululano o un derivado hidrosoluble del mismo y (b) poliuronida o una sal hidrosoluble de la misma, con una disolución acuosa y/o alcohólica de un ión metálico di- o polivalente.
Aunque se mencionan o reivindican cápsulas en estas patentes, sus composiciones no tienen suficiente capacidad de fijación o ninguna en absoluto. En consecuencia, estas composiciones no permiten una producción de cápsulas duras a escala industrial, y no se ha descrito ningún intento para producir cápsulas duras de pululano por medio de procedimientos convencionales de moldeo por inmersión.
Otro problema con las cápsulas duras de pululano convencionales es su pobre comportamiento de deslizamiento de superficie, que conduce a una elevada de apertura de las cápsulas preunidas y a una elevada fuerza de cierre. De hecho, estos son dos parámetros clave para un buen comportamiento de carga en un equipamiento automático de carga de cápsulas de alta velocidad. Durante el procedimiento de carga, el equipamiento de carga abre, carga y cierra de nuevo las cápsulas a un ritmo extremadamente alto. Una fuerza elevada de apertura o de cierre puede conducir a defectos tales como extremos de cápsula perforados, sin abrir y etc., y por lo tanto conducen a paradas frecuentes de la máquina.
Por tanto, el objeto de la presente invención es la provisión de composiciones mejoradas de pululano que superen los inconvenientes de las composiciones de la técnica anterior. Este objeto se consigue según la composición formadora de película, el recipiente para dosificación unitaria, los comprimidos oblongos, las cápsulas, las disoluciones acuosas, el uso de las disoluciones acuosas para la fabricación de cápsulas duras en un procedimiento de moldeo por inmersión, y la fabricación de cápsulas duras a partir de disoluciones acuosas de pululano según las reivindicaciones independientes.
Otras características, aspectos y detalles ventajosos de la invención son evidentes a partir de las reivindicaciones subordinadas, la descripción y las figuras. Las reivindicaciones se comprenderán como un primer enfoque no limitante para definir la invención en términos generales.
La invención proporciona una composición formadora de película que comprende pululano, un sistema de fijación, cationes y uno o más tensioactivos.
Sorprendentemente, hemos descubierto que la adición de una cantidad muy pequeña de un sistema de fijación, que comprende preferiblemente hidrocoloides que actúan como agente gelificante, lo más preferiblemente polisacáridos, confiere una capacidad apropiada de fijación con enfriamiento de una disolución de pululano, de manera que la producción de cápsulas duras de pululano se puede producir con un procedimiento convencional de moldeo por inmersión.
Las composiciones formadoras de película comprenden además uno o más tensioactivos.
En una realización, el contenido de pululano en la composición formadora de película es del 85% al 95% en peso, y en la que el contenido de agua es del 5% al 15% en peso.
La composición formadora de película contiene además una sal que contiene cationes, que comprende al menos un catión. Opcionalmente, la composición formadora de película puede comprender además al menos un agente secuestrante.
El agente secuestrante en la composición formadora de película es del 0,01% al 3% en peso, más preferiblemente del 0,5% al 2% en peso.
En un aspecto de la presente invención, las composiciones de película se usan para la fabricación de cápsulas duras mediante procedimiento convencional de moldeo por inmersión, como se usa normalmente en la producción cápsulas duras de gelatina convencionales.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan disoluciones acuosas que comprenden las composiciones formadoras de película de la presente invención para la fabricación de cápsulas. El sistema de fijación deja la disolución fija sobre las piezas inmersas, asegurando de este modo un espesor uniforme de la cubierta de la cápsula. El sistema de fijación se compone preferiblemente de un agente gelificante, tal como dichos hidrocoloides o polisacáridos, y opcionalmente sal y agente secuestrante.
La sal que contiene cationes sirve en la composición para potenciar la capacidad de fijación de los agentes gelificantes. Preferiblemente, la sal comprende cationes tales como K^{+}, Li^{+}, Na^{+}, NH_{4}^{+}, Ca^{2+}o Mg^{2+}, etc. La cantidad de cationes es menor preferiblemente del 5% en peso, más preferiblemente menor del 3%, especialmente del 0,01% al 3% en peso, más preferiblemente del 0,5% al 2% en peso, en la disolución acuosa de pululano. La concentración preferida de sal en la disolución es menor del 2%.
En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan composiciones para el uso en productos farmacéuticos, veterinarios, alimenticios, cosméticos u otros como películas para alimentos de envoltura, gelatinas o jaleas, preferiblemente para formulaciones predosificadas como cápsulas duras o blandas y en las que las composiciones de pululano tienen una capacidad suficiente de fijación en disolución acuosa.
En un aspecto particular de la presente invención se proporcionan recipientes para formas de dosificación unitarias para agentes agroquímicos, semillas, hierbas, productos alimenticios, pigmentos, fármacos o saborizantes producidos a partir de las composiciones formadoras de película de la presente invención. Preferiblemente, tales recipientes son cápsulas, especialmente cápsulas farmacéuticas. Las mitades de cápsula de las cápsulas se sellan preferiblemente con una o más capas de las composiciones formadoras de película de la presente invención. Las mitades de cápsula se sellan preferiblemente por medio de un procedimiento de fusión líquida. Las cápsulas de la presente invención pueden liberar preferiblemente el producto con que están cargadas a bajas temperaturas, preferiblemente a temperatura ambiente.
En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan comprimidos oblongos encapsulados en una composición formadora de película de la presente invención.
Comparado con gelatina o HPMC, las ventajas del pululano se pueden mencionar del modo siguiente:
\bullet
Origen no animal
\bullet
Sin modificación química, totalmente natural.
\bullet
Mayor consistencia de calidad de producto mediante el control del procedimiento de fermentación.
\bullet
Elevada homogeneidad y transparencia de las películas.
\bullet
Permeabilidad al oxígeno muy baja. Sus cápsulas son particularmente útiles para la carga de productos sensibles al oxígeno tales como aceites de pescado y vegetales.
\bullet
Contenido de agua relativamente bajo, menor que gelatina.
\bullet
Alta estabilidad de diversas propiedades frente a almacenamiento, tales como propiedades mecánicas y de disolución.
La adición de un sistema de fijación, preferiblemente basado en polisacáridos, a disoluciones de pululano facilita la adaptación de propiedades de gelificación específicas y deseadas para la producción de cápsulas duras de pululano mediante un procedimiento convencional de inmersión. Para la producción de tales cápsulas es extremadamente importante que se impida a la disolución de pululano formadora de película que permanece sobre las piezas de molde tras la inmersión fluir hacia abajo de las piezas. De lo contrario, la película obtenida no tendrá el espesor uniforme deseado.
En consecuencia, la presente invención facilita que las cápsulas duras de pululano se puedan producir con el mismo equipamiento usado para la producción de cápsulas duras de gelatina convencionales, en el mismo intervalo de condiciones de procedimiento. Además, las cápsulas producidas a partir de composiciones de la presente invención tienen las mismas especificaciones dimensionales y permiten el uso de la maquinaria de carga existente y no requieren un equipamiento nuevo y específico para el procedimiento de carga.
En una forma de realización preferida de la presente invención, la concentración de pululano en la disolución acuosa de inmersión está en un intervalo del 10 al 60%, preferiblemente del 10 al 50%, más preferiblemente del 15 al 40%, y lo más preferiblemente del 10 al 40% en peso.
Aunque puede usarse pululano de diversos pesos moleculares, el pululano tiene una viscosidad de 100 cp a 2000 cp a la concentración mencionada anteriormente y se prefiere a la temperatura de inmersión (40-70ºC).
El pululano sin desalación (grado alimenticio japonés) puede usarse, sin embargo, el pululano desalado (grado de excipientes farmacéuticos japoneses) es preferible por sus propiedades mecánicas mejoradas.
En realizaciones preferidas de la presente invención, el sistema de fijación comprende un hidrocoloide o mezclas de hidrocoloides.
Los hidrocoloides o mezclas de los mismos para la presente invención, que producen propiedades sinérgicas, se pueden seleccionar del grupo que comprende algas marinas naturales, gomas de semillas naturales, exudados de plantas naturales, extractos de frutas naturales, gomas biosintéticas, gelatinas, almidón procesado biosintético o materiales celulósicos, prefiriéndose los polisacáridos.
En una forma de realización preferida de la presente invención, los polisacáridos se seleccionan del grupo que comprende alginatos, goma agar, goma guar, goma de algarroba (algarrobo), carragenano, goma de tara, goma arábiga, goma gati, goma de Khaya grandifolia, goma tragacanto, goma karaya, pectina, arábigo (arabana), xantano, gelano, almidón, glucomanano, galactomanano, funorano, y otros polisacáridos exocelulares. Se prefieren los polisacáridos exocelulares.
Los polisacáridos exocelulares preferidos para su uso en la presente invención se seleccionan del grupo que comprende xantano, acetano, gelano, güelano, ramsano, furcelerano, succinoglicano, escleroglicano, esquizofilano, goma de tamarindo, curdlano y dextrano.
En una forma de realización adicional preferida de la presente invención, los hidrocoloides del sistema de fijación son kappa-carragenano o goma gelano o combinaciones como xantano con goma de algarroba o xantano con glucomanano.
Entre los sistemas de fijación mencionados anteriormente, se prefieren de forma específica los sistemas de kappa-carragenano con cationes y goma gelano con cationes. Producen una elevada resistencia de gel a bajas concentraciones y tienen una buena compatibilidad con pululano.
La cantidad del agente de fijación está preferiblemente en el intervalo del 0,01 al 5% en peso y especialmente preferido del 0,03 al 1,0% en la disolución acuosa de pululano de la presente invención.
En una forma de realización adicional preferida de la presente invención, los agentes secuestrantes se seleccionan del grupo que comprende ácido etilendiamintetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido edético, ácido glucónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico o sales de los mismos, metafosfatos, dihidroxietilglicina, lecitina o betaciclodextrina y combinaciones de los mismos. Se prefiere especialmente el ácido etilendiamintetraacético o sales del mismo o el ácido cítrico o sales del mismo.
En otra forma de realización preferida de la presente invención, la cantidad del agente secuestrante es preferiblemente menor del 3%, especialmente del 0,01 al 1% en peso de la disolución acuosa de inmersión.
En el caso de que se use gelano como agente gelificante, las composiciones contienen preferiblemente un agente secuestrante para mejorar la solubilidad de la cápsula. Los agentes secuestrantes preferidos son ácido etilendiamintetraacético o sales del mismo y ácido cítrico y sales del mismo. La cantidad es menor preferiblemente del 1% en las composiciones de disolución.
En una forma de realización preferida adicional, las composiciones de pululano de la presente invención pueden comprender además colorantes aceptables de manera farmacéutica o alimentaria en el intervalo del 0% al 10% respecto al peso de la película. Los colorantes se pueden seleccionar del grupo que comprende colorantes azoicos, de quinoftalona, de trifenilmetano, de xanteno o indigoides, óxidos o hidróxidos de hierro, dióxido de titanio o pigmentos naturales o mezclas de los mismos. Ejemplos son azul patentado V, verde brillante ácido BS, rojo 2G, azorrubina, ponceau 4R, amaranto, rojo D+C 33, rojo D+C 22, rojo D+C 26, rojo D+C 28, amarillo D+C 10, amarillo 2 G, amarillo FD+C 5, amarillo FD+C 6, rojo FD+C 3, rojo FD+C 40, azul FD+C 1, azul FD+C 2, verde FD+C 3, negro brillante BN, negro de carbono, negro de óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, amarillo de óxido de hierro, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antocianinas, cúrcuma, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo o betanina.
En una forma de realización preferida adicional, las composiciones de pululano de la invención pueden contener adicionalmente al menos un saborizante o plastificante aceptables de manera farmacéutica o alimentaria.
En aún otra forma de realización preferida de la presente invención, los recipientes de pululano, tales como cápsulas, se pueden recubrir con un agente de recubrimiento adecuado como acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, gelatinas de ácido metacrílico, ftalato de hipromelosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalatos de hidroxialquilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o mezclas de los mismos para proporcionar, por ejemplo, propiedades entéricas.
En una forma de realización preferida de la presente invención, las composiciones formadoras de película comprenden además uno o más tensioactivos.
En las composiciones, el tensioactivo mejora las propiedades de superficie de la cápsula de tal modo que la cápsula funciona bien en el equipamiento automático convencional de carga de alta velocidad de cápsulas.
Sorprendentemente, hemos descubierto que con la adición de una pequeña cantidad de tensioactivos seleccionados con calidad farmacéutica o alimentaria, podemos mejorar de manera dramática el comportamiento de deslizamiento de superficie de la película de pululano, para llevar, por lo tanto, las fuerzas de apertura y cierre de la cápsula al intervalo requerido por el equipamiento de carga.
En una realización, el contenido de tensioactivo en la composición formadora de película es del 0,01% al 3% en peso respecto a la cantidad de pululano.
Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones para cápsulas duras de pululano cápsulas con propiedades mejoradas de superficie que contienen pululano, sistema de fijación y tensioactivo y las disoluciones acuosas de dichas composiciones formadoras de película para la fabricación de las cápsulas.
Preferiblemente, con estas disoluciones acuosas podemos producir cápsulas duras de pululano con buen comportamiento de carga mediante un procedimiento convencional de moldeo por inmersión al igual que cápsulas duras de gelatina.
Una desventaja percibida adicional de la película de pululano de la cápsula sin modificar es su naturaleza adhesiva o adherencia cuando se toca con la mano. Las propiedades de rápida rehumectación del pululano dan lugar a una adherencia percibida cuando se mantiene la película de la cápsula en la mano durante 30 segundos o más.
Una desventaja adicional es evidente al tragar la película de la cápsula ya que la película puede adherirse a la lengua, paladar (boca superior), garganta o esófago y en comparación desfavorable con las cápsulas tradicionales de película de gelatina.
La aceptación del paciente es una ventaja principal de la cápsula dura de gelatina tradicional y se apoya en varios estudios de mercado que citan la "facilidad de tragar" como un factor importante en la preferencia del paciente por la forma de dosificación oral en cápsulas.
Con el fin de solucionar esta desventaja percibida de la película de pululano de la cápsula, se ha descubierto sorprendentemente que un contenido de tensioactivo en la película de pululano de la cápsula proporciona una superficie hidrófuga temporal aceptable para el manejo o la deglución de la cápsula. Además, el tensioactivo seleccionado se puede aplicar de forma externa en forma de recubrimiento transparente en el intervalo de 0,5 a 100 micrómetros. Los tensioactivos seleccionados son solubles en agua a 37ºC.
En las composiciones, el pululano es el material base para preparar la cápsula dura. Su concentración preferida en las disoluciones acuosas que comprenden el tensioactivo es del 10 al 40%.
Los agentes gelificantes preferidos para el uso con el tensioactivo son kappa-carragenano y gelano con una concentración en las disoluciones del 0,05 al 3%.
En las composiciones, el tensioactivo pretende mejorar el comportamiento de deslizamiento de la superficie de la cápsula, y con ello el comportamiento de carga de la cápsula en el equipamiento de carga. El tensioactivo puede ser catiónico, aniónico, no iónico o anfótero, y se selecciona preferiblemente con calidad farmacéutica y alimentaria tal como laurilsulfato sódico (SLS), dioctilsulfosuccinato sódico (DDS), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida (bromuro de trimetiltetradecilamonio), éster de azúcar de ácido graso, monooleato de glicerilo, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, alcohol polivínilico, dimetilpolisiloxano, ésteres de sorbitán o lecitina. Su cantidad respecto a pululano es preferiblemente del 0,01% al 3%.
Las características mencionadas anteriormente y otras de la presente invención se comprenderán mejor en referencia a los siguientes ejemplos y la figura adjunta, en la que:
La figura 1 muestra un gráfico que enumera los resultados de la prueba de disolución de cápsulas según la presente invención, cargadas con paracetamol en agua desionizada a 37ºC (disolución USP XXIII).
Los siguientes ejemplos y pruebas, no limitantes, muestran la producción y las propiedades de la cápsula de pululano. Además, los ejemplos muestran la preparación de la cápsula dura, la mejora en el deslizamiento de superficie y la mejora en la carga de la cápsula.
Ejemplo 1
(De referencia)
Se mezcla 1,0 kg de polvo de pululano (PI-20, grado de excipientes farmacéuticos japoneses) con 10 g de kappa-carragenano. Se añaden 20 g de acetato potásico (0,2% en peso en la disolución) a 4,0 kg de agua desionizada en agitación a temperatura ambiente, seguido de adición de la mezcla anterior (20% de pululano y 0,2% de carragenano en la disolución). Las velocidades de adición del polvo y de agitación deberían ser muy elevadas con el fin de evitar la formación de grumos, que tardarían mucho tiempo en disolverse. La disolución se calienta hasta 70ºC en agitación hasta disolver totalmente el carragenano y el pululano. Es posible disolver los componentes directamente a 70ºC, pero la tendencia del pululano a agregarse es mucho mayor.
La disolución de pululano así preparada se desespuma en agitación lenta y luego se vierte en un plato de inmersión de una máquina piloto de un equipamiento de producción convencional de cápsulas duras de gelatina. Mientras se mantenía la inmersión de la disolución de pululano a 60ºC, se produjeron cápsulas duras transparentes de pululano de tamaño 0 según el procedimiento convencional, con las mismas especificaciones dimensionales que las cápsulas duras de gelatina convencionales.
Ejemplo 2
(De referencia)
Se mezcla 1,0 kg de polvo de pululano (PI-20) con 6 g de gelano. A 4,0 kg de agua desionizada en agitación a temperatura ambiente se añaden 20 g de acetato potásico (0,4% en peso en la disolución) y 2 g de sal disódica del ácido etilendiamintetraacético (0,04% en la disolución), seguido de adición de la mezcla anterior (20% de pululano y 0,12% de gelano en la disolución). Se calienta la disolución hasta 75ºC en agitación para disolver totalmente el gelano y el pululano.
La disolución de pululano así preparada se desespuma en agitación lenta y luego se vierte en un plato de inmersión de una máquina piloto de un equipamiento de producción convencional de cápsulas duras de gelatina. Mientras que se mantenía la inmersión de la disolución de pululano a 60ºC, se produjeron cápsulas duras transparentes de tamaño 0 según el procedimiento convencional con las mismas especificaciones dimensionales que las cápsulas duras de gelatina convencionales.
Resultados de la prueba de disgregación:
TABLA 1 Resultados de la prueba de disgregación (según la USP XXIII 1995-<701> Disgregación)
Cápsula Ejemplo 1 Ejemplo 2
Tiempo de vaciado de la cápsula 3,0 min 2,0 min
Tiempo de disgregación total 10,0 min 11,8 min
Los resultados de la prueba de disolución de cápsulas cargadas con paracetamol en agua desionizada a 37ºC (disolución USP XXIII) se representan en la figura 1.
Ejemplo 3 Mejora del deslizamiento de la película de pululano
Se dispersaron en agitación 0,05 g de SLS (500 ppm/pululano), 1 g de kappa-carragenano (0,2%), 1,25 g de acetato potásico (0,25%) y 100 g de pululano (20%) en 400 g de agua desmineralizada a temperatura ambiente. La mezcla se calienta hasta 70ºC en agitación para solubilización completa y después se reduce la agitación para desespumación. La disolución se usa después para derretirse sobre platos de cristal de 4 mm de espesor para formar películas de pululano de aproximadamente 100 \mum de espesor tras secado en condiciones ambientales.
El comportamiento de deslizamiento de la película de pululano se evalúa mediante una prueba sobre un plano inclinado, un método usado habitualmente por los productores de gelatina. El método determina el ángulo más pequeño de inclinación del plato de cristal para provocar el deslizamiento de un plato de cristal recubierto por película sobre otro, con las películas enfrentadas. En consecuencia, cuanto menor es el ángulo de deslizamiento, mejor es el comportamiento de deslizamiento de la película.
La repetición del ejemplo anterior con contenidos de tensioactivo se enumera en la tabla 2.
En la tabla 2 hemos recogido el comportamiento de deslizamiento para diferentes tensioactivos y cantidades.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Comportamiento de deslizamiento de pululano (*)
Tensioactivo 500 ppm 1000 ppm 5000 ppm
SLS 29 9 5 6
Lecitina desaceitada hidrolizada 9 9 7
Polisorbato 20 12 12
Polisorbato 80 10 9
Laurato de sorbitán 10 8
Oleato de sorbitán 9 7
Ejemplo 4 Producción y comportamiento de una cápsula de pululano
Se dispersaron en agitación 20 g de lecitina desaceitada hidrolizada (500 ppm/pululano), 363 g de kappa-carragenano (0,2%) y 40 kg de pululano (22%) en 142 litros de agua desmineralizada a temperatura ambiente. La mezcla se calienta hasta 70ºC en agitación para solubilización total. Después se añadieron a la disolución 455 g de acetato potásico previamente disuelto en poco agua. Se añadió a la disolución, mediante elevado cizallamiento, una suspensión compuesta por 800 g de TiO_{2}, 3 litros de agua caliente y 3 litros de disolución de pululano así preparada, con el fin de producir cápsulas blancas opacas. Después de la desespumación, la disolución es estable finalmente a 60ºC.
Se realizó una segunda preparación idéntica. Las dos preparaciones se usaron para alimentar una máquina convencional de producción de cápsulas duras de gelatina; después se produjeron cápsulas duras de pululano blancas opacas del mismo modo que cápsulas duras de gelatina.
Como referencia, se produjeron cápsulas duras de pululano transparentes sin tensioactivo en la formulación, del mismo modo que anteriormente.
La mejora de las cápsulas duras de pululano mediante la adición de tensioactivo se ilustra por los datos recogidos en la tabla 3, y se confirmó mediante un ensayo de carga en un equipamiento de carga KGF400.
TABLA 3
Cápsula Fuerza de apertura de la cápsula precerrada Fuerza de cierre
Cápsula del ejemplo 2 12 g 6,0 N
Cápsula de referencia 36 g 7,6 N

Claims (40)

1. Una composición formadora de película que comprende pululano, un sistema de fijación, cationes y uno o más tensioactivos.
2. La composición formadora de película según la reivindicación 1, en la que los cationes se seleccionan preferiblemente del grupo que comprende K^{+}, Na^{+}, Li^{+}, NH_{4}^{+}, Ca^{++} y Mg^{++}.
3. Las composiciones formadoras de película según la reivindicación 1, en las que el sistema de fijación comprende además al menos un agente secuestrante.
4. La composición formadora de película según la reivindicación 3, en la que el al menos un agente secuestrante se selecciona del grupo que comprende ácido etilendiamintetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido edético, ácido glucónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico o sales de los mismos, metafosfatos, dihidroxietilglicina, lecitina o betaciclodextrina.
5. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el contenido del sistema de fijación es de 0,01% al 5% en peso.
6. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el sistema de fijación comprende hidrocoloides.
7. La composición formadora de película según la reivindicación 6, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan entre polisacáridos.
8. La composición formadora de película según una de las reivindicaciones 6 ó 7, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan entre polisacáridos exocelulares.
9. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de pululano es del 85% al 95% en peso, y en la que el contenido de agua es del 5% al 15% en peso.
10. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de los cationes es menor del 5% en peso, preferiblemente del 0,01% al 3% en peso, más preferiblemente del 0,5% al 2% en peso.
11. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agente secuestrante es menor del 5% en peso, preferiblemente del 0,01% al 3% en peso, más preferiblemente del 0,5% al 2% en peso.
12. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan del grupo que comprende alginatos, goma agar, goma guar, goma de algarroba (algarrobo), carragenano, goma de tara, goma arábiga, goma gati, goma de Khaya grandifolia, goma tragacanto, goma karaya, pectina, arábigo (arabana), xantano, gelano, almidón, glucomanano, galactomanano o
funorano.
13. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan del grupo que comprende xantano, acetano, gelano, güelano, ramsano, furcelerano, succinoglicano, escleroglicano, esquizofilano, goma de tamarindo, curdlano o dextrano.
14. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan entre goma gelano o kappa-carragenano.
15. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que contiene además plastificantes o/y saborizantes.
16. La composición formadora de película según las reivindicaciones 1 a 15, que contiene además colorantes en un intervalo de aproximadamente 0% al 10% respecto al peso de la composición.
17. La composición formadora de película según la reivindicación 16 en la que el colorante o mezcla de colorantes se selecciona del grupo que comprende colorantes azoicos, de quinoftalona, de trifenilmetano, de xanteno o indigoides, óxidos o hidróxidos de hierro, dióxido de titanio o pigmentos naturales.
18. La composición formadora de película según la reivindicación 17 en la que el colorante o mezcla de colorantes se selecciona del grupo que comprende azul patentado V, verde brillante ácido BS, rojo 2G, azorrubina, ponceau 4R, amaranto, rojo D+C 33, rojo D+C 22, rojo D+C 26, rojo D+C 28, amarillo D+C 10, amarillo 2 G, amarillo FD+C 5, amarillo FD+C 6, rojo FD+C 3, rojo FD+C 40, azul FD+C 1, azul FD+C 2, verde FD+C 3 o negro brillante
BN.
19. La composición formadora de película según la reivindicación 17 en la que el colorante o mezcla de colorantes se selecciona del grupo que comprende negro de carbono, negro de óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, amarillo de óxido de hierro, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antocianinas, cúrcuma, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo o betanina.
20. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que comprende laurilsulfato sódico (SLS), dioctilsulfosuccinato sódico (DDS), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida (bromuro de trimetiltetradecilamonio), éster de azúcar de ácido graso, monooleato de glicerilo, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, alcohol polivínilico, dimetilpolisiloxano, ésteres de sorbitán o lecitina.
21. La composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de tensioactivo es del 0,01 al 3% en peso respecto a la cantidad de pululano.
22. Recipiente para formas de dosificación unitaria para agentes agroquímicos, semillas, hierbas, productos alimenticios, pigmentos, fármacos o saborizantes producidos a partir de la composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
23. Recipiente según la reivindicación 22 que es una cápsula, preferiblemente una cápsula farmacéutica.
24. Recipiente según la reivindicación 22 ó 23, en el que el recipiente comprende un recubrimiento.
25. Recipiente según la reivindicación 24, en el que el recubrimiento se selecciona del grupo que comprende acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, gelatinas de ácido metacrílico, ftalato de hipromelosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalatos de hidroxialquilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o mezclas de los mismos.
26. Recipiente según la reivindicación 24, en el que el recubrimiento es un tensioactivo.
27. Recipiente según la reivindicación 26, en el que el recubrimiento está en el intervalo de 0,5 a 100 micrómetros.
28. Recipiente según las reivindicaciones 26 ó 27, en el que el tensioactivo se selecciona del grupo que comprende laurilsulfato sódico (SLS), dioctilsulfosuccinato sódico (DDS), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida (bromuro de trimetiltetradecilamonio), éster de azúcar de ácido graso, monooleato de glicerilo, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, alcohol polivínilico, dimetilpolisiloxano, ésteres de sorbitán o lecitina.
29. Un comprimido oblongo encapsulado en una composición formadora de película según una de las reivindicaciones 1 a 21.
30. Recipiente que comprende dos mitades que forman una cápsula, en el que el recipiente está sellado con una o más capas de la composición según las reivindicaciones 1 a 21.
31. Recipiente según la reivindicación 30 en el que las mitades de la cápsula se sellan por un procedimiento de fusión líquida.
32. Recipiente según la reivindicación 29 ó 31, en el que la cápsula es un recipiente según una de las reivindicaciones 22 a 24.
33. Recipiente según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32 en el que un producto cargado en el recipiente es liberable a una temperatura baja tal como a temperatura ambiente.
34. Una disolución acuosa de la composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de cápsulas.
35. Las disoluciones acuosas según la reivindicación 34, que comprenden pululano en una cantidad del 10 al 60%, preferiblemente del 15 al 40% en peso de la disolución acuosa.
36. La disolución acuosa según la reivindicación 34 ó 35, que comprende un agente de fijación en una cantidad del 0,01 al 5%, preferiblemente del 0,03 al 1,0% en peso de la disolución acuosa.
37. La disolución acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, que comprende cationes en una cantidad inferior al 3%, preferiblemente del 0,01 al 1% en peso de la disolución acuosa.
38. La disolución acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, que comprende además agentes secuestrantes en una cantidad menor del 3%, preferiblemente del 0,01 al 1% en peso de la disolución acuosa.
39. Uso de la disolución acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38 para la fabricación de cápsulas duras en un procedimiento de moldeo por inmersión.
40. Fabricación de cápsulas duras a partir de la disolución acuosa de pululano según una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38 en un procedimiento de moldeo por inmersión con parámetros y equipamiento convencionales del procedimiento para cápsulas duras de gelatina.
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